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1、10申请公布号CN104080784A43申请公布日20141001CN104080784A21申请号201380005089422申请日2013010961/585,07720120110USC07D405/12200601C07D405/14200601C07D413/12200601C07D413/14200601A61K31/496200601A61P15/0820060171申请人默克专利有限公司地址德国达姆施塔特72发明人H余TE理查德森P巴拉迪BH希斯利MG詹克斯RJ弗格森74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人陈文青54发明名称用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍。
2、生物57摘要新颖的通式I所示的苯甲酰胺衍生物，其中W1、W2、R1至R10和X具有如权利要求书指明的含义，它们是FSH受体的正变构调节剂，可特别用来治疗生育障碍。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070986PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0208022013010987PCT国际申请的公布数据WO2013/106409EN2013071851INTCL权利要求书7页说明书74页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书7页说明书74页10申请公布号CN104080784ACN104080784A1/7页21通式I所示的化合物，式中，W1，W2。
3、各自独立地表示N或者CH，条件是W1或者W2中至少之一表示N；R1表示CY2NEHET3、CY2NCYCHET3，CY2NHET1、CY2NCONHHET1、CY2NNHCOHET1、CY2NAR、CY2NCYC、CY2NCONHCYC、CY2NNHCOCYC、A、CYR8NOY、CY2NCOOY、CY2NSO2Y、CYR8NCONY2、CYR8NNY2、CYR8NNYCOY、CY2NNYCOOY、CY2NNYCONY2或者CY2NNHCOCHCH2；R1，R2一起也表示CY2PNHCY2P、CY2PNHCOCY2P、CY2PCONHCY2P、CY2PNCOACY2P、CY2PNCOOACY2。
4、P、R3表示CY2NHET1、CY2NHET3、CY2NAR、H、A或者CY2NCYC；R4，R9各自独立地表示Y；R5表示EAR、H、A、COOY、SO2Y、HET1或者HET3；R2，R6，R7各自独立地表示H；R6，R7一起也表示CY2P；R8表示Y或者AR；R10表示HAL、Y、OY、OCY2NOY、NY2、CYC、COOY、CONH2、NHCOY或者CN；条件是R9和R10不能同时是H；R2，R10一起也表示CY2P或者CY2；X，E各自独立地表示CY2M、O、CO、COO或者SO2；Y表示H或者A；A表示含有110个碳原子的直链或支链烷基，其中17个氢原子可各自独立地被HAL和/或。
5、O取代；CYC表示含有37个碳原子的环烷基，其中14个氢原子可各自独立地被HAL、OH或者COOY取代；AR表示含有310个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可权利要求书CN104080784A2/7页3被至少一个选自以下组内的取代基取代A、HAL、OY、COOY、CONH2、NHCOY、CY2NNY2、NO2、SO2Y、CN和HET2，或者可与CYC稠合；HET1表示含有110个碳原子和14个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代HAL、A、CYC、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2。
6、NY2、NHSO2Y、CN和AR；HET2表示含有13个碳原子和24个N和/或S原子的不饱和单环5元杂环，所述杂环可被A取代；HET3表示含有37个碳原子和14个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代O、A、HAL、CY2NCYC、CY2NOY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和CY2NAR；HAL表示F、CL、BR或者I；M，N各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及P表示1、2或者3；和/或生理学上可接受的盐。2如权利要求1所述的化合物，其中W1，W2表示N；R6，R7一起表示CY2P；以及P表示2。。
