技术领域
本公开涉及药物组合，例如产品，包括以下组合：(i)MET抑制剂或其药学上可接受盐或水合物和(ii)作为单克隆抗体的EGFR(ErbB-1)抑制剂，它们联合有效于增生性疾病的治疗，和对应的药物制剂、应用、方法、工艺、商业包装以及相关实施方式。
发明背景
设计成针对单个分子靶标的药物通常不适合抵御有一个以上靶标作为病因的疾病(多基因疾病)，如癌或其它增生性疾病。
为抵御这类疾病，一种方法是使用单一多靶点药物——然而，这要求成因性地参与疾病表现的靶标都被所考虑的药物命中。另一方面，多靶点药物可能导致不想要的副作用，因为其可能也影响不参与疾病表现的靶标。
一种不同的方法是使用药物组合作为多靶点药物。在最佳情况下，这可产生合并效率，如协同，由此甚至可能减少由单一药物在单独使用时所导致的副作用。
有时候，这类药物的组分(组合伴侣)可能影响不同靶标而产生组合效应，并由此可能产生超出单一化合物所能达到的，和/或当分别考虑它们在同一通路或不同通路中、在单个细胞内或不同组织的不同细胞内的孤立效应时所能达到的，组合效应。或者，一种组分可能改变另一种组分到达其靶标的能力，例如通过抑制外排泵等。又或者，组合伴侣能结合同一靶标的不同位点。靶标连接度的这些变化阻碍了对合适组合的寻找，这是因为它大幅增加了对于组合或许可用或无用的可能的相互作用类型。
然而，在许多情况下可能找不到所期望的采用这类药物的协作或甚至协同性。由于成对(r＝2)药物组合数(根据公式n！/(r！(n-r)！))随着所测试试剂数n增加(例如，测试2000种试剂会产生1,999,000个独特的成对组合)，需要允许高效率的合适筛选方法。
另外，考虑任何组合前，一项关键要求是鉴定成因性地或支持性地参与疾病表现的通路、酶、代谢状态等。
许多情况下，甚至完全不知道给定疾病是多基因疾病。
因此，对合适组合和量的搜索可恰当地比喻为大海捞针。
原癌基因cMET(MET)编码蛋白质肝细胞生长因子受体(HGFR)，HGFR具有酪氨酸激酶活性且对于胚胎发育和伤口愈合是必不可少的。受肝细胞生长因子(HGFR)刺激后，MET诱导数种生物反应，引起侵袭性生长。异常MET活化在多种不同类型的恶性肿瘤中(触发肿瘤生长、新血管形成(血管生成)和瘤转移，包括包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌。许多MET激酶抑制剂是已知的，或者称作HGF诱导的MET(＝HGFR)活化的抑制剂。c-MET(或c-MET信号通路)在正常组织和人恶性肿瘤如癌中的生物功能已有文献详尽记载(Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,Trends in Mol.Med.2005,11(6):284-292)。
失调的c-Met(c-MET)通路在肿瘤形成、生长、维持和发展中起着重要且有时是成因(基因改变的情况下)性的作用(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4(12):915-925；Boccaccio,C.等,Nat.Rev.Cancer 2006,6(8):637-645；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。HGF和/或c-Met在大多数人类癌症的大部分中过表达，且通常与不良临床结果相关，如疾病更具侵袭性、疾病发展、肿瘤转移和患者存活期缩短。此外，HGF/c-Met蛋白水平高的患者对化疗和放疗的抗性更大。除了异常HGF/c-Met表达，c-Met受体也能通过基因突变(胚系突变和体细胞突变)和基因扩增在癌症患者中活化。尽管基因扩增和突变是已报告在患者中最常见的基因改变，所述受体还能通过缺失、截断、基因重排来活化。
多种涉及c-MET的癌症包括但不限于：恶性上皮细胞肿瘤(carcinomas)(如膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓性白血病)；和其它赘生物(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤)(www.vai.org/met/；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。
活化的c-MET通路有助于肿瘤形成和发展且有可能成为有效癌症干预的良好靶标，这一想法已得到大量临床前研究的进一步巩固(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12):915-925；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,Trends in Mol.Med.2005,11(6):284-292)。例如，研究显示tpr-met融合基因、c-met过表达和活化的c-met突变(本文统称为MET)全都引起多个模型细胞系的致癌性转化并导致小鼠肿瘤形成和转移。更重要的是，采用特异性损坏和/或阻断HGF/c-MET信号转导的试剂在体内和体外均已证实了显著的抗肿瘤(有时是肿瘤抑制)和抗转移活性。这些试剂包括抗HGF和抗c-Met抗体、HGF肽拮抗剂、诱饵c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、显性负c-Met突变、c-Met特异性反义寡核苷酸和核酶、以及选择性小分子c-Met激酶抑制剂(Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。
除了在癌中已确立的作用，异常HGF/MET信号转导也参与动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎症和自身免疫性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、与器官移植相关的病症(Ma,H.等,Atherosclerosis.2002,164(1):79-87；Crestani,B.等,Lab.Invest.2002,82(8):1015-1022；Sequra-Flores,A.A.等,Rev.Gastroenterol.Mex.2004,69(4)243-250；Morishita,R.等,Curr.Gene Ther.2004,4(2)199-206；Morishita,R.等,Endocr.J.2002,49(3)273-284；Liu,Y.,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2002,11(1):23-30；Matsumoto,K.等,Kidney Int.2001,59(6):2023-2038；Balkovetz,D.F.等,Int.Rev.Cytol.1999,186:225-250；Miyazawa,T.等,J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18(4)345-348；Koch,A.E.等,Arthritis Rheum.1996,39(9):1566-1575；Futamatsu,H.等,Circ.Res.2005,96(8)823-830；Eguchi,S.等,Clin.Transplant.1999,13(6)536-544)。
表皮生长因子受体(EGFR,aka ErbB-1；人中的HER1)是表皮生长因子家族配体的受体。已知数种癌症依赖EGFR过度活跃或过表达，如肺癌、肛门癌、多形性成胶质细胞瘤和许多其它(主要是)上皮癌。
癌通常依赖于例如通过点突变、基因扩增或染色体易位而产生的受体酪氨酸激酶(RTK)的遗传改变，这些改变导致这些RTK不受控制的活性由此而具致癌性。癌细胞的细胞增殖依赖于这些异常RTK的活性。
当治疗所造成的增生性疾病时，常使用所涉及的癌基因RTK的抑制剂。然而，通常在一定治疗时间后，观察到对所用药物的抗性。一种抗性机制可能涉及靶RTK，影响治疗剂的结合或活性。另一机制是替代性激酶的补偿激活，所述激酶在主要激酶受抑制时继续推动癌生长。一个已被深入了解的涵盖两种机制类型的示例是，在带有活化的EGFR突变的非小细胞癌(NSCLC)中对表皮生长因子受体(EGFR)吉非替尼和埃罗替尼的获得性耐药(参见Lynch,T.J.,等,.N Engl J Med,350:2129-2139,2004；或Paez,J.G.,等,Science,304:1497-1500,2004)。例如，MET活化可通过下游激活信号分子如HER3来补偿EGFR活性丢失(通过抑制)，如MET扩增可补偿，或其配体肝细胞生长因子可活化MET(参见Engelman,J.A.等,Science,316:1039-1043,2007；Yano,S.等,Cancer Res,68:9479-9487,2008；和Turke,A.B.等,Cancer Cell,17:77-88,2010)。还已知MET依赖性癌细胞系(其增殖依赖于MET活性)能通过配体诱导的EGFR激活而从MET抑制剂中被挽救(参见Bachleitner-Hofmann,T.等,.Mol Cancer Ther,7:3499-3508,2008)。
WO2013/149581公开了各种不同cMET抑制剂与各种不同EGFR抑制剂的组合。其涉及含以下组合的药物产品：(i)MET抑制剂和(ii)EGFR抑制剂，或其各自药学上可接受盐或水合物、或其前药，它们联合有效于增生性疾病的治疗，对应的药物制剂、应用、方法、工艺、商业包装以及相关实施方式。
发明内容
本公开涉及药物组合，包括
(i)MET酪氨酸激酶抑制剂，其是具有下式的INC280
或其药学上可接受盐或水合物，
(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其为单克隆抗体。
本公开还涉及药物组合，包括
(i)MET酪氨酸激酶抑制剂，其是具有下式的INC280
或其药学上可接受盐或水合物，
(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其为单克隆抗体，和
(iiii)至少一种药学上可接受载体。
在所述组合的一个实施方式中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是西妥昔单抗。
在所述组合的另一实施方式中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是帕尼单抗。
在所述组合的一个实施方式中，所述INC280采用其二盐酸盐形式。
在另一实施方式中，所述INC280采用二盐酸盐一水合物形式。
在所述组合的一个实施方式中，所述MET酪氨酸激酶抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂同时、分开或依序给药。
本公开还涉及治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病尤其是癌的方法，包括给予含以下的药物组合
(i)MET酪氨酸激酶抑制剂，其是具有下式的INC280
或其药学上可接受盐或水合物，
(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其为单克隆抗体，和
(iiii)可选至少一种药学上可接受载体。
在所述方法的一个实施方式中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是西妥昔单抗。
在所述方法的另一实施方式中，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是帕尼单抗。
在所述方法的一个实施方式中，所述INC280采用其二盐酸盐形式。
在另一实施方式中，所述INC280采用二盐酸盐一水合物形式。
在所述方法的一个实施方式中，所述MET酪氨酸激酶抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂同时、分开或依序给药。
在所述方法的一个实施方式中，所述癌症选自恶性上皮细胞肿瘤(如膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；和其它赘生物(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤)。
在所述方法的一个实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是转移性非小细胞肺癌。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是结直肠癌(CRC)。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是转移性结直肠癌(mCRC)。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是头颈癌。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是转移性头颈癌。
在所述方法的另一实施方式中，所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
