用作HIV整合酶抑制剂的氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物 发明领域
本发明涉及氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物及其可药用盐、其合成及其作为HIV整合酶抑制剂的应用。本发明化合物包括7-(N-取代的羧酰氨基)-8-羟基-1，6-萘啶(naphthyridine)类化合物和喹喔啉类化合物。本发明化合物及其可药用盐可用于预防或治疗HIV感染和治疗AIDS。
发明背景
称为人体免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是复杂疾病的病原体，这些复杂疾病包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和周围神经系统的变性。该病毒以前称为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的整合酶将原病毒DNA插入到宿主细胞基因组内，这是人T-淋巴样细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。据信整合是由整合酶通过3个步骤介导的：装配具有病毒DNA序列的稳定的核蛋白复合物；从线性原病毒DNA的3’末端裂解两个核苷酸；在交错切口(在宿主靶位点上形成的)上将原病毒DNA的凹陷3’OH末端共价连接。该过程的第4个步骤-所得缺口的修复合成，可通过细胞酶完成。
HIV的核苷酸定序表明在一个开放的读框中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。已表明所有这三种酶都是HIV复制所必需的。
已知起HIV复制抑制剂作用的某些抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效物质，包括逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(AZT)和efavirenz以及蛋白酶抑制剂例如indinavir和nelfinavir。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在体外抑制整合酶和在细胞中抑制HIV复制是在体外感染HIV的细胞中抑制由重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制地高度特异性抑制。
下列参考文献是值得关注的背景技术：
第33-2525号化学文摘公开了由相应的甲酯制备5-氯-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸酰胺。
第97-048296号Derwent文摘是第08301849号日本公开的申请出版物的摘要。该文摘公开了一些杂环甲酰胺衍生物。据述这些衍生物可用作速激肽受体抑制剂。其中具体公开了N-(3，5-二(三氟甲基)苄基-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-4-吡咯烷子基-3-异喹啉甲酰胺。
WO 98/13350公开了一些抑制血管内皮生长因子的喹啉衍生物。该参考文献还公开了一些1，8-萘啶衍生物；即实施例53和54分别描述了2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氨基)-1，8-萘啶和2-氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯氨基)-1，8-萘啶的制备。
WO 99/32450公开了打算用于治疗疱疹病毒感染的4-羟基喹啉-2-甲酰胺衍生物。
WO 98/11073公开了打算用于治疗疱疹病毒感染的8-羟基喹啉-7-甲酰胺类。
发明概述
本发明涉及新的氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物。这些化合物可用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染和预防、治疗以及延迟AIDS和/或ARC发作，所述化合物以化合物或其可药用盐或水合物(在适当时)的形式使用，或者作为药物组合物的组分使用，并且与或不与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。更特别地，本发明包括式(I)化合物或其可药用盐：其中A是或L是(i)一条单键，(ii)-(CH2)1-3-，所述基团可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CO2CH3、-CO2CH2-苯基、苯基、苄基、-(CH2)1-2OH、-CH(OH)-苯基和-CH(NH2)-苯基；(iii)-(CH2)0-1-CH＝CH-(CH2)-，所述基团可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；(iv)其中u和v分别是具有数值为0-4的整数，条件是u+v的和是1、2、3或4；或(v)含有杂原子的链，所述链是-N(Ra)-(CH2)1-2-、-CH2-OC(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)O-CH2-；Z1是N或C-Q3；Q2和Q3如在(i)或(ii)中所作定义如下：(i)Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)卤素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-C1-4烷基-N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-C1-6-烷基-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-3-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2个-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-C2-4链烯基，(23)-C2-4链烯基-C(＝O)-N(Ra)2，(24)-C2-3炔基，(25)-C≡C-CH2N(Ra)2，(26)-C≡C-CH2ORa，(27)-C≡C-CH2SRa，(28)-C≡C-CH2SO2Ra，(31)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(32)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(33)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(34)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(35)-N(Ra)-C0-4烷基-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(36)-N(Ra)-C1-4烷基-CO2Ra，(37)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-C(＝O)N(Ra)2，(38)-N(Ra)C(＝O)-C1-4烷基-N(Ra)2，(39)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(40)-Rk，(41)被Rk取代的-C1-4烷基，(42)被Rk取代的-C1-4卤代烷基，(43)-C2-5链烯基-Rk，(44)-C2-5炔基-Rk，(45)-O-Rk，(46)-O-C1-4烷基-Rk，(47)-S(O)n-Rk，(48)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(49)-O-C1-4烷基-ORk，(50)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(51)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，(52)-N(Rc)-Rk，(53)被1或2个Rk基团取代的-N(Rc)-C1-4烷基，(54)-N(Rc)-C1-4烷基-ORk，(55)-C(＝O)-Rk，(56)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(57)-N(Ra)C(＝O)-Rk，(58)-C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-Rk，或(59)-N(Ra)-C0-4烷基-S(O)nRk；Q3是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)选自-F、-Cl和-Br的卤素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，或(9)被Rk取代的-C1-4烷基；或(ii)或者，Q2和Q3与它们所连接的碳原子以及连接于它们之间的稠合环碳原子一起形成5元或6元单环杂环，其中所述杂环含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述杂环可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：(1)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)卤素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-C1-4烷基-S(O)nRa，(10)-C1-4烷基-N(Ra)2，(11)-C1-4烷基-C(＝O)-N(Ra)2，(12)-C1-4烷基-CO2Ra，(13)氧代基，(14)-Rk，和(15)被Rk取代的-C1-4烷基；Q4是：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)选自-F、-Cl和-Br的卤素，(7)-CN，(8)-C1-6烷基-ORa，(9)-N(Ra)2，或(10)-C1-6烷基-N(Ra)2；每个R1和R2独立地为：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)-OH，(7)卤素，(8)-CN，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