7、3如权利要求1或2所述的化合物，其中X表示CO。4如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R9表示H；以及R10表示HAL、A、OY、OCY2NOY、NY2或者CYC；或R2，R10一起也表示CY22或CY2。5如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式IB式中，R1表示HET3、HET1、AR或者CYC；R2表示H；R5表示AR或者HET1；R9表示H或者CF3；权利要求书CN104080784A3/7页4R10表示HAL、Y、OY、OCY2NOY、NY2或者CYC；条件是R9和R10不能同时是H；R2，R10一起也表示CY22或者CY2；Y表示H或者A；A表示含有。
8、16个碳原子的直链或支链烷基，其中14个氢原子可各自独立地被HAL和/或O取代；CYC表示含有36个碳原子的环烷基，其中13个氢原子可各自独立地被OH或者COOY取代；AR表示含有68个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代A、HAL、OA、CONH2、CY2NNY2、NO2和CN；HET1表示含有16个碳原子和14个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代HAL、A、CYC、OA、CONH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN；或者表示含有69个碳原子和13个N和/或S原子的芳香族双环。
9、的杂环，所述杂环可被A一取代；HET3表示含有36个碳原子和13个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代O、A、CYC、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A；HAL表示F、CL、BR或I；以及N表示0、1、2或者3；和/或生理学上可接受的盐。6如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式IC式中，R1表示HET3或者CYC；R2表示H；R10表示HAL、A、OA、OCY2NOA、NA2或者CYC；R2，R10一起也表示CH22或者CH2；Y表示H或者A；A表示含有16个碳原子的直链或支链烷基，其中14个氢原子可各。
10、自独立地被HAL取代；CYC表示含有36个碳原子的环烷基，其中13个氢原子可各自独立地被OH或者COOH权利要求书CN104080784A4/7页5取代；AR表示含有68个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被A或者HAL一取代或二取代；HET1表示含有16个碳原子和13个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代CYC、A或者HAL；HET3表示含有36个碳原子和13个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代O、A或者HAL；HAL表示F、CL或者BR；以及N表示0、1、2或者3；和。
11、/或生理学上可接受的盐。7如权利要求1至6中任一项所述的化合物，选自以下组内权利要求书CN104080784A5/7页6和/或其生理学上可接受的盐。8一种制备通式I化合物的方法，包括以下步骤A通式II化合物其中W1、W2、R1、R2和R4至R10具有如权利要求1指明的含义，与通式III化合物，其中R3和X具有如权利要求1指明的含义，进行反应，得到通式I化合物，权利要求书CN104080784A6/7页7其中W1、W2、R1至R10和X具有如权利要求1指明的含义并任选地B将通式I化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。9如通式IIA所示的中间体化合物，其中，R1表示HET3或者AR；R2表示H；R10。
12、表示HAL、A、OA、OCY2NOA、NA2或者CYC；R2，R10一起也表示CH22或者CH2；Y表示H或者A；A表示含有16个碳原子的直链或支链烷基，其中14个氢原子可各自独立地被HAL取代；CYC表示含有36个碳原子的环烷基，其中13个氢原子可各自独立地被OH取代；AR表示含有68个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被以下取代基一取代或二取代A、HAL或者CY2NNY2；HET3表示含有36个碳原子和13个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代O、A或者HAL；HAL表示F、CL或者BR；以及N表示0、1、2或者3。10一种药物，所述。
