制备西酞普兰的方法 本发明涉及制备公知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法。发明背景
西酞普兰是几年来已上市的公知抗抑郁药，它具有如下结构：式I
它是一种选择性的，中心作用血清素(5-羟基色胺；5-HT)再摄入抑制剂，因此，具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性在若干出版物中报道，例如J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.1987，75，478-486。该化合物还被披露显示在治疗痴呆和脑血管疾病中的效果，EP-A474580。
西酞普兰首先在DE2657013，相应于US4136193中公开。该专利出版物描述了通过一种方法制备西酞普兰，并概要说明可用于制备西酞普兰的其它方法。
根据所述的方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在甲基亚硫酰基甲基化物作为缩合剂存在下反应。起始原料由相应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜反应制备。
根据上述仅是概要说明的方法，西酞普兰可通过在脱水剂存在下进行下列化合物的环合，随后用氰化亚铜交换5-溴基团得到：式II式II的起始原料由5-溴苯酞(phthalide)通过两次依次的格利雅反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲基氨基丙基氯化镁反应得到。
在US专利4650884中描述了用于制备西酞普兰的一种新的和令人惊奇的方法和中间体，根据该方法，下式的中间体：式III通过用强硫酸脱水进行环合反应以得到西酞普兰。式III的中间体由5-氰基苯酞通过两次依次的格利雅反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应制备。
其它方法在国际专利申请WO98019511，WO98019512和WO019513中公开。WO98019512和WO98019513涉及一些方法，其中5-氨基，5-羧基-或5-(仲氨基羰基)苯酞进行两次依次的格利雅反应，环合和得到的1，3-二氢异苯并呋喃衍生物转化为相应的5-氰基化合物，即西酞普兰。国际专利申请WO98019511公开了制备西酞普兰的方法，其中(4-取代的-2-羟基甲基苯基)-(4-氟苯基)甲醇化合物进行环合，得到的5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应地5-氰基衍生物，它用(3-二甲基氨基)丙基卤化物烷基化得到西酞普兰。
最后，制备西酞普兰的单一对映体的方法在US专利4943590中公开，据此看来式III中间体的环合可以用碱经不稳定的酯进行。
现在已令人惊奇地发现西酞普兰可通过新的有利的和安全的方法使用方便的起始原料制备。发明概述
因此，本发明涉及制备西酞普兰的新方法，其包括使式IV化合物式IV与合适的氧化剂，例如铜(I)和O2；或NiSO4或K2S2O8反应得到西酞普兰：式I它作为碱或其可药用的盐分离出来。
另一方面，本发明涉及制备式IV中间体的方法。
另一方面，本发明涉及抗抑郁药用组合物，其含有作为通过本发明的方法制备的碱或任何其方便的盐的西酞普兰。
此外，根据本发明，式IV化合物可用不同的方法制备。
这些方法之一包括如下步骤：6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞与醇，R-OH，其中R优选是低级烷基，最优选Me在脱水剂，优选SOCl2存在下反应。
得到的式VI化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化：其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。
烷基化反应任意地是分步的烷基化。在该情况下，得到的式VI化合物用下式的化合物烷基化：其中X’是合适的离去基团，R’是-CH2-O-Pg，-CH2-NPg1Pg2，-CO-N(CH3)2，-CH(OR1)(OR2)，-C(OR4)(OR5)(OR6)或-COOR3，其中Pg是醇基的保护基，Pg1和Pg2是氨基的保护基，R1和R2是烷基，或R1和R2一起形成2-4个碳原子的链和R3，R4，R5和R6是烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基；以形成式XVIII的化合物：式XVIII其中R’是如上定义的；随后将基团R’转变为二甲基氨基甲基。
得到的式VII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸或另外的脱水剂处理进行环合以形成式VIII化合物。
式VIII的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相应取代的磺酸盐；或醇转化为相应的苄基卤。该转化过程优选用SOBr2或SOCl2进行。