-C1-4烷基N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-C1-4烷基-ORa，(20)-O-C1-4烷基-SRa，(21)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，(22)-O-C2-4烷基-N(Ra)2，(23)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(24)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(25)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(26)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2个Rk基团取代的-C1-4烷基，(29)被1或2个Rk基团取代的-C1-4氟烷基，(30)-O-Rk，(31)-O-C1-4烷基-Rk，(32)-S(O)n-Rk，(33)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(34)-O-C1-4烷基-ORk，(35)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(36)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，或(37)-C0-4烷基-N(Rb)(Rk)；每个R3和R4独立地为：(1)-H，(2)卤素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)C1-4氟烷基，(7)-O-C1-4烷基，(8)-O-C1-4氟烷基，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-O-C1-4烷基-ORa，(11)-O-C1-4烷基-SRa，(12)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，或(13)-O-C2-4烷基-N(Ra)2；R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，所述基团可任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-N(Ra)2和-CO2Ra；(3)任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(4)被苯基取代的-C1-4烷基；每个Ra独立地为-H或-C1-4烷基；每个Rb独立地为：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-Rk，(5)-C1-4烷基-Rk，(6)-S(O)n-Rk，或(7)-C(＝O)-Rk；每个Rc独立地为：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)被-N(Ra)2取代的-C1-4烷基，或(4)-C1-4烷基-苯基，其中所述苯基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH；每个Rk独立地为：(1)选自苯基和萘基的芳基，其中所述芳基未取代或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基团未取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6氟烷基，和
(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(1)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(p)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(q)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(2)-C3-7环烷基，所述基团未取代或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(h)苯基，和(j)-OH；(3)与苯环稠合的-C3-7环烷基，所述基团未取代或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，和(g)-OH；(4)含有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环未取代或者在氮或碳上被1-5个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基团未取代或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6氟烷基，和
(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(l)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(n)氧代基，(o)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(p)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(5)含有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元或7元饱和杂环，其中所述杂环未取代或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)氧代基，(h)苯基，(i)苄基，(j)苯基乙基，(k)-OH，(l)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，(m)-(CH2)0-3C(＝O)Ra，(n)-N(Ra)-C(＝O)Ra，(o)-N(Ra)-CO2Ra，(p)-(CH2)1-3N(Ra)-C(＝O)Ra，(q)-N(Ra)2，(r)-(CH2)1-3N(Ra)2，(s)-(CH2)1-3-ORa，(t)-(CH2)0-3CO2Ra，(u)-(CH2)0-3-O-(CH2)1-3-ORa，(v)-SO2Ra，(w)-SO2N(Ra)2，(x)-(CH2)0-3C(＝O)O(CH2)1-2CH＝CH2，(y)-Rt，(z)-(CH2)0-3C(＝O)Rt，(aa)-N(Ra)Rt，和(bb)-(CH2)1-3Rt；或(6)含有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-10元杂二环，其中所述杂二环是饱和或不饱和的，并且未取代或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)＝O，和(h)-OH；Rt是萘基或含有1-4个氮原子的5元或6元杂单环，其中所述杂单环是饱和或不饱和的，并且其中所述萘基或杂单环未取代或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氧代基、C1-4烷基和-O-C1-4烷基；且n是等于0、1或2的整数。
在第五个实施方案的方面中，式(I)化合物正如上所定义，所不同的是Q2的定义的部分(i)当中不包括(59)-N(Ra)-C0-4烷基-S(O)nRk。
本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法，延迟AIDS发作的方法，预防AIDS的方法，预防HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征可从后面的描述、实施例和所附权利要求书中将得到进一步描述，或者从中显而易见地看出。
发明详述
本发明包括上述式(I)氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物。这些化合物及其可药用盐是HIV整合酶抑制剂。
本发明第二个实施方案是式(I)化合物或其可药用盐，其中Z1是CH；Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)选自-F、-Cl和-Br的卤素，(7)-CN，(8)-(CH2)1-3ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-(CH2)1-3N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-(CH2)1-2-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-2-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2个-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-2H，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-CH＝CH-(CH2)0-1-C(＝O)-N(Ra)2，(23)-C≡C-CH2ORa，(24)-C≡C-CH2SRa，(25)-C≡C-CH2SO2Ra，(27)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(28)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(29)-N(Ra)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(30)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(31)-N(Ra)-(CH2)0-2-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(32)-N(Ra)-(CH2)1-4-CO2Ra，(33)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4-C(＝O)N(Ra)2，(34)-N(Ra)C(＝O)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(35)