1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂 【技术领域】
本发明涉及新的化合物、包括所述化合物的药物组合物、它们的制备方法以及所述化合物在制备作用于人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)的药物中的用途。背景技术1.糖皮质激素、糖尿病和肝脏的葡萄糖形成
半个世纪前就已知糖皮质激素在糖尿病中起到重要作用，例如从患糖尿病的动物体上去除垂体或肾上腺减轻了糖尿病大部分严重的症状并降低了血液中葡萄糖的浓度(Long，C.D.and F.D.W.Leukins(1936)J.Exp.Med.63：465-490；Houssay，B.A.(1942)Endocrinology 30：884-892)。还完全确认了糖皮质激素能够影响肝脏的胰高血糖素。
11βHSD1作为重要的局部糖皮质激素调节剂的作用以及由此的肝脏葡萄糖形成已被很好证实(参见例如Jamieson等人(2000)J.Endocrinol.165：p.685-692)。用非特异性的11βHSD1抑制剂甘珀酸处理提高了健康志愿者的肝脏胰岛素敏感性(Walker，B.R.等人(1995)J.Clin.Endocrinol.Metab.80：3155-3159)。此外，通过用小鼠和大鼠作不同的试验已经确认了预期的机制。这些研究表明在肝脏的葡萄糖形成中两种关键酶地mRNA的浓度和活性降低了，即：在糖异生中的限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和催化上一个糖异生和糖原分解的共同步骤的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最后，在敲除11βHSD1基因的小鼠中血糖浓度和肝脏葡萄糖的形成降低了。从该模型得到的数据还证实，正如所预测的，抑制11βHSD1不会引起低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平的调节独立于糖皮质激素(Kotelevtsev，Y.等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：14924-14929)。2.肥胖和与肥胖相关的心血管危险因素的可能降低
在综合征X和大多数2型糖尿病患者(＞80％)中肥胖是一个重要因素，而网膜脂肪看起来具有非常重要的性质。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、血胰岛素增多、高甘油三酯血症，以及所谓的X综合征的及其他因素(例如血压上升、HDL水平降低和VLDL水平增加)关系密切(Montague & 0’Rahilly，Diabetes 49：883-888，2000)。在前脂肪细胞(基质细胞)中所述酶的抑制已经表明降低了分化成为脂肪细胞的速度。预计这会导致削弱网膜脂肪蓄积的扩充(可能降低)，即降低中心性肥胖(Bujalska，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)Lancet 349：1210-1213)。
在成熟脂肪细胞中的11βHSD1的抑制预计会减少纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的分泌，其为一种独立的心血管危险因子(Halleux，C.M.等人(1999)J.Clin.Endocrinol.Metab.84：4097-4105)。此外，在糖皮质激素″活性″和心血管危险因子之间有明确的相关性，其暗示糖皮质激素作用的降低可能是有益的(Walker，B.R.等人(1998)Hypertension 31：891-895；Fraser，R.等人(1999)Hypertension 33：1364-1368)。
肾上腺切除术减少了禁食的作用以增加食物摄入和下丘脑的神经肽Y表达。这支持了糖皮质激素在促进食物摄入中的作用，并提示在大脑中抑制11βHSD1可以增加饱腹感并因此减少食物摄入(Woods，S.C.等人(1998)Science，280：1378-1383)。3.对胰腺可能有益的影响
在分离鼠胰腺β-细胞中11βHSD1的抑制提高了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani，B.等人，(2000)J.Biol.Chem.2000 Nov 10；275(45)：34841-4)。以前已知糖皮质激素减少体内胰腺胰岛素释放(Billaudel，B.and B.C.J.Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。因此，预计11βHSD1的抑制除了对肝脏和脂肪的影响之外对于糖尿病治疗会产生另外的有益的效果。4.对认知和痴呆可能有益的影响
压力和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)Nature 394：787-790)。酶11βHSD1控制大脑中糖皮质激素作用的水平，因此有神经毒性作用(Rajan，V.，C.R.W.Edwards，and J.R.Seckl，J.(1996)Neuroscience 16：65-70；seckl、J.R.，Front.(2000)Neuroendocrinol.18：49-99)。未发表过的结果表明用非特异性的11βHSD1抑制剂处理大鼠显著改进了记忆性(J.Seckl，私人通信)。基于上述和对糖皮质激素在大脑中已知的作用，还可提出在大脑中抑制11βHSD1可以导致焦虑的降低(Tronche，F.等人(1999)NatureGenetics 23：99-103)。因此总的来说，所述的假定是抑制在人脑中的11βHSD1可防止可的松再活化为氢化可的松，并防止糖皮质激素介导的对神经元存活率及神经元功能其他方面的有害影响，包括识别损伤、抑郁症和食欲增加(前述部分)。5.用11βHSD1抑制剂进行免疫调节的可能用途
一般的观念是糖皮质激素抑制免疫系统。但事实上，在免疫系统和HPA(下丘脑-垂体肾上腺)轴之间存在动态交互作用(Rook，G.A.W.(1999)Bailler’s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581)。在细胞介导的应答和体液回应之间的平衡受糖皮质激素调节。高糖皮质激素活性，例如在压力状态下，与体液的应答有关。因此，已经提出将抑制酶11βHSD1作为将所述应答向基于细胞的反应移动的方式。
在某些疾病包括肺结核、麻风和牛皮癣中，免疫反应通常对某一体液应答值偏爱，而此时实际上所述适当的应答可能是基于细胞的。暂时局部或系统地抑制11βHSD1可用来推动免疫系统进入适当的应答(Mason，D.(1991)Immunology Today 12：57-60；Rook等人，上文)。
11βHSD1抑制的相似的用途，在这种情况下是暂时，会加强与免疫相关联的免疫应答以保证在需要时获得基于细胞的应答。6.眼内压的降低