相应磺酸盐或卤化物或者通过与液氨反应直接转化为式IV化合物；或者与邻苯二甲酰亚胺的金属盐，优选邻苯二酰胺钾反应，随后用NH2NH2处理或在醇中用胺处理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低级烷基，优选甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者与金属叠氮化物，MN3反应，M优选是钠或钾；随后用还原剂，例如钯/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式处理。
制备式IV化合物的另一方法包括如下步骤：6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞方便地与脱水剂，例如磺酰氯反应，随后得到的活性酸衍生物氨解。
得到的式IX化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化：其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。
烷基化反应任意地是类似于上述分步烷基化的分步烷基化。
得到的式X化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸或另外的脱水剂处理进行环闭合以形成式IV化合物。
根据本发明的第三种方法，它是制备式IV化合物的方法，制备相应于6-羧基-3-(4-氟苯基)苯酞的6-氰基取代的衍生物。
羧基衍生物或者与SOCl2反应，随后用氨处理，最后用脱水剂，例如SOCl2处理以制备式XI的氰基衍生物；或者在酸存在下与醇R-OH反应，随后用氨处理，最后与SOCl2反应；或在一釜法中与例如SO2(NH2)2，SOCl2和环丁砜，或与叔丁基胺，脱水剂，例如POCl3和合适溶剂，例如甲苯反应。
得到的式XI化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化：其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。
烷基化反应任意地是类似于上述分步烷基化的分步烷基化。
得到的式XII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸处理进行环合以形成式IV化合物。
用于上述反应的其它反应条件，溶剂等是用于这类反应的常规条件，可容易地由本领域技术人员确定。
另一方面，本发明提供了新的式V中间体。
另一方面，本发明涉及制备式V中间体的方法。
用于制备式V中间体的一种分步方法说明如下：
商业可得到的间二甲苯和对氟苯甲酰氯在三氯化铝存在下反应以得到式XIV化合物。该化合物用高锰酸盐，优选高锰酸钾或高锰酸钠氧化得到式XIII化合物，它最终方便地在酸中，优选乙酸中与锌反应。
另外，式IV化合物由式XIII化合物通过如下分步方法制备：
式XIII化合物与还原剂，例如LiAlH4，Red-Al，AlH3或NaBH4的活性形式，例如NaBH4，Me2SO4；NaBH4，I2；NaBH4，BF3.Et2O；或B2H6反应；随后用酸处理进行环合以形成式XV化合物。
式XV的醇方便地用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯活化以形成相应取代的磺酸盐；或醇转化为相应的苄基卤。该转化过程优选用SOBr2或SOCl2进行。
相应磺酸盐或卤化物或者通过与液氨反应直接转化为式XVII化合物；或者与邻苯二甲亚酰胺的金属盐，优选邻苯二酰胺钾反应，随后用NH2NH2处理或在醇中用胺处理，即R8NH2/R9-OH，其中R8和R9是低级烷基，优选甲基或乙基，例如在乙醇中的甲基胺；或者与金属叠氮化物MN3反应，M优选是钠或钾；随后用还原剂，例如钯/C和H2或水合物源，例如LiAlH4或NaBH4或其活性形式处理。
得到的式XVII化合物用下式的化合物在合适的碱存在下烷基化：其中X是离去基团，X优选是卤素或磺酸酯。
烷基化反应任意地是类似于上述分步烷基化的分步烷基化。
烷基化和转化为氰基衍生物的步骤任意地是以相反的顺序使得转化为氰基衍生物在烷基化之前进行。
在整个说明书和权利要求书中，术语低级烷基或C1-6烷基是指含有1-6个(含)碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
同样，烯基和炔基分别是指含有2-6个碳原子，分别包括1个双键和三键的基团，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
术语芳基是指单或双环碳环芳香基团，例如苯基和萘基，尤其是苯基。
术语芳烷基是指芳基烷基，其中芳基和烷基是如上定义的。
卤素是指氯，溴或碘。
通式I的化合物可作为游离碱或其可药用的酸加成盐使用。作为酸加成盐，可使用与有机或无机酸形成的盐。该有机盐的实例是与马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，二亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙双磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，杏仁酸，肉桂酸，柠康酸，天门冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱成的盐。该无机盐的实例是与盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸成的盐。