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(36)-Rk，(37)-(CH2)1-4Rk，(38)-C≡C-CH2Rk，(39)-O-Rk，(40)-S(O)n-Rk，(41)-N(Rc)-Rk，(42)被1或2个Rk基团取代的-N(Rc)-(CH2)1-4H，(43)-N(Rc)-(CH2)1-4ORk，(44)-C(＝O)-Rk，(45)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(46)-N(Ra)C(＝O)-Rk，或(47)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4Rk，和(48)-N(Ra)-S(O)nRk；Q4是-H；每个R1和R2独立地为：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)-OH，(7)选自-F、-Cl和-Br的卤素，(8)-CN，(9)-(CH2)1-3ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-(CH2)1-3N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-(CH2)1-4ORa，(20)-O-(CH2)1-4SRa，(21)-O-(CH2)1-4NH-CO2Ra，(22)-O-(CH2)2-4N(Ra)2，(23)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(24)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(25)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)2，(26)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2个Rk基团取代的-(CH2)1-4H，(29)-O-Rk，(30)-O-(CH2)1-4Rk，(31)-S(O)n-Rk，(32)-S(O)n-(CH2)1-4Rk，(33)-O-(CH2)1-4ORk，(34)-O-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4Rk，(35)-O-(CH2)1-4SRk，或(36)-(CH2)0-4N(Rb)(Rk)；每个R3和R4独立地为：(1)-H，(2)选自-F、-Cl和-Br的卤素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)-(CH2)0-2CF3，(7)-O-C1-4烷基，或(8)-O(CH2)0-2CF3；且R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)1-4N(Ra)2，(4)-(CH2)1-4CO2Ra，(5)任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-4烷基、-(CH2)0-2CF3、-O-C1-4烷基、-O(CH2)0-2CF3、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(6)-(CH2)1-4-苯基；并且所有其它变量如最初所定义。
本发明的第三个实施方案是式(II)化合物或其可药用盐：其中每个变量如最初所定义或者如在第二个实施方案中所定义。
本发明的第一类是式(III)化合物或其可药用盐：其中每个变量如最初所定义或者如在前面的实施方案中所定义。
本发明化合物的实例包括选自下列的化合物：N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1R，S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(1，1′-联苯-4-基)乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(3-苯基丙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，1′-联苯-2-基甲基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，1′-联苯-3-基甲基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8N-(2-氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-苄基-8-羟基-N-甲基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(1-萘基甲基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-苄基-8-羟基-N-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3-氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(2S)-([(8-羟基-1，6-萘啶-7-基)羰基]氨基)(苯基)乙酸甲酯；N-苄基-N-[(8-羟基-1，6-萘啶-7-基)羰基]甘氨酸(glycinate)乙酯；N-苄基-8-羟基-N-(2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，2-二苯基乙基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-苄基-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-苯氨基乙基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，2-二苯基乙基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，3-二苯基丙基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-氯-6-苯氧基苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(2R)-([(8-羟基-1，6-萘啶-7-基)羰基]氨基}(苯基)乙酸甲酯；8-羟基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基甲基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-[2-(1-萘基氨基)乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1R)-1-苄基-2-羟基乙基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-氯-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-哌啶-1-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-吗啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(±)-8-羟基-N-[(顺式)-3-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-溴-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(苄基)-8-羟基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-8-羟基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-N-(1-萘基甲基)-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，5-二氯苄基)-8-羟基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3-氯苄基)-8-羟基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-苯氧基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-{4-[2-(甲酰基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-苯氨基-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-{[3-(甲酰基氨基)丙基]氨基}-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-5-苯基硫基(sulfanyl)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；5-苯磺酰基-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺三氟乙酸盐；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；8-羟基-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；8-羟基-5-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-硫代吗啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-4-(2-苯基乙基)哌嗪；4-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]吡啶；5-[(环丙基甲基)氨基]-N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-5-{[2-(甲酰基氨基)乙基]氨基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-{2-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙基}吡咯烷；1N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