附图简要说明
图1示HGF在HNSCC癌细胞系中挽救西妥昔单抗的抗增殖效果。
图2示西妥昔单抗和INC280在HNSCC癌细胞系中在HGF存在时具有协同作用。
图3示HGF在CRC癌细胞系中挽救西妥昔单抗的抗增殖效果。
图4示西妥昔单抗和INC280在CRC癌细胞系中在HGF存在时具有协同作用。
图5示研究的Ib期剂量递增部分如何在成人c-MET阳性和K/NRAS WT mCRC及c-MET阳性HNSCC患者中进行。
图6示HGF在HNSCC癌细胞系中挽救帕尼单抗的抗增殖效果。
图7示HGF在CRC癌细胞系中挽救帕尼单抗的抗增殖效果。
图8示帕尼单抗和INC280在多种不同癌细胞系中在HGF存在时具有协同作用。
发明详述
根据第一个实施方式，本公开涉及药物组合(如组合产品)，包括(i)为INC280的MET抑制剂或其药学上可接受盐和(ii)为单克隆抗体的EGFR抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)以及至少一种药学上可接受载体。
本公开还涉及药物组合(如组合产品)，包括(i)为INC280的MET抑制剂或其药学上可接受盐和(ii)为单克隆抗体的EGFR抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)。
INC280的化学名是2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺，具有下式
ICN280公开于WO 2008/064157的实施例7。INC280盐形式的非限制性示例是二盐酸形式和二苯磺酸盐。特别地，INC280可采用二盐酸盐一水合物形式(也描述于美国专利号8,420,645)。INC280也通过其INN苯扎米特(capmatinib)(国际非专利名)已知。
本公开的另一实施方式提供包括一定量的组合(如组合产品)，所述量共同有效治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病，尤其是癌，所述组合包括组合伴侣(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)作为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐，以及可选至少一种药学上可接受载体。
另一实施方式涉及本发明组合(如组合产品)在治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病尤其是癌中的应用。
另一实施方式涉及以下组合在生产治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病尤其是癌的药物或药物产品中的应用：(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。
还提供组合，包括：(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐，用于治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病，尤其是癌。
另一实施方式涉及采用以下组合治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病尤其是癌的方法：(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。
另一实施方式涉及治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病尤其是癌的方法，所述方法包括向所需对象如温血动物特别是人给予有效量的组合或组合产品，所述组合或组合产品包括(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。
本公开的另一实施方式涉及尤其用于治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病，特别是癌，包含本文所述组合产品的药物产品或商业包装，特别是一并包含指导同时、分开或依序使用(尤其是联合作用)其治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导疾病尤其是癌的说明书。
本公开的另一实施方式涉及(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如西妥昔单抗或帕尼单抗)和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐在制备本公开所述组合(如组合产品)中的应用。
下列定义显示可用于替换此处上下文中所述实施方式中的一个、多于一个或全部一般特征或表达的一般特征或表达的更具体的实施方式，从而产生更为具体的实施方式。
为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例包括西妥昔单抗或帕尼单抗。
西妥昔单抗(Cetuximab，商品名：爱必妥(Erbitux))是一种用于治疗转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌和头颈癌的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。西妥昔单抗是通过静脉输注给药的嵌合(小鼠/人)单克隆抗体，由药物公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)和礼来公司(Eli Lilly and Company)在美国，以及由药物公司默克集团(Merck KGaA)在欧洲生产和销售。
帕尼单抗(之前称为ABX-EGF)是表皮生长因子受体(在人中也称为EGF受体、EGFR、ErbB-1以及HER1)的特异性全人单克隆抗体。帕尼单抗由安进(Amgen)生产并作为维克替比(Vectibix)销售。
所治疗癌症可选自恶性上皮细胞肿瘤(如膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；和其它赘生物(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤)。
所述癌症可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。
所述癌症可以是转移性非小细胞肺癌。
所述癌症可以是结直肠癌(CRC)。
所述癌症可以是转移性结直肠癌(mCRC)。
所述癌症可以是头颈癌。
所述癌症可以是转移性头颈癌。
所述癌症可以是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
本公开的组合可能特别适合其肿瘤通过MET受体激活已变得对抗EGFR治疗有抗性的mCRC和HNSCC患者。
根据本公开所述有用的化合物还能包括在中间物或终化合物中出现的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。能纳入本公开化合物的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如2H,3H,11C,13C,14C,15N,18F 31P,32P,35S,36Cl,125I。本公开的多个同位素标记化合物，例如纳入放射性同位素如3H,13C和14C的那些。这种同位素标记化合物用于代谢研究(优选用14C)，反应动力学研究(采用例如2H或3H)，检测或成像技术如正电子发射断层成像(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验，或患者的放射治疗。具体地，18F或标记化合物尤其优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可提供由更高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求减少。本公开的同位素标记化合物一般能如下制备：完成方案或实施例所公开的过程以及实施下述制备，这是通过用现成的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
此外，用较重的同位素尤其是氘(即2H或D)取代可提供由更高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求减少或治疗指数改善。应理解此上下文中的氘视作式(I)化合物的取代基。这种较重同位素特别是氘的浓度可由同位素富集系数定义。本文所用的术语“同位素富集系数”指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本公开化合物的取代基指示是+氘，这种化合物就各指定氘原子而言的同位素富集系数是至少3500(在各指定氘原子处52.5％的氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘纳入)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)、或至少6633.3(99.5％氘纳入)。在本公开化合物中，未特别指定为具体同位素的任何原子意在代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，某一位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意在代表氘，例如在上面给出的范围内。
形成本公开所述组合产品的一部分的经同位素标记MET和/或EGFR酪氨酸激酶抑制剂化合物一般能通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附“实施例和制备”所述类似的工艺来制备，使用合适的同位素标记试剂取代之前采用的未标记试剂。
本公开的实施方式还包括根据本文所述公开内容使用的化合物的药学上可接受盐。本文所用的“药学上可接受盐”指所公开化合物的衍生物，其中通过将通过已有酸或碱部分转变成其盐形式对母体化合物进行修饰。药学上可接受盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的矿物或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或有机盐等。本公开的药学上可接受盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如形成自无毒的无机或有机酸。本公开的药学上可接受盐能通过常规化学法合成自含碱性或酸性部分的母体化合物。一般，这种盐能如下制备：这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应；一般，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表参见《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第17版,宾夕法尼亚州伊士顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company),1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，各通过引用全文纳入本文。
INC280的优选盐是盐酸盐，特别是二盐酸盐形式。
本文所用的短语“药学上可接受”指在合理医学判断范围内适于用于接触人和动物组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题或并发症，并具有合理的效益/风险比。
本公开所述有用的化合物(＝分别纳入本公开所述组合，特别是组合产品，或根据本公开使用，可选还包括如下定义的其它助剂，即所有活性成分)以及其药学上可接受盐还能作为互变异构体、N-氧化物或溶剂合物如水合物存在。在提到包含于创造性组合产品中的化合物(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂和/或MET酪氨酸激酶抑制剂)时，所有这些变体，以及其任意单个变体、或两或多到少于全部的这些变体的组合，均被涵盖在本文范围内并能在本文中被读出。
根据上下文提及的第一种实施方式，本公开涉及包含所提到的组合伴侣和至少一种药学上可接受载体的药物组合，特别是药物组合产品。
“组合”指独立伴侣的制剂，带有或不带有联合使用指导或组合产品指导。因此，所述组合伴侣可以是完全分开的药物剂型或药物组合物，其也彼此独立销售且仅提供其联合使用指导于包装装备如小册子等中，或采用其它信息形式如提供给医生和医务人员(例如，口头沟通、书面沟通等)，为共同起效而同时或依序使用，尤其如下所定义。