13、药物包含如权利要求1至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。11一种药物组合物，所述药物组合物是用于口服给药，包含作为活性成分的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，任选地所述药物组合物与至少一种其他活性药物成分联用。权利要求书CN104080784A7/7页812如权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍。13一种治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予如权利要求17中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。14一种体外受精的方法。
14、，所述方法包括以下步骤A按照权利要求13所述的方法处理哺乳动物，B收集所述哺乳动物的卵子，C使所述卵子受精，以及D将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。15一种调节FSH受体的方法，其中在FSH存在下，使表达所述FSH受体的系统与如权利要求17中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节所述FSH受体的条件下接触。权利要求书CN104080784A1/74页9用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物0001优先权要求0002本专利申请要求于2012年1月10日提交的的美国临时专利申请第61/585,077号的优先权，其内容纳入作为参考。技术领域0003本发明涉及通式I所示的化合物和/或。
15、其生理学上可接受的盐，00040005式中，W1、W2、R1至R10和X具有权利要求书中所给的意义。通式I所示的化合物可用作卵泡刺激素受体FSHR的正变构调节剂。本发明的目的也涉及包含通式I所示的化合物的药物组合物，以及通式I所示的化合物在治疗生育障碍的用途。0006发明背景0007促性腺激素在许多身体功能包括代谢、温度调节和生殖过程上起着重要作用。促性腺激素作用于特定类型性腺细胞，以启动卵巢和睪丸分化和生成类固醇。促性腺激素FSH卵泡刺激素在促性腺激素释放激素和雌激素的影响下由垂体前叶释放出来，以及在怀孕期间由胎盘释放出来。FSH是一种异二聚体糖蛋白激素，与黄体生成素LH和促甲状腺激素TSH。
16、以及绒毛膜促性腺激素CG具有相似的结构，其中LH和TSH在脑下垂体中产生，而CG在胎盘中产生。女性的FSH在刺激卵泡发育和成熟发挥中枢作用，此外，它也是调节雌激素分泌的主要激素，而LH诱导排卵。男性的FSH负责细精管的完整性并作用于塞尔托利细胞以支持配子生成。0008激素相对地较大2838KDA，由与不同亚基以非共价方式连接的共同亚基组成，所述亚基赋予受体结合特异性。这些激素的结胞受体在睪丸的塞尔托利细胞和卵巢的颗粒细胞上表达。FSH受体已知是与G蛋白质结合的一类膜结合受体的成员，当被激活时，会刺激腺嘌呤基环化酶的活性增大。这会导致胞内第二信使3，5一磷酸腺苷CAMP的水平增加，这继而引致类固。
17、醇合成和分泌增加。这些受体的氨基酸序列的亲水性分析曲线显示三个一般性结构域亲水氨基末端区域，该区域被认为是氨基末端胞外结构域；跨膜长度的7个疏水片段，它们被认为是跨膜结构域；以及羧基末端区域，该区域含有潜在的磷酸化位点丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基，被认为是羧基末端胞内或细胞质结构域。糖蛋白激素受体家族与其他结合G蛋白质的受体例如2肾上腺素受体、视紫质说明书CN104080784A2/74页10受体、和物质K受体的不同在于，参与激素结合的亲水氨基末端结构域的尺寸较大。0009每年，美国有24百万对夫妇患有不育症，需要接受治疗。专业人员将提取自尿的FSH或由重组DNA技术生产的FSH所制成的蛋白质产。
18、品经肠胃外施加以诱导排卵和控制卵巢过度刺激。而诱导排卵是实现单个卵泡排卵，控制卵巢过度刺激是获取多个卵母细胞以用于各种体外辅助生殖技术，例如体外受精IVF。FSH在临床上也被用于治疗男性性腺功能减退症和男性不育，例如某类无法生产精子的病症。0010FSHR在卵泡生长过程中是具有高度特异性的靶，仅在卵巢中表达。然而，FSH的使用由于以下原因而受到限制价钱高昂、缺乏口服剂型和需要由专门的医生作紧密的监测。因此，希望能够研发和鉴定一种替换FSH的能供口服的非肽小分子。具有激动剂性能的低分子量FSH模拟物已经在国际专利申请WO2002/09706和WO2010/136438以及美国专利US6,653,。
19、338中公开了。此外，WO2009/105435涉及3酰氨基或磺酰氨基44取代的吖嗪基苯甲酰胺，其可作为趋化因子受体CXCR3的抑制剂使用，并可用于预防或治疗由CXCR3介导的疾病，例如炎症。但仍然需要一些能够选择性激活FSHR的低分子量激素模拟物。发明内容0011本发明的目的是发现具有有价值的特性的新型化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。0012业已惊奇地发现，本发明的化合物及其盐具有高的药学价值特性，同时具有高的耐受性。具体地，它们作为FSHR激动剂。本发明涉及通式I所示的化合物，00130014式中，0015W1，W2各自独立地表示N或者CH，0016条件是W1或者W2中至少之一表示N。