-吡咯烷-1-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；3-{2-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙基}吡啶；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}-1H-咪唑啉；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}吡咯烷；1-(2-氨基乙基)-4-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-[苄基(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙胺；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}-4-甲基哌嗪；1-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的1∶1混合物；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-{[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-({[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-{[(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-{2-[(7-{[(3，5-二氯苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)(甲基)氨基]乙基}吡啶；N-(3，5-二氯苄基)-5-(二甲基氨基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；N-(3，5-二氟苄基)-8-羟基-5-(甲基磺酰基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-氰基-N-(2，3-二甲氧基苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-噻吩-2-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-5-苯基硫基-[1，6]萘啶-7-甲酸2-甲硫基苄基酰胺；N-(2，3-二甲氧基苄基)-8-羟基-5-(甲基磺酰基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-(丙基氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(1H-咪唑-4-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(3-苯基丙-1-基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-8-羟基-5-[(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二甲氧基苄基)-5-{[4-(二甲基氨基)苯基]硫基}-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羟基-6-甲基-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯苄基酰胺；8-羟基-6-甲基-[1，6]萘啶-7-甲酸4-氟苄基酰胺；5-溴-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-4-甲基哌嗪；1-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；5-[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-1-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(2，6-二氧代六氢嘧啶-4-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(1，3-二甲基-2，6-二氧代六氢-4-嘧啶基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；5-(1-甲基-2，6-二氧代六氢-4-嘧啶基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(3-甲基-2，6-二氧代六氢-4-嘧啶基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(5-氧代-1，4-硫杂氮杂环庚烷(thiazepan)-7-基)[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(1-氧化(oxido)-5-氧代-1，4-硫杂氮杂环庚烷-7-基)-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(1，1-二氧化-5-氧代-1，4-硫杂氮杂环庚烷-7-基)[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]硫基}-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基磺酰基)氨基}-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[(1 E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[2-(2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[乙酰基(甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-嘧啶并[4，5，6-de]-1，6-萘啶-5-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-硫代吗啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基-L-脯氨酰胺(prolinamide)；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-7-(4-氟苄基)-8-羟基-N5，N5-二甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N7-(4-氟苄基)-8-羟基-N5-异丙基-N5-甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N7-(4-氟苄基)-8-羟基-N5-(2-吗啉-4-基乙基)-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N7-(4-氟苄基)-8-羟基-N5-甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-4-氧代-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-5-甲基-4-氧代-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-5-乙基-4-氧代-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-1，5，2-二硫杂氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1，5，5-四氧化-1，5，2-二硫杂氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，4-二甲基-7-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1-甲基-7-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)-8-羟基-[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(7-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-5-基)-8-羟基-[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)硫代吗啉-2-基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)-1-氧化硫代吗啉-2-基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)-1，1-二氧化硫代吗啉-2-基]-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(2-乙酰基-1-甲基吡唑烷-3-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-2-基)-8-羟基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-[5-(甲基磺酰基)-1，1-二氧化-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-2-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(6-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-{甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-8-羟基-5-{甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-7-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-8-羟基-N-5-，N-5-二甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-8-羟基-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-(甲基磺酰基)苄基)-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-[(二甲基氨基磺酰基]-4-氟苄基)-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；和它们的可药用盐。
