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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610349227.6 (22)申请日 2016.05.19 (71)申请人 丽珠集团丽珠制药厂 地址 519000 广东省珠海市高栏港经济区 联港工业区创业北路38号 (72)发明人 扈会平 徐晓 曹廷琴 孙朗 (51)Int.Cl. A61K 38/18(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 一种神经生长因子组合物及。
2、其制备方法 (57)摘要 本发明提供一种神经生长因子组合物， 其特 征在于其包括神经生长因子、 甘露醇、 人血白蛋 白和右旋糖酐40； 本发明提供的神经生长因子组 合物其冻干步骤时间缩短， 且冻干体积大并且疏 松的药品吸附性好， 会吸附在瓶壁上， 运输过程 中不容易破碎； 另一方面， 冻干体积大并且疏松 的药品外形漂亮， 临床使用时比较受欢迎， 有利 于促进销售。 权利要求书1页 说明书6页 CN 105944084 A 2016.09.21 CN 105944084 A 1.一种神经生长因子组合物， 其特征在于添加右旋糖酐40。 2.如权利要求1所述的神经生长因子组合物， 其特征在于其包括神。
3、经生长因子、 甘露 醇、 人血白蛋白和右旋糖酐40。 3.如权利要求2所述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述甘露醇与右旋糖酐40的 重量比例为4 1-1 9。 4.如权利要求3所述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述甘露醇与右旋糖酐40的 重量比例为4 1-1 1。 5.如权利要求4所述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述甘露醇与右旋糖酐40的 重量比例为4 1。 6.如权利要求2所述的神经生长因子组合物， 其特征在于其包括0.3份鼠神经生长因 子、 112份甘露醇、 28份右旋糖酐40、 7分人血白蛋白和适量pH调节剂(以重量计)。 7.如权利要求2所述的神经生长因子组合物， 其特征。
4、在于其制备工艺为以下步骤： (1)取神经生长因子原料， 加入到人血白蛋白、 甘露醇、 右旋糖酐40及磷酸盐混合液中， 补加注射用水至配制总量， 搅拌均匀； (2)取样测pH值应为6.08.0； (3)配好的药液经0.2 m微孔滤膜除菌过滤进入灌装间； (4)半加塞灌装， 冻干。 8.如权利要求7所述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述制备工艺步骤(2)， 用 1mol/L HCl溶液或1mol/L NaOH溶液调节pH值。 9.如权利要求2所述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述神经生长因子选自鼠神 经生长因子、 人神经生长因子、 牛神经生长因子、 蛇毒神经生长因子。 10.如权利要求9所。
5、述的神经生长因子组合物， 其特征在于所述神经生长因子为鼠神经 生长因子。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105944084 A 2 一种神经生长因子组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及神经生长因子组合物及其制备方法。 背景技术 0002 神经生长因子(NGF)是神经营养因子中最早被发现， 目前研究最为透彻的， 具有神 经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子， 它对中枢及周围神 经元的发育、 分化、 生长、 再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。 神经生长因子在 人体内主要分布于脑、 神经节、 虹膜、 心脏、 脾、 胎盘等组织及成纤维细胞、 平。
