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1、10申请公布号CN104116743A43申请公布日20141029CN104116743A21申请号201410217545822申请日20140521A61K31/519200601A61K47/38200601A61K47/40200601A61K9/20200601A61K9/48200601A61P25/00200601A61P7/06200601A61P9/0020060171申请人烟台中洲制药有限公司地址265307山东省烟台市栖霞经济开发区中洲路2号72发明人邹翔74专利代理机构北京华沛德权律师事务所11302代理人刘杰54发明名称预防给药的叶酸药物组合物57摘要本发明涉及预防。
2、给药的叶酸药物组合物及其制备方法。该组合物的制剂采用干法制粒工艺，使得其制造流程简化，能降低能耗及总生产成本，有利于提高单位时间的产量和产品质量等，更有利于保持药物储存期的稳定性和临床安全用药。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104116743ACN104116743A1/1页21预防给药的叶酸药物组合物，其特征在于叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为叶酸1份、稀释剂150290份、崩解剂2050份、粘合剂820份、矫味剂02份、润滑剂24份、稳定剂030份；其中稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中。
3、的一种或几种，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几种，润滑剂选自聚乙二醇6000、硬脂酸镁中的一种或几种，矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜叶菊苷中的一种或几种，稳定剂选自环糊精。2根据权利要求1所述的预防给药的叶酸药物组合物，其特征在于不同组分的重量份数为叶酸1份、微晶纤维素的量为280290份、低取代羟丙基纤维素为4050份、甲基纤维素1520份、聚乙二醇6000为24份，阿斯巴甜为2份；其制剂的制备方法为将上述组分分别过100目筛，将过筛后的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、阿斯巴甜混合均匀，干法制粒，过2024目。
4、筛，加过100目筛的聚乙二醇6000，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成。3根据权利要求1所述的预防给药的叶酸药物组合物，其特征在于在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为叶酸1份、微晶纤维素290份、低取代羟丙基纤维素为50份、聚乙烯吡咯烷酮K3010份、聚乙二醇6000为4份、环糊精20份；其制剂的制备方法为将上述组分分别过100目筛，将过筛后的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、环糊精混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100目筛的聚乙二醇6000，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品。4根据权利要求1所述的预防给药的叶酸药物组合。
5、物，其特征在于在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为取叶酸1份、微晶纤维素150282份、低取代羟丙基纤维素2030份、乙基纤维素812份、聚乙二醇60002份，阿斯巴甜或甜叶菊苷为1份、环糊精30份；其制剂的制备方法为将上述组分分别过100目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100目筛的聚乙二醇60002份，混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品。5根据权利要求1所述的预防给药的叶酸药物组合物，其特征在于在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为称取分别过100200目筛的叶酸1份、乳糖85份、淀粉170份、低取代羟丙基纤维素15份、聚乙烯。
6、吡咯烷酮K3030份、环糊精20份、硬脂酸镁2份；其制剂的制备方法为将处方量的叶酸、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、环糊精混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100目筛的硬脂酸镁2份混匀，测颗粒含量，压片，包装、检验，得成品。权利要求书CN104116743A1/5页3预防给药的叶酸药物组合物技术领域0001本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防给药的叶酸药物组合物及其制备方法。背景技术0002目前公开的文献报道了叶酸的胶囊和片剂，预防胎儿先天性神经管畸形无脑畸形、脊柱裂；预防胎儿唇腭裂；预防胎儿先心病、其他体表畸形等出生缺陷；预防孕妇、乳母及胎儿贫血。0003但在目。
7、前上市的叶酸制剂如斯利安叶酸片处方中通常含有淀粉和乳糖。此外，文献公开的叶酸制剂的制备方法中，生产过程中采用湿法制粒，这影响制剂的储存稳定性，使得杂质含量增加等。发明内容0004目前市售的叶酸片是用湿法制粒来制备，而叶酸湿颗粒通常需要干燥干燥24个小时，温度一般在5070，不利于主药叶酸的稳定。预防性制剂叶酸片中，主药的含量非常低，每片只有04MG，一旦稳定性受到影响，使得其降解加速，不仅含量降低，而且有关物质增加，对制剂质量带来的危害是非常严重的，更何况该药物的服用是系关孕妇以及胎儿的两个生命或多个生命的安全。0005此外，目前上市的叶酸片如斯利安叶酸片通常含有淀粉和乳糖，这为糖尿病患者所忌。