“组合产品”包括采用一个剂量单位形式的固定组合，或联合给药的成套药盒，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂和MET酪氨酸激酶抑制剂以及可选的另一组合伴侣(如下解释的其它药物，也称为“助剂”)可同时独立给药或在时间间隔内分开给药，尤其是这些时间间隔允许组合伴侣显示合作(＝共同)如协同效应。本文所用术语“共给药”或“联合给药”等的意思是涵盖选定组合伴侣向单个所需对象(如一名患者)的施用，且意在包括所述试剂不必定通过同一给药途径和/或同时给药的治疗方案。因此，本文所用的术语“组合产品”指通过将多于一种活性成分混合或组合而得到的药物产品，且其包括活性成分(其也可以是组合的)的固定和非固定组合。
术语“固定组合”指活性成分如EGFR酪氨酸激酶抑制剂和MET酪氨酸激酶抑制剂以单一实体或剂量形式同时给予患者。换言之：活性成分以一种剂型存在，如一个片剂或一个胶囊。
术语“非固定组合”指活性成分各作为独立实体没有特定时间限制地同时、同步或依序给予患者，此处这种给药在患者体内提供两种化合物的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，如给予三种或更多活性成分。因此，术语“非固定组合”尤其被定为“成套药盒”，在这种意义上，如本文定义的组合伴侣(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂和(ii)MET酪氨酸激酶抑制剂(和(若存在)其它一种或多种助剂)能彼此独立给药或通过利用具有不同量组合伴侣的不同固定组合给药，即同时或在不同时间点，其中组合伴侣也可作为完全分开的药物剂型或药物制剂使用，这些分开的药物剂型或药物制剂也彼此独立销售且仅在包装装备如小册子等中或在例如提供给医生和医务人员的其它信息形式中提供其联合使用可能性的指导。由此，独立制剂或成套药盒之部分能例如同时或按时间顺序交叉给药，即在不同时间点、且就成套药盒之任何部分而言时间间隔相同或不同。非常优选地，时间间隔选择成联合使用所述部分时对所治疗疾病的效果大于仅使用任何一种组合伴侣(i)和(ii)会获得的效果，因而是共同作用。组合制品中待给药的组合伴侣(i)与组合伴侣(ii)总量之比可变，例如为了适应待治疗患者亚群需求或单一患者需求，所述不同需求可能归因于患者的年龄、性别、体重等。
本公开还涉及(i)为INC280的MET抑制剂或其药学上可接受盐和(ii)为单克隆抗体的EGFR抑制剂，以联合用于治疗EGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病尤其是癌的方法。
任何实施方式中的组合伴侣(i)和(ii)优选配制或使用成共同起(预防性或尤其是治疗性)作用。这尤其意味着有至少一种有益效果，如组合伴侣(i)和(ii)效果的互相提高，特别是协同作用，例如大于累加的效应、额外有利效果(如就任何单一化合物而言未见的其它治疗效果)、副作用少、非有效剂量的组合伴侣(i)和(ii)之一或两者的联合治疗效果，以及非常优选地组合伴侣(i)和(ii)的明显协同作用。例如，术语“联合起(治疗)作用”可指化合物能分开给予或以一定时间间隔依序(采用按时间顺序交叉方式，特别是顺序特异性方式)给予，从而其优选在待治疗的温血动物尤其是人中仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。联合治疗效果等能通过跟踪血液水平测定，显示两种化合物在至少某些时间间隔中存在于待治疗人的血液内，但这不排除化合物尽管不同时存在于血液中但共同作用的情况。
因此，本公开涉及用于同时、分开或依序应用的组合产品，如组合制剂或药物固定组合，或这类制剂和组合的组合。
在本公开的联合疗法中，本公开所述有用的化合物可由同一或不同厂商制造和/配制。此外，所述组合伴侣可集合到联合疗法中：(i)在向医生发放组合产品前(例如，在含本公开化合物和其他治疗剂的药盒的情况中)；(ii)临给药前由医生自身进行(或在医生指导下)；(iii)患者自身体内，例如在依序给药本公开化合物和其他治疗剂期间。
在某些实施方式中，任何上述方法涉及进一步给予一种或多种其它(如第三)助剂，尤其是化疗剂。
因此，在另一实施方式中，本公开涉及组合产品，尤其是药物组合物，其包括治疗有效量的(i)为单克隆抗体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂和(ii)为INC280的MET酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐，以及至少一种第三治疗活性剂(助剂)，如另一化合物(i)和/或(ii)或不同助剂。额外助剂优选选自抗癌剂；抗炎剂。
同样在此情况下，形成本公开所述对应产品的组合伴侣可混合形成固定药物组合物或其可分开或成对给药(即，在其他药物之前、同时或之后)。
除此之外或另外，本公开所述组合产品能联合化疗、放疗、免疫疗法、手术介入或其组合特别给药用于癌症治疗。在上述其它治疗策略背景下，长期疗法和辅助疗法同样有可能。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
作为助剂的可能抗癌剂(如用于化疗)包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧化酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二磷酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；亚叶酸；EDG粘合剂；抗白血病化合物；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；血管抑制性类固醇；皮质类固醇；其它化疗化合物(如下定义)；光敏化合物。
而且，或者或另外，本公开所述组合产品可与其它肿瘤治疗方法联用，包括手术、电离辐射、光动力疗法、植入例如皮质类固醇、激素，或其可用作放射致敏剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成的化合物，即将底物雄烯二酮和睾酮分别转换成雌酮和雌二醇。所述术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，以及特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能抑制雄性激素的生物学作用的任何物质，其包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX))，其可以如US 4,636,505所公开的进行配制。
本文所用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类化合物米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类化合物依托泊苷和替尼泊苷。
本文所用的术语“微管活性化合物”涉及微管稳定、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇和多西他赛，长春花生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱以及长春瑞滨，圆皮海绵内酯，秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶和具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和其药学上可接受盐。其进一步特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称为组蛋白脱乙酰酶的酶活性。特异HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(之前的FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受盐，特别是乳酸盐。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白或脂磷酸酶活性”；或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于c-Met酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGFR受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-IR受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599公开的那些化合物，或靶向IGF-IR受体胞外结构域或其生长因子的抗体；
c)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白激酶家族抑制剂；
d)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼；
g)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制C-kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物其基因融合产物的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自派德药厂(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，且特别是US 5,093,330公开的那些星孢菌素衍生物，如米哚妥林；其它化合物示例包括例如UCN-01,沙芬戈,BAY 43-9006,苔藓虫素1,哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物如WO 00/09495公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr<1500)化合物，或其药学上可接受盐，特别是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类的化合物，更特别是选自下组的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410,adaphostin)；
k)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(同或异二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或者结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，且具体是WO 97/02266一般和特定公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，如ex.39的化合物，或公开于EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且尤其是WO 96/30347(如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、特罗凯、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、和WO 03/013541公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met胞外结构域或结合HGF的抗体；
m)靶向、降低或抑制Ron受体酪氨酸激酶活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括有另外活性机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关的活性机理，如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
术语“靶向、降低或抑制蛋白或脂磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸、罗美昔布。本文所用的术语“二磷酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节剂”指淋巴因子或干扰素，如干扰素γ。
本文所用术语“Ras致癌同种型抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他和其口服生物可利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、Metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于恶性血液病治疗的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂例如靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(Ara-C)和白消安；以及ALK抑制剂例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体例如17-烯丙基氨，17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG,17-DMAG)、格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂；IPI-504,CNF1010,CNF2024,来自Conforma治疗公司(Conforma Therapeutics)的CNF1010；替莫唑胺,来自诺华公司(Novartis)的AUY922。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于爱必妥、贝伐单抗、利妥昔单抗、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要其表现出所需生物活性即可。