6、滑肌、 骨骼肌、 胶质细胞、 雪旺氏细胞等， 其他制备来源有雄性小鼠颌下腺、 牛精浆、 蛇毒、 豚鼠前列腺等， 其中来源小鼠颌下腺的鼠神经生长因子与人类NGF有90同源性。 0003 目前， 国内外生产、 销售的神经生长因子制剂大部分为冻干粉， 多使用白蛋白作为 稳定剂。 白蛋白在冻干制剂中的含量甚至超过了神经生长因子的含量， 高白蛋白含量使得 冻干步骤时间长， 但是简单的减少白蛋白含量或者改进冻干生产机器的参数设置， 会导致 产品质量不稳定， 影响临床用药安全。 在生产过程中， 我们发现神经生长因子冻干步骤耗费 时间长， 成为限速步骤， 降低了生产效率， 增加生产的时间成本和人力成本。 00。
7、04 中国专利ZL 03140732.3提供了一种神经生长因子注射剂， 去除人血白蛋白， 经过 仔细分析， 其中加入了吐温80作为的稳定剂辅料， 氨基酸混合物并不能起到稳定剂的效果。 人血白蛋白和吐温80都是常用的稳定剂辅料， 但是由于吐温80的毒性较大， 现在我国已经 限制了吐温80在注射剂中的使用。 并且中国专利ZL 03140732.3中公开的是注射剂而不是 冻干制剂。 0005 因此， 需要研发新一种神经生长因子组合物， 其特征在于冻干步骤时间缩短， 更进 一步的其特征在于减少人血白蛋白的使用量。 发明内容 0006 本发明的目的在于， 提供一种神经生长因子组合物， 其特征在于冻干步骤。
8、时间缩 短。 0007 本发明使用以下技术方案来实现的。 本发明提供一种神经生长因子组合物， 其特 征在于添加右旋糖酐40。 0008 优选的， 一种神经生长因子组合物， 其组分包括神经生长因子、 甘露醇、 人血白蛋 白和右旋糖酐40。 0009 优选的， 所述甘露醇与右旋糖酐40的重量比例为4 1-1 9。 0010 优选的， 所述甘露醇与右旋糖酐40的重量比例为4 1-1 1。 0011 优选的， 所述甘露醇与右旋糖酐40的重量比例为4 1。 0012 一种神经生长因子组合物， 其组分包括0.3份鼠神经生长因子、 112份甘露醇、 28份 右旋糖酐40、 7分人血白蛋白和适量pH调节剂(以。
9、重量计)。 0013 一种神经生长因子组合物， 制备工艺为： (1)取神经生长因子原料， 加入到人血白 说 明 书 1/6 页 3 CN 105944084 A 3 蛋白、 甘露醇、 右旋糖酐40及磷酸盐混合液中， 补加注射用水至配制总量， 搅拌均匀； 0014 (2)取样测pH值应为6.08.0； 0015 (3)配好的药液经0.2 m微孔滤膜除菌过滤进入灌装间； 0016 (4)半加塞灌装， 冻干。 0017 优选的， 所述神经生长因子组合物制备工艺步骤(2)， 用1mol/L HCl溶液或1mol/L NaOH溶液调节pH值。 0018 优选地， 所述神经生长因子选自鼠神经生长因子、 人。
10、神经生长因子、 牛神经生长因 子、 蛇毒神经生长因子。 0019 优选为鼠神经生长因子。 0020 虽然在相关药品质量标准中没有关于冻干制剂成型效果的规定， 但是我们发现对 于冻干制剂， 冻干后体积大小和疏松程度会对药品造成重要的影响。 一方面， 冻干体积大并 且疏松的药品吸附性好， 会吸附在瓶壁上， 运输过程中不容易破碎； 另一方面， 冻干体积大 并且疏松的药品外形漂亮， 临床使用时比较受欢迎， 有利于促进销售。 0021 我们在研发过程中发现， 右旋糖酐40的加入不仅可以缩短冻干时间， 并且在不影 响药品质量的前提下， 减少人血白蛋白的使用量。 人血白蛋白使用量的降低， 因为右旋糖酐 40。
11、的价格比较便宜， 一方面可以降低生产成本， 另一方面也可以减少人血白蛋白引发的潜 在不良反应的发生率， 是惊人的实验效果。 并且右旋糖酐40的加入并不会影响冻干成型效 果。 具体实施方式 0022 实施例1 0023 (1)取鼠神经生长因子原料， 加入到人血白蛋白、 赋形剂及磷酸盐混合液中， 补加 注射用水至配制总量， 搅拌均匀。 0024 (2)取样测pH值应为6.08.0， 否则用1mol/L HCl溶液或1mol/L NaOH溶液调节。 0025 (3)配好的药液经0.2 m微孔滤膜除菌过滤进入灌装间。 0026 (4)半加塞灌装， 冻干。 0027 各组分的添加量， 及赋形剂组成按照表。
12、格1进行。 0028 表格1： 处方 0029 说 明 书 2/6 页 4 CN 105944084 A 4 0030 表格2： 冻干结果 0031 复溶时间(秒)冻干时间hr产品成型性澄清度 组分1320体积最小、 块状物澄清 组分2122体积大、 非常疏松澄清 组分31528体积略小、 疏松， 块状物有裂痕澄清 组分4120体积略小、 疏松澄清 组分51528体积略小、 疏松， 块状物有裂痕澄清 组分61528体积略小、 疏松， 块状物有裂痕澄清 0032 由表格2可以看出， 乳糖、 甘露醇和右旋糖酐40单独作为冻干辅料时， 乳糖的冻干 时间最长， 并且冻干后获得的产品成型效果也不好； 右。
