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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811643843.8 (22)申请日 2018.12.30 (71)申请人 天津大学 地址 300500 天津市津南区海河教育园雅 观路135号天津大学北洋园校区 (72)发明人 曲红梅 乔建军 张昕 张杰 赵兴旺 李忠轩 (74)专利代理机构 天津一同创新知识产权代理 事务所(普通合伙) 12231 代理人 李丽萍 (51)Int.Cl. C07D 263/16(2006.01) (54)发明名称 一种抗病毒药物 （R,S） -告依春的合成方法 (57)摘要 本发明公开。
2、了一种抗病毒药物(R， S)-告依 春的合成方法， 将硝基甲烷溶于合适的溶剂中， 加入丙烯醛， 在设定的温度下搅拌一段时间， 将 三乙胺溶于剩余的硝基甲烷中进行滴加， 反应完 成后， 旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷， 所得 混合物经柱色谱分离可得到1-硝基-3-丁烯-2- 醇。 将得到的1-硝基-3-丁烯-2-醇用铁粉还原法 还原硝基得到1-氨基-3-丁烯-2-醇， 1-氨基-3- 丁烯-2-醇进一步与二硫化碳发生成环反应， 生 成(R， S)-告依春。 采用本发明合成方法具有成本 低、 操作简单、 安全环保的优点。 权利要求书1页 说明书5页 CN 109553587 A 2019.04.0。
3、2 CN 109553587 A 1.一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 其特征在于， 反应方程式如下式所示： 2.根据权利要求1所述抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 其特征在于， 步骤如下： 步骤一、 将硝基甲烷溶于一定量的溶剂中， 加入丙烯醛， 其中， 所述丙烯醛与硝基甲烷 的摩尔比为1： (3-5)， 在室温下混合均匀， 制得溶液A， 冷却至-20， 备用； 将三乙胺溶于一 定量的硝基甲烷中， 得到溶液B， 其中， 三乙胺与硝基甲烷的摩尔比为(0.01-0.03)： 1； 将溶 液B滴加至溶液A， 其中， 所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1： (0.01-0.02)，。
4、 滴加完毕后， 搅 拌下反应2-7h， 反应完成后， 旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷， 所得混合物经柱色谱分离 即得到1-硝基-3-丁烯-2-醇； 步骤二、 向装有冷凝回流管的反应容器中加入铁粉和溶剂， 所述溶剂为乙醇或甲醇， 边 搅拌边用醋酸调节反应体系的pH至4-5， 接着将步骤一得到的1-硝基-3-丁烯-2-醇加入反 应体系， 所述1-硝基-3-丁烯-2-醇与铁粉的摩尔比为1： (3-4)， 搅拌下加热至60-65， 活化 0.5-1.5h,反应结束后过滤， 调节pH至10， 硅藻土过滤得到棕色液体， 旋转蒸发除去溶剂得 到深棕色液体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇； 步骤三、 向反应。
5、器中加入甲醇、 三乙胺和步骤二制得的1-氨基-3-丁烯-2-醇， 在冰浴下 滴加二硫化碳， 随后在室温下搅拌30分钟， 接着滴加30双氧水， 所述1-氨基-3-丁烯-2- 醇、 二硫化碳、 三乙胺、 双氧水的摩尔比为： 1： (1-1.5)： (0.8-1)： (1.5-2)； 滴加完毕后， 反应 1小时结束， 过滤， 加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10， 并旋转蒸发； 向残余物中加入稀盐酸 将其调节pH至中性， 旋蒸至干， 得到粘稠状液体的粗产品， 柱层析得到抗病毒药物(R， S)-告 依春。 3.根据权利要求2所述抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 其特征在于， 步骤一中所 述溶。
6、剂是甲醇、 乙醇、 四氢呋喃和二氯乙烷中任何一种。 4.根据权利要求2所述抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 其特征在于， 步骤一中， 柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 其中， 石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1。 5.根据权利要求2所述抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 其特征在于， 步骤三中， 柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 其中， 石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109553587 A 2 一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 更具体的说， 是涉及一种抗病毒药物(R。