20、；0017R1表示CY2NEHET3、CY2NCYCHET3，CY2NHET1、CY2NCONHHET1、CY2NNHCOHET1、CY2NAR、CY2NCYC、CY2NCYCCOOY、CY2NCONHCYC、CY2NNHCOCYC、A、CYR8NOY、CY2NCOOY、CY2NSO2Y、CYR8NCONY2、CYR8NNY2、CYR8NNYCOY、CY2NNYCOOY、CY2NNYCONY2或者CY2NNHCOCHCH2；0018R1，R2一起也表示CY2PNHCY2P、CY2PNHCOCY2P、CY2PCONHCY2P、CY2PNCOACY2P、CY2PNCOOACY2P、说明书CN104。
21、080784A103/74页110019R3表示CY2NHET1、CY2NHET3、CY2NAR、H、A或者CY2NCYC；0020R4，R9各自独立地表示Y；0021R5表示EAR、H、A、COOY、SO2Y、HET1或者HET3；0022R2，R6，R7各自独立地表示H；0023R6，R7一起也表示CY2P；0024R8表示Y或者AR；0025R10表示HAL、Y、OY、OCY2NOY、NY2、CYC、COOY、CONH2、NHCOY或者CN；0026条件是R9和R10不能同时是H；0027R2，R10一起也表示CY2P或者CY2；0028X，E各自独立地表示CY2M、O、CO、COO或者。
22、SO2；0029Y表示H或者A；0030A表示含有110个碳原子的直链或支链烷基，其中17个氢原子可各自独立地被HAL和/或O取代；0031CYC表示含有37个碳原子的环烷基，其中14个氢原子可各自独立地被HAL、OH或者COOY取代；0032AR表示含有310个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代A、HAL、OY、COOY、CONH2、NHCOY、CY2NNY2、NO2、SO2Y、CN和HET2，或者可与CYC稠合；0033HET1表示含有110个碳原子和14个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自。
23、以下组内的取代基取代HAL、A、CYC、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和AR；0034HET2表示含有13个碳原子和24个N和/或S原子的不饱和单环5元杂环，所述杂环可被A取代；0035HET3表示含有37个碳原子和14个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代O、A、HAL、CY2NCYC、CY2NOY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和CY2NAR；0036HAL表示F、CL、BR或者I；0037M，N各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及0。
24、038P表示1、2或者3；0039和/或生理学上可接受的盐。0040为清楚起见，在AR定义中的碳环与CYC稠合指的是稠环系统，其中另一个环系统被构建在单环或双环碳环上，形成双环或三环碳环。此外，如果适合的话，上述放弃声明对本发明的任何实施例都是有效的。0041应当理解，R1；R2；R10；R1与R2一起以及R2与R10一起具有标示的含义，条件是I如果R1；R2；R10具有标示的含义，R1与R2一起以及R2与R10一起不存在，II如果R1与R2说明书CN104080784A114/74页12一起以及R10具有标示的含义，R1；R2以及R2与R10一起不存在，以及III如果R1以及R2与R10一起。
25、具有标示的含义，R1与R2一起以及R2与R10一起不存在。这同样适用于R6，R7以及R6与R7一起。0042如果存在的话，R9或R10可表示H，但R9与R10不能同时表示H。具体实施方式0043在本发明的意义内，化合物被定义为包括其药学上可用的衍生物、溶剂化物、前药、互变异构体、对映体、外消旋体和立体异构体，包括以任何比例混合的混合物。0044术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，本发明化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。当然，本发明还涉及本发明化合物的盐的。