8、讳，而本发明提供了一种叶酸药物的组合物中并不含有淀粉或乳糖，更适用于血糖偏高或患有糖尿病的孕妇使用，具有较为明显的临床优势。而本发明提供了一种含有淀粉或乳糖的叶酸药物的组合物中；同时本发明又在原辅料成本相对低的情况下，提供一种工艺更加简单、更经济、更环保的叶酸药物组合物及其制备工艺。0006本发明所涉及的是干法制粒的预防给药的叶酸组合物及其制剂的制备。本发明的预防给药的叶酸组合物，包括叶酸和药学上可接受的辅料，药学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂、甜味剂、粘合剂、稳定性等中的一种或数种，0007本发明的干法制粒的预防给药的叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为叶酸1份、稀释剂。
9、150290份、崩解剂2080份、粘合剂840份、矫味剂04份、润滑剂18份、稳定剂050份；其中稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几种，润滑剂选自聚乙二醇6000、硬脂酸镁中的一种或几种，矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜叶菊苷中的一种或几种；稳定剂选自环糊精。上述组合物用于制备规格为04MG/片或粒的预防给药的叶酸制剂，本发明的叶酸组分的重量均按照叶酸的无水物来计算投料量。0008其制剂的制备方法为将上述组分分别过100200目筛，将过筛后的叶酸、稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、稳定剂。
10、混合均匀，干法制粒，过2030目筛，加过100200目说明书CN104116743A2/5页4筛的润滑剂，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；0009在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为叶酸1份、微晶纤维素200290份、低取代羟丙基纤维素为3080份、聚乙烯吡咯烷酮K301040份、聚乙二醇6000为28份、环糊精1050份；其制剂的制备方法为将上述组分分别过100200目筛，将过筛后的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、环糊精混合均匀，干法制粒，过2030目筛，加28份过100200目筛的聚乙二醇6000，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；00。
11、10在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为取叶酸1份、微晶纤维素150290份、低取代羟丙基纤维素2030份、乙基纤维素812份、聚乙二醇600024份、阿斯巴甜或三氯蔗糖为13份、环糊精1050份；其制剂的制备方法为将上述组分分别过100200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过2030目筛，加过100200目筛的聚乙二醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；0011在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为称取分别过100200目筛的叶酸1份、乳糖5590份、淀粉120200份、低取代羟丙基纤维素1020份、聚乙烯吡咯烷酮K301040份、。
12、环糊精1040份、硬脂酸镁14份；其制剂的制备方法为将处方量的叶酸、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、环糊精混合均匀，干法制粒，过2030目筛，加过100200目筛的硬脂酸镁，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品。0012取铝塑包装的自制叶酸片分别按照实施例15的方法制备，露置于温度为402、相对湿度为755条件下试验6个月，分别于试验0、以及3、6个月末取样检查质量。参考中国药典2010年版二部叶酸片的检测方法测定并计算溶出量、含量、含量均匀度。0013取铝塑包装的自制叶酸胶囊分别按照实施例67的方法制备，露置于温度为302、相对湿度为755条件下试验6个月。
13、，分别于试验0、以及3、6个月末取样检查质量。参考中国药典2010年版第一增补本的叶酸片的检测方法以及中国药典关于胶囊的相关测定方法，测定并计算溶出量、含量相当于标示量、含量均匀度和总的有关物质。0014铝塑包装的本发明的叶酸制剂分别按照实施例17的方法制备表1、表2，经加速试验6个月，性状、含量、有关物质及溶出度均无明显变化符合规定。0015表1叶酸片加速试验结果0016说明书CN104116743A3/5页50017表2叶酸胶囊加速试验结果00180019此外，实验发现，本发明的实施例17的片和胶囊的含量均匀度均符合中国药典2010版的规定。0020然而，测试发现，两个铝塑包装的含有辅料淀。
14、粉和乳糖的湿法制粒的叶酸片，在温度为402、相对湿度为755条件下试验6个月后有关物质达到215、228左右。相比之下，对照很明显。0021本发明的优点非常显著，其一、所涉及的制备过程均省略了湿法制粒的步骤，减少使用含有酒精或水溶液的粘合剂的制粒过程，减少洗涤过程，减少了环境污染；其二、从根本上简化制备工艺过程，操作简单，减少生产时间，减少人力资源浪费，提高单位时间的产量；其三、省去湿法制粒的烘干步骤，大大降低了能耗，大大降低总生产成本，与原有的制造过程相比，更显得更为绿色和环保，为创造更好的经济效益和社会效益迈出了一大步；其四、为糖尿病孕妇的长期服用提供一个好的选择，为非糖尿病患者提供一个新。
