技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸纳洛酮注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸纳洛酮是特异性吗啡受体拮抗剂，能竞争性阻断并取代阿片样物质和受体的结合， 清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状。纳洛酮起效迅速，疗效 可靠，且副作用很少，但由于肝脏首过效应大，口服无效。
申请号为200510080479.5的中国专利公开了一种新包装的盐酸纳洛酮注射液及其生产 方法，通过西林瓶代替安瓿瓶来提高盐酸纳洛酮注射液的稳定性。该专利虽然改变了产品 的包装方式，但未从根本上改善该剂型的稳定性。
申请号为200910016081.3的中国专利公开了一种盐酸纳洛酮注射液制备工艺，通过在 药液中及安瓿瓶内充入惰性气体来防止盐酸纳洛酮注射液的氧化变质。该制备过程中需要 两次充入惰性气体，工序较为复杂且耗时很长，不利于操作。
申请号为200910008478.8的中国专利公开了一种盐酸纳洛酮与聚乙二醇的药物组合物 及其制备方法，该专利处方中采用聚乙二醇与盐酸纳洛酮一起配比使用。由于聚乙二醇能 与盐酸纳洛酮结构中的酚羟基发生氢键络合，从而防止盐酸纳洛酮在光照条件下的降解， 增加了其稳定性。但上述络合物的生成在一定程度上会影响盐酸纳洛酮药效的发挥，而且 聚乙二醇遇铁会变色，在50℃的温度下长时间暴露于空气中会被氧化。
因此，研发一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，降低风险的新处方工艺，具 有重要的意义，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的盐酸纳洛酮注射液药物组合物及其制备方法，处 方简单，处方中加入一定量的苹果酸后，盐酸纳洛酮水溶液的稳定性明显增加，且苹果酸 无毒无刺激，安全性更好，同时本发明制备工艺易于操作，制备得到的产品质量可控。
为实现上述目的，本发明提供的一种盐酸纳洛酮注射液药物组合物，由以下组分组成： 盐酸纳洛酮、苹果酸和注射用水。
本发明所述的盐酸纳洛酮注射液药物组合物，每1000支该药物组合物由以下组分组 成：盐酸纳洛酮0.4g～4.0g，苹果酸0.2g～4.0g，注射用水加至1000ml～10000ml。
优选的，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0g～2.0g，苹果酸 0.5g～2.0g，注射用水加至1000ml～10000ml。
更优选的，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4g，苹果酸0.2g， 注射用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4g，苹果酸0.5g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4g，苹果酸2.0g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4g，苹果酸4.0g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0g，苹果酸0.2g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0g，苹果酸0.5g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0g，苹果酸2.0g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0g，苹果酸4.0g，注射 用水加至1000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0g，苹果酸0.2g，注射 用水加至2000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0g，苹果酸0.5g，注射 用水加至2000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0g，苹果酸2.0g，注射 用水加至2000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0g，苹果酸4.0g，注射 用水加至2000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0g，苹果酸0.2g，注射 用水加至10000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0g，苹果酸0.5g，注射 用水加至10000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0g，苹果酸2.0g，注射 用水加至10000ml。
或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0g，苹果酸4.0g，注射 用水加至10000ml。
本发明还提供了一种盐酸纳洛酮注射液药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤： 在配液缸中加入处方总量90%的注射用水，加入处方量的苹果酸和盐酸纳洛酮，搅拌至溶 解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值在3.0～4.0范围内，加注射用水至全量，搅匀，备用； 过滤，灌封至安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟或45分钟；包装。
通过本发明制备的盐酸纳洛酮注射液具有以下优点：
（1）处方简单，在处方中加入一定量的苹果酸后，可以有效降低本品在强光条件下的 降解，与现有技术相比，稳定性显著提高，有效保证了产品质量，取得了预料不到的效果；
（2）苹果酸无毒无刺激性，用于注射液中，安全性更好；
（3）本发明制备过程中未采用充入惰性气体的工艺，降低了对生产设备的要求，操作 简单，制备得到的盐酸纳洛酮注射液质量可控，稳定性好，更适合于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发 明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 0.4g 苹果酸 0.2g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入0.2g苹果酸和0.4g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.4，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例2盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 0.4g 苹果酸 0.5g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入0.5g苹果酸和0.4g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.2，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例3盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 0.4g