7、， S)-告依 春的合成方法。 背景技术 0002 (R， S)-告依春是一种安全有效的抗病毒药物， 其结构式： 0003 0004 目前， 关于(R， S)-告依春的来源主要有两种， 一种天然提取的方法， 另一种是化学 全合成或半合成的方法。 0005 一种天然提取的方法是从板蓝根中提取， 这也是目前(R， S)-告依春最主要的来源 方式(中国专利CN101602740)。 以天然提取的方法， 大多采用传统的溶剂(包括己烷、 二氯甲 烷、 乙醇)提取， 硅胶柱、 氧化铝柱或大孔吸附树脂层析的方法。 这种方法目前虽然可得到纯 度较高的(R， S)-告依春， 但该方法由于生产周期长， 存在有机溶。
8、剂残留， 生产成本高， 后处 理繁琐等缺点， 不适合大规模工业化生产。 0006 化学全合成或半合成的方法， 包括： 0007 路线一为半化学合成的方法， 用黑芥子酶在弱酸条件下对epi-progoitrin水解得 到关键中间体硫代异氰酸酯， 并通过自身的环化反应， 可制备生成表告依春， 但合成方法所 用原料epi-progoitrin是从植物海甘蓝中提取的， 限制了其大量的制备， 工业化生产难以 实现(Journal of Agricultural&Food Chemistry,2003,51(9):2737-2744)。 0008 路线二用氨水将环氧丁烯进行氨解得到1-氨基-3-丁烯-2-。
9、醇， 再在碱性条件下与 二硫化碳成环生成告依春的消旋体。 其合成路线如式(1)所示， 0009 0010 此法有副产物2-氨基-3-丁烯-1-醇生成， 与1-氨基-3-丁烯-2-醇较难分离， 需经 过与草酸成盐， 再重结晶的方法进行分离、 纯化(Journal of the American Chemical Society,1950,72(10):4792-4796)。 0011 路线三C.Gardrat改良了1-氨基-3-丁烯-2-醇的合成方法， 通过丙烯醛的氰基化 反应得到单一的产物， 合成路线如式(2)所示。 说 明 书 1/5 页 3 CN 109553587 A 3 0012 00。
10、13 此法仅通过3步反应即制备得到告依春消旋体， 但该路线用到的三甲基氰硅烷毒 性较高， 且所用到的原料成本较高， 不利于工业化生产(Cheminform,1990,21)。 发明内容 0014 为了克服现有技术的不足， 本发明提供一种原料易得、 操作简单三步既可得到(R， S)-告依春的制备方法。 0015 为了解决上述的技术问题， 本发明提出一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方 法， 反应方程式如下式所示： 0016 0017 本发明提出的一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 包括以下步骤： 0018 步骤一、 将硝基甲烷溶于一定量的溶剂中， 加入丙烯醛， 其中， 所述丙烯。
11、醛与硝基 甲烷的摩尔比为1： (3-5)， 在室温下混合均匀， 制得溶液A， 冷却至-20， 备用； 将三乙胺溶 于一定量的硝基甲烷中， 得到溶液B， 其中， 三乙胺与硝基甲烷的摩尔比为(0.01-0.03)： 1； 将溶液B滴加至溶液A， 其中， 所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1： (0.01-0.02)， 滴加完毕 后， 搅拌下反应2-7h， 反应完成后， 旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷， 所得混合物经柱色 谱分离即得到1-硝基-3-丁烯-2-醇； 0019 步骤二、 向装有冷凝回流管的反应容器中加入铁粉和溶剂， 所述溶剂为乙醇或甲 醇， 边搅拌边用醋酸调节反应体系的pH至4-5， 接着将。
12、步骤一得到的1-硝基-3-丁烯-2-醇加 入反应体系， 所述1-硝基-3-丁烯-2-醇与铁粉的摩尔比为1： (3-4)， 搅拌下加热至60-65， 活化0.5h-1.5h,反应结束后过滤， 调节pH至10， 硅藻土过滤得到棕色液体， 旋转蒸发除去溶 剂得到深棕色液体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇； 0020 步骤三、 向反应器中加入甲醇、 三乙胺和步骤二制得的1-氨基-3-丁烯-2-醇， 在冰 浴下滴加二硫化碳， 随后在室温下搅拌30分钟， 接着滴加30双氧水， 所述1-氨基-3-丁烯- 2-醇、 二硫化碳、 三乙胺、 双氧水的摩尔比为： 1： (1-1.5)： (0.8-1)： (1.5。
13、-2)； 滴加完毕后， 反 说 明 书 2/5 页 4 CN 109553587 A 4 应1小时， 反应结束后过滤， 加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10， 并旋转蒸发； 向残余物中加 入稀盐酸将其调节pH至中性， 旋蒸至干， 得到粘稠状液体的粗产品， 柱层析得到抗病毒药物 (R， S)-告依春。 0021 其中， 步骤一中所述溶剂是甲醇、 乙醇、 四氢呋喃和二氯乙烷中任何一种； 0022 步骤一中， 柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 其中， 石油醚与乙酸乙酯的体积 比为3:1； 步骤三中， 柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 其中， 石油醚与乙酸乙酯的体积 比为5:1。 0023 与现有。