26、溶剂化物。术语“前药”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的本发明化合物。这些也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见INTJPHARM115，61671995中所述。同样地，可以将本发明化合物做成任何所希望的前药形式，例如酯类、碳酸盐、氨基甲酸盐、脲、酰胺或磷酸盐，在这些情况下实际具有生物活性的形式只能通过代谢被释放出来。任何在体内可被转化为生物活性剂例如本发明的化合物的任何化合物都是本发明范围和意义内的前药。各种形式的前药已为本领域所公知和记载例如WERMUTHCG等人，CHAPTER31671696，THEPRACTICEOFM。
27、EDICINALCHEMISTRY，ACADEMICPRESS1996；BUNDGAARDH，DESIGNOFPRODRUGS，ELSEVIER1985；BUNDGAARDH，CHAPTER5131191，ATEXTBOOKOFDRUGDESIGNANDDEVELOPMENT，HARWOODACADEMICPUBLISHERS1991。此处纳入所述全部文献作为参考。进一步已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，后者在适合的条件下同样可诱发所希望的生物作用在某些情况下，甚至以更显着的方式发挥所希望的生物作用。本发明任一化合物在体内通过代谢转化为任何具有生物活性的化合物都是本发明范围和意义内的代谢。
28、产物。0045本发明的化合物可以是其双键异构体形式如纯的E或Z异构体，或者是这些双键异构体的混合物形式。如果可能的话，本发明的化合物可以是互变异构体形式，如酮烯醇互变异构体。本发明考虑本发明化合物全部立体异构体，可以是混合物形式、纯的形式或者大致纯的形式。本发明化合物中的任一碳原子可以具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋体形式、纯的对映体和/或非对映体形式、或者这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可以具有所希望的立体异构体的混合比例。这样，例如通过本身已知的方法可以将具有一个或多个手性中心以及以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明化合物拆分为它们的光学纯异构体，即对映体或非对。
29、映体。本发明化合物的拆分可以利用针对手性或非手性相的柱拆分法、或者在任选的光学活性溶剂中重结晶、或者利用光学活性酸或碱、或者利用光学活性剂如光学活性醇进行衍生化再除去基团来实现。0046本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为11,12,13,14,15,110，1100或11000。这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。0047本说明书所用的定义化合物，尤其是本发明的化合物，的术语通常基于IUPAC组说明书CN104080784A125/74页13织关于化合物特别是有机化合物的规则。解释本发明的上述化合物的术语总是具有如下含义，除非在说明书或权。
30、利要求中另有所指。0048术语“未取代的”指的是相应的原子团、基团或部分没有取代基。术语“取代的“指的是相应的原子团、基团或部分具有一或多个取代。若某个原子团有多个取代基并指定选定的多个取代基，则选定的取代基相互独立，并且不一定相同。即使某个原子团有多个指定的取代基例如Y2或YY，该取代基的表示可以相互不同例如甲基和乙基。因此，可以理解的是，本发明任一个原子团的某些取代可以涉及相同或不同的原子团。所以，如果各个原子团在一个化合物内出现多次，这些原子团适用上述的含义，各自相互地独立。如果有多个取代，原子团可以交替地用R、R”、R”、R”等等来表示。0049术语“烷基”或“A”表示非环状的饱和或不。
31、饱和烃基，它们是直链或支链的，较佳为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C110烷基。合适的烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1，1,2或2,2二甲基丙基、1乙基丙基、1乙基1甲基丙基、1乙基2甲基丙基、1,1,2或1,2,2三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，2或3甲基丁基、1,1，1,2，1,3，2,2，2,3或3,3二甲基丁基、1或2乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，2，3或4甲基戊基、己基、2己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基。0050在本发明的一个优选实施方案中，。
