《一种药物组合物作为制备治疗皮炎湿疹中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种药物组合物作为制备治疗皮炎湿疹中的应用.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104161763A43申请公布日20141126CN104161763A21申请号201310186782822申请日20130520A61K31/704200601A61P17/00200601A61P25/00200601A61P37/08200601A61P17/08200601A61P17/04200601A61K31/437520060171申请人施惠娟地址750002宁夏回族自治区银川市正源北街金海明月8140272发明人施惠娟54发明名称一种药物组合物作为制备治疗皮炎湿疹中的应用57摘要本发明涉及苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或。
2、其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐，用于制备防治皮炎湿疹的应用。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104161763ACN104161763A1/1页21一种药物组合，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的苦参素和甘草酸或其二者的衍生物。2根据权利1所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为101110。3根据权利12所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为5115。4根据权利13。
3、所述的药物组合物，组合物种苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为5112。5根据权利14所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为502000MG，甘草酸或其衍生物的含量为302000MG。6根据权利15所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为1001500MG，甘草酸或其衍生物的每天用量为301500MG。7根据权利16所述的药物组合物，其中苦参素或其衍生物的含量为3001000MG，甘草酸或其衍生物的含量为1001000MG。8根据权利要求17任一所述的药物组合物，其中所述的苦参素或其衍生物为氧化苦参碱、苦参碱或其二者衍生物、异苦参碱，衍生物尤其是可药用盐，包括盐酸盐、硫。
4、酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐等。9根据权利要求17任一所述的药物组合物，其中所述的甘草酸或其衍生物为甘草甜素或其可药用盐、酯及溶剂化物。10根据权利要求9所述的药物组合物，甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸苷、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐。11根据权利要求110任一所述的药物组合物，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。12根据权利要求111任一所述的药物组合物，其中所述的药物组合物质及形式为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊剂、缓释微丸、口服液、外用膏剂及乳剂或。
5、其以上制剂的纳米技术。13根据权利要求112任一所述的药物组合物在制备防治皮炎湿疹中的应用。14根据权利要求13所述的应用，所述的皮炎湿疹包括神经性皮炎、湿疹（急性、亚急性及慢性湿疹）、特应性皮炎、脂溢性皮炎、皮肤瘙痒症、接触性皮炎、荨麻疹、慢性苔藓样皮炎、自体敏感性皮炎、传染性湿疹样皮炎、淤积性皮炎、痒疹、结节性痒疹、光感性皮炎。15根据权利要求114所述的应用，可联合现有的治疗皮炎湿疹的技术如紫外线照射、红蓝光照射、抗组胺药物及外用药膏应用。权利要求书CN104161763A1/6页3一种药物组合物作为制备治疗皮炎湿疹中的应用技术领域0001本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预。
6、防和治疗皮炎湿疹中的应用。所述药物组合物含有苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。背景技术0002众所周知，皮炎湿疹类皮肤病是皮肤科的常见疾病，皮炎湿疹的病因及发病机制尚未清楚，病因相当复杂，多数为过敏引起，它是由各种内外因素相互作用而引起的变态反应。但有些皮炎湿疹则与变态反应无关。患者反应性的改变，常涉及多方面的因素，有些还不清楚，尚有待今后研究。（一）遗传因素某些类型的湿疹与遗传有密切的关系，湿疹患者往往具有一定的过敏体质，家族中有过敏性疾病病史。易发生接触性皮炎、药物反应。