该化合物的酸加成盐可通过本领域已知的方法制备。碱与计算量的酸在水可溶混溶剂，例如丙酮或乙醇中反应，随后通过浓缩和冷却分离盐或与过量酸在水不溶混溶剂，例如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，同时分离盐。
本发明的药用组合物可以任何合适的方式和任何合适的形式给药，例如以片剂，胶囊，粉末或糖浆形式口服，或以通常用于注射的无菌溶液形式肠胃外给药。
本发明的药用组合物可通过本领域的常规方法制备。例如片剂可通过混合活性成分和常规辅料和/或稀释剂，随后在常规压片机中压制制备。辅料或稀释剂的实例包括：玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等。可使用任何其它辅料或添加剂，着色剂，香味剂，防腐剂等，只要它们与活性组分相容。
用于注射的溶液可通过将活性组分和可能的添加剂在用于注射的部分溶剂，优选无菌水中溶解，调节溶液到所需的体积，消毒溶液，并将其充入合适的安瓿或小瓶中制备。本领域中任何常规使用的添加剂可以加入，例如强壮剂，防腐剂，抗氧化剂等。实施例
本发明用如下实施例进一步说明。实施例15-氨基甲基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃
1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈(5.4g，16.2mmol)溶解在无水THF(5ml)中，用无水乙醚(50ml)稀释。将该溶液在10-15分钟内滴加到氢化铝锂(2.5g，65mmol)在无水乙醚(150ml)的回流悬浮液中，随后将得到的悬浮液回流加热4小时。将溶液冷却到室温，在室温下搅拌过夜。用少量的水停止反应，得到的溶液/悬浮液在无水硫酸镁上干燥。过滤混合物，固体滤饼用THF洗涤。合并的滤液蒸发得到油状物。将油状物溶解在甲苯(200ml)中，与硫酸水溶液(10ml，70％v/v)一起搅拌3小时。混合物用水稀释，通过加入氨水溶液(25％w/v)，将pH调节到＞9。分离出甲苯，水相用另外的甲苯提取。合并的甲苯提取物在无水硫酸镁上干燥，过滤和蒸发得到标题化合物为黄色油状物(4.4g，84％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25-1.40(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，2.11(ddd，1H)，2.13(t，3H)，2.15(ddd，1H)，2.21(t，2H)，3.85(s，2H)，5.11(d，1H)，5.14(d，1H)，6.96(t，2H)，7.15(s，1H)，7.21(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(dd，2H).实施例2西酞普兰，氢溴酸盐
5-氨基甲基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃(10g，30mmol)和5分子筛(24g)在吡啶(150ml)中的混合物在60℃下在氧气氛下搅拌。加入氯化铜(I)(1.8g，1.8mmol)，混合物搅拌过夜。将混合物倾在冰中，通过加入氨水溶液(25％w/v)，pH调节到＞9。溶液用甲苯稀释并过滤，分离有机相，水相用另外的甲苯洗涤。合并的有机提取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸发。残余物用庚烷处理，蒸发得到油状物(11.1g)。将油状物溶解在丙酮中，用含水氢溴酸(7ml，47％w/v)处理。蒸发溶液，残余物溶解在异丙醇(100ml)中。溶液搅拌过夜，过滤出得到的沉淀，干燥得到西酞普兰的氢溴酸盐白色粉末(8.2g，66％)。蒸发滤液，油状残余物用乙醚振荡，并静置过夜。过滤溶液得到额外西酞普兰的氢溴酸盐棕色固体(1.7g，14％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，2.25(t，2H)，2.69(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，5.17(d，1H)，5.25(d，1H)，7.18(t，2H)，7.61(dd，2H)，7.77(d，1H)，7.82(d，1H)，7.83(s，1H)，9.27(bs，1H).实施例31-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸甲酯
1-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸(1g，3.7mmol)在亚硫酰氯(25ml)中的搅拌的悬浮液回流加热25分钟，期间固体溶解。随后蒸发亚硫酰氯，残余物溶解在甲苯中，再次蒸发。残余物在甲醇(25ml)中搅拌过夜，期间形成重质沉淀。蒸发溶剂，残余物在氨水溶液(25％w/v)和甲苯间分配。分离有机相，在硫酸镁上干燥，蒸发得到标题化合物为白色固体(0.97g，92％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ3.92(s，3H)，6.85(s，1H)，7.26(t，2H)，7.42(dd，2H)，7.61(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.36(s，1H).实施例41-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸酰胺