13、旋糖酐40的冻干时间虽然最短， 但是 冻干后获得的产品成型效果不好； 甘露醇的成型效果虽好， 但是冻干时间比右旋糖酐40长。 基于三者单独作为冻干辅料的结果， 我们将三者两两混合， 从表格2上可以看到， 乳糖的加 入都会加长冻干时间， 而甘露醇和右旋糖酐40组合可以克服甘露醇的冻干时间长， 以及右 旋糖酐40冻干成型效果不好的缺陷。 优选甘露醇和右旋糖酐40组合作为神经生长因子组合 物的组分。 0033 除了乳糖、 甘露醇和右旋糖酐40之外， 我们还筛选了其他的辅料如低内毒素山梨 醇、 甘氨酸、 叔丁醇、 无水乙醇、 异丙醇、 蔗糖等， 但是由于冻干制剂稳定性差、 冻干时间过长 和无法成型等问。
14、题， 皆无法用于神经生长因子冻干制剂中。 0034 以上产品成型性评价中的体积大、 体积略小、 体积最小定义如下： 0035 体积大： 冻干后得到的神经生长因子组合物边缘紧贴瓶壁； 0036 体积略小： 冻干后得到的神经生长因子组合物边缘大部分贴瓶壁， 小部分边缘与 瓶壁之间有肉眼可见的缝隙； 0037 体积最小： 冻干后得到的神经生长因子组合物边缘远离瓶壁， 或者很少部分的神 经生长因子组合物边缘边缘与瓶壁之间有少量接触。 0038 实施例2 0039 (1)取鼠神经生长因子原料， 加入到人血白蛋白、 赋形剂及磷酸盐混合液中， 补加 注射用水至配制总量， 搅拌均匀。 0040 (2)取样测p。
15、H值应为6.08.0， 否则用1mol/L HCl溶液或1mol/L NaOH溶液调节。 0041 (3)配好的药液经0.2 m微孔滤膜除菌过滤进入灌装间。 0042 (4)半加塞灌装， 冻干。 0043 各组分的添加量， 及赋形剂组成按照表格3进行。 0044 表格3： 处方 说 明 书 3/6 页 5 CN 105944084 A 5 0045 0046 表格4： 冻干结果 0047 复溶时间(秒)冻干时间hr产品成型性澄清度 组分7118体积大、 非常疏松澄清 组分8118体积略小、 疏松澄清 组分9318体积最小、 块状物澄清 组分10120体积大、 非常疏松澄清 0048 由表4可以。
16、看出， 甘露醇和右旋糖酐40的组合比甘露醇单独使用的冻干效果好， 具 体为冻干时间被缩短， 但是冻干成型好。 并且， 当甘露醇和右旋糖酐40的重量比例为4 1时， 冻干效果最好。 0049 并且我们惊喜的发现， 在实施例1中人血白蛋白的使用量为1， 而在本实施例中 甘露醇和右旋糖酐40的重量比例为4 1时， 将人血白蛋白的使用量减少到0.1时， 与实施 例1中的结果相比， 神经生长因子的冻干效果不受影响。 0050 实施例3 0051 (1)取鼠神经生长因子原料， 加入到人血白蛋白、 甘露醇、 右旋糖酐-40及磷酸盐混 合液中， 补加注射用水至配制总量， 搅拌均匀。 0052 (2)取样测pH。
17、值应为6.08.0， 否则用1mol/L HCl溶液或1mol/L NaOH溶液调节。 0053 (3)配好的药液经0.2 m微孔滤膜除菌过滤进入灌装间。 0054 (4)半加塞灌装， 冻干。 0055 (5)压塞、 出箱、 轧盖、 目检、 贴签、 包装， 制得神经生长因子组合物。 0056 各组分的添加量按照表格5进行。 0057 表格5： 处方 说 明 书 4/6 页 6 CN 105944084 A 6 0058 0059 实施例4 0060 取实施例3中的神经生长因子组合物， 批号分别为S20100101、 S20100102、 S20100103。 0061 依照中国药典进行稳定测试， 实验条件参见中国药典要求， 注射用鼠神经生长因 子加速试验结果(条件： 252， RH605)， 实验结果如下。 0062 表格6： 稳定性考察实验结果 0063 说 明 书 5/6 页 7 CN 105944084 A 7 0064 0065 从稳定性试验考察结果表格6看到， 甘露醇和右旋糖酐40的比例为4 1， 减少人血 白蛋白的使用量后， 冻干获得的神经生长因子组合物稳定性符合质量控制的要求。 甘露醇 和右旋糖酐40的比例为4 1时， 冻干时间缩短， 但是获得的产品质量仍然能够符合质量控制 要求， 具备显著进步。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105944084 A 8 。