重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系在泮托拉唑钠的应用技术领域
本发明涉及重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系在泮托拉唑钠的应用。
背景技术
泮托拉唑钠适用于酸相关性疾病：包括十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎
和卓-艾综合症，特别是用于溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰
腺炎；还可用于预防大手术或严重外伤引起的应激性溃疡；全身麻醉或大手术后以
及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。其作用机理是不可逆质子泵抑制剂，
减少胃酸分泌。在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，再特异性地与质子泵
上的巯基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。
药品再评价是药品上市后对药品研究的重要内容，是根据医药学的最新学术水
平，在药理学、药剂学、临床医学等方面，对已批准上市的药品是否符合安全、有
效、经济的合理用药原则作出科学评价和估计。随着计算生物学技术以及生物信息
学，特别是系统生物学的发展，计算生物学已渗透至生物医药学的各个领域，包括
上市药物再评价。在这个方向上，综合运用分子动力学模拟、分子生物学、基因/
蛋白/代谢组学、化学信息学以及大数据分析等最新学术方法，开展药物作用重要靶
标的生物大分子动力学行为与功能关系，药物蛋白相互作用的泛杂性，蛋白-蛋白相
互作用的网络药理学等方面的研究，并在此基础上在分子水平上对药品，包括上市
后药品的评价提供基础性的理论分析和预测，改善和提高临床上药品的合理化用药
水平，是近年来药学研究领域的新趋势和前沿技术，已成为生物医药领域不可或缺
的重要研究方向。
因此，运用先进的计算生物学技术及生物信息学，在分子水平上对泮托拉唑进
行再评价，对改善和提高该药品在抗酸及抗溃疡的临床用药过程中的合理性和安全
性有着重要意义。
发明内容：
为此，为了实现对泮托拉唑钠产品的再评价，为患者提供安全、有效、经济的
合理用药规范以及提高疗效，本发明提供了重要药理作用的靶标动力学行为与功能
关系在泮托拉唑钠的应用，该应用包括基于化学信息、药物泛杂性、网络药理性和
相关数据库模拟计算和研究质子泵与泮托拉唑钠相互作用的动力学行为和机制。
本发明还提供了重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系在泮托拉唑钠的另
一应用，该应用包括基于化学信息及系统生物学研究了泮托拉唑药学性和个体化用
药。
本发明提供的应用获得了大量的相关数据，并与实验数据进行了对比，为泮托
拉唑的合理安全用药提供了坚实的理论和数据支持。
本发明提供的应用获得的结果显明：N-端β-亚单元部分对氢离子的外排以及
E2P状态的稳定性具有关键作用，同时显示了泮托拉唑与靶蛋白共价结合后导致蛋
白功能丧失的分子动力学机制；泮托拉唑只与质子泵上有活性的5、6片断发生高度
特异性结合，进而抑制质子泵的功能，为泮托拉唑的药效提供了靶标水平上的理论
依据；并在靶标水平上证实了泮托拉唑的疗效与其他质子泵抑制剂，如奥美拉唑、
雷贝拉唑、兰索拉唑等相当，为进一步研究泮托拉唑的药物相关性质提供了基础。
首次从系统生物学角度建立了从基因到个体水平的泮托拉唑药效、药代与毒理
学三位一体相互关系网络，该网络可以对泮托拉唑的个体代谢差异以及与该酶代谢
相关的药物之间相互作用情况的预测，为泮托拉唑的个体化用药、联合用药和长期
安全用药提供数据支持。
具体实施方式
本发明提供了重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系在泮托拉唑钠的应
用，该应用包括基于化学信息、药物泛杂性、网络药理性和相关数据库模拟计算和
研究质子泵与泮托拉唑钠相互作用的动力学行为和机制。
分子动力学(MolecularDynamics,MD)模拟是进行分子药理学研究的重要计算
生物学方法，在研究生物大分子的动态过程、配体与受体相互作用的动力学行为以
及蛋白质折叠等方面能发挥实验研究不可替代的作用。由于计算量大、不易并行化，
长期以来，MD方法难以应用于复杂生物体系(如膜蛋白)的模拟。因此发展并行化
的MD方法用于研究复杂生物大分子的动力学行为，是分子生物学和生物医药的重
要研究方向。
分子动力学并行算法能用于含有20多万个原子的膜蛋白及其环境(磷脂双层和
水溶剂)的模拟，模拟时间可达几十至几百纳秒。MD所能模拟体系的复杂程度、时
间尺度和计算精度，为研究受体生物大分子(特别是跨膜蛋白受体)的构象变化、药
物与受体相互作用的机理提供了较好的工具。
在一种优选的实施方式中，采用分子动力学并行算法模拟计算和研究质子泵与
