一种雷迪帕韦中间体的制备方法技术领域
本发明涉及一种雷迪帕韦中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir)是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制
剂。该化合物完成III期临床试验后，用于治疗基因Ⅰ型丙型肝炎的雷迪帕韦
/索非布韦的固定剂量组合的片剂于2014年2月10日被美国药典收录。
目前已有专利US20130273005、US2013324496等对雷迪帕韦的合成工
艺进行了详细报道，均涉及结构以下所示的关键中间体(Ⅲ)：
对于式(Ⅲ)化合物的制备，现有文献报道的方法是通过4-溴-1,2-苯二
胺和(1R,3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸在
EDC.HCl/HOBt或HATU条件下与4-溴邻苯二胺进行缩合，得到区域异构体
的混合物，相关反应如下所示：
上述合成工艺虽然可以实现关键中间体(III)的制备，但存在诸多缺陷：
1、所用缩合试剂成本高，且缩合试剂反应生成的副产物难以除去，易在产物
中引入新的杂质；2、上述反应有两种区域异构的酰胺产物生成，显著降低了
反应收率、造成原料的浪费；而且，还会生成双酰胺化的杂质，该杂质也不
易除去；3、反应原料4-溴邻苯二胺价格较贵，稳定性差，容易氧化变色，
不能长期储存，不利于工业化生产。
为解决现有技术中存在的上述问题，亟需提供一种反应副产物生成较少、
易于纯化且操作简便、生产成本低的制备雷迪帕韦中间体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷迪帕韦中间体的制备方法，以解决现有合
成工艺中不可避免要使用价格较贵的反应原料、缩合试剂以及反应纯化困难
的问题。
本发明提供了一种雷迪帕韦中间体(Ⅲ)的制备方法，包括如下步骤：
a、如下所示，式(Ⅰ)化合物、碱和酰氯在有机溶剂中形成混酐，再加
入邻苯二胺反应，得式(Ⅱ)化合物：
b、如下所示，式(Ⅱ)化合物与溴源在有机溶剂中反应，得式(Ⅲ)化
合物：
进一步的，步骤a所述的酰氯为特戊酰氯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁
酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯中的一种或几种。
进一步的，步骤a中式(Ⅰ)化合物与邻苯二胺的摩尔比为1:0.9～1:1.1，
优选为1:0.95～1:1.05。
进一步的，形成混酐的反应温度为-40℃～20℃，优选为-10℃～10℃。
进一步的，步骤a所述的有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸丁酯、
异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢
呋喃、乙腈、乙醚、正己烷中的一种或几种。
进一步的，步骤a所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基
苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶
中的一种或几种。
进一步的，步骤b所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、
四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种
或几种。
进一步的，步骤b所述的溴源为溴素、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺、
N,N-三甲基苯胺三溴鎓盐、吡啶三溴鎓盐中的一种或几种。
进一步的，步骤b中溴代反应温度为-5℃～40℃，优选为-5℃～20℃。
本发明提供了一种结构如下所示的化合物(Ⅱ)：
本发明提供了一种雷迪帕韦中间体的制备方法，该方法以(1R,3S,4S)-N-
叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸和邻苯二胺为原料，采用混酐的方
法，可较为简便地合成(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环
[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(化合物Ⅲ)。本发明合成工艺具有以下优点：
1、所用原料邻苯二胺便宜易得，不易被氧化变色，可以大量储存，利
于工业化生产；
2、反应中避免了使用价格较贵的缩合试剂，使生产成本显著降低；
3、采用本发明制备方法可避免区域异构体、双酰胺化产物的生成，显
著提高反应收率；
4、反应产物易于纯化，有效减少了产品中杂质的残留。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，
在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、
替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步
的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。
凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售
产品获得。
本发明合成路线：
实施例1
a)在500ml三口瓶中加入化合物1(30.0g，122.5mmol),加入MTBE