14、技术相比， 本发明的有益效果是： 0024 本发明采用三步法制备(R， S)-告依春， 其制备过程简单， 其中第一步采用硝基甲 烷代替传统工艺路线中的三甲基氰硅烷， 三甲基氰硅烷毒性极强， 用硝基甲烷替代后， 使反 应条件更安全， 且易于控制， 具有安全环保、 价格低廉的优点。 第三步后处理采用酸碱中和， 旋转蒸发的方法， 避免了减压蒸馏的操作， 有利于减少能量损失， 有利于大规模工业化生 产。 0025 利用本发明合成方法代替天然提取法， 可以弥补天然提取法的不足， 且与其它化 学合成路线相比， 其合成路线工艺简单， 成本较低， 周期短， 适合大规模工业化生产。 具体实施方式 0026 下面。
15、通过具体实施例对本发明进一步详细描述， 但并不限制本发明。 0027 本发明中所用的硝基甲烷、 丙烯醛及其它试剂均为分析纯。 0028 本发明各实施例中所用的循环水泵为： 巩义市予华真空泵SHZ-IIIA 0029 搅拌器为： 上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器； 旋转蒸发仪： 上海申生科技旋转 蒸发仪R204B3 0030 实施例1： 0031 一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 具体包括下列步骤： 0032 (1)向反应容器加入240mL甲醇， 22.42g丙烯醛， 97.77g硝基甲烷室温下混合均匀， 冷却至零下20， 将0.608g三乙胺溶于18.312g的硝基甲烷中后。
16、滴加至反应体系。 滴加完毕 后， 搅拌下反应6h， 反应过程通过TLC检测反应过程， 所用展开剂为石油醚： 乙酸乙酯1:1。 反应结束后旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷， 得到淡黄色油状液体， 通过柱层析 得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。 所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 石油醚和乙酸乙酯的比 例为3:1。 0033 (2)加入铁粉39.09g， 甲醇100mL， 水100mL， 搅拌下加入醋酸调节pH至5， 随后升温 至65活化1小时， 将23.42g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量甲醇中， 缓慢滴加， 滴加过程中 注意控制温度。 滴加完毕后， 继续反应5小时， 停止加热。 反应过。
17、程中， 采用渗圈法检测反应。 反应结束后过滤， 滤液用氢氧化钠调节pH至10， 硅藻土过滤， 得到棕色液体， 旋转蒸发， 得到 深棕色液体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。 0034 (3)向反应器中加入100mL甲醇， 10.93g三乙胺和10.45g 1-氨基-3-丁烯-2-醇， 在 冰浴下滴加11.42g二硫化碳， 随后在室温下搅拌30分钟。 接着滴加30双氧水7.77g。 滴加 完毕后， 反应结束， 过滤， 旋转蒸发， 加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10， 并旋转蒸发； 向残 余物中加入稀盐酸将其调节至中性， 旋蒸至干， 得到浅黄色固体。 经柱色谱分离得到(R,S)- 说 明 书 。
18、3/5 页 5 CN 109553587 A 5 告依春， 洗脱剂为(乙酸乙酯： 石油醚1:5)， 产品为白色固体， 收率63。 0035 实施例2： 0036 一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 具体包括下列步骤： 0037 (1)向反应容器加入120mL甲醇， 11.21g丙烯醛， 36.62g硝基甲烷室温下混合均匀， 冷却至零下20， 此时0.202g三乙胺溶于12.208g硝基甲烷中后滴加至反应体系。 滴加完毕 后， 搅拌下反应5h， 反应过程通过TLC检测反应过程， 所用展开剂为石油醚： 乙酸乙酯1:1。 反应结束后旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷， 得到淡黄色油状液。
19、体， 通过柱层析 得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。 所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯， 石油醚和乙酸乙酯的比 例为3:1。 0038 (2)加入铁粉22.34g， 水100mL， 搅拌下加入醋酸调节pH至4， 随后升温至65保持1 小时， 将11.71g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中， 缓慢滴加， 滴加过程中注意控制温 度。 滴加完毕后， 继续反应2小时， 停止加热。 反应过程中， 采用渗圈法检测反应。 反应结束后 过滤， 滤液用氢氧化钠调节pH至10， 硅藻土过滤， 得到棕色液体， 旋转蒸发， 得到深棕色液 体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。 0039 (3)将4.6g 1-。
20、氨基-3-丁烯-2-醇、 4.29g三乙胺， 溶于50mL甲醇中， 搅拌， 在冰浴下 滴加4.04g二硫化碳， 滴加完毕后， 在室温下搅拌30分钟。 滴加30双氧水9.01g， 随着滴加 的过程， 溶剂因升温而回流， 且双氧水的实际加入量应以观察到随着双氧水的加入、 反应液 不再变得浑浊为准。 将反应液冷却到室温， 过滤， 滤液旋蒸； 向残余物中加入足量的1M的氢 氧化钠溶液， 以释放三乙胺， 并再次旋蒸除之； 向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性， 旋 蒸至干， 得到浅黄色固体。 经柱色谱分离得到(R,S)-告依春， 洗脱剂为(乙酸乙酯： 石油醚 1:5)， 产品为白色固体， 收率60。 00。
