铜催化制备1-取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及1-取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法。
背景技术
含氮杂环化合物是一类广泛存在于自然界的具有良好生物活性的化合物，是一类非常重要的化合物。吡唑并喹唑啉类化合物也是一类含氮杂环化合物，也能表现出一定的含氮杂环化合物的特征。喹唑啉类化合物因其结构的可变性和高效光谱的生物活性，其在农药、医药和农业生产领域都具有广泛的应用，例如在杀菌、抗癌、抗疟疾、抗高血压等各方面都表现出了明显的生物活性。喹唑啉类化合物在如此良好的应用前景下，许多科研人员对其产生了浓厚的兴趣。例如在2014年，Raj Kumar等科研人员利用邻硝基苯甲醛和芳香酮类等一系列化合物经过多步反应得到一系列的吡唑并喹唑啉类化合物，同时经过对该系列化合物进行药理研究，也筛选出了对黄嘌呤氧化酶具有抑制作用的化合物骨架(Kumar,D.；Kaur,G.；Negi,A.；Kumar,S.；Singh,S.；Kumar,R.BioorganicChemistry 2014,57,57)。为了更好的造福人类，有必要多该类化合物的应用价值进行深入的探究。查阅大量文献，我们发现，利用简单方便的方法来合成吡唑并喹唑啉类化合物鲜少被报道过，因此，我们课题组近几年对吡唑并喹唑啉类化合物骨架的合成方法及其生物活性展开了探索研究，并且取得了很好的成果(一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法，CN201410203516.6，2014.9；无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法，CN201510064262.9，2015.5)。为了对此类新型化合物的生物活性进行研究，我们对其合成方法进行了探究，发明了一种未见文献报道过的、新颖的、简便的制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种方便快捷且高效获得1-取代的吡唑斌[1,5-c]喹唑啉类化合物的制备方法。
本发明使用我们课题组制备的喹唑啉N,N-偶极化合物A与烯烃1经过[3+2]环加成得到化合物3，化合物3在一定温度下脱去一分子的TsH，得到化合物4，化合物4在经氧化芳构化得到目标化合物吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物，机理如下：
所述铜催化制备1-取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的化学反应式为:
反应式中A所示是喹唑啉N,N-偶极化合物，式中1所示是烯烃，式中2所示是1-取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物，Ts为对甲基苯磺酰基。
所述铜催化制备1-取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的具体步骤：
(1)在干净的25mL的Schlenk管加入0.20mmol的喹唑啉N,N-偶极化合物(A)，0.30mmol的烯烃(1)和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，再将溶剂2mL的DMAc加入到反应管中，将该反应管放入反应槽加温进行反应，TLC点板跟踪监测反应；
(2)反应结束后，反应液通过3次萃取，合并有机层，并将其浓缩，然后经过柱层析分离得到纯的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物2。
本发明的最佳条件：
(1)反应体系中所用的额催化剂为5mol％的CuCO3·Cu(OH)2；
(2)反应温度为70℃。
本发明的有益效果:本发明方法的反应条件极其简单，成本大大降低，底物适用范围较广(R1为H、-OCH3或者-O(CH2)O-等供电子基团或者-Cl、-Br等吸电子基团；R2为烷基、烷氧基、羰基、酯基等基团；EWG为比R2吸电子效应更强的基团)，可以选择性的在吡唑并[1,5-c] 喹唑啉骨架上发生1-取代或者2-取代，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
实例1
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的丙烯酸叔丁酯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应12h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-叔丁氧羰基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2a。黄色固体，收率为76％，m.p.:121–122℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(d,J＝8.1Hz,1H),9.12(s,1H),8.43(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),1.67(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.3,147.4,141.3,139.3,131.3,128.5,127.8,119.8,110.4,81.5,28.4.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C15H16N3O2 270.1243,found 270.1245.
实例2
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的丙烯酸三氟甲基乙酯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应12h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-三氟甲基乙氧羰基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2b。白色固体，收率为 57％，m.p.:140–142℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝8.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.53(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),4.77(q,J＝8.3Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,147.1,141.6,140.4,139.0,131.9,128.7,127.3,123.1(q,1JC-F＝278.0Hz),119.3,106.4,60.5(q,2JC-F＝36.7Hz).
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C13H9F3N3O2 296.0647,found 296.0644.
实例3
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的马来酸二甲酯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应14h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1,2-二甲氧羰基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2c。白色固体，收率为48％，m.p.:149–151℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.98(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,162.5,147.9,140.9,138.9,138.6,131.7,129.1,125.9,119.2,107.9,53.1,52.6.
HRMS(ESI)[M+Na]+m/z calcd for C14H11N3NaO4 308.0647,found 308.0650.
实例4
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的顺式-β-氰基丙烯酸乙酯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将 反应置于70℃的反应槽中反应15h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-氰基-2-乙氧羰基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2d。黄色固体，收率为43％，m.p.:206–208℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.75(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(t,J＝7.7Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H),1.53(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,147.9,142.8,140.5,138.2,132.8,130.0,129.5,123.7,118.3,112.7,86.8,62.9,14.1.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C14H10N4NaO2 289.0701,found 289.0705.
实例5
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的2-丁烯酸甲酯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应12h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-甲氧羰基-2-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2f。白色固体，收率为36％，m.p.:146–147℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(d,J＝8.1Hz,1H),9.05(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),2.68(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.5,156.5,141.6,140.6,138.8,131.2,128.6,128.3,127.2,119.4,106.9,51.7,15.6.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C13H12N3O2 242.0930,found 242.0921.
实例6
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的乙基丙烯醚加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应12h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用 水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-甲基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2g。白色固体，收率为86％，m.p.:152–153℃. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.61(m,2H),2.58(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.6,139.8,139.7,134.5,129.0,128.6,127.9,122.9,121.6,110.5,10.7.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C11H10N3 184.0875,found 184.0856.
实例7
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的无取代的喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的1-己烯加入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应36h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的2-丁基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2h。黄色油状液体，收率为24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.63(dt,J＝7.3Hz,1.4Hz,1H),7.57(dt,J＝7.8Hz,1.2Hz,1H),6.78(s,1H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),1.78(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),1.48–1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,139.8,139.4,139.2,129.6,128.6,127.9,123.2,119.9,97.3,31.5,28.4,22.5,13.9.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C14H16N3 226.1344,found 226.1335.
实例8
往干净的25mL的Schlenk管中加入0.20mmol的6,7-二甲氧基喹唑啉N,N-偶极化合物和0.01mmol的催化剂CuCO3·Cu(OH)2，然后用微量注射器将0.30mmol的丙烯酸叔丁酯加 入反应体系中，以及用2.5mL注射器将2mL的溶剂DMAc也加入到该Schlenk管中，将反应置于70℃的反应槽中反应12h，TLC跟踪监测反应完全，反应结束后将反应液冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相并用污水硫酸钠干燥，有机相再经过滤、浓缩并柱层析的步骤得到纯的1-叔丁氧羰基-8,9-二甲氧基吡唑并[1,5-c]喹唑啉2h。白色固体，收率为46％，m.p:176–177℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),9.03(s,1H),8.37(s,1H),7.36(s,1H),4.13(s,3H),4.05(s,3H),1.65(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6,152.2,149.6,147.3,139.4,137.7,137.4,114.1,108.7,108.5,107.8,81.0,56.4,56.1,28.4.
HRMS(ESI)[M+H]+m/z calcd for C17H20N3O4 330.1454,found 330.1451。