7、等过敏性疾病；（二）环境因素；环境因素的影响主要是指日益增多和复杂的环境性变应原；（三）感染因素某些湿疹与微生物的感染有关。这些微生物包括金黄色葡萄球菌、马拉色菌、气源性真菌如交链孢霉、分枝孢霉、点青霉、烟曲霉、镰刀霉、产黄青霉、黑曲霉及黑根霉等；（四）饮食因素人类的食物品种极多，一般可分为植物类、动物类、矿物类，在近代的食物中还经常应用一些化学合成的食物如糖精、醋酸、枸橼酸、香精、合成染料等。这些食物可引起食物的变态反应，从而导致湿疹的产生；（五）药物因素一些药物可致湿疹发生；（六）其他因素湿疹的产生尚可由苦闷、疲劳、忧虑、紧张、情绪激动、失眠等神经精神因素及日光、紫外线、寒冷、潮湿、干燥、。
8、摩擦等气候、物理因素诱发湿疹或使湿疹加重。此外慢性肠胃疾病、胃肠道功能障碍、营养不良、慢性酒精中毒、肠寄生虫以及新陈代谢障碍、内分泌失调等因素皆是湿疹发生的原因。湿疹的外在因素可能是各种理化刺激，如日晒易诱发湿疹；寒冷可使皮肤干燥皲裂；炎热时，皮肤多汗易被浸渍，以及瘙痒而搔抓。生活中过多地使用肥皂、清洁剂等，可使皮肤的屏障作用受到破坏，失去其保护功能，使某些刺激物或致敏物进入体内而导致湿疹的发生。湿疹属于一种迟发型变态反应，在发病过程中，肥大细胞起着关键的作用。肥大细胞脱颗粒一方面引起经典的速发型变态反应，另一方面又通过其释放的嗜酸性粒细胞、趋化因子、白细胞三烯及其花生四烯酸衍行生物等，于48。
9、小时后在原来脱颗粒细胞的部位又引起多形核细胞的浸润；2448小时后，多形核细胞又通过其释放的抑制因子使其浸润逐步为单核细胞浸润所代替，并与巨噬细胞和成纤维细胞浸润共同形成迟发型变态反应，造成组织损伤使黏膜的应激性提高，容易对特异性和非特异性刺激发生反应，造成湿疹的反复发作。0003目前，对皮炎湿疹尚无良好的方法，常见的治疗方法有以下几种1、基本治疗（1）避免诱发和加重因素；（2）恢复和保持皮肤屏障功能。2、药物治疗配合局部治疗（1）糖皮质激素局部间断外用糖皮质激素，并配合润肤保湿剂等，是目前治疗皮炎湿疹的通常疗法。长期使用可引起一定的皮肤不良反应（如皮肤萎缩、毛细血管扩张、膨胀纹、多毛症、糖皮。
10、质激素性痤疮、细菌感染、紫癜等），长期大面积应用有时也可致系统性不良反应（医源说明书CN104161763A2/6页4性肾上腺皮质功能不全、库欣综合征、精神神经症状、青光眼、白内障及月经周期紊乱等）。（2）钙调神经磷酸酶抑制剂此类药物包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏，对皮炎湿疹有良好疗效，具有较强的选择性抗炎作用，可相对较长时间地用于所有的发病部位。不良反应主要是用药后局部短时间的烧灼和刺激感，尚未发现明显的系统不良反应，也无糖皮质激素的不良反应。（3）外用抗生素制剂由于细菌或真菌可通过产生超抗原或作为变应原而诱发或加重病情，在使用糖皮质激素的同时，尤其是治疗有渗出性皮损时，早期加用抗细菌或抗真。
11、菌药物可有利于控制病情，但应避免长期使用。（4）止痒剂5多塞平乳膏或非留体抗炎药物可在短期内有效地减轻疹痒症状，可与糖皮质激素制剂或钙调神经磷酸酶抑制剂交替使用。（5）其他根据病清和皮损的不同，可选择湿敷、氧化锌油（糊）剂、焦油、黑豆馏油等。3、药物治疗配合系统治疗（1）抗组胺药和细胞膜稳定剂根据不同的病情和用药对象可选择第一代或第二代抗组胺药。（2）抗感染药物对于病清严重（特别是有渗出者）或已证实有继发细菌或真菌感染的患者，可短期给予抗感染药物。（3）糖皮质激素对病情严重的患者可予中小剂量短期用药。病情好转后应及时逐渐减量、停药，以免长期使用带来的不良反应或停药过快而致病情反跳。（4）变应原。
12、特异性脱敏疗法是将不能避免的并经皮肤试验或其他方法证实或怀疑的主要抗原性物质，制成一定浓度的浸出液，以逐渐递增剂量及浓度的方法进行注射，通过反复给病人注射特异性抗原，促使体内产生相应的抗体。（5）免疫抑制剂对于病情严重而常规疗法不易控制的患者可酌情选用环胞素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯等。（6）抗白三烯治疗可分为白三烯拮抗剂（LTAA）和白三烯抑制剂。通过对细胞表面白三烯受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸细胞释放出的半胱胺酰白三烯的致敏和致炎作用。（7）其他曲尼司特、甘草酸和复合维生素等可选择用于皮炎湿疹的治疗，有辅助治疗作用干扰素，用于皮炎湿疹疗可能有效，但往往需较长期维持用药。4、中医治疗根据临床。
13、症状和体征，进行中医辨证施治。5、物理治疗紫外线，光疗。上述治疗方法很多，但都有其局限性及不良反应，如糖皮质激素长期外用可引起一定的皮肤不良反应（如皮肤萎缩、毛细血管扩张、膨胀纹、多毛症、糖皮质激素性痤疮、细菌感染、紫癜等），长期大面积外用或口服引起系统性不良反应（医源性肾上腺皮质功能不全、库欣综合征、精神神经症状、青光眼、白内障及月经周期紊乱等）。0004由于皮炎湿疹病因复杂，虽然治疗方法很多，但都有其局限性及不良反应，治疗效果也不是很理想。0005苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药，研究证明主要与其抑制白细胞游走、稳定溶酶体膜、促进自由基清除、抑制组胺和淋巴因子等炎性介质的合成。