最近的数据表示糖皮质激素靶受体和11βHSD1酶的水平决定了对青光眼的敏感性(Stokes，J.等人(2000)Invest.Ophthalmol.41：1629-1638)。此外，最近有人提出将11βHSD1的抑制作为降低眼内压的新方法(Walker E.A.等，圣迭戈1999年6月12-15日的Endocrinesociety meeting的海报P3-698)。通过摄入甘珀酸——一种11βHSD1的非特异性抑制剂——表明正常受试者眼内压降低20％。在眼睛中，11βHSD1的表达被封闭在角膜上皮和角膜的无色素的上皮的(水形成的位置)基细胞、睫状肌和虹膜的括约肌和扩张肌上。相反，远缘的同工酶11βHSD2在无色素的睫状体上皮和角膜内皮中高度表达。没有一种酶是在小梁网状结构即排水位置被发现。因此，提示11βHSD1在水形成而不是排水中具有重要作用，但是目前未发现这是否是通过糖皮质激素或盐皮质激素受体或两者的活化干预的。7.降低骨质疏松症
糖皮质激素在骨胳发育和功能中具有一种重要作用，但是过量是不利的。糖皮质激素诱导的骨骼损失是源自、至少部分地源自抑制骨的形成的抑制，包括抑制成骨细胞增殖和胶原合成的抑制(Kim，C.H.，S.L.Cheng，和G.S.Kim(1999)J.Endocrinol.162：371-379)。对骨骼根瘤形成的消极效果可以通过非特异性抑制剂甘珀酸阻断，这提示11βHSD1在糖皮质激素作用中的重要的角色(Bellows，C.G.，A.Ciaccia，and J.N.M.Heersche，(1998)Bone 23：119-125)。另外的数据提示了11βHSD1在充分提供高水平的破骨细胞中活性糖皮质激素并因此加强骨吸收中的作用(Cooper，M.S.等人(2000)Bone27：375-381)。总的来说，这些不同的数据提示11βHSD1的抑制可能通过多于一个的并行机理而对骨质疏松症具有有益的影响。
WO99/65884公开了细胞周期素依赖的激酶的碳取代的氨基噻唑抑制剂。这些化合物例如可用于抗癌、炎症和关节炎。US5,856,347公开了一种抗菌剂制剂或杀菌剂，其包括2-氨基噻唑衍生物和/或其盐。此外，US5,403,857公开了具有5-脂氧合酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。另外，在下述文献中公开了四氢噻唑并[5，4-c]吡啶：止痛的四氢噻唑并[5，4-c]吡啶.Fr.Addn.(1969)，18pp，Addn.toFr.1498465.CODEN：FAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72：100685AN 1970：100685 CAPLUS和4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶.Neth.Appl.(1967)，39pp.CODEN：NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN68：49593，AN 1968：49593 CAPLUS。
FR2384498公开了噻唑并苯磺酰胺，其表现出抗菌、抗真菌和抗低血糖(hypoglycaemic)性质。WO99/28306和EP0819681A2涉及噻唑并苯磺酰胺，其可用于治疗神经变性病症，诸如阿尔海默氏症。JP7149745A2和JP7149746A2描述了2-氨基噻唑衍生物作为酯酶抑制剂。没有关于抑制11βHSD1的报道。JP7309757A2涉及用N-(5-硝基-2-噻唑基)苯磺酰胺治疗阿尔海默氏症。JP317386A2提供了二苯基噻唑的制备。这些化合物用作抗炎剂、镇痛剂、抗变态反应剂、尿酸加速剂和血小板凝集抑制剂。EP0790057A1公开了一种抗菌剂或杀菌剂，其包括2-氨基噻唑衍生物。US2362087描述了噻唑并苯磺酰胺的制备，诸如2-溴代苯磺酰氨基-4-甲基噻唑。没有关于抑制11βHSD1的报道，也没有公开这类物质的治疗用途。
但是，上述公开没有一篇公开了本发明的化合物、或它们治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫失调和抑郁症的用途。
因此，需要新的化合物，其可用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知失调、免疫失调和抑郁症。发明概述
根据本发明的化合物解决了上述问题并包括一类新型的已经研制出的化合物，其可抑制人11-β-羟类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD1)，并可因此用于治疗诸如糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、识别失调和免疫失调这些疾病。
本发明的一个目的是式(I)化合物以及它们药学可接受的盐、水合物和溶剂化物：其中T是单环芳环或单环杂芳环，任选独立地被[R]n取代，其中n是0-5的整数，R是氢、C1-6烷基、卤素、芳基或芳氧基，其中芳氧基残基可以进一步任选在一个或多个彼此独立的位置上被氰基和卤素取代；前提是：当A是甲基和B是氢时，T不是苯基；当A是甲基和B是2，2，2-三氯乙基时，T不是4-甲基苯基；当A是甲基和B是氢时，T不是4-溴苯基；当A是叔丁基和B是溴时，T不是4-氯苯基；任选当A是甲基和B是氢时，T不是4-甲基苯基；任选当A是甲基和B是氢时，T不是4-氯苯基；和任选当A是甲基和B是2，2，2-三氯乙基时，T不是4-甲基苯基。A是C1-6烷基、乙烯基或3-(乙基3-甲基丁酸酯)(3-(ethyl3-methylbutanoate))；B是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、卤代C1-6烷基、C1-6酰基或C1-6烷氧基羰基。
优选：
T选自4-溴-5-氯-2-噻吩基和被一个或多个溴、氯、3-氯-2-氰基苯氧基、氟、甲基、苯基、正丙基取代的苯基；前提是：当A是甲基和B是氢时，T不是苯基；当A是甲基和B是2，2，2-三氯乙基时，T不是4-甲基苯基；当A是甲基和B是氢时，T不是4-溴苯基；当A是叔丁基和B是溴时，T不是4-氯苯基；任选当A是甲基和B是氢时，T不是4-甲基苯基；任选当A是甲基和B是氢时，T不是4-氯苯基；和任选当A是甲基和B是2，2，2-三氯乙基时，T不是4-甲基苯基。
A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基或3-(乙基3-甲基丁酸酯)；
B选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、2，2，2-三氯乙基、乙酰基和乙酯基。
当T是取代的苯基时，优选苯环被如下取代：a)T是苯基，其中苯基被一个或多个3-氯-2-氰基苯氧基、氟、苯基、正丙基取代，以及在邻位或间位被溴、氯、甲基取代；b)T是被至少两个氯且任选被一个或多个甲基取代的苯基；或者c)T是被一个溴和2个氟取代的苯基。