本发明的其它实施方案包括下列：(a)含有式(I)化合物及其可药用载体的药物组合物。(b)(a)的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自的下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。(c)抑制有此需要的个体中HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。(d)预防或治疗有此需要的个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。(e)(d)的方法，其中将式(I)化合物与治疗有效量的至少一种选自的下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。(f)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物。(g)(f)的方法，其中将所述化合物与治疗有效量的至少一种选自的下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。(h)抑制有此需要的个体中HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的(a)或(b)的组合物。(i)预防或治疗有此需要的个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的(a)或(b)的组合物。(j)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的(a)或(b)的组合物。
本发明的其它实施方案包括下列：(k)药物组合物，其中包括通过将有效量的式(I)化合物与可药用载体合并(例如混合)而制得的产物。(l)用于抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或预防、治疗或延迟AIDS发作的组合，其中所述组合是治疗有效量的式(I)化合物与治疗有效量的选自下列的HIV感染/AIDS治疗剂：HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。(m)(1)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
本发明另外的实施方案包括上文(a)-(j)中提出的药物组合物和方法以及(k)-(m)中提出的组合物和组合，其中所用的化合物是一个上述化合物的实施方案、类别或方面的化合物。在所有这些实施方案中，所述化合物可任选以可药用盐的形式使用。
本文所用术语“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并包括己基烷基和戊基烷基的所有异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。
在表达例如“C0-6烷基”中使用的术语“C0”是指一条直接的共价键。类似地，当定义环基团中存在一定数目的环原子的整数是0时，这是指环基团中与这些环原子相邻的环原子是直接通过一个键连接的。例如，当L是其中u和v分别是0-4的整数，条件是u+v的和是1、2、3或4，如果u是1，且v是0，则L具有下述结构：
术语“C2-5链烯基”(或“C2-C5链烯基”)是指具有2-5个碳原子的直链或支链链烯基，并包括戊烯基的所有异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。类似术语例如“C2-3链烯基”具有类似含义。
术语“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指具有2-5个碳原子的直链或支链炔基，并包括戊炔基的所有异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。类似术语例如“C2-3炔基”具有类似含义。
术语“C3-7环烷基”(或“C3-C7环烷基”)是指总共具有3-7个碳原子的烷烃的环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。术语“C3-6环烷基”是指选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环。术语例如“C3-C5环烷基”具有类似含义。
术语“卤素”(或“卤素(halo)”)是指氟、氯、溴和碘(或氟、氯、溴和碘)。
术语“硫代(thio)”(还称为“硫代(thioxo)”)是指二价硫，即＝S。
术语“C1-6卤代烷基”(或者可称为“C1-C6卤代烷基”或“卤代C1-C6烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C1-C6直链或支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”具有类似含义。
术语“C1-6氟烷基”(或者可称为“C1-C6氟烷基”或“氟代C1-C6烷基”)是指具有一个或多个氟取代基的如上所定义的C1-C6直链或支链烷基。术语“C1-4氟烷基”(或“C1-C4氟烷基”或“氟代C1-C4烷基”)具有类似含义。合适的氟烷基的代表性实例包括系列(CH2)0-4CF3(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3，3-三氟异丙基、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基和全氟己基。
术语“芳基”是指芳族单碳环和多碳环环系，其中在多环系中的各个碳环可彼此稠合或经由单键彼此连接。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基和亚联苯基。
术语“杂环”(及其变化形式例如“杂环的”或“杂环基”)在广义上是指4-8元单环、7-12元双环环系或11-16元三环环系，其中的任何环是饱和或不饱和的，所述杂环是由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成的，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环可在任何杂原子或碳原子上连接，条件是该连接导致产生稳定的结构。当杂环具有取代基时，应当理解这些取代基可连接在环中的任何原子上，无论是杂原子还是碳原子，条件是形成稳定的化学结构。杂环的代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、三唑基、四唑基、咪唑啉基、吡啶基(或吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、quinoxazolinyl、异噻唑烷基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻哒唑基(thiadazolyl)、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基(或呋喃基)、四氢呋喃基(或四氢呋喃基)、四氢嘌呤基(tetrahydropuranyl)、噻吩基(或噻吩基)、苯并噻吩基、噁二唑基和苯并-1，3-二氧杂环戊基(或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)。杂环的代表性实例还包括下列二环：吲哚基、苯并三唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、二氢咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氢吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氢吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡咯并[1，2-a]吡嗪基、二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基(chromanyl)和异色满基。
杂环的代表性实例还包括下列饱和单环：六氢嘧啶基、噻嗪烷基(例如1，2-噻嗪烷基，或称为四氢-1，2-噻嗪基)、硫杂氮杂环庚烷基(例如1，4-硫杂氮杂环庚烷基，或称为六氢-1，4-硫杂氮杂基)、氮杂环庚烷基(或六氢氮杂基)、硫杂二氮杂环庚烷基(例如1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷基)、二硫杂氮杂环庚烷基(例如1，5，2，-二硫杂氮杂环庚烷基)、二氮杂环庚烷基(例如1，4-二氮杂环庚烷基)和噻二嗪烷基(例如1，2，6-噻二嗪烷基)。
术语“杂单环”(及其变化形式例如“杂单环基”或“杂单环的”)是指4-8元单环，所述单环是饱和或不饱和的，并由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。所述杂环可在任何杂原子或碳原子上连接，条件是该连接导致形成稳定的结构。单杂环的代表性实例如上所讨论的。
术语“杂芳环”是指是芳族杂环的如上所定义的单环杂环。杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
除非特意地提出相反解释，否则“不饱和”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
本发明还包括用于以下方面的本发明化合物：(a)抑制HIV蛋白酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS或ARC发作。本发明还包括如上所述的本发明化合物作为用于以下方面的药物的应用：(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS或ARC发作。
本发明化合物可具有不对称中心，并且除非具体指出，否则可以作为立体异构体混合物或单独的非对映体或对映体存在，所有异构体形式都包括在本发明内。