15、的稳定的制备更为绿色和经济的叶酸制剂；其五、提供一条更为稳定或优质的叶酸片或叶酸胶囊的制备途径和解决方法；其六、本发明实施例14的产品达到分散片的水平，有利于给药后快速吸收。0022本发明的预防给药的叶酸药物组合物，适用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血；妊娠期、哺乳期妇女预防给药；慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏等的治疗或预防中的应用。预防胎儿先天性神经管畸形无脑畸形、脊柱裂；预说明书CN104116743A4/5页6防胎儿唇腭裂；预防胎儿先心病、其他体表畸形等出生缺陷；预防孕妇、乳母及胎儿贫血。0023用量用法预防用口服，一次04MG，一日一次。具体实施方式0024实施例1。
16、规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、微晶纤维素2820G、低取代羟丙基纤维素400G、甲基纤维素150G、聚乙二醇600020G、阿斯巴甜为20G分别过100200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100200目筛的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品，取本法产品依中国药典2010版二部分散片的要求进行崩解实验，本实施例产品在水中3分钟之内完全溶散。0025实施例2规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、微晶纤维素2900G、低取代羟丙基纤维素500G、甲基纤维素200G、聚乙二醇600040G、环糊精20。
17、0G、阿斯巴甜为10G，分别过100200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过20目筛，加过100200目筛的聚乙二醇600020G，混合均匀，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品，取本法产品依中国药典2010版二部分散片的要求进行实验，本实施例产品在水中3分钟之内完全溶散。0026实施例3规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、微晶纤维素2820G、低取代羟丙基纤维素500G、聚乙烯吡咯烷酮K30100G、聚乙二醇600020G、环糊精200G、阿斯巴甜为10G分别过100200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100200目。
18、筛的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品，取本法产品依中国药典2010版二部分散片的要求进行实验，本实施例产品3分钟之内在水中完全溶散。0027实施例4规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、微晶纤维素2820G、低取代羟丙基纤维素300G、乙基纤维素120G、聚乙二醇600020G、阿斯巴甜为10G、环糊精300G分别过100200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100200目筛的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品，取本法产品依中国药典2010版二部分散片的要。
19、求进行实验，本实施例产品3分钟之内在水中完全溶散。0028实施例5规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、乳糖850、淀粉1700G、低取代羟丙基纤维素150G、聚乙烯吡咯烷酮K30300G、环糊精200G分别过100200目筛，取过筛后的上述处方量的叶酸、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、环糊精混合均匀，干压制材，过1424目筛制粒，加过100200目筛的硬脂酸镁20G，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品。0029实施例6规格为04MG/粒的叶酸胶囊的制备取叶酸10G、微晶纤维素1500G、低取代羟丙基纤维素200G、乙基纤维素80G、聚乙。
20、二醇600020G、甜叶菊苷10G、环糊精200G分别过100200目筛，取过筛后的上述处方量的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、甜叶菊苷、环糊精混合均匀，干压制材，过20目筛制粒，加过100200目筛的处方量的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，装胶囊，包装、检验，得成品。0030实施例7规格为04MG/粒的叶酸胶囊的制备取叶酸10G、微晶纤维素2000G、低取说明书CN104116743A5/5页7代羟丙基纤维素220G、乙基纤维素10G、聚乙二醇600020G、三氯蔗糖10G、环糊精300G分别过100200目筛，取过筛后的上述处方量的叶酸、微晶纤维素、低取代羟。
21、丙基纤维素、乙基纤维素、三氯蔗糖、环糊精混合均匀，干压制材，过20目筛制粒，加过100200目筛的处方量的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，装胶囊，包装、检验，得成品。0031实施例8规格为04MG/片叶酸片的制备取叶酸10G、微晶纤维素2820G、低取代羟丙基纤维素300G、乙基纤维素120G、聚乙二醇600020G、甜叶菊苷10G、环糊精300G分别过100200目筛，取过筛后的上述处方量的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、甜叶菊苷、环糊精混合均匀，干法制粒，过24目筛，加过100200目筛的聚乙二醇600020G，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度57KGF，包装、检验，得成品，取本法产品依中国药典2010版二部分散片的要求进行实验，本实施例产品3分钟之内在水中完全溶散。0032可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发明并不限于上述实施例。说明书CN104116743A。