根据本发明的化合物的特定实例是：4-氯-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺，N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺，3-氯-N-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-N-(4-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，N-(4-丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，3-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸乙酯，2，4-二氯-6-甲基-N-(4-戊基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，6-三氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，5-三氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-5-氯-2-噻吩基磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-2，5-二氟-2-苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，6-三氯苯磺酰胺。
本发明的另一个目的是上述化合物的药物用途。
本发明的再一个目的是制备上述化合物的方法，包括至少下述步骤之一：a)在碱存在下，通过2-氨基噻唑和磺酰氯的反应生成磺酰胺，b)在碱存在下，通过2-氨基噻唑衍生物与磺酰氯反应生成磺酰胺，c)通过用含水氢氧化物处理羧酸酯进行皂化，d)在EDCI存在下使羧酸与胺反应生成酰胺，e)通过任选取代的硫脲与α-卤代酮反应形成噻唑环，f)通过硫脲与酮反应形成噻唑环，g)用氢化铝锂还原酯，h)用三苯基膦和四溴化碳将醇转化为溴化物，i)用碱消去溴化物形成烯烃。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防糖尿病、X综合征、肥胖、青光眼、高血脂症、高血糖症、高胰岛素血症、骨质疏松症、肺结核、痴呆、抑郁症、病毒性疾病和炎症的方法，所述的方法包括给需要这类治疗的包括人在内的哺乳动物有效量的式(I)化合物以及其药学可接受的盐、水合物和溶剂化物：其中T是芳环或杂芳环，任选独立地被[R]n取代，其中n是0-5的整数，R是氢、C1-6烷基、卤素、芳基或芳氧基，其中芳氧基残基可以进一步任选在一个或多个彼此独立的位置上被氰基和卤素取代；A是C1-6烷基、乙烯基或3-(乙基3-甲基丁酸酯)；B是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代C1-6烷基、C1-6酰基或C1-6烷氧基羰基。
这些化合物还可用于生产预防、控制和治疗糖尿病、X综合征、肥胖、青光眼、高血脂症、高血糖症、高胰岛素血症、骨质疏松症、肺结核、痴呆、抑郁症、病毒性疾病和炎症的药物。
优选：
T选自4-溴-5-氯-2-噻吩基和被一个或多个溴、氯、3-氯-2-氰基苯氧基、氟、甲基、苯基、正丙基取代的苯基；
A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基或3-(乙基3-甲基丁酸酯)；
B选自氢、溴、甲基、乙基、正丙基、正丁基、2，2，2-三氯乙基、乙酰基和乙酯基。
根据本发明的化合物的特定实例是：4-氯-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，4-氯-N-(4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺，N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2，4，6-三氯苯磺酰胺，3-氯-N-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-N-(4-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-N-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺，N-(4-丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，3-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸乙酯，2，4-二氯-6-甲基-N-(4-戊基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，6-三氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，5-三氯苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-5-氯-2-噻吩基磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-2，5-二氟-2-苯磺酰胺，N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺，N-(5-乙酯基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，6-三氯苯磺酰胺，N-(5-溴-4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-4-氯苯磺酰胺。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其含有至少一种上述式(I)化合物和药学可接受的载体。
本发明化合物可以用于涉及1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的一些适应症。因此本发明化合物可以用于对抗痴呆(参见WO97/07789)、骨质疏松症(参见Canalis E 1996，Mechanisms of glucocorticoidaction in bone：implications to glucocorticoid-inducedosteoporosis，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，81，3441-3447)，并也可用于对抗免疫系统失调(参见Franchimont等，″Inhibition of Th1 immune response byglucocorticoids：dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes″，The journalof Immunology Immunology 2000，Feb 15，vol 164(4)，p 1768-74)以及上述所列的适应症。
在上述式(I)化合物定义中单独和结合使用的各种术语说明如下。