苹果酸 2.0g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入2.0g苹果酸和0.4g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.7，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例4盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 0.4g 苹果酸 4.0g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入4.0g苹果酸和0.4g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.5，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例5盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 1.0g 苹果酸 0.2g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入0.2g苹果酸和1.0g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.6，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例6盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 1.0g 苹果酸 0.5g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入0.5g苹果酸和1.0g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.7，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例7盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 1.0g 苹果酸 2.0g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入2.0g苹果酸和1.0g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.8，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例8盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 1.0g 苹果酸 4.0g 注射用水 1000ml
制备工艺：在配液缸中加入900ml注射用水，加入4.0g苹果酸和1.0g盐酸纳洛酮，搅拌至 溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.9，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤，灌 封至1ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例9盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 2.0g 苹果酸 0.2g 注射用水 2000ml
制备工艺：在配液缸中加入1800ml注射用水，加入0.2g苹果酸和2.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为4.0，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至2ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例10盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 2.0g 苹果酸 0.5g 注射用水 2000ml
制备工艺：在配液缸中加入1800ml注射用水，加入0.5g苹果酸和2.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.1，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至2ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例11盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 2.0g 苹果酸 2.0g 注射用水 2000ml
制备工艺：在配液缸中加入1800ml注射用水，加入2.0g苹果酸和2.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.5，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至2ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例12盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 2.0g 苹果酸 4.0g 注射用水 2000ml
制备工艺：在配液缸中加入1800ml注射用水，加入4.0g苹果酸和2.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.2，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至2ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟；包装。
实施例13盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 4.0g 苹果酸 0.2g 注射用水 10000ml
制备工艺：在配液缸中加入9000ml注射用水，加入0.2g苹果酸和4.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.0，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至10ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌45分钟；包装。