泮托拉唑钠相互作用的动力学行为和机制。
所述模拟计算通常在超级计算机上大规模地进行。
药物分子的结构和物化性质决定了药物的药代行为，因此，根据泮托拉唑钠的
化学信息、药物泛杂性、网络药理性和相关数据库模拟计算和研究质子泵与泮托拉
唑钠相互作用动力学行为和机制，获得的结果比较全面和客观。
质子泵(H+/K+-ATP酶)是存在于胃壁细胞膜上的糖蛋白酶，依赖ATP水解
释放的能量不断泵出氢离子以维持胃液酸性状态，消化食物。H+/K+-ATP酶在发挥
功能作用时蛋白发生磷酸化，并产生构象变化：E1P→E2P。
在一种优选的实施方式中，根据H+/K+-ATP酶与Na+/K+-ATP酶的高度蛋白序
列相似性(相似性64％)，采用同源建模方法构建了H+/K+-ATP酶的三维结构模型，
并通过拉伸分子动力学方法模拟了H+/K+-ATP酶ns级的分子动力学行为，并在此
基础上分析了泮托拉唑在酸性条件下转变成活性的环次磺胺结构与H+/K+-ATP酶
共价结合行为。
在一种优选的实施方式中，进一步构建了苯并咪唑类质子泵抑制剂与靶标蛋白
的作用机制，并在此基础上研究了胃酸分泌过度病理情况下泮托拉唑的药物作用机
制。
在一种优选的实施方式中，研究了N-端β-亚单元部分对氢离子的外排以及E2P
状态的稳定性，结果显示N-端β-亚单元部分对氢离子的外排以及E2P状态的稳定
性具有关键作用。
在一种优选的实施方式中，研究了泮托拉唑与靶蛋白共价结合后导致蛋白功能
丧失的分子动力学机制。
在一种优选的实施方式中，研究了泮托拉唑与质子泵上有活性的5、6片断的结
合性能，结果表明泮托拉唑只与质子泵上有活性的5、6片断发生高度特异性结合，
进而抑制质子泵的功能，为泮托拉唑的药效提供了靶标水平上的理论依据。
在一种优选的实施方式中，在靶标水平上比较了泮托拉唑与其他质子泵抑制剂，
如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑的疗效，并证实了泮托拉唑的疗效与其他质子泵
抑制剂，如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉的疗效相当，为进一步研究泮托拉唑的药
物相关性质提供了基础。
本发明提供了重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系在泮托拉唑钠的另一
应用，该应用包括基于化学信息及系统生物学研究了泮托拉唑药学性和个体化用药。
药物分子的结构和物化性质决定了药物的药代行质，同时，由于个体基因的差
异性，个体对药物分子代谢和耐受计量是不同的，因此从化学信息以及系统生物学
角度研究泮托拉唑的药学性质，并从中建立相互关联网络，为指导药品的安全合理
用药提供了新的思路和研究方法。
在一种优选的实施方式中，该应用包括采用ADME/T预测的新算法对泮托拉唑
分子结构和电子结构进行了物理化学性质的计算，根据该计算结果建立了泮托拉唑
与具有重要生理机能蛋白之间的分子杂泛性网络，从理论上预测了泮托拉唑可能产
生的毒副作用。
ADME/T预测方法即研究药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性，该ADME/T
预测方法预测效率高于现有的同类方法。
系统集成高性能计算(并行计算和网格技术)、计算机信息科学、生物信息学、
化学信息学、计算化学和计算生物学等方法和技术，发展适合于药物研究的分子模
拟。在方法发展过程中，分运用最近发展的新算法，如将支持向量机等机器学习方
法应用于药物毒性预测。
由于泮托拉唑的官能团性质及PKa与其他质子泵抑制剂不同，导致其ADME
性质的差异，因此，依据药物分子的杂泛性与体内的各类蛋白进行了结构相关性分
析，对泮托拉唑独特的吸收、分布、代谢及排泄性质，特别是毒理学进行了计算和
评价。
在此基础上，运用系统生物学方法，结合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等
生物信息学数据，建立了从基因到药物上下游的关联网络，并重点研究和建立了基
于泮托拉唑的主要代谢酶的个体化合理用药指导原则。
在一种优选的实施方式中，在基因组水平上研究了基因序列多态性与泮托拉唑
药物效应多样性之间的关系，对泮托拉唑主要代谢途径CYP2C19酶进行了药物基
因学分析。
对泮托拉唑与蛋白的相互作用的研究，从结构的角度建立了泮托拉唑与具有重
要生理机能蛋白之间的分子杂泛性网络从理论上预测了泮托拉唑而可能产生的毒副
作用，特别是神经系统方面的不良反应，并与临床已报到的不良反应进行了聚类分
析和注释。同时，在基因组水平上研究了基因序列多态性与泮托拉唑药物效应多样
性之间的关系，特别对泮托拉唑主要代谢途径CYP2C19酶进行了药物基因学分析。
如此，首次从系统生物学角度建立了从基因到个体水平的泮托拉唑药效、药代与毒
理学三位一体相互关系网络，该网络可以对泮托拉唑的个体代谢差异以及与该酶代
谢相关的药物之间相互作用情况的预测，为泮托拉唑的个体化用药、联合用药和长
期安全用药提供数据支持。