本发明中的术语“芳基“包括具有6到10个环碳原子的芳环(单环的或二环的)，诸如苯基(Ph；单环)和萘基(双环)，其任选可以被C1-6烷基取代。取代芳基的实例是苄基和2-甲基苯基。
本发明中的术语“杂芳基“表示单环、双环或三环的芳环体系(只需要一个环是芳族环)，其具有从5-14、优选5-10个环原子，诸如5、6、7、8、9或10个环原子(单或二环的)，其中一个或多个环原子是除碳之外的原子，诸如氮、硫、氧和硒。这类杂芳基环的实例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、喹啉、喹喔啉、异喹啉、酞嗪、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并二噁唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-二氮杂萘、1，8-二氮杂萘、吖啶、fenazine和呫吨。单环杂芳环的例子是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑和四唑。
在根据本发明的式(I)化合物中C1-6烷基可以是直链、支链，优选C1-4烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基和异己基。
在根据本发明的式(I)化合物中C1-6烷氧基可以是直链或支链的，优选C1-4烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。
在根据本发明的式(I)化合物中C1-6酰基可以是饱和的或不饱和的，优选C1-4酰基。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、丁烯酰基(butenoyl)(例如3-丁烯酰基)、己烯酰(例如5-己烯酰)。
本说明书中所述的术语“卤素“包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中所述的术语“前体药物形式“表示药理学上可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，其衍生物是在身体内生物转化为活性药(参见Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis ofTherapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs，p.13-15)。
本说明书中“药学上可接受的“意思指用于药物化学成份的制备在生物学上和其它方面通常是安全、无毒的，包括用于兽药和人用药物。
本说明书中“药学上可接受的盐”表示如上定义的药学上可接受的并且具有期望的药理学活性的盐。这类盐包括与有机酸和无机酸形成的酸加成盐，所述的酸是诸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。碱加成盐可以是与有机和无机碱形成的，诸如钠、氨水、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等。
根据本发明的药物组合物含有药学上可接受的载体和溶解或分散在其中的至少一种包括上述式(I)的化合物，所述化合物作为活性抗微生物成分。在一个优选实施方案中，当给病人用药进行治疗时，治疗组合物不具有致免疫性，除非目的是诱导免疫反应。
含有溶解或分散在其中的活性成分药物组合物制剂能够被在该领域技术人员很好地理解。通常这类组合物被制备成无菌含水或非水的可注射液体溶液或悬浮液，还可以制备成适用于溶液或者悬浮液的固体形式，在使用前溶于或悬浮于液体中。制剂还可以是乳化的。
所述活性成分可以与赋形剂混合，其为药学上可接受的并且和活性成分相容，用量与在此描述的治疗方法相适应。适合的赋形剂是例如水、生理盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等以及它们的结合。另外，如果需要，组合物可含有少量助剂物质，诸如湿润剂和乳化剂、pH缓冲剂等，它们可增强活性成分的效果。助剂还可以存在于组合物中。
在本领域药学上可接受的载体是众所周知的。液体载体的例子是无菌水溶液，其不包含除活性成分和水之外的物质，或含有缓冲剂，诸如生理pH值的磷酸钠、生理盐水或两者，诸如磷酸缓冲盐水。更进一步，含水载体可以含有多于一种缓冲盐，以及诸如钠和氯化钾的盐、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇及其他溶质。
液体组合物还可以含有除了水以外的液相。此类另外的液相的例子是甘油、诸如棉子油的植物油、诸如油酸乙酯的有机酯和油包水乳化液。
根据本发明一个优选实施方案的包括式(I)化合物的药物组合物可包括上述化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括与诸如盐酸或磷酸的无机酸或诸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等有机酸形成的酸加成盐(和多肽的游离氨基形成)。和游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，诸如例如钠、钾、铵、钙或铁氢氧化物等，以及有机碱，诸如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
根据优选实施方案的制剂可以口服、局部、腹膜内、关节内、颅内、真皮内、肌内、眼内、鞘内、静脉内、皮下给药。本领域技术人员熟知的其它的途径是可以想到的。
根据本发明的口服组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、液体或凝胶制剂形式，诸如口服、局部使用或无菌非肠道给药溶液或悬浮液。用于口服的片剂和胶囊可以是单位剂量存在形式的，可含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂，诸如月桂基硫酸钠。所述片剂可以根据在常规制药工艺中公知的方法包衣。口服的液体药剂可以是含水或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以作为干燥产品存在，在使用前用水或其它适合的溶剂重新配制。这样的液体药剂可以含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶，非水性载体(可以包括食用油类)，例如杏仁油、精馏椰子油，油性酯，诸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及，如果需要，常规的香味或着色剂。
本发明药物组合物基于治疗剂组合物的总重量通常可以包括至少0.1重量百分比的式(I)化合物。重量百分比是以全部组合物重量计的比例。因此，0.1重量百分比是指例如指每100克全部组合物包含0.1克式(I)化合物。对于哺乳动物、优选人，适合的日常的口服剂量可以根据病人的条件在很大程度上变化。但是，包括约0.1至300毫克/千克体重的式(I)化合物的单位剂量是适合的。
