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1、(10)申请公布号 CN 103819698 A (43)申请公布日 2014.05.28 CN 103819698 A (21)申请号 201410096431.2 (22)申请日 2014.03.17 C08J 3/24(2006.01) C08L 51/02(2006.01) C08F 251/00(2006.01) C08F 220/54(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/36(2006.01) (71)申请人 鲁东大学 地址 264025 山东省烟台市芝罘区红旗中路 186 号 (72)发明人 李桂英 戚旻熠 于娜娜 (54) 发明名称 一种离子。
2、键交联聚合物囊泡的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种离子键交联聚合物囊泡 的制备方法。具体步骤如下 ： 首先以海藻酸钠、 N- 异丙基丙烯酰胺为主要原料， 通过自由基聚合 制备温度和 pH 值敏感性的接枝共聚物海藻酸钠 接枝聚 -N- 异丙基丙烯酰胺。将接枝共聚物配制 成一定浓度的溶液， 在搅拌条件将其与不同浓度 的金属离子溶液 （CaCl2、 AlCl3、 SnCl4） 混合， 通过 阴、 阳离子间的静电作用自组装得到离子键交联 聚合物囊泡。本发明提供的聚合物囊泡的制备方 法以金属离子为交联剂， 可以避免化学交联引起 的毒副作用， 制备条件温和， 简单易行 ； 原料来源 丰富、 无毒。
3、、 具有良好的生物相容性和降解特性， 可作为治疗剂的药物载体， 负载亲、 疏水性不同 的药物。本发明制备的离子键交联聚合物囊泡 粒径在 100350nm 之间， 最低临界相转变温度为 34.538.2。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103819698 A CN 103819698 A 1/1 页 2 1. 一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： （1） 将 1.05.0g 的海藻酸钠、 2.06.0g。
4、 的 N- 异丙基丙烯酰胺溶解于 30100 mL 的蒸 馏水中， 充分搅拌混合均匀， 配成质量浓度为 510% 的溶液， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下 将质量浓度为 0.53% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液 1020 mL 分别加入到上述溶液中， 置于 40水浴中， 磁力搅拌下反应2448小时 ； 将反应液用丙酮沉淀(反应液与丙酮的体积比 为 1:2 1:5)， 抽滤， 得到粗产物 ； 将粗产物放于索氏提取器中， 用 100200 mL 的甲醇抽提 24 48 小时， 在真空干燥箱中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺共聚 物。 2.（2） 在 25下， 将海藻酸钠接。
5、枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺溶解在蒸馏水中， 配成浓度为 0.2 2.0mg/mL 的溶液， 搅拌条件下加入浓度为 0.2 2.0mg/mL 的不同金属离子溶液， 继 续搅拌 12 48 小时， 得到离子键交联聚合物囊泡。 3. 根据权利要求 1 所述一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中海藻酸钠与 N- 异丙基丙烯酰胺的质量比为 1:0.5 1:5。 4. 根据权利要求 1 所述一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所用金属离子溶液为 CaCl2、 Al Cl3、 Sn Cl4中的一种。 5. 根据权利要求 1 所述一种离子键交联聚合物囊泡的。
6、制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中接枝共聚物与金属离子的质量比为 1:1 10:1。 6. 根据权利要求 1 所述一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于聚合物囊 泡可负载亲、 疏水性不同的药物。 权 利 要 求 书 CN 103819698 A 2 1/3 页 3 一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法， 这种囊泡的制备方法以及这 种离子键交联聚合物囊泡可以作为治疗剂的药用载体， 属于生物医学中的药物载体领域。 背景技术 0002 聚合物囊泡是由具有双亲性结构的嵌段共聚物、 接枝共聚物或树枝状聚合物自组 装形成的一类高。