32、A是具有110个碳原子的直链或支链烷基，其中17个氢原子可相互独立地被HAL和/或O取代。A更优选是具有16个碳原子的直链或支链烷基，其中14个氢原子可相互独立地被HAL和/或O取代。在本发明的一最优选实施例中，A是具有16个碳原子的直链或支链烷基，其中14个氢原子可相互独立地被HAL取代。高度优选的是，A是具有15个碳原子的直链或支链烷基，其中13个氢原子可相互独立地被F和/或CL取代。特别的选择是C14烷基。C14烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1，1三氟乙基或溴甲基，特别是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。应当理解，本。
33、发明的任何基团中A的各自含义是各自独立的。0051术语“环烷基”或“CYC”在本发明的意义上表示具有13个环的饱和和部分不饱和非芳环烃基，包含320个，较佳为312个，特佳为39个碳原子。环烷基可以是双环或多环系统的一部分，其中，例如，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能的和希望的环成员稠合。对通式I化合物的连接可以通过环烷基的任何环成员进行。合适的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。0052在本发明的一个优选实施方案中，CYC是具有37个碳原子的环烷基，其中14个氢原子可被HAL、OH或COOY取代。更优选的是C3C6环烷。
34、基，其中13个氢原子可被OH或COOY取代。最优优选的是C3C6环烷基，其中13个氢原子可相互独立地被OH或COOH取代。高度优优选的是C3C6环烷基，其中13个氢原子可相互独立地被OH取代。特别高度优优选的是C3C6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。此外，A的定义也包括环烷基，它适用于CYC。应当理解，本发明任何基团中CYC的相应含义是各自独立的。0053术语“芳基”或“碳芳基”在本发明的意义上表示可被任意取代的具有314个碳原子较佳为510个碳原子，特佳为68个碳原子的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”说明书CN104080784A136/74页14也包括芳环是二环或多环饱和、部分不。
35、饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经芳基的任何合乎要求和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经芳基的任何环原子可进行与通式I化合物的连接。合适的芳基的例子是苯基、联苯基、萘基、1萘基、2萘基和蒽基，同样可以是二氢茚基、茚基、1,2,3,4四氢萘基。优选的本发明的碳芳基是可被任意取代的苯基、萘基和联苯基，更优选的是可被任意取代的具有68个碳原子的单环碳芳基，最优选的是可被任意取代的苯基。0054在本发明的另一实施例中，碳环包括但不限于碳芳基，定义为“AR”。合适的AR基团的例子是苯基、O，M或P甲苯基、O，M或P乙基苯基、O，M或P丙基苯基、O，M或P异丙基。
36、苯基、O，M或P叔丁基苯基、O，M或P羟基苯基、O，M或P甲氧基苯基、O，M或P乙氧基苯基、O，M或P氟苯基、O，M或P溴苯基、O，M或P氯苯基、O，M或P磺酰基氨基苯基、O，M或PN甲基磺酰基氨基苯基、O，M或PN,N二甲基磺酰基氨基苯基、O，M或PN乙基N甲基磺酰基氨基苯基、O，M或PN,N二乙基磺酰基氨基苯基，特别是2,3，2,4，2,5，2,6，3,4或3,5二氟苯基、2,3，2,4，2,5，2,6，3,4或3,5二氯苯基、2,3，2,4，2,5，2,6，3,4或3,5二溴苯基、2,3,4，2,3,5，2,3,6，2,4,6或3,4,5三氯苯基、2,4,6三甲氧基苯基、2羟基3,5二氯。
37、苯基、P碘苯基、4氟3氯苯基、2氟4溴苯基、2,5二氯4溴苯基、3溴6甲氧基苯基、3氯6甲氧基苯基或2,5二甲基4氯苯基。0055AR优选表示含有310个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、HAL、OY、COOY、CONH2、NHCOY、CY2NNY2、NO2、SO2Y、CN和HET2的取代基取代，或者可与CYC稠合。在本发明更优选的实施例中，AR表示含有510个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、HAL、OY、COOY、CONH2、NHCOY、CY2NNY2、NO2、CN和HET2的取代基取代。最优选的是，AR表示含有68个碳原子的芳香。
38、族单环碳环，该碳环可被至少一个选自A、HAL、OA、CONH2、CY2NNY2、NO2和CN的取代基取代。最优选的是，AR表示含有68个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环被至少一个选自A、HAL、OA、CONH2、CH2NNY2、NO2和CN的取代基一取代或二取代。在本发明高度优选的实施例中，AR表示苯基，该苯基可被A、HAL或CY2NNA2一取代或二取代。特别优选的AR表示苯基，该苯基可被A一取代。应当理解，本发明任何基团中AR的相应含义是各自独立的。0056术语“杂芳基”在本发明的意义上表示115元、优选19元、特别优选5，6或7元单环或多环芳烃基，包含至少一个如果合适，还可为2、3、4或5个。