术语“抗白血病化合物”包括，例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。为治疗急性骨髓性白血病(AML)，式(I)化合物可与标准白血病疗法联用，尤其与用于治疗AML的疗法联合。特别地，式(I)化合物可与，例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物如道诺霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依达比星、卡铂和PKC412，联合给药。
本文所用的术语“生长抑素受体拮抗剂”指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230。
“肿瘤细胞破坏方法”指诸如电离辐射等方法。术语“电离辐射”在上下文中指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)出现的电离辐射。电离辐射提供于但不限于放疗中，并且为本领域已知。参见Hellman《放疗原理，癌症》(Principles of Radiation Therapy,Cancer)，收录于《肿瘤学原理和实践》(Principles and Practice of Oncology)，Devita等编，第4版，卷1，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG粘合剂”指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。
术语“纺锤体驱动蛋白抑制剂”为本领域已知且包括来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，来自CombinatoRx的戊烷脒/氯丙嗪。
术语“MEK抑制剂”为本领域已知且包括来自Array PioPharma的ARRY142886，来自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244，来自辉瑞(Pfizer)的PD181461，亚叶酸。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其是与ara-C联合对抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，如PL-1,PL-2,PL-3,PL-4,PL-5,PL-6,PL-7或PL-8，描述于Nandy等,Acta Oncologica,卷33,第8期,第953-961页(1994)。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US 5,461,076公开的化合物。
还包括尤其是WO 98/35958中所公开的那些化合物、蛋白或VEGF/VEGFR单克隆抗体，例如1-(4-Chloroanilino)-4-(4-pyridinylmethyl)phthalazine或其药学上可接受盐，如琥珀酸盐，或公开于WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中的那些；由以下描述的那些：Prewett等,Cancer Res,卷59,第5209-5218页(1999)；Yuan等,Proc Natl Acad Sci U S A,卷93,第14765-14770页(1996)；Zhu等,Cancer Res,卷58,第3209-3214页(1998)；和Mordenti等,Toxicol Pathol,卷27,第1期,第14-21页(1999)；公开于WO 00/37502和WO 94/10202的；血管抑素,由O’Reilly等,Cell,卷79,第315-328页(1994)描述；内皮抑素,由O’Reilly等,Cell,Vol.88,第277-285页(1997)描述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体如rhuMAb和RHUFab,VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗。
本文所用的术语“光动力疗法”指采用称为光敏化合物的某些化学品以治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法示例包括用化合物治疗，例如VISUDYNE和卟吩姆钠。
本文所用的“血管抑制性类固醇”指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢皮质醇、脱氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文所用的“皮质类固醇”包括但不限于化合物，例如氟轻松、地塞米松；尤其是采用植入物形式。
其它化疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混配化合物或有其它或未知作用机制的化合物。
本公开所述组合产品还可包含一种或多种其它药物或与之组合，所述药物选自抗炎药物；抗组胺药物；支气管扩张药物、NSAID；趋化因子受体拮抗剂。
合适的抗炎药包括类固醇，尤其是糖皮质激素如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592所述的类固醇，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229所述的那些。
LTB4拮抗剂如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700所述的那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特、罗氟司特(百克顿),V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先灵葆雅)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司)、PD189659/PD168787(派德药厂)、AWD-12-281(爱斯达制药股份有限公司)、CDC-801(新基)、SelCID(TM)CC-10004(新基)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))，和WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607及WO 04/037805所述的那些；A2a激动剂，如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083所公开的那些；A2b拮抗剂，如WO 02/42298所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗和其药学上可接受盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，所述文献通过引用纳入本文，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物
和其药学上可接受盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，和WO 04/033412的化合物。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西制药)、格隆溴铵，以及WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422所述的那些。
合适的趋化因子受体包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、武田拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，以及US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873所述的CCR-5拮抗剂。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
由编号、通用名或商品名确定的活性成分结构可获自标准纲要《默克索引》的现行版本或获自数据库，如国际专利(Patents International)(如IMS World Publications)。其对应内容通过引用纳入本文。
术语“药学上有效”优选涉及如本公开文本所述对抗疾病或紊乱发展的治疗或更广意义上预防有效的量。
本文所用的术语“商业包装”特别定义“成套药盒”，在此意义上，如上下文定义的组分(a)MET酪氨酸激酶抑制剂和(b)EGFR酪氨酸激酶抑制剂以及可选的其它助剂，能彼此独立给药或者用具有不同含量的组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点给药。此外，这些术语包括商业包装，含有(特别是组合)组分(a)和(b)作为活性成分，以及在延迟增生性疾病发展或治疗中同时、依序(按时间顺序交叉，时间特异顺序，优选)或(不太优选)分开应用其的说明书。然后，成套药盒部分能同时或按时间顺序交叉给药，即在不同时间点或就成套药盒任何部分而言时间间隔相同或不同。非常优选地，时间间隔选择成联合使用所述部分时对所治疗疾病的效果大于仅使用任何一种组合伴侣(a)和(b)会获得的效果(能根据标准方法测定)。组合制品中待给药的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)总量之比可变，例如为了适应待治疗患者亚群需求或单一患者需求，所述不同需求可能归因于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等。优选有至少一种有益效果，如互相提高组合伴侣(a)和(b)效果，特别是大于累加效应，其因而能用各自较低剂量的各组合药物获得，所述剂量低于仅个体药物而非组合治疗情况中可耐受的剂量，产生额外有利效果，例如副作用少、非有效剂量的组合伴侣(组分)(a)和(b)之一或两者的联合治疗效果，以及非常优选组合伴侣(a)和(b)的强协同作用。
在组分(a)和(b)组合以及商业包装的应用情况中，同时、依序和分开应用的任何组合都可行，意味着组分(a)和(b)可在某一时间点同时给药，然后仅给药宿主毒性较低的一种组分，按时间顺序交叉如每日给药超过3-4周，在稍后时间点且随后是另一组分，或2种组分的组合在更后面的时间点(后续药物组合治疗进程中用于最优效果)等。
本公开所述组合产品适于治疗各种分别由EGFR和/或MET酪氨酸激酶活性介导的，尤其是依赖于其的疾病。因此，所述产品能用于治疗可由EGFR酪氨酸激酶抑制剂和MET酪氨酸激酶抑制剂治疗的任何疾病。
EGFR抑制剂可用于，例如，治疗一种或多种响应EGFR活性抑制的疾病，尤其是赘生性或肿瘤疾病，特别是实体瘤，更特别是涉及EGFR激酶的那些癌，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和子宫内膜癌。其它癌包括肾癌、肝癌、肾上腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和多种头颈部肿瘤以及白血病和多发性骨髓瘤。尤其优选乳腺癌或卵巢癌；肺癌，如NSCLC或SCLC；头颈癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌或前列腺癌；或神经胶质瘤；特定提及神经胶质瘤或结肠、直肠或结直肠癌，或更特定提及肺癌。也包括依赖于EGFR配体的疾病，如EGF；TGF-α；HB-EGF；双调蛋白；表皮调节素；β细胞素。
