一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法.pdf

本发明属于化学药物领域，具体涉及福沙匹坦二甲葡胺原料药的精制方法。在精制过程中，本发明使用丙酮或乙醚对产品进行洗涤，取代了现有技术中使用毒性较大的乙腈溶剂。所得福沙匹坦二甲葡胺原料药的纯度高，溶剂残留低，降低了干燥的温度，减少了干燥时间，适合工业化生产。

权利要求书
1.  一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，其特征在于，通过用有机溶剂对福沙匹坦二甲葡胺固体进行打浆后过滤，以有效地除掉成品中的溶剂残留。

2.  根据权利要求书1所述的精制方法，其特征在于，所述打浆步骤所用的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮中的一种或几种。

3.  根据权利要求书2所述的精制方法，包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤，所得固体用丙酮或乙醚打浆、过滤、真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。

4.  根据权利要求书3所述的精制方法，包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤，所得固体用丙酮打浆、过滤、真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。

5.  根据权利要求书3或4所述的精制方法，其特征在于，所述异丙醇与福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液的体积比为2～10：1。

6.  根据权利要求书4所述的精制方法，其特征在于，所述异丙醇与福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液的体积比为3～5：1。

7.  根据权利要求书2所述的精制方法，其特征在于，每摩尔福沙匹坦二甲葡胺粗品用5～20L丙酮进行打浆。

8.  根据权利要求书2所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为10～35℃。

说明书一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及福沙匹坦二甲葡胺原料药的精制方法。
背景技术
福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitant dimeglumine)由默克公司研制，和该公司另一个药物阿瑞匹坦(Aprepitant)在临床上均作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。福沙匹坦和阿瑞匹坦属于神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。
福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞匹坦的水溶性不好，使其在静脉滴注的应用上有所局限，在这样情况下，默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺。2008年福沙匹坦二甲葡胺获得FDA上市许可，其化学结构式见式(I)。福沙匹坦二甲葡胺在临床上作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

目前公开的文献中，福沙匹坦二甲葡胺原料药粗品的甲醇溶液都是通过最后一步氢化脱苄基得到，然后滴入不良溶剂中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固体。所用不良溶剂有醇类，如异丙醇；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈与醇类混合溶剂，如乙醇和乙腈的混合溶剂。
专利WO2006060110中，将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，得到的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液经过三正丁基膦除钯后，将甲醇溶液滴加到乙醇和乙腈的混合溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺。
专利WO2010018595中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，得到的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入到不良溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺，所用不良溶剂有丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮。
专利WO2011045817中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，得到的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入到异丙醇中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺。
以上现有技术中使用到的溶剂作为不良溶剂，在放大生产过程中，溶剂残留难以干燥至符合药品法规的残留限度要求。为了满足药品法规溶剂残留限度的要求，需要较长的干燥时间和较高的干燥温度，而在较长的干燥时间和较高温度条件下，福沙匹坦二甲葡胺容易降解为阿瑞匹坦。因此，对福沙匹坦二甲葡胺的溶剂残留做进一步的研究和探索，找到了一种后处理简单、易行，且产品中溶剂残留低、降解产物少，适合工业化生产的方法。且避免了现有文献报道中所用到的毒性较大的溶剂乙腈。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，该方法使用异丙醇为不良溶剂，结晶得到的湿品用丙酮打浆除掉异丙醇，这样得到的产品溶剂残留远低于法规的限度，且干燥时间短、温度低，减少了福沙匹坦二甲葡胺的降解产物，纯度较高。
本发明中所用的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液可以文献中公开的方法制备，将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，还原后直接与三正丁基膦接触除钯后即可得到福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液。本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，该方法使用异丙醇为不良溶剂，结晶得到的湿品用丙酮打浆除掉残留的异丙醇。降低了干燥温度和时间，适合大规模生产。
本发明提供的福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，通过用有机溶剂对福沙匹坦二甲葡胺固体进行打浆后过滤，以有效地除掉成品中的溶剂残留。
一种实施方式中，所述打浆步骤所用的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮中的一种或几种。
一种实施方式中，所述精制方法包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤，所得固体用丙酮或乙醚打浆、过滤、真空空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。一种优选实施方式中，所述精制方法包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤、将固体用丙酮打浆，过滤、真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。
一种优选实施方式中，异丙醇与甲醇溶液的体积比为2～10：1；优选3～5：1；更优选4：1。
一种优选实施方式中，每摩尔福沙匹坦二甲葡胺用5～20L丙酮或乙醚进行打浆，优选12L。
一种优选实施方式中，所述真空干燥的温度为10～35℃。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明，但并非将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
将福沙匹坦二甲葡胺40g溶于160ml甲醇的溶液滴入搅拌着的500ml异丙醇溶剂中，控温在20℃以下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，将滤饼用500ml丙酮打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺37.4g，收率93.5%。
实施例2
将福沙匹坦二甲葡胺25g溶于100ml甲醇的溶液滴入搅拌着的400ml异丙醇溶剂中，控温在20℃一下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用20ml乙醚洗涤，将滤饼用150ml乙醚打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺23.8g，收率95.2%。
实施例3
将福沙匹坦二甲葡胺25g溶于100ml甲醇的溶液滴入搅拌着的400ml乙醇/乙腈(1:1)溶剂中，控温在20℃一下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用20ml乙醚洗涤，将滤饼用150ml乙醚打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺22.3g，收率89.2%。
实施例4
将福沙匹坦二甲葡胺25g溶于100ml甲醇的溶液滴入搅拌着的400ml乙醇/乙腈(1:1)溶剂中，控温在20℃一下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，将滤饼用150ml丙酮打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺21.6g，收率86.4%。
实施例5
将福沙匹坦二甲葡胺30g溶于120ml甲醇的溶液滴入搅拌着的400ml异丙醇溶剂中，控温在20℃一下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用40ml乙醚洗涤，将滤饼用200ml乙醚打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺27.6g，收率92%。
实施例6
将福沙匹坦二甲葡胺20g溶于80ml甲醇的溶液滴入搅拌着的640ml异丙醇溶剂中， 控温在20℃以下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用30ml丙酮洗涤，将滤饼用200ml丙酮打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺17.4g，收率87%。
实施例7
将福沙匹坦二甲葡胺20g溶于80ml甲醇的溶液滴入搅拌着的200ml异丙醇溶剂中，控温在20℃以下，析出固体，滴完后继续搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用30ml丙酮洗涤，将滤饼用200ml丙酮打浆，搅拌半小时，过滤，收集固体，真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺18.6g，收率93%。
表1.福沙匹坦二甲葡胺精制产品的检测结果

从表1的检测结果看出，本发明得到的福沙匹坦二甲葡胺纯度高，溶剂残留少，能够很好的符合原料药的工业化生产要求。