根据本发明的组合物也可以兽用，因此它们可以包括兽用可接受的赋形剂或载体。
标记形式的本发明的化合物、例如同位素标记的可以用作诊断剂。
上述式(I)化合物可以通过常规的方法或类似方法制备，特别是根据下列方法或类似方法制备。此外，用下列试剂和方法进行体外药理学研究。
所有在此提及的出版物引入作为参考。“含有”这种表达方式认为是包括然而并非限于。因此，可以存在其它的未描述的物质、添加剂或载体。
现在根据下列图表和实施例描述本发明。这些图表和实施例不认为是对本发明范围的限制，而只是一种说明的方式。实验的方法闪烁亲近测定法
[1，2(n)-3H]-可的松购自Amersham Pharmacia Biotech。抗氢化可地松单克隆小鼠抗体，克隆6D6.7从Immunotech获得，涂有单克隆抗小鼠抗体的闪烁亲近测定法(SPA)珠粒来自Amersham PharmaciaBiotech。NADPH四钠盐来自Calbiochem，葡糖-6-磷酸(G-6-P)由Sigma提供。人11-β-羟基类固脱氢酶1型酶(11-(β-HSD1)用Pichia pastoris.表达。18-β-甘草亭酸(GA)得自Sigma。化合物的系列稀释在Tecan Genesis RSP 150上进行。被测试化合物溶于二甲亚砜(1mM)并在50mM含有1mM EDTA、pH7.2的Tris HCl中稀释。
在WallacQuadra上完成平皿繁殖。与珠粒结合的[3H]-氢化可的松产品的量在Packard，Top Count微板液体闪烁计数器中测定。
11-β-HSD1酶活性的测定在96孔微量滴定板(Packard，Optiplate)中进行，孔总体积为220μl，并含有30mM具有1mM EDTA的pH7.2的Tris-HCl，氚化的可的松/NADPH(175nM/181μM)底物混合物，G-6-P(1mM)以及在系列稀释中的抑制剂(9至0.15μM)。人11-β-HSD1作为Pichia pastoris细胞匀浆或从Pichia pastoris制备的微粒体加入(所用酶的最终量在0.057至0.11mg/mL之间变化)以启动反应。混合后，平皿在室温下摇动30至45分钟。反应用10μL 1mM GA终止溶液终止。然后加入单克隆小鼠抗体(4μM，10μl)，随后加入100μl SPA珠粒(根据厂家说明书悬浮)。通过删去11-β-HSD1得到非特异性的结合(NSB)数值建立合适的对照。
平皿被塑料膜覆盖，在计数之前在摇床上在室温下培育30分钟。在微量培养板液体闪烁计数器中测定与珠粒结合的[3H]-氢化可的松的量。
使用Activity Base进行抑制剂Ki值的计算。Ki值从IC50计算，Km值用Cheng Prushoff方程计算(具有遵循Michaelis-Menten方程的可逆抑制)：Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]。在试验中实验性地测定IC50，其中可的松至氢化可的松的反转减少取决于各个物质的抑制潜能。本发明化合物对于11-β-HSD1酶的Ki值通常在约10nM和约10μM之间。对本发明的说明，已经在人11-β-HSD1酶活性测定中测定了下列Ki值(参见表1)：表1：在人11-β-HSD1酶活性测定中测定的Ki值。 实施例化合物 Ki(nM) 3 122 6 123 18 90 22 108化合物的制备一般方法：
为了制备净相(straight phase)HPLC提纯，以20/min的流速在Gilson体系上采用Phenomenex柱(250×21.1mm，10μm)以乙醇的氯仿溶液洗脱(在10分钟内梯度0-10％)。在二氧化硅上用默克公司的硅胶60(230-400目)进行柱色谱法。在Gallenkamp装置上测定熔点。用Vario EL仪器记录元素分析。HPLC分析的进行是用HypersilElite柱(150×4.6mm，3μ)以3mL/min的流速在Waters 600E体系上用254nm检测的。反相制备HPLC上是在100×21.2mm，5μHypersil Elite柱上进行的，以梯度为10分钟内95％水中的5％ACN至5％水中的95％ACN(0.2％TFA缓冲剂)进行洗脱，流速为20mL/min，同时在254nm以UV检测装置检测。薄层色谱法用预涂敷硅胶F-254平板(厚度0.25毫米)进行。电喷射MS谱在Micromass平台LCMS分光计上得到。粗处理的化合物使用预填二氧化硅SPE柱(10g二氧化硅)，在Isco Foxy 200 Combiflash体系中通过急骤柱色谱法提纯，其梯度为在己烷中16.67％乙酸乙酯逐渐增加至100％乙酸乙酯。缩写表DCM＝二氯甲烷DIEA＝N，N-二异丙基乙胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲醚DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDTA＝乙二胺四乙酸HCOOH＝甲酸HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物MTBE＝叔丁基甲醚TEA＝三乙胺THF＝四氢呋喃磺酰胺偶联：方法A：
将1当量2-氨基噻唑溶于吡啶(0.5M溶液)。加入磺酰氯(1.2当量)，反应混合物在室温在氮保护气氛下搅拌15小时。反应混合物倾入含水HCl中(1M)。如果产品沉淀，在过滤器上收集，用含水HCl(1M)洗涤然后在乙醇中重结晶。在得到油的情况下，用DCM萃取粗产品，处理，然后用标准工艺提纯。方法B：
将2-氨基噻唑衍生物的溶液(1当量)、三乙胺(2当量)和DMAP(1当量)在DMF(1M)和DCM(0.225M)中的溶液配送入反应瓶。磺酰氯(1.2当量)溶于DCM(0.33M)然后加入。反应混合物在室温保持过夜。然后混合物加入到石油醚中(10倍反应体积)。在冷藏数小时后，滗出上层清液，(一部分)残余物质溶于DMSO-甲醇-乙酸(300μL+500μL+50μL)，用制备LCMS提纯(乙腈-水梯度洗脱)。收集纯净馏份然后冻干。也可以使用萃取处理分离粗品，然后使用标准方法提纯。皂化：方法C：
1当量酯悬浮在95％乙醇中(0.1M)，然后用KOH(水溶液，6当量)处理。加入水直到获得透明溶液。反应混合物在室温搅拌2-3小时。减压除去溶剂，粗品在水中再溶解。加入浓HCl直到pH2，得到沉淀，过滤收集，然后用冷水洗涤并干燥。酰胺偶联：方法E：
将甲酸(carboxylic acid)悬浮在DCM中(0.05M)，然后加入EDCI(1.1当量)、三乙胺(3当量)、DMAP(0.5当量)和选择的胺(1.2当量)。当起始原料不再大量溶解时，加入DMF。反应混合物在室温搅拌过夜。有机相用含水HCl(1M)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。粗产物酰胺用使用硅胶急骤柱色谱提纯，用在DCM中的甲醇(1→3→6％)或乙酸乙酯洗脱。噻唑环的形成：方法H：
在室温下，向任选取代的硫脲在乙醇中的溶液或者悬浮液(0.5M)加入1当量α-卤代酮。反应混合物在密封管中95℃搅拌4小时，冷却，浓缩，再在乙酸乙酯中溶解，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在硅胶上进行色谱提纯，使用石油-乙醚和乙酸乙酯作为洗脱液。方法I：