MET抑制剂可用于，例如，治疗MET相关疾病，尤其是有证据显示MET和FGFR同时活化的癌，证据包括基因扩增、激活突变、同源RTK配体表达、指示激活的残基处RTK磷酸化，例如此处所述癌选自脑癌、胃癌、生殖器官癌症、泌尿系统癌(urinary cancer)、前列腺癌、(尿)膀胱癌(表面和肌层浸润性)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤、间变型星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、食管癌、胃肿瘤、胃肠癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)包括儿童HCC在内、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌)、嗜酸细胞腺瘤、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤(包括恶性黑素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌(包括所有组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、大细胞癌和腺鳞混合型)、小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括但不限于乳头状肾细胞癌)、肠癌、肾细胞癌(包括遗传性和零星乳头状肾细胞癌,I型和II型以及肾透明细胞癌)；肉瘤，尤其是骨肉瘤、透明细胞肉瘤和软组织肉瘤(包括腺泡状和(例如胚胎性)横纹肌肉瘤、腺泡状软组织横纹肌肉瘤)；甲状腺癌(乳头状和其它亚型)。
例如，MET抑制剂也用于治疗癌，其中所述癌是胃癌、结肠癌、肝癌、生殖器官癌、泌尿系统癌、黑素瘤或前列腺癌。在一个特定实施方式中，所述癌是肝癌或食管癌。
例如，MET抑制剂也用于治疗结肠癌，包括转移瘤，如在肝中，以及治疗非小细胞肺癌。
例如，MET抑制剂也可用于治疗遗传性乳头状肾癌(Schmidt,L.等.Nat.Genet.16,68-73,1997)和其它增生性疾病，其中c-MET过表达或者由突变(Jeffers和Vande Woude.Oncogene 18,5120-5125,1999；和其中引用的参考文献)或染色体重排(如TPR-MET；Cooper等.Nature 311,29-33,1984；Park.等.Cell 45,895-904,1986)组成型激活。
例如，MET抑制剂进一步用于治疗本文提供或本领域已知的其他癌和病症。
例如，MET抑制剂也适于治疗一种或多种炎性病症。
在另一个实施方式中，所述炎性病症归因于感染。在一个实施方式中，所述治疗方法阻断病原体感染。在一个特定实施方式中，所述感染是细菌感染，例如李斯特菌(Listeria)感染。参见例如Shen等.Cell 103:501-10,(2000)，其中细菌表面蛋白通过结合受体胞外结构域来活化c-Met激酶，从而模拟同源配体HGF/SF的效果。
本公开的组合产品特别适用于治疗上述顺应于EGFR或Met抑制剂治疗的任何癌，尤其是选自腺癌(特别是乳腺癌或更特别是肺腺癌)、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、膀胱癌、结直肠癌和神经胶质瘤的癌。
术语“治疗有效量”的本公开化合物是指将引发对象的生物或医学反应的本公开化合物的量，例如降低或抑制酶或蛋白活性，或减轻症状，缓解病症，减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等。在一个非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”指这样量的本公开化合物：当给予对象时，有效用于(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或减轻病症、紊乱或疾病，所述疾病(i)由cMet(MET)和/或EGFR活性介导或(ii)表征为cMet和/或EGFR活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制cMet和/或EGFR活性；或(3)降低或抑制cMet和/或EGFR表达。在另一非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”指这样量的本公开化合物：当给予细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，有效用于至少部分降低或抑制cMet和/或EGFR活性；或至少部分降低或抑制cMet和/或EGFR表达。
本文所用的术语“对象”指动物。通常，所述动物是哺乳动物。对象也指例如灵长类(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方式中，所述对象是灵长类。在另一实施方式中，所述对象是人。
“和/或”指清单中的一种或两种或所有组分或特征均为可能的变体，特别是其中两种或更多采用替代或累积方式。
本文所用的术语“抑制”、“抑制作用”或“阻止”指减少或遏制给定病症、症状、或紊乱、或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著降低。
在一个实施方式中，本文所用的术语“治疗”、“处理”或“对待”任何疾病或紊乱指缓解疾病或紊乱(即减缓或阻滞或减少疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一实施方式中，“治疗”、“处理”或“对待”指减轻或缓解至少一种物理参数，包括可能不由患者识别的那些。在另一实施方式中，“治疗”、“处理”或“对待”指调节疾病或紊乱，身体上(如可识别症状的稳定)、生理上(如物理参数的稳定)或两者皆有。在另一实施方式中，“治疗”、“处理”或“对待”指预防或延迟疾病或紊乱发生或发展或进展。
例如，术语“治疗”包括将组合伴侣预防性或特别是治疗性给予需要这类治疗的温血动物，优选人，旨在治愈疾病或对疾病消退或疾病进展延迟产生效应。
如本文所用，若对象从治疗中获得生活质量上的生物、或医学益处，则对象“需要”治疗。
本文所用的术语“一个”、“一种”、“所述”和本公开上下文(尤其是权利要求的上下文)所用类似术语应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本公开所述组合能以已知方式制备且是适合肠部如口服或直肠和胃肠外给予包括人在内的哺乳动物(温血动物)的那些，包括治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣，单独或与一种或多种药学上可接受载体联合，尤其适合肠部或胃肠外施用。在本公开的一个实施方式中，一种或多种活性成分口服给药。
本文所用的术语“载体”或“药学上可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等和其组合，如本领域技术人员已知(参见例如《雷明顿药物科学》),第18版,麦克出版公司,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
本公开所述药物组合产品(作为固定组合，或作为药盒，例如作为固定组合和就组合伴侣之一或两者而言个体制剂的组合，或作为组合伴侣个体制剂的药盒)包括本公开的组合伴侣(至少一种MET酪氨酸激酶抑制剂、至少一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂和可选的一种或多种其它助剂)以及一种或多种药学上可接受载体材料(载体、赋形剂)。组合产品或构成其的组合伴侣能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本公开的组合产品能以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、药丸、颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、悬液或乳液)制备。组合产品和/或其组合伴侣能经受常规药物操作如灭菌和/或能包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳剂和缓冲剂等。
在一个实施方式中，所述药物组合物是片剂或明胶胶囊，包括活性成分与一种或多种通常已知的载体，如选自下组的一种或多种载体
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；也用于片剂
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；若需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾合剂；和
e)吸附剂、着色剂、调味料和甜味剂。
片剂可根据本领域已知方法采用薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的合适组合物特别包括有效量的一种或多种或(在固定组合制剂情况中)各组合伴侣，采用片剂、锭剂、水或油悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂形式。旨在口服应用的组合物根据本领域已知用于生产药物组合物的任何方法制备，这类组合物能包括一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药用优雅性和可口的制品。片剂可包含活性成分，混合适于生产片剂的无毒药学上可接受赋形剂。例如，这些赋形剂是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂不加包衣，或通过在胃肠道中延迟崩解和吸收的已知技术包衣，从而提供较长阶段的持续作用。例如，能采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服应用的制剂能呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分混合惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊，其中活性成分混合水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些可注射组合物(特别是例如当抗体用作EGFR抑制剂时有用)是水性等渗溶液或悬液，且栓剂有利地制备自脂肪乳液或悬液。所述组合物可以无菌和/或包含佐剂，如防腐、稳定、润湿或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可包含其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣法制备，且包含约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
经皮施用的合适组合物包括有效量的一种或多种活性成分与合适载体。适于经皮递送的载体包括可吸收的药学上可接受溶剂以协助穿过宿主皮肤。例如，经皮装置采用绷带形式，包括支持构件，含所述化合物的储库(可选有载体)，可选速率控制屏障从而在延长时间段中以受控和预定速度递送化合物至宿主皮肤，和将装置稳固到皮肤的手段。
用于局部如皮肤和眼部施用的合适组合物包括水溶液、悬液、油膏、乳膏、凝胶或可喷射制剂，如气雾剂递送等。这种局部递送系统尤其适于皮肤给药，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾等中的预防性应用。因此，其特别适合用于本领域熟知的局部制剂，包括化妆品。这些可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部施用还可涉及吸入或鼻内施用。其可以来自干粉吸入器的干粉(单独，作为混合物，例如有乳糖的干混料，或混合的组分颗粒，例如有磷脂)或来自增压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器的气雾剂喷雾呈现形式方便地递送，后者有或没有使用合适推进剂。
本公开还涉及成套药盒或固定药物组合物，包括有效量的至少一种MET酪氨酸激酶抑制剂、至少一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其分别药学上可接受盐，尤其是有效治疗上述疾病之一的量，和可选地至少一种额外助剂或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受载体，其适合局部、肠内例如口服或直肠、或胃肠外给药，且可以是无机或有机，固体或液体。
在所有制剂中，构成本公开所述组合产品之部分的活性成分可各以对应制剂重量0.5-95％的相对量(涉及无包装和小册子的制剂)存在，例如，分别为1-90,5-95,10-98或10-60或40-80％重量。
用于温血动物的活性成分剂量取决于多种因素，包括患者类型、种类、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病症的严重度；给药途径；患者的肾和肝功能；和所用具体化合物。掌握普通技术的医生、临床医师或兽医能容易确定和处方预防、抵抗或阻滞病症进展所需的有效量药物。在产生功效而无毒性范围内达到药物浓度的最优精度需要一个基于药物到达靶位点可及性动力学的方案。这涉及到考虑药物的分布、平衡和消除。待给予温血动物，例如约70kg体重的人，的各组合伴侣或其药学上可接受盐的剂量优选是每人每天约3mg-约5g，更优选约10mg-约1.5g，例如优选分成1-3个单一剂量，例如每天使用一次或两次，其可以例如具有相同尺寸。通常，儿童接受成人剂量的一半。