实施例14盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 4.0g 苹果酸 0.5g 注射用水 10000ml
制备工艺：在配液缸中加入9000ml注射用水，加入0.5g苹果酸和4.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.3，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至10ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌45分钟；包装。
实施例15盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 4.0g 苹果酸 2.0g 注射用水 10000ml
制备工艺：在配液缸中加入9000ml注射用水，加入2.0g苹果酸和4.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.5，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至10ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌45分钟；包装。
实施例16盐酸纳洛酮注射液（以1000支计，单位：g）
盐酸纳洛酮 4.0g 苹果酸 4.0g 注射用水 10000ml
制备工艺：在配液缸中加入9000ml注射用水，加入4.0g苹果酸和4.0g盐酸纳洛酮，搅拌 至溶解；取适量0.1mol/L盐酸调节pH值为3.9，加注射用水至全量，搅匀，备用；过滤， 灌封至10ml安瓿瓶中；采用100℃流通蒸汽灭菌45分钟；包装。
对比制剂1、2：按照申请号为200910008478.8的中国专利施例1中“供试品”项下制备盐 酸纳洛酮与聚乙二醇组合物注射液A4、A5，作为对比制剂1和对比制剂2，其中盐酸纳洛 酮与聚乙二醇的配比分别为1:0.5、1:1，规格均为2mg:2ml（以盐酸纳洛酮计）。
对比制剂3：按照申请号为200910016081.3的中国专利实施例2方法，制备规格为1mg:1ml （以盐酸纳洛酮计）的盐酸纳洛酮注射液。
试验例1质量研究试验
取本发明实施例1、6、12、16制备的样品和对比制剂1、2、3样品，分别于高温（60℃） 和光照（4500lx±500lx）的条件下进行影响因素试验，分别于第5天、10天取样进行检测， 考察各项指标变化情况，试验结果如下表所示。
表1影响因素试验结果—高温（60℃）
表2影响因素试验结果—光照（4500lx±500lx）
试验结果表明，在0天时，本发明实施例1、6、12、16样品与对比制剂1、2、3样品 在性状、pH值和含量方面基本无差异；但有关物质（2,2’-双纳洛酮）量较对比制剂样品小。
在高温（60℃）和光照（4500lx±500lx）条件下放置10天后，本发明实施例1、6、 12、16样品的性状、pH值、含量和有关物质（2,2’-双纳洛酮）均未发生明显变化；对比 制剂1、2、3样品在上述条件下放置10天后，性状、pH值和含量基本没有变化，但有关 物质（2,2’-双纳洛酮）明显增加，且均显著大于相同条件下实施例样品的有关物质（2,2’- 双纳洛酮）量。可见，本发明实施例样品质量明显优于对比制剂样品，按照本发明的技术 方案制备的产品质量稳定性显著提高。
试验例2安全性试验
通过溶血性和局部刺激性试验，对本发明制备的盐酸纳洛酮注射液药物组合物的安全 性进行验证。
供试品溶液的制备：用0.9%氯化钠注射液将实施例1、实施例6、实施例12、实施例 16样品分别配制成盐酸纳洛酮浓度为0.004mg/ml的溶液，作为供试品溶液，备用。
（1）溶血和凝聚试验
2%红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除 去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500 转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次， 至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9%氯化钠溶液制成2%的混悬液，供试验用。
取洁净玻璃试管14支并编号，其中1、2号管为实施例1样品供试品管，3、4号管为 实施例6样品供试品管，5、6号管为实施例12样品供试品管，7、8号管为实施例16样品 供试品管，9号管为阴性对照管，10号管为阳性对照管，11号管为实施例1供试品对照管， 12号管为实施例6供试品对照管，13号管为实施例12供试品对照管，14号管为实施例16 供试品对照管。按下表所示依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后， 立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。
表3溶血和凝聚试验方案
肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管（10号管）加入蒸馏水后15分钟 内即出现溶血现象；11～14号管均为无色澄明液体，1～9号管红细胞下沉，上层清液无色 澄明，与11～14号管几乎无差异，表明本发明实施例1、6、12、16样品均无溶血现象发 生；将1～9号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本 发明实施例1、6、12、16所提供的盐酸纳洛酮注射液药物组合物对家兔红细胞无溶血及致 凝聚作用。
（2）刺激性试验
取健康、耳缘无损伤家兔30只，随机分为A、B、C、D、E五个组，每组6只。其中， A组：实施例1样品供试品溶液、B组：实施例6样品供试品溶液、C组：实施例12样品 供试品溶液、D组：实施例16样品供试品溶液、E组：0.9%氯化钠注射液对照组。分别以 无菌操作法在家兔耳缘静脉滴注上述A、B、C、D、E五组注射液。经过多次给药，肉眼 观察现象为：静脉缓慢滴注时动物无挣扎反应，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹 路非常清晰，周围组织无明显水肿。病理组织切片检查结果可见：耳缘静脉无内皮细胞脱 落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9%氯化钠注射液组比较无明显差 异。结果表明，本发明盐酸纳洛酮注射液药物组合物对血管无刺激性。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的盐酸纳洛酮注射液药物 组合物，处方简单，处方中加入一定量的苹果酸，便能有效降低本品在强光条件下的降解， 与现有技术相比，稳定性显著提高，有效保证了产品的质量，且安全性更好；本发明未采 用充入惰性气体的制备工艺，操作简单，重现性好，降低了对生产设备的要求，更利于工 业化大生产。采用本发明的技术方案制备得到的产品质量稳定，与现有技术相比，具有突 出的实质性特点和显著的进步。