21、40 实施例3： 0041 一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 具体包括下列步骤： 0042 (1)向反应容器加入120mL四氢呋喃， 6.80g丙烯醛， 36.62g硝基甲烷室温下混合均 匀， 反应体系温度控制在10-15， 此时将0.24g三乙胺溶于4.88g硝基甲烷中后滴加至反应 体系。 滴加完毕后， 搅拌下反应7h， 反应过程通过TLC检测反应过程， 所用展开剂为石油醚： 乙酸乙酯1:1。 反应结束后将反应体系pH调至5-6， 分液， 有机相旋转蒸发除去甲醇和未反 应完的硝基甲烷， 得到淡黄色油状液体， 通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。 所用淋 洗剂为石油醚和。
22、乙酸乙酯， 石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。 0043 (2)加入铁粉20.20g， 乙醇150mL， 搅拌下加入醋酸调节pH至4-5， 随后升温至65 活化1小时， 将14.12g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中， 缓慢滴加， 滴加过程中注意控 制温度。 滴加完毕后， 继续反应2小时， 停止加热。 反应过程中， 采用渗圈法检测反应。 反应结 束后过滤， 滤液用氢氧化钠调节pH至10， 硅藻土过滤， 得到棕色液体， 旋转蒸发， 得到深棕色 液体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。 0044 (3)将4.6g 1-氨基-3-丁烯-2-醇、 5.36g三乙胺， 溶于50mL甲醇中， 搅拌。
23、， 在冰浴下 滴加6.01g二硫化碳。 加毕， 在室温下搅拌30分钟。 滴加30双氧水12.02g， 随着滴加的过 程， 溶剂因升温而回流， 且双氧水的实际加入量应以观察到随着双氧水的加入、 反应液不再 浑浊为准。 将反应液冷却到室温， 过滤， 滤液旋蒸； 向残余物中加入足量的1M氢氧化钠溶液， 以释放三乙胺， 并再次旋转蒸发除去； 向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性， 旋转蒸发至 说 明 书 4/5 页 6 CN 109553587 A 6 干， 得到浅黄色固体。 经柱色谱分离得到(R,S)-告依春， 洗脱剂为(乙酸乙酯： 石油醚1: 5)， 产品为白色固体， 收率61.2。 0045 实施。
24、例4： 0046 一种抗病毒药物(R， S)-告依春的合成方法， 具体包括下列步骤： 0047 (1)向反应容器加入120mL二氯乙烷， 11.21g丙烯醛， 36.62g硝基甲烷室温下混合 均匀， 反应体系温度控制在10-15， 此时将0.405g三乙胺溶于24.42g硝基甲烷中后滴加至 反应体系。 滴加完毕后， 搅拌下反应7h， 反应过程通过TLC检测反应过程， 所用展开剂为石油 醚： 乙酸乙酯1:1。 反应结束后将反应体系pH调至6， 分液， 有机相旋转蒸发除去甲醇和未 反应完的硝基甲烷， 得到淡黄油状液体， 通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。 所用淋 洗剂为石油醚和乙酸乙酯。
25、， 石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。 0048 (2)加入铁粉26.8g， 甲醇100mL， 水100mL， 搅拌下加入醋酸调节pH至5， 随后升温至 65活化1小时， 将14.12g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中， 缓慢滴加， 滴加过程中注 意控制温度。 滴加完毕后， 继续反应5小时， 停止加热。 反应过程中， 采用渗圈法检测反应。 反 应结束后过滤， 滤液用氢氧化钠调节pH至10， 硅藻土过滤， 得到棕色液体， 旋转蒸发， 得到深 棕色液体， 即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。 0049 (3)将14.36g 1-氨基-3-丁烯-2-醇、 12.95g三乙胺， 溶于50mL甲醇中。
26、， 搅拌， 在冰 浴下滴加18.27g二硫化碳。 加毕， 在室温下搅拌30分钟。 滴加30双氧水27.21g， 随着滴加 的过程， 溶剂因升温而回流， 且双氧水的实际加入量应以反应液不再浑浊为准。 将反应液冷 却到室温， 过滤， 将滤液旋转蒸发； 向残余物中加入足量的1M氢氧化钠溶液， 以释放三乙胺， 并再次旋转蒸发除去； 向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性， 旋蒸至干， 得到浅黄色固 体。 经柱色谱分离得到(R,S)-告依春， 洗脱剂为(乙酸乙酯： 石油醚1:5)， 产品为白色固 体， 收率62。 0050 上述的具体实施例仅仅是示意性的， 而不是限制性的， 本领域的普通技术人员在 本发明的启示下， 在不脱离本发明宗旨的情况下， 还可以做出很多变形， 这些均属于本发明 的保护之内。 说 明 书 5/5 页 7 CN 109553587 A 7 。