当任何变量(例如Ra、Rb、Rc、Rk等)在任何成分或在式I或描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是被允许的。
术语“取代”(例如，在“苯环，未取代或者被1-5个取代基取代......”中)包括被所指定的取代基单取代和多取代至这种一个和多个取代是化学允许的程度。例如，被一个以上取代基取代的碳环或杂环可在同一环原子上具有多个取代基直至其是化学容许的程度。饱和杂环中的环硫原子可例如一般被1个(-S(＝O)-)或2个氧代基(-SO2-)取代。
本发明化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”包括可用作用于改变溶解性或水解特性的剂型或者可用于缓释或前药制剂中的所有可接受的盐。而且，当存在酸(-COOH)或醇基团时，可采用可药用酯，例如乙酸酯、马来酸酯、新戊酰氧基甲基酯等，以及本领域已知的用于改变溶解性或水解特性以用作缓释或前药制剂的酯。
本发明化合物可以在含有常规无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的给药单位制剂中口服给药、非胃肠道给药(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内的注射或输注技术)、通过吸入喷雾给药或直肠给药。
关于本发明化合物的术语“给药”及其改变形式(例如“施用”化合物)分别是指给需要治疗的个体提供化合物或化合物的前药。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂)联合提供时，“给药”及其改变形式应当分别理解为包括同时或依次提供化合物或其前药和其他试剂。
术语“组合物”包括这样的产品：含有特定量的具体组分的产品，以及通过将具体组分以特定量合并而直接或间接形成的任何产品。
“可药用”是表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。
本文所用术语“个体”(或者在本文中称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验对象的动物、优选哺乳动物、最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指这样的量：由研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员正在寻找的在组织、系统、动物或人中引起生物或医疗反应，包括减轻所治疗疾病的症状的活性化合物或药物活性剂的量。当活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所提到的活性组分的量是指游离酸或游离碱形式的化合物的量。
本发明化合物可以以0.1-1000mg/kg体重的剂量(以均分剂量的形式施用)范围对人口服给药。一个优选的剂量范围是0.1-200mg/kg体重(以均分剂量的形式口服施用)。另一个优选的剂量范围是0.5-100mg/kg体重(以均分剂量的形式口服施用)。应当理解，对于任何特定患者，具体的剂量水平和给药频率可以改变，并且将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速度、联合使用的药物、特定病症的严重程度和经受治疗的宿主。
本发明还涉及HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种可用于治疗HIV感染或AIDS的活性剂的组合。例如，本发明化合物可以与有效量的一种或多种下述物质有效地联合给药(这些下述物质在施用本发明化合物之前和/或之后给药)：HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗例如在WO 01/38332的表1中公开的那些。在一个实施方案中，本发明化合物可以与有效量的一种或多种选自下列的HIV/AIDS抗病毒剂有效地联合给药：amprenavir、abacavir、delaviridine、双脱氧胞苷(ddC)、双脱氧肌苷(ddI)、efavirenz、indinavir、拉米夫定(3TC)、nelvinavir、奈韦拉平、ritonavir、噻喹努佛、stavudine(d4T)、叠氮胸苷(AZT)、lopinavir、Kaletra(lopinavir和ritonavir)、扎西他宾、trizivir(abacavir、拉米夫定和叠氮胸苷)和tipranavir。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂的组合的范围不限于上面列出的那些，而是包括基本上所有的与可用于治疗HIV感染或AIDS的任何药物组合物的组合。当与本发明化合物联合使用时，HIV/AIDS抗病毒剂和其它活性剂一般以现有技术所报道的其常规剂量范围和给药方案使用，包括在Physicians’Desk Reference，第54版，Medical EconomicsCompany，2000中描述的剂量。本发明化合物在这些联合用药中的剂量范围与上文提出的范围相同。
在本说明书，特别是反应方案和实施例中使用的缩写包括下列：Ac＝乙酰基；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMSO＝二甲亚砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；EDTA＝乙二胺四乙酸；ES MS＝电子喷雾质谱；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；FAB HRMS＝快速原子轰击离子高分辨率质谱；FAB MS＝快速原子轰击离子质谱；HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；HPLC＝高效液相色谱法；i-Pr＝异丙基；Me＝甲基；MsCl＝甲烷磺酰氯(或甲磺酰氯)；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NIS＝N-碘琥珀酰亚胺；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；PMBCl＝对甲氧基苄基氯；rt和RT＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
本发明化合物可依据下述反应方案和实施例或其改进形式，使用易于获得的原料、试剂和常规合成操作容易地制得。在这些反应中，可能利用其自身是本领域普通技术人员已知的，但是未更详细地提及的变型。此外，对于本领域普通技术人员来说，根据下述反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法容易是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量都如上所定义。
本发明化合物可如下述一般反应方案所示，通过将合适的(多)氮杂萘基羧酸(或酸衍生物例如酰卤或酯)与合适的胺偶联而制得。反应方案1
化合物I
将羧酸与胺偶联以形成羧酰胺类化合物的方法是本领域众所周知的。合适的方法描述在例如Jerry March，Advanced OrganicChemistry.3rd edition，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376中。式1-1胺可使用Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers Inc，1989，pp 385-438中描述的方法或其常规变型制得。式1-2氮杂萘基和多氮杂萘基羧酸可用Ochiai等人，Chem.Ber.1937，70：2018，2023；Alber t等人，J.Chem.Soc.1952，4985，4991；和Barlin等人，Aust.J.Chem.1990，43：1175-1181中描述的方法或其常规变型制得。下述反应方案2-16说明并展开了反应方案1中描绘的化学方法。
在反应方案2中，按照Ornstein等人，J.Med.Chem.1989，32：827-833中提出的方法，可用异丙醇将环酸酐例如喹啉酸酐(即在2-1中Z1＝Z2＝Z3＝CH)打开以获得单酸2-2，可将其转化成相应的酰氯2-3(例如通过与亚硫酰氯回流)。然后可将酰氯2-3还原(例如用NaBH4或LiBH4)成相应的醇2-4，可在三苯基膦存在下通过溴的作用将其转化成相应的溴化物。在极性非质子传递溶剂例如DMF中用苯基磺酰胺2-5的钠阴离子将该溴化物烷基化，可获得磺酰胺2-6，可将其用碱(例如碱金属醇化物例如甲醇钠)处理，以经由迪克曼环合形成二环酯2-7。将该酯皂化(例如用NaOH水溶液在回流状态下皂化)，获得了酸2-8。可用三光气将酸2-8活化并与多种胺偶联以提供本发明化合物2-9。
原料式2-1酸酐可通过Philips等人，Justus Liebigs Ann.Chem.1895，288：2535；Bernthsen等人，Chem.Ber.1887；20：1209；Bly等人，J.Org.Chem.1964，29：2128-2135；和Krapcho等人，J.Heterocycl.Chem.1993，30：1597-1606中描述的方法或其常规变型制得。反应方案2
反应方案3描绘了另一种合成，其中是将醇2-4与甘氨酸甲酯的苯基磺酰胺进行Mitsunobu反应以获得3-1。可再将磺酰胺3-1构建成酸2-8，可使用标准试剂将酸2-8与多种胺偶联以获得本发明化合物2-9。反应方案3
反应方案3A描绘了(对于萘啶母核)反应方案3所示合成的一个变型，其中是将酸3A-2与氯甲酸乙酯反应以形成混合酸酐3A-3，并将该混合酸酐还原成醇3A-4。
本发明的卤素取代的化合物可如反应方案4所示制得。可将酰氯2-3与甘氨酸甲酯反应以获得酰胺4-1。将酯4-1与醇化钠碱在醇类溶剂例如甲醇中进行迪克曼环合以获得酚4-2，可将其与三氯氧化磷反应，然后将该膦酸酯中间体进行甲醇分解以获得4-3。4-3的酯键可与合适的胺在回流的非极性芳族溶剂(例如反应方案4中描绘了在甲苯中回流的苄基胺)中选择性地反应，以获得相应的卤代衍生物4-4。反应方案4
具有另外的取代基的本发明化合物的制备可如反应方案5所示来进行。在惰性溶剂例如二氯甲烷中用二氧化锰将醇2-4氧化，以获得醛5-1。可区域选择性地发生格氏试剂(例如溴化苯基镁)加成到5-1的醛部分上的反应以生成醇5-2，可将其构建成本发明化合物5-6。反应方案5[G＝未取代或取代的烷基、碳环(例如芳基)或杂环(例如杂芳基)]