例如就约50-70kg的对象而言，本公开药物组合产品的单位剂量可以是约1-1000mg活性成分，或就任何一种活性成分或尤其是活性成分总和而言是约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg；或就任何一种活性成分或尤其是活性成分总和而言分别是(特别用于EGFR抑制剂)50-900、60-850、75-800或100-600mg。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于对象种类、体重、年龄和个体状况、所治疗紊乱或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医师或(在动物应用中)兽医能容易确定有效量的预防、治疗或抑制紊乱或疾病进展所需的各活性成分。
本公开的特定实施方式也在通过引用纳入本文的权利要求中以及实施例中给出。
实施例
下列实施例阐述本公开并提供特定实施方式，然而不限制本公开之范围。
实施例1：结肠和头颈癌细胞系中cMET抑制剂INC280与EGFR抑制剂西妥昔单抗的 组合
本研究中，肝细胞生长因子(HGF)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和结直肠(CRC)癌细胞系中挽救由西妥昔单抗产生的生长抑制，MET抑制剂INC280阻断HGF效果的能力经3日CTG试验证实。另外，在有和没有外源HGF情况下，评价了INC280与西妥昔单抗组合在YD-38、CAL-33和CCK-81细胞中的抗增殖活性。组合研究用“剂量矩阵”进行，其中所述组合以连续稀释西妥昔单抗和INC280的所有可能排列测试：西妥昔单抗接受8剂量3X连续稀释，最高剂量为0.3μM且最低剂量为约0.4nM，INC280接受8剂量3X连续稀释，最高剂量为1.5μM且最低剂量为约2nM。西妥昔单抗单一试剂显示对YD-38、CAL-33和CCK-81细胞增殖的有效且浓度依赖性的抑制活性，向这些细胞加入HGF消除几乎所有浓度西妥昔单抗的活性。HGF存在情况下，低至18nM INC280使得细胞对西妥昔单抗再敏感，且INC280/西妥昔单抗组合高度协同(协同得分范围是4.3-14.0，使用剂量叠加协同模型)。重要的是，组合协同性仅在HGF存在时观察到，而HGF缺乏时没有。作为单一试剂的INC280对所述三个细胞系的抗增殖效应很小或没有，无论是否添加HGF。总之，组合INC280与西妥昔单抗在HNSCC和CRC肿瘤中可有效克服对西妥昔单抗的固有抗性和防止由多种类型MET激活如HGF过表达或MET扩增介导的对西妥昔单抗的获得性抗性。
除了EGFR中的T790M管家基因继发突变之外，已表明MET扩增或肝细胞生长因子(HGF)过表达涉及肺癌对EGFR抑制剂如吉非替尼的获得性抗性(Engelman等,2007；Kobayashi等,2005；Yano等,2008)。也提示分泌自肿瘤微环境的HGF是一种对激酶抑制剂的广泛天然抗性机制(Straussman等,2012；Wilson等,2012)。西妥昔单抗，一种靶向EGFR的抗体，由FDA批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和KRAS野生型EGFR表达转移性结直肠癌(CRC)。然而，CRC中对西妥昔单抗的客观反应率仅为10％-20％，MET的HGF活化被认为是CRC中对西妥昔单抗原发性耐药的机制(Liska等,2011)。近期，MET扩增还与CRC患者中对西妥昔单抗的获得性抗性相关(Bardelli等,2013)。
本研究的目的是使用西妥昔单抗敏感性HNSCC和CRC细胞系调查胃HGF对MET的活化是否能影响西妥昔单抗功效，以及MET抑制剂INC280是否能防止HGF作用。另外，我们还测试了是否能通过组合西妥昔单抗与INC280在该体外细胞系体系中观察到叠加性/协同相互作用。
方法
试剂：
INC280(诺华公司，NVP-INC280)以10mM溶于DMSO并在-20℃等分保存。西妥昔单抗(购自百时美施贵宝)是溶于PBS的2mg/ml溶液，没有防腐剂，在4℃等分保存。重组HGF(安迪生物(R&D Systems)，294-HG-005/CF)溶于PBS，没有防腐剂，在-20℃等分保存。
细胞培养：
YD-38、CAL-33和CCK-81细胞在5％CO2培养箱中37℃培养，用补充有10％FBS(赛默飞世尔，SH30071.03)的ATCC培养基(YD-38,RPMI-1640；CAL-33,DMEM；CCK-81,EMEM)。还补充2nM L-谷氨酰胺(英杰，#25030-081)用于CAL-33培养基。细胞用TryPLE Express(英杰，#12604-013)一周传代两次。
细胞增殖试验：
细胞活力通过测量细胞ATP含量确定，根据厂商操作使用(CTG)荧光细胞活力试验(普洛麦格#G7573)。简言之，不同数目的细胞(6000用于CAL-33，4200用于YD-38和7000用于CCK-81)一式三份接种于透明底96孔黑色板(Costar,#3904)各孔的80μl生长培养基中。细胞能贴壁过夜，然后用所示化合物(适用时连续稀释)和/或75ng/ml HGF处理72小时，就HGF挽救实验(+20μl化合物或HGF)而言体积为100ul或就Chalice组合实验(+20μl化合物A+20μl化合物B+20ul培养基或HGF)而言为140ul。药物处理结束时，向各孔加入100ul CTG试剂以裂解细胞，在Envision酶标仪(珀金埃尔默)中记录荧光信号。
计算组合效果的方法：
为以无偏方式评估组合效果以及鉴定所有可能浓度下的协同效应，组合研究用“剂量矩阵”进行，其中组合以连续稀释西妥昔单抗和INC280的所有可能排列测试。所有组合试验中，化合物同时应用。用于本研究的所述“剂量矩阵”如下：西妥昔单抗接受7剂量3X连续稀释，最高剂量为300nM且最低剂量为约137pM。INC280接受7剂量3X连续稀释，最高剂量为1.5μM且最低剂量为约686pM。使用Chalice软件(CombinatoRx，马萨诸塞州剑桥)分析协同相互作用。通过将试剂组合的应答与各单个试剂的应答进行比较，而非采用药物-自身剂量-叠加对照模型，来计算协同性，并报告为协同得分(Lehar等,2009)。
结果
1.HGF在HNSCC癌细胞系中挽救了西妥昔单抗的抗增殖作用：
为检测HGF是否能挽救西妥昔单抗的抗增殖作用，我们根据先前的研究选择了两个已知对西妥昔单抗敏感的HNSCC(YD-38和CAL-33)细胞系。采用3日CellTiter-Glo(CTG)荧光细胞增殖试验，100nM西妥昔单抗分别在YD-38细胞中实现70％生长抑制和在CAL-33细胞中实现36％生长抑制(图1)。西妥昔单抗在CAL-33细胞中的较低功效可能部分归因于该细胞系的PIK3CA突变(表1)。加入75ng/ml HGF(与西妥昔单抗处理同时)在两个细胞系中完全挽救西妥昔单抗的细胞生长抑制。这些数据表明HGF引起的MET活化在HNSCC细胞中提供了一种EGFR抑制后的存活机制，这与广泛认可的概念即MET活化在肺癌中介导对吉非替尼抗性一致。作为对照，单独HGF在YD-38细胞中没有生长刺激效果，表明HGF挽救西妥昔单抗作用不是刺激一般细胞生长的结果。单独HGF在CAL-33细胞中有适度生长促进效果(～16％)，在西妥昔单抗存在情况下也观察到相同的生长增加幅度。更重要的是，在两个细胞系中，HGF挽救西妥昔单抗作用能通过与500nM MET抑制剂INC280共处理来完全阻断。
2.西妥昔单抗和INC280在HGF存在下于HNSCC癌细胞系中具有协同作用：
由于INC280阻断HGF挽救西妥昔单抗作用，我们接下来研究有和没有HGF时，INC280与西妥昔单抗组合对HNSCC癌细胞生长的抑制。为以无偏方式评估组合效果以及鉴定所有可能浓度下的累加/协同效应，研究用“剂量矩阵”进行，其中组合以连续稀释西妥昔单抗和INC280的所有可能排列测试。用于此研究的所述“矩阵”如下：西妥昔单抗接受8剂量3X连续稀释，最高剂量为0.3μM且最低剂量为约0.4nM，INC280接受8剂量3X连续稀释，最高剂量为1.5μM且最低剂量为约2nM。如所预期，西妥昔单抗单一试剂显示抑制YD-38和CAL-33细胞增殖的有效和浓度依赖性活性(图2)，向这两个细胞系加入HGF在几乎所有浓度消除西妥昔单抗活性(图2)。低至18nM INC280使得HGF处理细胞对西妥昔单抗再敏感到其原始敏感水平。用剂量叠加协同模型计算，INC280与西妥昔单抗组合在HGF存在下的协同得分分别是YD-38细胞中的12.2和CAL-33细胞中的4.34。这些得分表明组合的高协同效应，尤其是在YD-38细胞中。重要的是，HGF缺乏时未观察到组合协同作用且INC280单一试剂对两个细胞系没有抗增殖效果，这指示INC280特异阻断那些由HGF引入的效果。
3.HGF在CRC癌细胞系中挽救西妥昔单抗的抗增殖作用：
由于西妥昔单抗也被临床批准用于结直肠癌(CRC)，我们在已知对西妥昔单抗敏感的CCK-81CRC细胞中进行HGF挽救实验以扩展我们的发现。在一项3日CTG荧光细胞增殖试验中，100nM西妥昔单抗在CCK-81细胞中实现67％生长抑制(图3)。类似地，加入75ng/ml HGF与西妥昔单抗在CCK-81细胞中完全挽救西妥昔单抗的细胞生长抑制，而单独HGF仅有适度生长刺激效果(～19％)。再次，HGF挽救西妥昔单抗作用能通过500nM MET抑制剂INC280共处理来完全阻断。
4.西妥昔单抗和INC280在HGF存在下于CRC癌细胞系中具有协同作用
还调查了在上述“剂量矩阵”实验中研究在有和没有HGF时组合INC280与西妥昔单抗抑制CCK-81细胞生长的活性。西妥昔单抗单一试剂显示抑制CCK-81细胞增殖的有效和浓度依赖性活性，加入HGF消除几乎所有浓度的西妥昔单抗活性(图4)。再次，低至18nM INC280使得HGF处理细胞对西妥昔单抗再敏感到其原始敏感水平。从协同得分判断，INC280与西妥昔单抗组合在HGF存在下高度协同，协同得分为14，但在HGF缺乏时完全不协同，协同得分为0.12。HGF存在时，观察到INC280单一试剂在1.5μM的适度生长抑制(～20％)，这可能是CCK-81细胞中阻断HGF轻微生长刺激作用(～20％)的结果，如图3可见。
表1 研究所用细胞系的遗传背景
结论和讨论
在本研究中，我们发现肝细胞生长因子(HGF)可挽救HNSCC和CRC细胞于西妥昔单抗对增殖的EGFR抑制作用。INC280是一种HGF受体MET的高选择性抑制剂，消除了HGF的效果并使得HNSCC和CRC细胞对西妥昔单抗再敏感。INC280的效果在低至18nM时观察到，预期此浓度在肿瘤中可临床实现。另外，采用一种刚被广泛认可的剂量叠加协同模型，INC280与西妥昔单抗组合在HGF存在下高度协同，协同得分范围为4.3-14.0。在HGF缺乏时未观察到组合协同作用，并且INC280作为单一试剂对HNSCC和CRC细胞的抗增殖效应很小或没有，无论是否添加HGF。
我们选择的HNSCC和CRC细胞系模型是对西妥昔单抗敏感的，可能归因于EGFR(表1)或其各种不同配体的高表达。那些细胞系中的HGF表达水平非常低，其HGF MAS5<13，使我们能通过加入外源HGF实现MET活化。另外，通过拷贝数分析，在这三种细胞系任一个中均没有MET扩增(表1)。这三种细胞系中的MET表达一般较高，YD-38具有18452.2的最高MET MAS5。作为对比，在我们的CCLE收集(Barretina等,2012)中32个HNSCC癌细胞系的MET表达中值是10154.3，MET-扩增胃癌细胞系MKN-45的MET表达是29714.7，这可能接近试验限度。因此，我们细胞系模型中的MET表达水平可能是其谱系的代表且远低于在MET-扩增模型中所见的水平。
由于小鼠Hgf不激活人MET，因而不能简单地在异种移植模型中检测HGF挽救西妥昔单抗作用，除非使用HGF转基因小鼠。或者，MET-扩增HNSCC或CRC模型能用于模拟HGF挽救效果以体内检测INC280与西妥昔单抗组合。总之，我们的数据为在临床中组合西妥昔单抗与INC280以有效克服对西妥昔单抗的原发性耐药和防止对西妥昔单抗的获得性抗性提供了依据，所述获得性抗性由多种类型MET激活如在HNSCC或CRC肿瘤中HGF过表达或MET扩增介导。
实施例2：旨在评估INC280联合西妥昔单抗用于经抗EGFR单克隆抗体治疗后出现 疾病进展的c-MET阳性CRC和HNSCC患者的安全性、药代动力学和活性的Ib期、开放、多中心、 剂量递增和扩展研究
缩写列表
术语表
一项旨在评估INC280联合西妥昔单抗用于经抗EGFR单克隆抗体治疗后出现疾病进展的c-MET阳性CRC和HNSCC患者的安全性、药代动力学和活性的Ib期、开放、多中心、剂量递增和扩展研究正在计划中。
在HNSCC患者中，13％的病例观察到c-MET扩增(Seiwert et al 2009)，但目前没有临床数据显示c-MET扩增与抗EGFR抗体治疗的耐药性之间有关联。
为了探索c-MET抑制能克服对EGFR抑制剂的获得性耐药这一假设，本研究将联合使用c-MET抑制剂INC280与EGFR抑制剂西妥昔单抗用于通过激活MET受体而产生抗EGFR治疗的耐药性的mCRC和HNSCC患者。