在60℃下，向在乙醇中的0.5M酮(1当量)和硫脲(2当量)溶液中一次加入1当量碘。密封反应管然后在100℃搅拌反应混合物16小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于在DCM中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在硅胶上通过色谱法提纯产品，使用梯度8∶1至2∶1的石油-乙醚/乙酸乙酯洗脱。已知的实施例
下述实施例2、4和35的化合物是可从市场购买的，例如可从Maybridge购得。2[216A]N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺4[218A]4-甲基-N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺35[341A]N-[5-溴-4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]4-氯苯磺酰胺新实施例
合成了下述特定的化合物。因此，如说明书前文所述，可从市场购买的化合物仅用于构成所附权利要求中所述的药物组合物和化合物用途的实施方案。实施例1[215A]4-氯-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
根据方法A制备标题化合物，从DCM∶MS重结晶后得到143mg(41％)(离子喷雾，[M+H]+)m/z 288；元素分析计算值(实测值)。C10H9ClN2O2S2：C41.6(41.5)％H3.1(2.7)％N9.7(9.3)％.实施例3[217A]3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
根据方法A从2-氨基-4-甲基噻唑(285mg)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(619mg)制备标题化合物。提纯后得到167mg(22％)黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，2.6(s，3H)，6.35(s，1H)，7.35(t，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，12.7(br s，1H).实施例5[219A]3-氯-2-甲基-N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺
类似于根据方法A的实施例6，从4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基胺(123mg，0.5mmol)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(112.5mg，0.5mmol)制备标题化合物。溶液在室温静置过夜。加入水(5ml)，得到的溶液用浓盐酸酸化。过滤沉淀，用水洗涤，干燥。在硅胶上对沉淀进行急骤柱色谱，以乙醚和己烷(2∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物固体(165mg，76％产率)。用乙酸乙酯和己烷重结晶：MS m/e：439，437，435，433。实施例6[220A]2，4，6-三氯-N-[4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺
根据方法A，从4-甲基-5-(2，2，2-三氯乙基)-1，3-噻唑-2-基胺(123mg，0.5mmol，根据Dodinov，A.A等人，(1993)Chem.Heterocycl.Comp(Eng.Transl.)29(8)：955-958的方法制备)和2，4，6-三氯苯磺酰氯(140mg，0.5mmol)制备标题化合物。溶液在室温静置过夜。将溶液直接加载在在硅胶柱上进行急骤柱色谱，以乙醚和己烷(至多40％v/v)混合溶剂洗脱，得到固体产品。产品用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(112mg，46％产率)：mp 228-229℃；MS m/e 487，489，491，493；元素分析计算值(实测值)C12H8Cl6N2O2S2：C29.5(29.7)％H1.7(2.1)％N5.7(5.8)％。实施例7[221A]3-氯-N-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体42mg(25％产率)。HRMS计算值(实测值)C13H15ClN2O2S2m/z 330.0263(330.0250)。实施例8[222A]3-氯-2-甲基-N-(4-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
根据方法A从4-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体110mg(46％产率)。HRMS计算值(实测值)C14H17ClN2O2S2m/z 344.0420(344.0403)。实施例9[224A]3-氯-N-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从4-乙基-1，3-噻唑-2-基胺(方法H)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体53mg(17％产率)。HRMS计算值(实测值)C12H13ClN2O2S2m/z 316.0107(316.0120)。实施例10[225A]3-氯-N-(4-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从4-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色泡沫状物40mg(12％产率)。HRMS计算值(实测值)C13H15ClN2O2S2m/z 330.0263(330.0271)。实施例11[226A]3-氯-2-甲基-N-(4-丙基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