反应方案6显示了制备本发明主题的化合物的另一条合成路线。该方法能制得在2、3、4和5-位被取代的萘啶衍生物。简言之，可用溴处理2-取代的5-羟基吡啶衍生物6-1以在6-位进行溴化，获得6-2，可将其转化成甲氧基吡啶6-3，然后可将其转化成相应的N-氧化物6-4。可将该N-氧化物硝化以获得6-5。在氯化铵存在下用铁将6-5还原，以获得苯胺6-6，可在酸催化剂例如硫酸存在下将其与α，β-不饱和醛或酮反应，以经由成环反应生成6-7。可依次通过羰基化和酰胺化反应将溴化物6-7构建成酰胺6-9。
式6-1所示2-取代的5-羟基吡啶衍生物可通过Sorm等人，Collect.Czech.Chem..Commun..1949，14：331，342；和Saksena等人，Tetrahedron Lett.1993，34：3267-3270中描述的方法或其常规变型来制得。反应方案6
[J1＝(未)取代的芳基]
在5-位包含氨基取代基的本发明化合物可按照反应方案7和8中提出的方法制得。通过在惰性溶剂例如二氯甲烷中用NBS处理，酚7-1的溴化区域选择性地进行，获得了7-2。将该溴化物与胺在极性溶剂例如DMPU存在下于高温下反应，获得了本发明化合物7-3。将溴化物7-2(反应方案8)与二胺例如乙二胺在作为溶剂的DMF中进行类似反应，除了获得预期的二氨基乙烷衍生物以外，还获得了甲酰基化衍生物8-1。反应方案7[J1＝(未)取代的芳基Rp、Rq＝H；烷基；被例如OH、烷氧基、碳环或杂环取代的烷基；(未)取代的碳环或(未)取代的杂环]反应方案8
反应方案9描绘了通过钯经由氯化物9-1与必需硼酸的偶联来制备芳基和杂芳基衍生物。反应方案9
(杂)芳氧基、(杂)芳基氨基和(杂芳基)硫代(thioxy)衍生物10-2、11-2和12-2分别可如反应方案10-12所示制得，反应方案10-12用萘啶母核举例说明了制备方法。如反应方案12所示，相应的砜衍生物12-2可通过用臭氧或3-氯过苯甲酸将硫化物12-1氧化而获得。反应方案10反应方案11反应方案12
被乙炔取代的本发明化合物可如反应方案13所示制得，反应方案13用萘啶母核举例说明了制备方法。将碘化物13-2作为其苯甲酸酯13-3保护起来以后，可通过在碘化铜存在下使用合适的钯催化剂来引入乙炔基团(例如炔丙醇)。将酯13-4氨解，获得了酰胺13-5，伴随发生了苯甲酸酯的脱保护。或者，如反应方案14和15所示，可将酯13-4转化成相应的胺和砜衍生物。反应方案16显示了腈衍生物16-2的制备可通过碘化物13-4的钯催化的氰化来进行。反应方案13反应方案14
[AM＝无环基氨基、环基氨基或杂环基氨基]反应方案15反应方案16
被磺酰胺取代的本发明化合物可依据反应方案17制得，该反应方案用萘啶母核举例说明了制备方法。制备包括用卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺将8-羟基萘啶羧酸烷基酯(17-1)卤化，将该卤代酯(17-2)与取代或未取代的苄基胺偶联，然后将5-卤代-8-羟基萘啶羧酰胺(17-3)与磺酰胺(17-4)在铜助催化剂(例如氧化亚铜(I))存在下于高温下(例如约120℃)存在下缩合，获得了所需的磺酰氨基萘啶产物(17-5)。反应方案17[R*＝H、卤素(例如F或Br)、烷基(例如甲基)、卤代烷基(CF3)、-O-烷基(OCH3)、SO2-烷基(SO2CH3)等。k*＝0-5][Rv＝H或烷基(例如甲基)Rw＝烷基或者，Rv和Rw与它们所连接的-NSO2-部分一起形成下式所示的磺内酰胺：
在上述反应方案提出的制备本发明化合物的方法中，不同部分中的官能团和取代基在所采用的反应条件下和/或在所用的试剂存在下可能敏感或有反应性。这样的敏感性/反应性可能会妨碍所需反应进程，从而降低所需产物的产率或者甚至有可能阻碍所需产物的形成。因此，可能需要或者希望在所关心的任何分子上的敏感性或反应性基团保护起来。保护可通过常规保护基来实现，例如在有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，ed.J.F.W.Mcomie，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sohs，1991中描述的保护基。可在适宜的随后阶段用本领域已知的方法除去保护基。或者，可在所关心的反应步骤之后向分子中引入干扰基团。例如，在反应方案1中，如果化合物1-1中的一个或多个取代基R1、R2、R3和R4有可能干扰化合物1-1与1-2之间的偶联反应，则可在偶联步骤之后将这样的取代基引入到分子中以获得化合物I。
下列实施例仅是举例说明本发明及其实施。这些实施例不应当认为是对本发明范围或实质的限制。
实施例15-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺步骤1：制备3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸异丙酯
将3-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸异丙酯(200g，1.02mol；按照P.Ornstein等人，J.Med.Chem.1989，32，827中描述的方法制得的)、N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸甲酯(249g，1.02mol)和三苯基膦(403g，1.5mol)溶解在无水THF(3000mL)中，并在氮气氛下冷却至0℃。将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(267.6g，1.5mol)溶解在无水THF(250mL)中，并置于500mL加液漏斗中。用1小时滴加DEAD。移去冰浴，并让该反应缓慢地温热至室温。2小时后，通过HPLC检查反应，结果发现剩余一些甘氨酸酯。再加入原料试剂，并在室温搅拌该反应。30分钟后，再次检查该反应，结果发现剩余非常少量的甘氨酸酯。将该反应混合物浓缩至微红-橙色油状物，用其进行下一个步骤。步骤2：制备8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
将3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸异丙酯(1.02mol)溶解在无水甲醇(4000ml)中，并在氮气氛下冷却至0℃。经由加液漏斗缓慢地加入甲醇钠(137.8g，2.5mol)以避免任何放热。将该反应在0℃搅拌，1.5小时后通过HPLC检查，结果发现反应已完全。真空除去溶剂，获得了微红-橙色油状物，将其在水(1L)与乙酸乙酯(1L)之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液反萃取有机层。将水层的pH调节至7，将该水层保持在该pH下，同时用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，获得了褐色固体。将该固体溶解在热的乙酸乙酯中，将该溶液趁热过滤以滤除任何不溶物。产物在冷却下沉淀出来。然后将沉淀过滤并在真空烘箱中干燥。通过下述方式将滤液重结晶：将滤液浓缩，将所得固体再溶于最少量的二氯甲烷中。加入足量乙酸乙酯以使该溶液变得轻微浑浊，然后将该溶液煮沸以减少体积，冷却，过滤出所得晶体并在真空烘箱中干燥。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.794(5H，s)，9.2(1H，dd，J＝1.7和6.1Hz)，8.8(1H，s)，8.3(1H，dd，J＝1.5和9.7Hz)，7.7(1H，dd，J＝4.2和12.4Hz)，4.1(3H，s)ppm.ES MS：C10H8N2O3的精确质谱计算值：204.1869(MH+)，实测值：205.1。步骤3：制备5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
在室温向步骤2的8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5.0g，24.49mmol)在CH2Cl2(100mL)内的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(4.36g，24.49mmol)。将该反应搅拌1小时。通过过滤收集固体，并真空干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体。FAB MS：C10H7BrN2O2的计算值：283(MH+)，实测值：283。步骤4：5-溴-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺
将步骤3的酯(0.50g，0.177mmol)与4-氟苄基胺(0.243g，1.94mmol)在甲苯(2mL)中的浆液加热回流20小时。冷却至室温后，通过过滤收集所得固体，依次用甲醇(3mL)和乙醚(5mL)洗涤，获得了本标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.20(1H，d，J＝4.3Hz)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.4和4.3Hz)，7.39(2H，m)，7.07(2H，t，J＝8.6Hz)，4.67(2H，d，J＝6.2Hz)ppm.FAB MS：BrC16H11N3O2F的计算值：376(MH+)，实测值：376。步骤5：5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺
在氩气氛下，向1，4-丁磺内酰胺(按照White等人，J.Org Chem.1987，52：2162中描述的方法制得的)(1.00g，7.40mmol)、5-溴-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(3.06g，8.14mmol)和Cu2O(1.06g，7.40mmol)的混合物中加入吡啶(50mL)，将该悬浮液在回流状态下搅拌16小时。让该反应冷却至室温，并过滤以除去固体。用氯仿(500mL)洗涤该固体。将所得滤液蒸发至干，将残余物溶解在氯仿(1L)中，并与EDTA(4.0g)在水(150mL)中的浆液一起剧烈搅拌。16小时后，将氯仿萃取液干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。通过反相HPLC纯化残余物(Waters Prepak 500柱体C18，用含有0.1％TFA的水∶乙腈95∶5-5∶95以75mL/分钟的速度梯度洗脱45分钟)。将纯级分冷冻干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(d6 DMSO，400MHz)δ9.25(1H，t，J＝6.4Hz)，9.16(1H，d，J＝4.1Hz)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.4和4.1Hz)，7.41(2H，dd，J＝8.4 and 5.7Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.60(2H，d，J＝6.3Hz)4.00-3.70(2H，m)，3.65-3.45(2H，m)，2.35-2.10(3H，m)，1.70(1H，m)ppm.FAB MS：C20H19FN4O4S的计算值：431(MH+)，实测值：431。