(300ml)，加入NMM(14.8g，146.9mmol，1.2eq)，降至内温T<-5℃，滴
加特戊酰氯(14.8g，122.5mmol，1eq)，滴加过程中，内温T＝0-5℃，保持
T＝-5℃-10℃反应4h，体系降温至内温T＝-40℃，加入化合物2，保温一个小
时，缓慢回温至室温反应5h，加水淬灭，用乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合
并有机层，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3的粗品，
粗品用5倍体积的乙酸乙酯结晶，得化合物3，34g(纯度99.2％，收率85％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,
2H),4.15(s,1H),3.92-3.87(d,J＝20.0Hz,2H),3.03(s,1H),1.87-1.77(m,2H),
1.70-1.68(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.37(d,J＝12Hz,1H)。
b)在250ml三口瓶中加入化合物3(29.0g，87.6mmol)，加入DMF
150ml，降至内温T＝-5-0℃，加入NBS(15.6g，87.6mmol，1eq)，加入后反应
0.5h，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有机层，有机相
用水洗，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于MTBE(300ml)中，加入乙
酸(26.3g，438mmol，5eq)，加热到55℃反应10h，用5％的NaOH水溶液
洗涤，分液，有机层水洗，浓缩至干，加5倍异丙醚常温结晶，抽滤，浓缩
得化合物5，26.8g(纯度98.8％，两步收率78％)。MS(M-H+):m/z 393.29；
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85s,0.5H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),
7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),
1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.57(m,2H),1.52(m,1H),
1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
实施例2
a)在500ml三口瓶中加入化合物1(30.0g，122.5mmol),加入乙酸乙酯
(300ml)，加入NMM(14.8g，146.9mmol，1.2eq)，降至内温T＝-10℃--5℃，
滴加氯甲酸异丁酯(16.7g，122.5mmol，1eq)，控温反应5h，再加入化合物
2，保温一个小时，回温至室温反应8h，加水淬灭，用乙酸乙酯(200ml*2)
萃取，合并有机层，有机层用水洗，减压浓缩得化合物3的粗品。
b)在500ml三口瓶中加入化合物3的粗品(40g，120.8mmol)，加入DMF
200ml，冰盐浴降至T＝-5℃-5℃，加入NBS(19.4g，108.7mmol，0.9eq)，加
入后反应0.5h，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有机
层，水洗，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于乙酸乙酯(300ml)中，加
入乙酸(36.2g，600mmol，5eq)，加热到70℃反应10h，加水淬灭，有机
层用5％的NaOH洗涤，分液，有机层水洗，浓缩至油状物，加3倍异丙醚
常温结晶，抽滤，烘干得化合物5，29.2g(纯度97.5％，三步收率60.4％)。
MS(M-H+):m/z 393.29；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85s,
0.5H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,
1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.57(m,2H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
实施例3
a)在1000ml三口瓶中加入化合物1(50.0g，204.1mmol)，加入醋酸
异丙酯(400ml)，加入三乙胺(24.7g，245.0mmol，1.2eq)，降至内温T＝-10℃
--5℃，滴加特戊酰氯(25.0g，122.5mmol，1eq)，滴加完全后，T＝-5℃-10℃
反应4h，再加入化合物2的100ml醋酸异丙酯溶液(23.2g，214mmol，1.05eq)，
加入后，保温一个小时，缓慢回温至室温反应8h，加水淬灭，用醋酸异丙酯
(300ml*2)萃取，合并有机层，有机层用1N HCl水溶液(100ml)洗涤，
水洗(100ml)，有机相减压浓缩得化合物3的粗品，化合物3的粗品加5倍
质量的醋酸异丙酯加热溶解，浓缩至1倍体积，加4倍体积石油醚结晶，得
化合物3，54g(纯度99.5％，收率80.5％)。MS(M-H+):m/z 332.4；