1-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸(1g，3.7mmol)在亚硫酰氯(25ml)中的搅拌的悬浮液回流加热25分钟，期间固体溶解。随后蒸发亚硫酰氯，残余物溶解在甲苯中，再次蒸发。残余物在甲苯(15ml)中溶解，并用在乙醚中的氨溶液处理，形成重质沉淀。混合物搅拌过夜，用甲苯和氨水溶液稀释并过滤。干燥残余物得到标题化合物为白色固体(0.80g，80％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.81(s，1H)，7.25(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.54(d，1H)，7.59(bs，1H)，8.24(bs，1H)，8.24(dd，1H)，8.42(s，1H).实施例51-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈
1-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸(13.6g，0.05mol)在亚硫酰氯(40ml)和DMF(0.25ml)中的搅拌的悬浮液回流加热2小时。随后蒸发亚硫酰氯，残余物溶解在热IPA(100ml)中。冷却后，形成标题化合物晶体产量：7.8g(62％)
1H NMR(d6-DMSO)：δ6.87(s，1H)，7.26(t，2H)，7.42(dd，2H)，7.58(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.48(s，1H).实施例65-溴甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃
将5-羟基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃(2g，8.2mmol)在甲苯(20ml)中的悬浮液加热直到固体溶解。停止加热，加入亚硫酰溴(2.2g，10.6mmol)，混合物搅拌1小时，加入硅石(25g)，过滤混合物，残余物用乙酸乙酯和庚烷1∶1v/v溶液洗涤。蒸发滤液得到标题化合物为红橙色油状物(2.6g，90％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ4.72(s，2H)，5.11(d，1H)，5.28(d，1H)，6.17(s，1H)，7.04(d，1H)，7.17(t，2H)，7.33(d，1H)，7.38(dd，2H)，7.45(s，1H).实施例75-氨基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃
将5-溴甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃(1.96g，6.4mmol)在液体再次蒸馏的氨(200ml)中在氮气/氨气氛下在-33℃搅拌2.5天。蒸发氨，残余物与乙酸乙酯和含水硫酸(2M)的混合物一起搅拌，分离水相，用乙醚洗涤。水相用含水氢氧化铵溶液(25％w/v)碱化到pH＞9，用甲苯提取。甲苯提取物在无水硫酸镁上干燥，蒸发得到标题化合物为黄橙色油状物(0.63g，40％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.72(s，2H)，5.09(d，1H)，5.25(dd，1H)，6.14(s，1H)，6.96(d，1H)，7.17(t，2H)，7.20(d，1H)，7.32(s，1H)，7.36(dd，2H).实施例8西酞普兰
向5-氨基乙基-1-(3-二甲基氨基-丙基)-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃(0.5g，1.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入硫酸氢钾和氢氧化钠的含水溶液(19ml；0.2MK2S2O8，3.8mmol；0.4MNaOH，7.6mmol)，随后加入硫酸镍(1.5ml，40mM，61μmol)。混合物剧烈搅拌4天，随后通过C盐过滤。滤液在含水硫酸(2M)和甲苯之间分配，分离水层，通过加入氨水溶液(25％w/v)调节混合物的pH到＞9。溶液用甲苯提取，甲苯提取物在硫酸镁上干燥和蒸发得到西酞普兰游离碱为非常浅的黄色油状物(0.35g，70％)。实施例91-(4-氟-苯基)-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-羧酸
将锌(38g，0.58mol)悬浮在乙酸(400ml)中。将混合物加热到60℃。以每批5g加入2，4-二羧基-4’-氟二苯酮(21g，0.075mol)。加完后，反应混合物回流加热2小时。趁热过滤悬浮液。滤液加到冰水(1kg)中，通过过滤分离标题化合物。产量：17.8g(90％)。1H NMR(d6-DMSO)：δ6.84(s，1H)，7.17(t，2H)，7.43(dd，2H)，7.59(d，1H)，8.31(d，1H)，8.35(s，1H).