根据方法A从4-丙基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体90mg(39％产率)。mp 169℃；HRMS计算值(实测值)C13H15ClN2O252m/z 330.0263(330.0251)。实施例12[227A]3-氯-N-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从4-异丙基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色泡沫状物80mg(48％产率)。HRMS计算值(实测值)C13H15ClN2O252m/z 330.0263(330.0257)。实施例13[228A]N-(4-丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从4-丁基-1，3-噻唑-2-基胺(方法H)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体52mg(22％产率)。HRMS计算值(实测值)C14H17ClN2O2S2m/z 344.0420(334.0414)。实施例14[229A]N-(5-丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺
根据方法B从5-丁基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到黄色固体(41mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 393.2，395.2。实施例15[230A]N-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺
根据方法A从4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基胺(方法H)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色泡沫状物273mg(40％产率)。mp 178℃；HRMS计算值(实测值)C14H17ClN2O2S2m/z344.0420(344.0408)。实施例16[231A]3-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸乙酯
如合成方法中的描述从3-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基丁酸乙酯(方法I)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(55.0mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 451.2，453.2。实施例17[232A]2，4-二氯-6-甲基-N-(4-戊基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
如合成方法B所述从4-戊基-1，3-噻唑-2-基胺(方法I)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(28.6mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 393.1，395.1。实施例18[233A]3-氯-2-甲基-N-(4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照下述步骤1-4制备标题化合物。步骤1：
根据方法A在30℃使用Quest 210仪器制备2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯。该过程得到2.05g(34％)黄白色固体。步骤2：
向步骤1的产物(5.00g，13.34mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中分小份加入氢化锂铝(10.6g，28.02mmol)。在加料期间温度保持在0℃以下，混合物在0℃搅拌45分钟，用水(1ml)、浓HCl(1ml)和水(1ml)处理。加入硫酸钠，过滤固体。蒸发溶剂，粗产物用急骤柱色谱在硅胶上提纯，用20％在二氯甲烷中的丙酮洗脱，得到产物(2.41g，7.24mmol，54％)。步骤3：
将步骤2产物(2.03g，6.10mmol)、三苯基膦(4.80g，18.31mmol)和四溴化碳(6.07g，18.31mmol)在DMF(30ml)中的冰冷却的混合物搅拌1.5小时，然后倾入水中。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂。粗产物用急骤柱色谱在硅胶上提纯2次，用0-4％在二氯甲烷中的丙酮梯度洗脱，得到N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺固体(990mg，41％)。步骤4：
0℃下，向步骤3产物(240mg，0.61mmol)和3-羟基吡啶(63mg，0.67mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液加入氢化钠(95％，干燥，32mg，1.27mmol)。在回流温度2小时后，反应通过加入2M HCl中和，产品混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物用急骤色谱在硅胶上提纯，以2-5％在二氯甲烷中的丙酮梯度洗脱，得到固体标题化合物(33mg，17％)。MS(离子喷雾，[M+H]+m/z314；元素分析计算值(实测值)C12H11ClN2O2S2：C45.8(45.0)％H3.5(3.9)％N8.9(9.1)％。实施例19[237A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氯苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基-噻唑和4-氯苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(12.2mg)，纯度大于90％。LCMS(pos)m/z 331.2。实施例20[238A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基-噻唑和3-氯-2-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(10.8mg)，纯度大于90％。LCMS(pos)m/z 345.0。实施例21[239A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和4-联苯基磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(5.5mg)，纯度大于90％。LCMS(pos)m/z 372.8。实施例22[240A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(9.9mg)，纯度大于90％。LCMS(pos)m/z 448.0；LCMS(neg)m/z446.0。实施例23[241A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-丙基苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和4-正丙基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白色固体(11.6mg)，纯度大于90％。