新获取的肿瘤样本必须是在西妥昔单抗或帕尼单抗治疗期间出现疾病进展时，在分子学预筛选时采集，这是患者进入扩展期研究的必须标准。这一肿瘤样本使得可以更准确地评估肿瘤的当前生物学表型。此外，如果有之前获取的肿瘤样本，则可以全面地了解遗传学改变，分析方法是对比在大规模和对照的患者群中新获取的肿瘤活检样本与首次获取样本的遗传学特征。
研究设计的依据
这是一项INC280联合西妥昔单抗用于在接受了西妥昔单抗和/或帕尼单抗治疗之后出现疾病的c-MET阳性(定义是≥50％的肿瘤细胞c-MET IHC强度评分+2和FISH检测的基因拷贝数≥5或者≥50％的肿瘤细胞c-MET IHC强度得分+3。MET基因拷贝数≥5且未知c-MET IHC结果或c-MET突变的患者，在与诺华讨论并征得同意后可以入组本研究)mCRC(K/NRAS-WT状态)和HNSCC成人患者的开放、Ib期、剂量递增随后扩展的研究。
剂量递增期研究的目的是确定INC280联合西妥昔单抗治疗的MTD和/或扩展研究的推荐剂量(RDE)。本研究的设计除了评估安全性、耐受性和药代动力学之外，还对这一联合治疗的疗效进行初步评估。剂量递增期研究将按照贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的指导。
这一开放的剂量递增研究的设计采用BLRM，这是已充分确立的、用于估计癌症患者的MTD和/或RDE的方法。适应性BLRM将按照伴有药物过量控制的剂量递增(EWOC)原则指导，以控制在未来研究中患者发生DLT的风险。用于小规模数据集的贝叶斯适应性模型已经被欧洲药物管理局(EMEA)接受(小规模人群的临床试验的指南，2007年2月1日)并且得到多篇发表文献的支持(Babb 1998et al,Neuenschwander et al 2008,Neuenschwander et al 2010)，其开发和适当使用是美国食品药品管理局(FDA)关键途径行动的一个方面。
研究者和诺华的研究工作人员作出的关于新剂量水平的决定将基于BLRM的推荐，患者的耐受性和安全性，在作决定时已获得的药代动力学、药效学(PD)和疗效信息。
一旦建立了MTD和/或RDE，在接受西妥昔单抗或帕尼单抗后出现疾病进展的额外mCRC和HNSCC患者将入组到两个扩展组以进一步评估这一联合治疗的抗肿瘤活性。扩展期研究将继续评估INC280和西妥昔单抗按MTD/RDE使用的安全性和耐受性。
剂量和给药方案的选择依据
INC280片剂剂型的剂量递增期研究所选择的口服给药方案和起始剂量是基于目前已获得的、来自已完成的和正在进行的INC280(胶囊剂型)临床研究的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效数据和相对生物利用度研究[CINC280X2103](在健康志愿者中对比两种剂型)的临床经验。
基于AUC比值和现有的片剂剂型规格，本研究选择的INC280片剂的起始剂量是150mg bid，持续给药。
所选择的INC280起始剂量，每天两次给药，联合西妥昔单抗使用得到单药INC280剂量-DLT数据及与西妥昔单抗之间的预测相互作用的BLRM模型的风险评估(EWOC)结果的支持。
西妥昔单抗采用固定剂量，首次剂量为400mg/m2，之后剂量250mg/m2每周一次，这是遵循西妥昔单抗标签中针对mCRC和HNSCC患者的推荐剂量。在INC20和西妥昔单抗之间预期不会发生药代动力学水平的药物相互作用(DDI)。
联用药物的选择依据
本研究的设计是探索如果联合使用c-MET抑制剂INC280与EGFR抑制剂西妥昔单抗是否能为因MET受体被激活而产生抗EGFR药物的耐药性的mCRC和HNSCC患者提供临床利益，克服这一耐药性。
研究设计
研究设计的描述
这是一项多中心、开放、剂量发现、Ib期剂量递增研究，目的是确定INC280与西妥昔单抗联合使用的MTD和/或RDE，随后是扩展期研究，目的是评估这一联合治疗的临床疗效并进一步评估安全性，研究人群是在西妥昔单抗或帕尼替尼治疗后出现疾病进展的c-MET阳性(详细定义参见章节5.2)mCRC和HNSCC患者。
Ib期剂量递增期研究将在c-MET阳性和K/NRAS WT mCRC和c-MET阳性HNSCC成人患者中进行。患者队列将接受联合治疗直至发现联合治疗的MTD和/或RDE。大约20名患者将入组剂量递增期研究。
在声明MTD和/或RDE之后，患者将入组到2个扩展组。组1将包括大约20名在EGFR抑制剂(西妥昔单抗或帕尼单抗)治疗后出现疾病进展并且已接受至少一种治疗方案以治疗转移性疾病的c-MET阳性和K/NRAS WT mCRC患者。组2将包括大约20名在西妥昔单抗治疗后出现疾病进展并且已接受至少一种治疗方案以治疗转移性疾病的c-MET阳性HNSCC患者。
患者可以选择是否进入旨在研究对INC280和西妥昔单抗耐药的机制的配套研究。同意参加这一配套研究的患者应该在进入研究时提供样本并且在发生耐药时再次提供，以便分析其癌症。
分子学预筛选
在研究的筛选期中，患者必须有证据表明c-MET阳性。对于mCRC患者，需要获得检测K/NRAS-WT状态的额外书面知情同意书。
将入组扩展期研究的患者必须签署分子学预筛选的同意书，因为必须再次采集肿瘤样本。此外，将入组剂量递增期研究的患者如果缺乏之前获得的肿瘤样本的c-MET阳性和K/NRAS WT状态(适用于mCRC患者)的当地记录，则应签署分子学预筛选的同意书。
筛选期
筛选期从患者签署了知情同意书开始。将评估患者是否符合入选和排除标准并进行安全性评估。
治疗期
治疗期从周期1第1天开始。每28天一个周期，给予研究治疗。患者将接受治疗直至出现疾病进展，发生不可接受的毒性，撤销知情同意书或死亡，以哪个先发生为准。
安全性随访期
在最后一次研究治疗后30天内，将随访患者的安全性。
疾病进展和生存期随访期(仅适用于扩展期研究)
入组于扩展期研究的患者如果因疾病进展之外的任何原因而终止研究治疗，将继续进行疾病进展情况的随访。此外，扩展期研究的患者将进行生存期随访。
期中分析的时间和设计的适应性修改
本研究不计划进行正式的期中分析。但是，剂量递增设计可以预见基于在研究结束之前获取的当前数据做出的决定。此外，持续不间断地对来自扩展期研究的患者的数据进行审查，以监测该期研究的安全性和MTD/RDE的耐受性。
研究结束的定义
研究结束指的是最后一名接受INC280和西妥昔单抗联合治疗的患者的生存期随访期结束，或是研究提前中止。
生存期随访期结束是指剂量递增期研究的最后一名患者死亡，或是生存期随访已进行至最后一次研究治疗后6个月以上，以哪个先发生为准。80％以上的患者已死亡或是失访也可以认为是生存期随访期结束。
患者群
研究的患者群包括既往曾接受了至少一种治疗方案以治疗转移性疾病的K/NRAS WT和c-MET阳性mCRC和c-MET阳性复发性/转移性HNSCC患者。上一次治疗应包括抗EGFR抗体(西妥昔单抗/帕尼单抗或仅使用西妥昔单抗以治疗HNSCC)。对于扩展期研究，需要证明患者在西妥昔单抗/帕尼单抗(对于HNSCC患者，仅西妥昔单抗)治疗期间获得了临床利益并且之后出现疾病进展。
研究者或指定人员确保只有达到以下所有入选标准并且不符合任何一条排除标准的患者才能入组本研究。关于入选和标准标准的所有数据必须在患者的源文件中可以验证。已入组本研究的患者不得同时参加其他的试验性药物或医疗器械的研究。已完成研究的患者不得再入进入研究以求第2次治疗。
纳入标准
有资格参加本研究的患者需要达到以下所有标准：
1.年龄≥18岁的男性或女性患者。
2.组织学或细胞学检查确认是mCRC或HNSCC。为了进行方案中描述的分析，在分子学预筛选/筛选程序中，必须采集有代表性的、最新的、之前获取的肿瘤样本附一份相应的病理学报告。对于特殊情况，在与诺华讨论后，仅需提供新获取的肿瘤样本。
3.c-MET阳性(定义是≥50％的肿瘤细胞c-MET IHC强度评分+2和FISH检测的基因拷贝数≥5或者≥50％的肿瘤细胞c-MET IHC强度得分+3)和K/NRAS-WT状态(KRAS和NRAS以，exons 2，3和4)的书面证明，这一条仅适用于mCRC患者。对于MET基因拷贝数≥5(FISH)且未知c-MET IHC结果或c-MET突变的患者，在与诺华讨论并征得同意后可以入组本研究。分析可能在当地进行，也可能通过诺华指定的中心实验室进行。
对于剂量递增期研究：分析可以基于新获取的肿瘤样本和之前最近一次获取的肿瘤样本。
对于扩展期研究：分析只能基于新获取的肿瘤样本。
如果肿瘤样本是在开始本研究的研究治疗之前的3个月内，且在必须含西妥昔单抗或帕尼替尼在内的最新抗肿瘤治疗之后采集的，则这一肿瘤样本可以用于入选研究的依据。在这种情况下，不需要新获取的肿瘤样本。
或者，对于特殊情况，在与诺华讨论后，可以允许之前获取的肿瘤样本，附相应的病理学报告。
4.剂量递增期研究内的mCRC患者：既往至少接受过一种治疗方案以治疗转移性疾病，并且上一次治疗必须包括西妥昔单抗或帕尼替尼单药治疗，或是与化疗联合治疗。扩展期研究的患者，需要额外证明患者在持续的西妥昔单抗或帕尼替尼治疗作为最近治疗方案期间获得了临床利益(完全缓解，或部分缓解，或病情稳定)并且之后出现疾病进展。
5.剂量递增期的HNSCC患者：既往至少接受过一种治疗方案以治疗复发性或转移性疾病，并且上一次治疗必须包括西妥昔单抗单药治疗，或是与化疗联合治疗。扩展期研究的患者，需要额外证明患者在持续的西妥昔单抗治疗作为最近治疗方案期间获得了临床利益(完全缓解，或部分缓解，或病情稳定)并且之后出现疾病进展。
6.根据RECIST v1.1，至少有一个肿瘤病灶为可测量的病灶。之前接受过放疗或其它局部-区域性治疗(如经皮消融术)的病灶不能视为是可测量病灶，除非有明确证据表明自治疗后出现病灶进展。
7.东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状态评分≤2。
8.能够理解并自愿签署知情同意书，能够遵从研究访视安排和其它方案要求，包括新采集肿瘤样本。在任何的分子学预筛选和筛选程序之前，必须获得书面的知情同意书。
排除标准
有资格进行此研究的患者必须不符合任何下列标准：
达到以下任何一条标准的患者不得参加本研究：
1.既往曾接受c-MET/HGF抑制剂。
2.已知对西妥昔单抗或帕尼单抗有重度反应史(3级皮疹和3级低镁血症除外)。
3.出现有症状的CNS转移，神经学症状不稳定，需要增加类固醇的剂量以控制CNS病灶的患者。备注：CNS转移但得到控制的患者可以参加本研究。患者必须在开始研究治疗的>4周之前已经完成了CNS的放疗或手术。患者必须神经学症状稳定，在临床检查时无新出现的神经学缺陷，CNS扫描无新发现。如果患者需要类固醇以治疗CNS转移，必须是在进入研究之前的2周使用稳定剂量。
4.在开始研究治疗之前的6个月内出现过重大或接受不良的心血管疾病(如控制不良的高血压，周围血管疾病，充血性心力衰竭，心律不齐，或急性冠脉综合征)，或是在开始研究治疗之前的12个月内出现过心肌梗塞。
5.在筛选/基线时符合任何以下实验室参数标准：
·绝对中性粒细胞计数(ANC)<1,500/mm3[1.5x 109/L]
·血小板低于75,000/mm3[75x 109/L]
·血红蛋白低于9.0g/dL
·血清肌酐>1.5x正常范围上限(ULN)和/或计算得出或直接测量得出的肌酐清除率(CrCl)≤45mL/min。
·血清总胆红素>2mg/dL(如果出现肝转移，则>1.5x ULN；在确证Gilbert综合征的患者中，总胆红素>3.0x ULN且直接胆红素超过正常范围，该病的定义是出现非结合胆红素血症多次发作伴全血细胞计数正常，包括网织红细胞计数和血涂片结果正常，肝功能检查结果正常，在诊断时找不到其它促发疾病的因素)。
·AST/SGOT或ALT/SGPT>2.5x ULN，或如果出现肝转移，AST/SGOT或ALT/SGPT>5.0x ULN。
·低镁血症≥CTCAE 1级(正常范围下限[LLN]-1.2mg/dL或LLN-0.5mmol/L)。允许接受替代治疗。
·血清白蛋白<2.8g/dL
·无症状的血清淀粉酶和脂酶>CTCAE 2级(1.5-2.0xULN)。
·血清淀粉酶或血清脂酶CTCAE分级≥1级，伴有表明出现了胰腺炎或胰腺损害的体征和/或症状(如P-淀粉酶升高，胰腺扫描发现异常等)。
·国际标准化比值(INR)>1.5xULN或凝血酶原时间(PT)超过对照范围6秒以上。
6.明显影响INC280吸收的胃肠道功能不全或胃肠疾病(如，溃疡性疾病、不能控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除)。
7.既往或当前同时存在恶性肿瘤。例外情况：已充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，已治愈或是在进入研究之前至少3年内无复发迹象的原位宫颈癌，或其它已治愈并且在进入研究之前至少3年内无复发迹象的实体瘤。
8.在过去6个月内有血栓栓塞性或心血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞。
9.在开始研究治疗之前≤4周内曾进行放疗(包括骨髓储备30％以上除外姑息性放疗)、化疗(对于亚硝基脲、丝裂霉素是6周)、生物治疗(西妥昔单抗和帕尼单抗除外)，或处于持续性或间断性的小分子治疗或试验药物的5个半衰期之内(如半衰期不详，则≤4周)，或是尚未从这些治疗的副作用中恢复至≤1级(脱发和神经疾病除外)。
10.在开始研究治疗之前的4周内进行过大手术、开放性活检或重大创作性损伤，或是患者尚未从这些操作的副作用中康复。