14、或释放及抑制炎性活性有关；氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；但苦参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，但甘草酸的类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。0006本发明通过实验，提供了对于皮炎湿疹具有加和协同作用且毒副作用更低的全新药物组合，及其制备用于治疗皮炎湿疹中的应用。0007说明书CN104161763A3/6页5发明内容0008本项发明人。
15、通过实验惊奇地发现，苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗皮炎湿疹作用，而没有观察到明显的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗皮炎湿疹，包括神经性皮炎、湿疹（急性、亚急性及慢性湿疹）、特应性皮炎、脂溢性皮炎、皮肤瘙痒症、接触性皮炎、荨麻疹、慢性苔藓样皮炎、自体敏感性皮炎、传染性湿疹样皮炎、淤积性皮炎、痒疹、结节性痒疹、光感性皮炎。这种药物组合物特还可联合现有的治疗皮炎湿疹的技术如紫外线照射、红蓝光照射、抗组胺药物及外用药膏应用。0009本发明的目的是提供一种治疗皮炎湿疹的药物组合物，所属药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者。
16、药物有效剂量苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。0010组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为101110，优选的是5115，更优选5112。其中苦参素或其衍生物含量为502000MG，进一步优选为1001500MG，更优选为3001000MG；甘草酸或其衍生物含量为302000MG，进一步优选为301500MG，更优选为1001000MG。0011同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍生物、甘草酸或。
17、其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量，是关于化合物本身给出的，例如100MG盐酸盐形式的苦参素是指含有50MG苦参素的盐酸盐量。0012本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。0013苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式（包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或。
18、其可药用盐（包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐）。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。0014可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如。
19、乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括（并不限于）生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。0015为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。说明书CN104161763A4/6页60016用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解剂，例。
20、如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇油酸酯、阿拉伯胶等；无水载体（可包括食用油），例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。0017对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。。
21、在制备液体时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。0018另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。0019所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药16次，但最优选每天给药1次（注射给药）或3次（口服给药及外用给药）。0020根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物含量之和可以是总量的0199，优选为160。0021本发明通过大。