39、杂原子，特别是氮、氧和/或硫，杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目较佳为0、1、2、3或4，氧原子和硫原子的数目相互独立地为0或1。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂芳基的任何合乎要求的和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂芳基的任何环原子可进行与通式I化合物的连接。合适的杂芳基的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基，异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔。
40、啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。0057杂芳基在“HET1”的意义上较佳为表示具有110个碳原子和14个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自HAL、A、CYC、OY、COOY、CONH2、说明书CN104080784A147/74页15NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和AR的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，HET1表示具有19个碳原子和14个N、O和/或S原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自HAL、A、CYC、OY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2NY2、NHSO2Y。
41、、CN和AR的取代基一取代或二取代。在本发明的另一更优选实施例中，HET1表示具有16个碳原子和14个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它被至少一个选自HAL、A、CYC、OY、CONH2、NHCOY、CH2NNY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和AR的取代基一取代或二取代，或者是具有69个碳原子和13个N和/或硫原子的芳香族双环杂环，它可被A一取代。最优选的是，HET1表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，它可被HAL、A或CYC一取代。高度优选。
42、的是，HET1表示呋喃基、噁唑基或四唑基，它可被A或CYC一取代。应当理解，本发明任何基团中HET1的相应含义是各自独立的。0058杂芳基在“HET2”的意义上较佳为表示具有13个碳原子和24个N和/或S原子的不饱和单环的5元杂环，它可被A取代。在更优选的本发明实施例中，HET2表示咪唑基、吡嗪基、噻嗪基或四唑基，它可被甲基一取代。0059术语“杂环”或“杂环基”在本发明意义上表示具有包括碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同杂原子特别是氮、氧和/或硫的320个环原子较佳为314个环原子，特佳为310个环原子的单环或多环系统。环系统可以是饱和的或一元或多元不饱和。对于环系统由至少两个环组成的情。
43、形，所述环可以通过稠合或螺合或其它方式而连接在一起。这些杂环基可通过任何环原子连接。术语“杂环基”包括一些系统，其中杂环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当杂环经任何合乎要求的和可能的杂环基上的原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂环基的任何环原子可进行与通式I化合物的连接。合适的杂环基的例子为吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、噁吡嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢硫代苯基、二氢吡喃基。0060在本发明的优选方面，术语“HET3”表示具有37个碳原子和14个N、O和/或硫原子的饱和单环或双环。