11.在筛选访视之前的4周内有活动性出血，包括静脉曲张性出血(食管静脉曲张应根据标准操作如结扎或包扎进行治疗，并且这些操作应在筛选访视的4周前完成)。
12.有临床意义的第三间隙积液(即，尽管使用了利尿剂但仍需抽取的、或合并呼吸急促的腹水或胸腔积液)。
13.有急性或慢性胰腺炎病史或存在可能会增加胰腺炎风险的任何风险因素。
14.当前正在接受增加剂量或长期的、与皮质类固醇或另一种免疫抑制剂联合使用的治疗(超过5天)。备注：允许使用单剂量、局部使用(如用于治疗皮疹)、吸入式喷雾(如用于阻塞性气管疾病)、滴眼液或局部注射(如腔内)。在开始研究之前至少5天内正在使用稳定剂量或逐渐减量的低剂量皮质类固醇(如地塞米松不超过4mg/日，或相等剂量的其它皮质类固醇)的病人允许。
15.有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)血清阳性史。HIV检验不属于本研究必要的检测。
16.正在接受已知属于CYP3A4的强效抑制剂或诱导剂的药物，并且在开始INC280治疗的7天前和研究期间无法停用的患者(参见附录3)。
17.正在接受已知是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19底物且治疗指数狭窄的药物，并且在开始研究治疗之前无法停用(参见附录3)。
18.正在长效质子泵抑制剂治疗，并且在开始INC280治疗的3天前无法停用的患者(参见附录3)。
19.依赖饲管进食。
20.根据研究者的判断，存在因安全性问题或研究程序依从性问题而影响患者参加研究的其他任何情况，如感染/炎症、肠阻塞、社会/精神问题等。
21.妊娠或哺乳的女性，此处妊娠的定义是女性在受孕后直至妊娠期结束这段时间，通过hCG检测阳性来确认。
22.有怀孕可能性的女性，定义是生理上有可能怀孕的所有女性，除非在给药期间和永久性终止研究治疗后至少四周内采用高效的避孕方法。高效的避孕方法包括：
·完全禁欲(如果这是该受试者的首选和日常生活方式)。定期禁欲(如按日历、排卵期、体温、排卵期后)，性交中断法作为避孕方法是不可接受的。
·在接受研究治疗之前至少6周进行了女性绝育(已进行双侧卵巢切除术，是否子宫切除不限)或输卵管结扎。如果进行了单侧卵巢切除术，只有在女性的生殖状态通过激素水平随访评估确认后才能入选。
·男性绝育(在筛选前至少6个月进行绝育手术)。如果女性受试者的男性配偶进行了输精管切除术，该受试者只能与该男性配偶有性关系。
·以下任何2种联合(a+b或a+c或b+c)：
a.使用口服、注射或埋植的激素避孕法或作用相当的(失败率低于1％)的其它形式的激素避孕法，如激素阴道环或透皮激素避孕法。
b.安置了宫内节育器。
c.屏障式避孕法：避孕套或横膈帽或宫颈/穹隆帽，加用杀精泡沫/凝胶/药膜/霜剂/阴道栓剂。
如果使用口服避孕药，在接受研究治疗之前，女性应稳定服用相同药物至少3个月。
被认为是绝经后并且没有怀孕可能性的所有女性，要求已自然绝经至少12个月，且临床情况适当(如年龄适当、有血管舒缩症状史)或至少6周前已经进行了双侧卵巢切除术(有或无子宫均可)或输卵管结扎术。如果进行了单侧卵巢切除术，只有在女性的生殖状态通过激素水平评估确认后才能视为无怀孕可能性。
23.在研究期间和研究治疗终止后至少四周内，性生活频繁的男性应使用避孕套，在这段期间不得尝试生育。切除了输精管的男性仍需使用避孕套以防止通过精液释放药物。
给药方案
患者将被分配到接受INC280bid持续给药和西妥昔单抗每周一次联合治疗(表2)。
表2 剂量和治疗安排
INC280的给药
INC280的给药剂量固定，以mg/日为单位，不根据体重或体表面积进行个体调整。
INC280的给药途径是口服，按每天两次持续治疗。
应告知患者在每天大约相同时间服药。第2次给药(夜晚)应在清晨给药后的12(±2)小时进行。INC280应在空腹状态下服用，服药时间在饭前至少1小时或饭后至少2小时。在禁食期间，患者可以自由饮水。
在研究药物首次给药的至少7天前以及在整个研究治疗期间，患者必须避免食用酸橙(及其果汁)、葡萄柚或葡萄柚汁、葡萄柚混合物、柚子和杨桃汁，以避免可能发生的CYP3A4相互作用。允许食用常规的橘子汁(甜橙)。
应告知患者整片吞服，不应咀嚼药片。对于吞咽功能失常的患者，INC280药片应制成可饮用的混悬液服用，方法是将药物压碎，将其置于白开水中制成混悬液。研究者和患者将收到关于如何制备可饮用的混悬液的详细说明。不允许将可饮用的混悬液通过饲管给药。
如果整片吞服和压碎服用之间观察到药代动力学方面的重大差异(会导致RDE的差异)，则剂量递增期和/或扩展期研究以后将招募的患者将被要求服用整片药物，不再招募吞咽功能失常的患者。
在PK血样采集日，要求患者暂停研究药物给药，直至到达研究中心。研究人员将监督服药过程，并记录服药时间。在PK采样日期的给药，将遵循同样的饮食限制(INC280应在空腹状态下服用，服药时间在饭前至少1小时或饭后至少2小时)。
如果发生呕吐，不得尝试重新给药。如果呕吐是在周期1的PK采样日INC280给药后4小时内发生，除AE eCRF外，还应把呕吐的确切时间记录在适当的eCRF中。
漏服药定义为任何时间点时，患者在计划服药时间的8小时内忘记服用INC280，或患者在当天忘记服药。在这种情况下，不需要补服试验药物，患者按照下一次预定给药继续治疗。
西妥昔单抗的给药
西妥昔单抗将在研究中心给药，每周一次静脉给药，给药日期为第1、8、15和22天(±3天)，每28天一个周期，根据西妥昔单抗的标签说明给药。如果需要预治疗，应按机构标准在西妥昔单抗输液前30分钟给药。西妥昔单抗首次剂量(周期1第1天)是400mg/m2，按120分钟静脉输液给药，之后(从第2次输液起)是250mg/m2，每周一次给药，输液时间是60分钟。输液速度不得超过10mg/分钟。在输液期间和输液结束后至少1小时内应进行密切监测。
如果在西妥昔单抗给药期间发生输液反应，应立即停止输液，对患者进行密切监测并按机构标准进行治疗。在症状解除后，对于1或2级输液反应和不严重的3级输液反应，可以将输液速度降低至少50％。对于发生重度输液反应的患者，应立即、永久性终止西妥昔单抗给药。
INC280和西妥昔单抗给药的序贯
有可能会改变上消化道的pH值的预治疗可能会改变INC280的溶解度，从而改变其生物利用度。这些药物包括但不限于H2拮抗剂(如雷尼替丁)和抗酸剂。因此，INC280口服给药应在西妥昔单抗及预治疗给药之前进行。这一序贯也便于使INC280的清晨给药时间一致。
从INC280给药至西妥昔单抗预治疗(如果需要)之间需要间隔至少1小时。建议在预治疗后30分钟给予西妥昔单抗输液(即INC280服药后1.5小时)。
辅助治疗
应根据标准的机构指现和/或当地适用的西妥昔单抗标签中的说明给予西妥昔单抗预治疗。
治疗的持续时间
患者将持续接受研究治疗，直接出现不可接受的毒性，疾病进展，提前退出和/或患者撤销同意书，以哪个先发生为准。
剂量递增指南
起始剂量的依据
INC280的起始剂量是150mg bid，持续治疗，联合使用固定剂量的西妥昔单抗(周期1第1天的首次剂量是400mg/m2，之后是250mg/m2，每周一次，每28天一个周期)。关于选择起始剂量的依据，参见章节2.3。
考虑到关于INC280和西妥昔单抗单药使用时的剂量-DLT关系的所有现有信息以及这一联合治疗的毒性的不确定性，从BLRM得出的DLT比率的先验分布表明这一联合治疗的拟定起始剂量符合EWOC。
规定的剂量水平
表3描述了INC280的起始剂量和本研究期间可能评估的剂量水平。除了起始剂量水平1之外，实际剂量水平将根据剂量递增的电话会议中与研究者讨论之后确定。将继续递增剂量直至达到MTD/RDE。
对于所有剂量递增队列，西妥昔单抗的剂量是固定的。
表3 INC280的规定剂量水平
在所有作决定的时间点上，适应性BLRM允许基于观察到的DLT对剂量增量作改动。
剂量递增和确定MTD/RDE的指南
为了便于作出剂量递增的决定，每个队列将包括3～6名入组患者，接受规定剂量水平的治疗。第1个队列接受INC280起始剂量(见表3所示)联合固定剂量的西妥昔单抗。
患者必须完成至少1个周期(28天)的治疗，至少完成安全性和药物暴露的评估，否则无法依据第1个治疗周期内发生的剂量限制性毒性(DLT)作出剂量递增的决定。当患者队列达到这些标准时，将作出剂量递增的决定。
将由研究者和诺华的研究工作人员作出剂量递增的决定。决定将综合考虑来自正在进行的研究中评估的所有剂量水平下得出的所有相关数据，包括安全性信息，DLT，周期1中所有CTCAE≥2级毒性数据，来自可评估患者的PK和PD数据。下一个队列的受试者的推荐剂量将根据按EWOC原则的BLRM的指导。
适应性贝叶斯法将估计与不超过MTD的西妥昔单抗联合使用的INC280的所有剂量水平，并合并所有剂量水平的所有DLT信息来得出这一估计。一般来说，下一个剂量水平将有最高的几率使DLT比率处于目标区间(16～35％)内，并一直符合EWOC原则。在所有情况下，下一个队列的剂量不会比前一个剂量水平翻一倍。研究者和诺华在考虑了所有已获得的临床数据后，可能会建议更低幅度的剂量增量。
如果一个之前未研究的剂量水平有2名患者发生DLT，则停止该队列的入组，将更新BLRM，下一个剂量队列将按符合EWOC标准的下一个更低剂量水平或是中间剂量水平开始(附录2)。但是，如果一个之前已研究的剂量水平的新队列中有2名患者发生DLT(如：该剂量水平共有8名患者接受了治疗，有2名患者发生DLT)，则停止该队列的入组，将这一新信息更新到BLRM，并重新评估已获得的安全性、PK和PD数据。合并之前的剂量队列获得的信息，只有在剂量仍符合EWOC标准并且得到研究者和诺华工作人员的同意时，当前的剂量队列才可以入组额外的患者。另一种选择是，如果相同队列的招募不会开始，并且如果BLRM预测更低剂量水平联合治疗超过MTD的风险低于25％(EWOC)，可以按研究者与诺华工作人员的一致意见，在更低剂量水平招募新队列的患者。如果随后队列的数据支持这一点(符合EWOC标准)并且研究者和诺华工作人员同意，则可以再递增剂量。
剂量递增将持续至发现MTD或一个适合用于扩展期研究的低于MTD的剂量。这要求达到以下情况：
1.至少6名患者已接受了这一剂量的治疗。
2.这一剂量符合以下条件的某一条：
a.这一剂量的目标毒性的后验概率超过50％，并且在潜在剂量中是最高的，或者
b.本研究至少已有12名患者接受了治疗。
3.这是针对患者的推荐剂量，无论是根据模型得出的，或是诺华和研究者在剂量递增电话会议中通过对所有临床数据的审查后得出的，见章节6.2.3.1。
为了更好地理解INC280与西妥昔单抗联合使用的安全性、耐受性和PK，在进入下一个剂量递增之前或同时，可能会在之前的剂量水平或是中间剂量水平入组额外队列的患者。
如果决定递增至一个更高的剂量水平，但在之前的剂量水平有一名或多名额外患者在第一个治疗周期内发生DLT，则这一新信息将在这一更高剂量水平入组额外患者之前更新到BLRM。正在接受研究的受试者将按分配的剂量水平继续治疗。
作出剂量递增决定
为了作出剂量递增决定，在通电话会议进行的剂量决定会议中，研究者和诺华的研究工作人员(包括研究的内科医师和统计师)将评估已获得的毒性信息(包括不良事件和不属于DLT的实验室检查结果异常)，来自BLRM的推荐，已获得的PK和PD信息。在研究者收到来自诺华的表明已评估了之前剂量水平的结果并且允许提高到更高剂量水平的书面确认之前，不得将给药剂量提高到更高剂量水平。
患者内的剂量递增
只要定义了MTD/RDE，如果研究者和诺华认为适当，则剂量递增期研究的所有患者将转到MTD/RDE剂量水平。剂量能递增到MTD/RDE剂量水平的患者必须已耐受当前剂量水平的治疗至少4个治疗周期(即在原分配的剂量水平没有出现与INC280有关的CTCAE≥2级毒性)。在任何患者递增到MTD/RDE剂量水平之前必须咨询诺华并征得同意。这些改变必须在剂量记录eCRF中记录。
剂量限制性毒性的定义
DLT是指在INC280联合西妥昔单抗治疗的前28天(第1个周期)内发生的，被评价为与疾病、疾病进展、间发性疾病、或合并药物无关的。并且达到表4中任何标准的不良事件或实验室结果异常。所有分级将采用美国国家癌症研究所CTCAE版本4.03的标准。出于剂量递增决定的需要，DLT将被考虑并且纳入到BLRM中。
当出现任何非预期的CTCAE≥3级不良事件或实验室检查结果异常时，研究者必须立即通知诺华。在更高剂量水平入组患者之前，将审查在当前剂量水平的所有患者发生的CTCAE≥2级不良事件。
备注：输液相关反应不视为DLT。在周期1内发生重度输液相关反应的患者应终止研究。
表4 定义剂量限制性毒性的标准
实施例3：结肠和头颈癌细胞系中的cMET抑制剂INC280与EGFR抑制剂帕尼单抗组 合
与实施例1类似，帕尼单抗与INC280的组合在有或没有75ng/ml HGF情况下于CAL-33、CCK-81和YD-38细胞系中测试。
在有或没有HGF情况下，用单独HGF、单独帕尼单抗，帕尼单抗作为信号试剂以及帕尼单抗与INC280于96孔规格形式中处理YD-38、CAL-33和CCK-81细胞3天。(图6和7)。细胞活力用CellTiter-Glo试验检测。用来自三份重复的均值和标准偏差绘制％活力柱状图。(图8)。％抑制数据以数值展示为8X 8剂量格栅。各数据点代表来自3个孔的平均数据+标准偏差，颜色谱也代表抑制水平。