22、量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物治疗皮炎湿疹具有特别显著的效果，毒副作用更低。0022具体实施方式0023以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明。0024实施例1氧化苦参碱、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组十支，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射（IP）大剂量氧化苦参碱、甘草甜素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间及死亡数。0025结果显示，氧化苦参碱的剂量为950MG/KG时，具有较大毒性，10只小鼠中9支死亡，甘草甜素剂量为95。
23、0MG/KG时，10只小鼠中2支死亡，而氧化苦参减甘草甜素为11且合用剂量为950MG/KG及苦参素甘草甜素为21且合用剂量为950MG/KG时，无动物死亡，氧化苦参减甘草甜素为31且合用剂量为950MG/KG时，2支动物死亡，说明氧化苦参碱和甘草甜素进行配比组合，其毒性明显降低，且氧化苦参碱、甘草甜素按11及21配比其毒性小于31配比。0026表1氧化苦参碱、甘草酸及其组合物（IP一次）对小鼠急性毒性作用的比较说明书CN104161763A5/6页7组别剂量（MG/KG）死亡数/总数正常对照组00/10苦9509/10甘9502/10苦甘（11）9500/10苦甘（21）9500/10苦甘（。
24、31）9502/10备注“苦”表示氧化苦参碱；“甘”表示甘草甜素实施例2复方甘草酸苷联合氧化苦参碱治疗泛发性湿疹的疗效观察1资料和方法11临床资料临床诊断符合泛发性湿疹患者，临床诊断符合急性湿疹、亚急性湿疹或慢性湿疹急性发作的40例患者，男20例，女20例，年龄2050岁，一月内未曾接受过治疗，无肝肾功能损害等严重内脏疾病，无活动性肺结核、高血压病、糖尿病、白内障病史，剔除妊娠期、哺乳期妇女。将患者随机分为四组氧化苦参碱治疗组（A组）、复方甘草酸苷治疗组（B组）、氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组（C组）、对照组（D组），每组十例，男女各半。四组在年龄、性别、病情严重程度上均无统计学差异（P00。
25、5）。002712治疗方法A组静脉滴注氧化苦参碱注射液06G100ML/D；B组静脉滴注复方甘草酸苷注射液120MG/D；C组给予静脉滴注氧化苦参碱注射液06G100ML/D、复方甘草酸苷注射液120MG/D；对照组给于左西替利嗪胶囊5MG口服；四组均同时配合曲安奈德益糠唑乳膏外用，均以2周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。分别于初诊当日和治疗两周后对患者症状和体征进行观察（包括瘙痒、红斑、丘疹、渗出、糜烂、浸润或苔藓化、角化脱屑等），各指标在每次评估时均按4级评分法进行0无，1轻度，2中度，3重度。做出评分，评价疗效，并观察副作用。002813疗效评价标准积分值计算公式为积分值（初诊日积分。
26、合计治疗2周后的积分合计）/初诊日积分合计100。治愈积分值减少95；显效积分值减少6195；好转积分值减少2060；积分值减少20。002914安全性评价两组均与治疗前、每个疗程结束后检查血尿常规、生化常规（包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂），并记录治疗期间出现的不良反应，发生严重不良反应退出观察者判为无效。00302结果表2四组疗效比较例A组氧化苦参碱治疗组；B组复方甘草酸苷治疗组；C组氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组；D组对照组。说明书CN104161763A6/6页800313不良反应A组2例自述尿量增加；B组3例出现乏力，轻度腹胀，1例出现低钾血症，2例出现轻度水肿症状；C组及D组均。
27、未出现不良反应；A、B两组均未影响治疗。治疗前后四组血尿常规均未见明显的异常。00323结论氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗泛发性湿疹效果显著，有效率达100，未发生不良反应。0033实施例3氧化苦参碱200MG甘草酸二铵150MGNACL09G注射用水适量每支100ML取NACL，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘草酸二铵，继续搅拌时完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，罐封，灭菌，即得。0034实施例4氧化苦参碱200G甘草甜素150G羟甲基淀粉钠10G乳糖50G硬脂酸镁05G纯水适量制成1000片将氧化苦参碱、甘草甜素、预先粉碎过80目筛，取乳糖过80目筛，备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边加入纯水，搅拌15分钟制成软材、制粒，湿粒5060干燥，整粒，加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。0035实施例5氧化苦参碱200MG甘草酸二铵150MG微晶纤维素275MG乳糖果水合物适量硬脂酸镁05MG制片按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥、压片。说明书CN104161763A。