7、分子聚集。聚合物囊泡的双层膜结构与细胞膜具有良好的相容性， 作为药 物载体既可以降低药物的毒副作用和刺激性， 又能保持药物的生理活性， 达到低毒、 高效、 控释的目的， 是理想的体内药物输送载体。 与小分子脂质体相比， 聚合物囊泡具有较高的结 构稳定性、 可设计的通透性和进一步功能化修饰的优点。 与其他药物载体相比， 聚合物囊泡 疏水性的膜和巨大的亲水性的内腔具有同时运载亲、 疏水性药物的能力。 0003 如何使药物在体内准确到达靶位， 并按照设定的速率释放， 一直是人们研究的目 标。药物的缓控释及靶向技术发展的关键就在于制备出相应的智能药物载体。智能聚合 物囊泡用作药物载体， 能够自动感知病。
8、灶周围温度、 化学环境等的异常变化， 并释放所需药 物， 从而减少药物的毒副作用， 增加药物耐受剂量。文献中报道的聚合物囊泡的制备方法， 如薄膜水化法和电化学法， 往往需要外界提供额外的能量。利用传统的聚合物自组装方法 制备囊泡， 则往往需要使用有机溶剂， 限制了其在生物医学领域的应用。基于安全、 无毒副 作用、 可生物降解等特点于一体的天然高分子材料制备药物载体的研究正在逐渐兴起。以 天然高分子材料如多糖为原料， 设计全亲水刺激响应性聚合物， 利用聚合物结构中某个链 段对环境的响应自组装形成智能聚合物囊泡， 可以避免有机溶剂的使用， 达到药物控制释 放的目的。 0004 海藻酸钠是自然界中广。
9、泛存在的聚阴离子多糖， 具有良好的生物相容性、 生物亲 和性和降解特性。海藻酸钠分子链上的羧基在水溶液中具有 pH 值敏感性， 而丰富的羟基使 其易于进行化学修饰， 从而被赋予多种功能。聚N- 异丙基丙烯酰胺 （PNIPAM） 是目前研究 较多的一类温敏性高分子， 其自身的临界溶解温度 （LCST） 在 32 左右， 与人体温度比较 接近， 被广泛应用于药物控制释放领域。将N- 异丙基丙烯酰胺与海藻酸钠接枝共聚可制备 具有温度和 pH 值敏感性的接枝共聚物， 利用共聚物中羧基阴离子与金属阳离子之间的静 电相互作用， 使海藻酸钠产生可逆的交联， 从而可制备具有温度和 pH 值敏感性的离子键交 联。
10、聚合物囊泡。通过调控环境的温度、 pH 值等条件可以控制聚合物囊泡的溶胀 - 收缩或者 解离， 从而实现药物的可控负载与释放。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法。首先以海藻酸钠、 N- 异丙基丙烯酰胺为主要原料， 通过自由基聚合制备具有温度敏感性的接枝共聚物海藻酸 钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺， 然后利用羧基阴离子与不同价态的金属阳离子之间的静电 作用制备离子键交联聚合物囊泡。 说 明 书 CN 103819698 A 3 2/3 页 4 0006 为达到上述目的， 本发明采取如下措施 ： （1） 将 1.05.0g 的海藻酸钠、 2.06.0g 的 。
11、N- 异丙基丙烯酰胺溶解于 30100 mL 的蒸 馏水中， 充分搅拌混合均匀， 配成质量浓度为 510% 的溶液， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下 将质量浓度为 0.53% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液 1020 mL 分别加入到上述溶液中， 置于 40水浴中， 磁力搅拌下反应 24 48 小时。将反应液用丙酮沉淀 ( 反应液与丙酮的体积 比为1:21:5)， 抽滤， 得到粗产物。 将粗产物放于索氏提取器中， 用100200 mL的甲醇抽 提 24 48 小时， 在真空干燥箱中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺共 聚物。 0007 （2） 在 25下， 将海藻酸钠接枝。
12、聚 N- 异丙基丙烯酰胺溶解在蒸馏水中， 配成浓度 为 0.2 2.0mg/mL 的溶液， 搅拌条件下加入浓度为 0.2 2.0mg/mL 的金属离子溶液， 继续 搅拌 12 48 小时， 得到离子键交联聚合物囊泡。 0008 步骤 （1） 中海藻酸钠与 N- 异丙基丙烯酰胺的质量比为 1:0.5 1:5。 0009 步骤 （2） 中所用金属离子溶液为 CaCl2、 AlCl3、 SnCl4中的一种。 0010 步骤 （2） 中接枝共聚物与金属离子的质量比为 1:1 10:1。 0011 本发明提供的聚合物囊泡的制备方法以金属离子为交联剂， 通过静电作用形成， 制备条件温和， 简单易行， 制备。
13、过程中没有使用有机溶剂， 可以避免化学键交联引起的毒性 或者其他副作用。 0012 本发明提供的离子键交联聚合物囊泡的制备方法原料来源丰富、 无毒、 具有良好 的生物相容性， 能够满足生物医学领域应用的要求。这种离子键交联聚合物囊泡可作为治 疗剂的药物载体， 同时负载亲、 疏水性不同的药物。 0013 本发明中制备的离子键交联聚合物囊泡具有较规则的球形结构， 囊泡粒径在 100350 nm 之间， 最低临界相变温度为 34.538.2 。 附图说明 0014 图 1 是钙离子交联聚合物囊泡的透射电镜照片。 具体实施方式 0015 实施例 1 将 1.0g 海藻酸钠和 2.0g N- 异丙基丙烯。