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,
2H),4.15(s,1H),3.92-3.87(d,J＝20.0Hz,2H),3.03(s,1H),1.87-1.77(m,2H),
1.70-1.68(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.37(d,J＝12Hz,1H)。
b)在500ml三口瓶中加入化合物3(50.0g，151.1mmol)，加入醋酸异
丙酯(150ml)，降至T＝0-5℃，加入NBS(26.9g，151.1mmol，1eq)，加入后
反应0.5h，反应完毕加水淬灭，醋酸异丙酯(200ml*2)萃取，合并有机层，
水洗(100ml)，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于醋酸异丙酯(300ml)中，
加入丙酸(755.6mmol，5eq)，加热到77℃反应10h，有机层5％的KOH水
溶液洗涤，分液，有机层水洗(200ml)，浓缩至油状物，加4倍异丙醚常温
结晶，抽滤，烘干得化合物5，48.1g(纯度98.3％，两步收率81％)。MS(M-H+):
m/z 393.29；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85s,0.5H),7.54(d,
J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.42(d,
J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.57(m,2H),
1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
实施例4
a)在1000ml三口瓶中加入化合物1(50.0g，204.1mmol)，加入乙酸乙
酯(500ml)，NMM(25.1g，245.0mmol，1.2eq)，降至内温T＝-10℃--5℃，
滴加特戊酰氯(25.0g，122.5mmol，1eq)，滴加完全后保温反应4h，再加入
化合物2(23.2g，214mmol，1.05eq)，保温一个小时，回温至室温反应8h，
加水淬灭，用乙酸乙酯(300ml*2)萃取，合并有机层，有机层用1％CuSO4
水溶液(100ml)洗涤，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物Ⅳ的粗品，化合
物3的粗品，粗品用乙酸乙酯:石油醚＝3：1混合溶剂打浆，抽滤，烘干得
59.5g(纯度99.3％，收率88.3％)。MS(M-H+):m/z 332.4；
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,
2H),4.15(s,1H),3.92-3.87(d,J＝20.0Hz,2H),3.03(s,1H),1.87-1.77(m,2H),
1.70-1.68(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.37(d,J＝12Hz,1H)。
b)在500ml三口瓶中加入化合物3(50.0g，151.1mmol)，加入乙腈
(150ml)，降至T＝-10℃--5℃，加入N,N三甲基苯胺三溴鎓盐(56.7g，
151.1mmol，1eq)。反应0.5h，反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯(200ml*2)
萃取，合并有机层，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于甲
苯(300ml)中，加入乙酸(45.3g，755.6mmol，5eq)，加热到110℃反应
3h，有机相用5％的KOH水溶液(100ml)洗涤，分液，有机层水洗(100ml)，
浓缩至油状物，加4倍异丙醚常温结晶，抽滤，烘干得化合物5，47.5g(纯
度98.9％，两步收率80％)。
MS(M-H+):m/z 393.29；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85(s,
0.5H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,
1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),
1.57(m,2H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
实施例5
a)在1000ml三口瓶中加入化合物1(50.0g，204.1mmol)，加入乙酸乙
酯(500ml)，NMM(25.1g，245.0mmol，1.2eq)，降至内温T＝-15℃--5℃，滴
加特戊酰氯(25.0g，122.5mmol，1eq)，滴加完全后保温反应5h，加入化合
物2(23.2g，214mmol，1.05eq)，保温一个小时，回温至室温反应8h，加水
淬灭，用乙酸乙酯(300ml*2)萃取，合并有机层，有机层用1N HCl(100ml)
水溶液洗，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物3的粗品，化合物3的粗品用
三倍质量比的MTBE打浆，抽滤，干燥得57.5g(纯度98.8％，收率85.2％)。
b)在500ml三口瓶中加入化合物3(57.5g，173.7mmol)，DMF(200ml)，