LCMS(pos)m/z 339.2；HRMS m/z 338.0748(C15H17N2O3S2的单种同位素质量计算值为338.0759)。实施例24[242A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，6-三氯苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和2，4，6-三氯苯磺酰氯制备标题化合物，得到白-黄色固体(15.5mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 399.1，401.1，403.1。实施例25[243A]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制备标题化合物，得到白-黄色固体(28.4mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 379.1，381.1。实施例26[243B]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，4，5-三氯苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(42mg)和2，4，5-三氯苯磺酰氯(76mg)制备标题化合物，得到白色固体(23.7mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 399.2，401.2；HRMS，m/z397.9103(C12H9Cl3N2O3S2的单种同位素质量计算值为397.9120)。实施例27[243C]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(42mg)和4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯(80mg)制备标题化合物，得到白色固体(11.7mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 415.3，417.3。实施例28[243D]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-溴-2，5-二氟苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(42mg)和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯(79mg)制备标题化合物，得到白色固体(21.0mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 411.2，413.2。实施例29[243E]N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯磺酰胺
如合成方法B所述从5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(42mg)和2，6-二氯苯磺酰氯(66mg)制备标题化合物，得到白色固体(21.4mg)，纯度大于90％。MS(pos)m/z 365.3，367.3。实施例30[243F]2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(186mg，1.0mmol)和DMAP(122mg，1.0mmol)与DCM(4ml)和Et3N(0.28ml，2.0mmol)混合。混合物在冰中冷却。3-氯-2-甲基苯磺酰氯(236mg，1.05mmol)分两份加入。半小时后，混合物在室温搅拌并过夜。再加入DCM，溶液用HCl水溶液(0.2M)、水和碳酸氢钠水溶液(0.1M)洗涤。从溶液分离沉淀。溶液通过硅胶柱，用2％甲醇/DCM洗脱，得到产物(从甲醇重结晶后73mg)。沉淀与73mg合并并在甲醇中重结晶。产量266mg，71％：1HNMR(DMSO)δ13.3(bs，1H)，7.91(d，1H)，7.70(d，1H)，7.41(s，1H)，4.20(q，2H)，2.62(s，3H)，2.39(s，3H)，1.24(q，3H)；MS ES(neg)m/z 373.1。实施例31[243G]2-[([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
如实施例30所述用2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和4-联苯基磺酰氯制备该化合物，除了不进行重结晶外。产量96mg，24％：1H NMR(DMSO)δ7.8-7.95(m，4H)，7.65-7.75(m，2H)，7.35-7.55(m，3H)，4.23(q，2H)；2.39(s，3H)，1.26(t，3H)；MS-ES(neg)m/z 401.2.实施例32[243H]4-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
如实施例30所述用2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和4-正丙基苯磺酰氯制备该化合物，除了不进行重结晶。产量315mg，85％：1H NMR(DMSO)δ7.70(d，2H)，7.37(d，2H)，4.21(q，2H)，2.60(t，2H)，2.38(s，3H)，1.58(m，2H)，1.25(t，3H)，0.87(t，3H)；MS-ES(neg)m/z 367.2.实施例33[243I]2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
如实施例30所述用2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯制备该化合物。产量254mg，62％：
1H NMR(DMSO)δ7.64(d，1H)，7.53(d，1H)，4.22(q，2H)，2.67(s，3H)，2.41(s，3H)，1.25(t，3H)；MS-ES(neg)m/z 407.1.实施例34[243J]4-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
如实施例30所述用2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和2，4，6-三氯苯磺酰氯制备该化合物，除了仅用重结晶提纯。产量249mg，58％：1H NMR(DMSO)δ7.84(s，2H)，4.23(q，2H)，2.42(s，3H)，1.25(t，3H)；MS-ES(neg)m/z429.1.
上面已经描述了本发明的各种实施方案，但是本领域技术人员可认识到落入本发明范围内的微小的替换。本发明的宽度和范围不应局限于上述例举的实施方案，而应仅根据下述权利要求及其等价描述来限定。