14、酰胺溶解于 30 mL 的蒸馏水中， 充分搅拌混 合均匀， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下加入质量浓度为 3% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液各 10mL， 40水浴中， 磁力搅拌下反应 24 小时。将反应液倒入 100mL 丙酮中沉淀， 抽滤， 得到 粗产物。将粗产物放于索氏提取器中用 80 mL 甲醇抽提 24 小时， 在真空干燥箱中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺。 0016 取上述制备的海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺0.1 g溶于蒸馏水中， 配成浓度 为 0.5mg/mL 的溶液， 在搅拌条件下， 按 1:4 的体积比将 0.5mg/mL 的氯化钙溶液缓慢滴入。
15、到 上述溶液中， 继续搅拌 24 小时， 得到 Ca2+交联聚合物囊泡。 0017 图 1 是钙离子交联聚合物囊泡的透射电镜照片， 从图中可以看出， 聚合物囊泡形 状较规则， 囊泡的粒径为 100200nm。该聚合物囊泡的临界相转变温度为 34.8。 0018 实施例 2 说 明 书 CN 103819698 A 4 3/3 页 5 将1.0g 海藻酸钠和3.0g N-异丙基丙烯酰胺溶解于40 mL的蒸馏水中， 充分搅拌混合 均匀， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下缓慢加入质量浓度为 3% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液 各 12mL， 置于 40水浴中， 磁力搅拌下反应 24 小时。将反应液倒入 。
16、100mL 丙酮中沉淀， 抽 滤， 得到粗产物。将粗产物放于索氏提取器中， 用 100 mL 甲醇抽提 24 小时， 在真空干燥箱 中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺。 0019 取上述制备的海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺0.1 g溶于蒸馏水中， 配成浓度 为 1.0mg/mL 的溶液， 将 0.02g 的 5- 氟尿嘧啶溶于上述溶液， 在搅拌条件下， 按 1:5 的体积 比将1.0mg/mL的氯化钙溶液缓慢滴入到上述溶液中， 继续搅拌24小时， 得到Ca2+交联聚合 物载药囊泡。载药囊泡的粒径为 150260nm。 0020 实施例 3 将 2.0g 海藻酸钠和。
17、 4.0g N- 异丙基丙烯酰胺溶解于 50ml 的蒸馏水中， 充分搅拌混合 均匀， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下缓慢加入质量浓度为 3% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液 各 12mL， 置于 40水浴中， 磁力搅拌下反应 24 小时。将反应液倒入 150mL 丙酮中沉淀， 抽 滤， 得到粗产物。将粗产物放于索氏提取器中， 用 100 mL 甲醇抽提 24 小时， 在真空干燥箱 中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺共聚物。 0021 将上述制备的海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺溶于蒸馏水中， 配成质量浓度 为 0.5mg/mL 的溶液， 在搅拌条件下， 按 1:4 。
18、的体积比将溶有 0.02g 阿霉素的三氯化铝溶液 缓慢滴入到上述溶液中， 继续搅拌 48 小时， 得到 Al3+交联聚合物载药囊泡。聚合物载药囊 泡的粒径为 180350nm。 0022 实施例 4 将2.0g 海藻酸钠和5.0g N-异丙基丙烯酰胺溶解于50 mL的蒸馏水中， 充分搅拌混合 均匀， 抽真空、 通氮气， 在氮气保护下缓慢加入质量浓度为 3% 的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液 各 15mL， 置于 40水浴中， 磁力搅拌下反应 24 小时。将反应液倒入 150mL 丙酮中沉淀， 抽 滤， 得到粗产物。将粗产物放于索氏提取器中， 用 100 mL 甲醇抽提 36 小时， 在真空干燥箱 中干燥 24 小时， 得到海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺。 0023 将上述制备的海藻酸钠接枝聚 N- 异丙基丙烯酰胺溶于蒸馏水中， 配成浓度为 0.5mg/mL 的溶液， 在搅拌条件下， 按 1:6 的体积比将四氯化锡溶液缓慢滴入到上述溶液中， 继续搅拌 24 小时， 得到 Sn4+交联聚合物囊泡。 0024 聚合物囊泡的粒径为 150320nm， 临界相转变温度为 38.2。 说 明 书 CN 103819698 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103819698 A 6 。