降至T＝-15℃--5℃，滴加二溴海因(35.5g，124.1mmol，0.7eq)的DMF(30ml)
溶液。保温反应0.5h，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯(300ml*2)萃取，合
并有机层，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于异丙醚(350
ml)，加入甲酸(40.0g，868.5mmol，5eq)，加热到70℃反应6h，有机相用
10％的Na2CO3(100ml)洗涤，分液，有机层水洗(100ml)，浓缩至油状物，
加3倍石油醚常温结晶，抽滤，烘干得化合物5，55.8g(纯度98.0％，两步
收率82.1％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85(s,0.5H),7.54(d,
J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.42(d,
J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.57(m,2H),
1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
实施例6
在500ml三口瓶中加入化合物3(50.0g，151.1mmol)，加入DMF(150ml)，
冰盐浴降至T＝-10℃-5℃，加入吡啶三溴鎓盐(50.0g，166.2mmol，1.05eq)。
保温反应0.5h，反应完毕加水(500ml)淬灭，乙酸乙酯(200ml*2)萃取，
合并有机层，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于MTBE(300
ml)中，加入对甲苯磺酸钠(755.6mmol，5eq)，加热到65℃反应10h，有机
相用5％的NaOH洗涤(100ml)，分液，有机层水洗(100ml)，浓缩至油状
物，加3倍异丙醚常温结晶，抽滤，烘干得化合物5，46.4g(纯度98.6％，两
步收率77.1％)。
实施例7
在500ml三口瓶中加入化合物3(50.0g，151.1mmol)，加入DCM
(300ml)，降至T<-5℃，加入N,N三甲基苯胺三溴鎓盐(56.7g，151.1mmol，
1eq)。反应1h，加水淬灭(100ml)，水洗(100ml)，减压浓缩得化合物4。
化合物4溶于四氢呋喃(300ml)中，加入乙酸(45.3g，755.6mmol，5eq)，
加热到75℃反应9h，有机相用5％的KOH洗涤(100ml)，分液，有机层水
洗(100ml)，浓缩至油状物，加4倍体积异丙醚常温结晶，抽滤，烘干得化
合物5，43.8g(纯度98.2％，两步收率74.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ
10.70(s,1H),7.85s,0.5H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,
J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,
1H),1.59(m,1H),1.57(m,2H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。
以下列出不同反应条件下，本发明合成路线中各步骤的收率及产物纯度：
1、制备化合物3的反应步骤
表1溶剂
溶剂
反应温度(℃)
收率(％)
纯度(％)
乙酸乙酯
-10～-5
88.3
99.3
二氯甲烷
-10～-5
82.3
98.7
甲基叔丁基醚
-10～-5
85.0
99.2
醋酸异丙酯
-10～-5
80.5
99.5
四氢呋喃
-10～-5
81.8
98.8
异丙醚
-10～-5
82.1
99.1
表2温度
溶剂
反应温度(℃)
收率(％)
纯度(％)
乙酸乙酯
-40～-30
88.2
99.2
乙酸乙酯
-30～-20
87.7
99.3
乙酸乙酯
-20～-10
87.2
99.2
乙酸乙酯
-10～0
85.8
99.4
乙酸乙酯
0～10
84.5
99.2
表3碱
表4酰氯
酰氯
反应温度(℃)
收率(％)
纯度(％)
特戊酰氯
-10～-5
88.5
99.2
氯甲酸叔丁酯
-10～-5
66.2
99.3
氯甲酸异丁酯
-10～-5
80.3
99.0
氯甲酸甲酯
-10～-5
870.5
99.2
氯甲酸乙酯
-10～-5
72.4
99.4
2、由化合物3制备化合物4的反应步骤
表5溴源
表6溶剂
3、由化合物4制备化合物5的反应步骤
表7路易斯酸
路易斯酸
溶剂
反应温度(℃)
收率(％)
乙酸
甲基叔丁基醚
70
96.8
甲酸
甲基叔丁基醚
70
96.5
丙酸
甲基叔丁基醚
70
95.9
苯甲酸
甲基叔丁基醚
70
96.4
对甲苯磺酸
甲基叔丁基醚
70
96.7
柠檬酸
甲基叔丁基醚
70
96.5
草酸
甲基叔丁基醚
70
96.8
表8溶剂
溶剂
反应温度(℃)
路易斯酸
收率(％)
乙酸乙酯
70
乙酸
96.5
甲苯
70
乙酸
95.9
甲基叔丁基醚
70
乙酸
96.3
醋酸异丙酯
70
乙酸
96.5
四氢呋喃
70
乙酸
95.8
异丙醚
70
乙酸
96.1
以上实验结果表明，采用本发明制备方法可将单酰胺化产物收率提高至
99％以上，产物纯度达88％，大大简化了反应后处理步骤，降低了生产成本。
可见，本发明合成方法为降低雷迪帕韦生产成本、缩短生产周期提供了
一种可行的途径，可实现大规模生产，便于工业推广应用。