44、杂环，它可被至少一个选自O、A、HAL、CY2NCYC、CY2NOY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和CY2NAR的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，HET3表示具有36个碳原子和13个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自O、A、HAL、CY2NCYC、CY2NOY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和CY2NAR的取代基一取代、二取代或三取代。在最优选的本发明实施例中，HET3表示具有36个碳原子和13个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自O、A、CYC、OY、COA、COOA、CONHA和S。
45、O2A的取代基一取代或二取代。最优选的是，HET3表示吡咯烷基、氧杂环戊基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、或硫代吗啉基，它可被O一取代。特优的是，HET3表示吡咯烷基或噁唑烷基，它可被O一取代。应当理解，本发明任何基团中HET3的相应含义是各自独立的。0061术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“HAL”在本发明的意义上表示一个或几个氟F、溴BR、氯CL或碘I原子。术语“二卤”、“三卤”和“全卤”分别涉及两个、三个和四个取代基，每个取代基可各自独立地选自F，CL，BR或I。卤素较佳为表示F，CL或BR原子。F和CL是特别优选的，特别是当卤素取代在烷基卤代烷基或烷氧基例如C。
46、F3说明书CN104080784A158/74页16和CF3O上时。应当理解，本发明任何基团中“HAL”的相应含义是各自独立的。0062本发明的较佳实施例是W1和W2都表示N。0063根据本发明，R1的较佳实施例是CY2NEHET3、CY2NCYCHET3、CY2NHET1、CY2NNHCOHET1、CY2NAR、CY2NCYC、CY2NCYCCOOY、CY2NCONHCYC、A、CYR8NOY、CY2NCOOY、CYR8NNY2、CYR8NNYCOY、CY2NNYCOOY或者CY2NNHCOCHCH2，更优选的是CY2NEHET3、CY2NCYCHET3、CY2NHET1、CY2NNHCOH。
47、ET1、CY2NAR、CY2NCYC、CY2NCONHCYC、A、CYR8NOH、CY2NCOOA、CYR8NNY2、CYR8NNACOA、CY2NNHCOOA或者CY2NNHCOCHCH2，最优选的是CY2NEHET3、CY2NCYCHET3、CY2NHET1、CY2NNHCOHET1、CY2NAR、CY2NCYC或者CY2NCONHCYC，高度优选的是CY2NEHET3、CY2NAR或者CY2NCYC，特优的是CY2NHET3或者CY2NCYC。0064根据本发明，R3的较佳实施例是HET1、HET3、AR、H、A或者CYC，更佳是HET1、HET3或者AR，最优选的是HET1或者HET3。
48、，高度优选的是HET1。0065根据本发明，R5的较佳实施例是EAR、H、A、COOA或者HET1，更佳是EAR或者HET1，最优选的是AR或者HET1，高度优选的是AR。0066根据本发明，高度优选的实施例中R1、R3、R5相互独立地是CY2NHET3、CY2NHET1、CY2NAR或者CY2NCYC。0067根据本发明，优选的实施例中R6、R7一起是CY2P。0068根据本发明，R8的较佳实施例是Y，更佳是H。应当理解，本发明任何基团中R8的相应含义是各自独立的。0069根据本发明，R9的较佳实施例是H或者CF3，更佳是H。0070根据本发明，R10的较佳实施例是HAL、Y、OY、OCY2。
49、NOY、NY2、CYC、COOY、CONH2、NHCOY或者CN，更佳是HAL、Y、OY、OCY2NOY、NY2或者CYC，最优选的是HAL、A、OY、OCY2NOY、NY2或者CYC，高度优选的是HAL、A、OA、OCY2NOA、NA2或者CYC，特优的是HAL或者OA。0071根据本发明，优选的实施例中R2，R10一起是CY22或者CY2，更佳是CH22或者CH2，最优选的是CH22。0072根据本发明，在R2，R9，R10的优选实施例中R2，R9相互独立地是H，R10表示HAL、A、OY、OCY2NOY、NY2或者CYC，或者R2，R10一起表示CY22或者CY2。0073根据本发明，优选的实施例中R4，R8，R9相互独立地是H，更佳都是H。0074根据本发明，X的较佳实施例是CO、SO2或者单键，更佳是CO或者SO2，最优选的是CO。0075根据本发明，E的较佳实施例是CY2M、CO、COO或者SO2，更佳是CY2M、CO或者SO2，最优选的是CY2M。应当理解，本发明任何基团中E的相应含义是各自独立的。0076在本发明另一方面，Y表示H或者A。应当理解，本发明任何基团中Y的相应含义是各自独立的。0077根据本发明，指数M的较佳实施例是0、1、2或者3，更佳是0、1或者2，最优选是0或者1。0078根据本发明，指数N的。