实施例2N-1-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺步骤1：草酸7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-[[甲氧基(氧代)乙酰基](甲基)氨基]-1，6-萘啶-8-基酯甲酯
将0.3g(0.92mmol)N-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(甲基氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺、0.961mL(5.51mmol)N，N-二异丙基乙胺和20mLCH2Cl2置于装配有气体入口和磁搅拌棒的50mL烧瓶中。将该混合物冷却至-78℃，向其中加入在1mL CH2Cl2中的0.338mL(3.68mmol)氯氧代乙酸甲酯。然后让该反应温热至室温，并继续搅拌18小时，之后除去溶剂，所得粗的混合物不用纯化直接用于下一步骤。步骤2：N-1-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺盐酸盐
将得自步骤1的粗的反应混合物与20mL甲醇置于装配有气体入口和磁搅拌棒的50mL烧瓶中。用冰浴将该混合物冷却至0℃，并向反应内通入二甲胺气体直至饱和。移去冰浴，再继续搅拌1小时，然后真空除去溶剂，获得了粗产物，在C18柱上通过反相HPLC纯化，使用乙腈/水作洗脱剂。将该纯化的物质溶于20mL EtOAc中，冷却至0℃，向溶液中短暂地通入HCl气体。然后真空除去溶剂，获得了本标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO，135℃)δ9.16(d，J＝4.3Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81(dd，J＝4.3Hz，8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝5.9Hz，2H)，7.11(t，J＝7.11Hz，2H)，4.61(d，J＝6.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.97(s，3H)，2.51(s，3H).HRMS：C21H20FN5O4(M+1)的计算值：426.1572；实测值：426.1570。
实施例32-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基)-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-鎓1，1-二氧化物三氟乙酸盐步骤1：制备2-[(乙烯基磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
在-10℃向N-Boc乙二胺(1.24g，7.74mmol)在二氯甲烷(35ml)内的溶液中加入三乙胺(2.37ml，17.0mmol)、2-氯-1-乙磺酰氯(0.809mL，7.74mmol)。在-10℃反应4小时后，移去冷却浴，将该反应在室温搅拌12小时。通过加入Na2CO3(饱和水溶液)来中止反应，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，将溶剂真空蒸发，获得了本标题化合物，为油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。FAB MS：C9H18N2O4S的计算值：151(MH+-Boc)，实测值：151。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.53(1H，dd，J＝9.9和16.5Hz)，6.24(1H，d，J＝16.5Hz)，5.95(1H，d，J＝9.9Hz)，5.09(1H，s)，4.95(1H，s)，3.28(2H，m)，3.15(2H，m)，1.45(9H，s)ppm.步骤2：制备氯化2-[(乙烯基磺酰基)氨基]乙铵
在0℃，用HCl气将2-[(乙烯基磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，6.39mmol)在EtOAC(55ml)中的溶液饱和，然后搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，获得了产物，为粘稠的油状物。FAB MS：C5H10N2O2S的计算值：151(MH+)，实测值：151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ8.06(3H，s)，7.64(1H，t，J＝5.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝9.9和16.5Hz)，6.08(1H，d，J＝16.5Hz)，6.05(1H，d，J＝9.9Hz)，3.15(2H，m)，2.88(2H，m)ppm.步骤3：制备1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷1，1-二氧化物
在室温将氯化2-[(乙烯基磺酰基)氨基]乙铵(1.17g，6.24mmol)在甲醇(50ml)中的溶液用三乙胺(0.87mL，6.24mmol)处理，然后搅拌28小时。向该溶液中加入硅胶(10g)。将溶剂真空蒸发，将剩余硅胶施加到硅胶柱上，通过用4％氢氧化铵在乙腈中的溶液洗脱来进行色谱纯化，获得了本标题化合物，为油状物。FAB MS：C5H10N2O2S的计算值：151(MH+)，实测值：151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ7.19(1H，s)，3.26(2H，m)，2.95-2.85(6H，m)，2.88(2H，m)和2.60(1H，m)ppm.步骤4：制备1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
向1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷1，1-二氧化物90.10g，0.67mmol)在吡啶(1mL)内的溶液中加入联二碳酸二叔丁酯(0.174g，0.799mmol)。24小时后，用NaHCO3(饱和水溶液)中止该反应，并萃取到二氯甲烷中。将有机萃取液干燥(MgSO4)，并将溶剂真空蒸发。通过色谱法(SiO2，EtOAc/CH2Cl2 1∶1)纯化该残余物，获得了本标题化合物，为白色固体。FAB MS：C9H18N2O4S的计算值：151(MH+-Boc)，实测值：151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ7.46(1H，m)，3.55(2H，m)，3.48(2H，m)，3.36-3.26(2H，m)，3.06(2H，m)，1.41(9H，s)ppm.步骤5：制备2-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
将5-溴-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(0.188g，0.50mmol)、1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物(0.12g，0.45mmol)和Cu2O(0.071g，0.50mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加热回流16小时。过滤该反应，用CHCl3(100mL)洗涤固体。在空气存在下将该滤液与乙二胺四乙酸二钠(0.2g在10mL水中的溶液)一起搅拌1小时。在空气存在下将有机萃取液与乙二胺四乙酸二钠(0.2g在10mL水中的溶液)一起搅拌1小时。将有机萃取液干燥(MgSO4)，并将溶剂真空蒸发。通过制备性HPLC纯化残余物(Gilson半制备性HPLC系统和YMC Combiprep Pro Column(50×20mm I.D.，C18，S-5um，120A)，用5-95％乙腈/水(0.1％TFA)以15ml/分钟的速度洗脱)，冷冻干燥后，获得了本标题化合物。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ9.28-9.18(1.6H，m)，8.95(0.4H，m)，8.62(0.6H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98-7.88(1H，m)，7.54-7.42(2H，m)，7.24-7.16(2H，m)，4.75-4.45(2H，m)，4.20-3.40(8H，m)，1.43(3.6H，s)1.17(5.4H，s)ppm.FAB MS：C25H28FN5O6S的计算值：546(MH+)，实测值：546。步骤6：制备2-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基]-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-鎓1，1-二氧化物三氟乙酸盐
在室温将2-(7-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-8-羟基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫杂二氮杂环庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物(0.088g，0.185mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)处理。6小时后，将溶剂真空蒸发，通过制备HPLC纯化残余物(Gilson半制备HPLC系统和YMC Combiprep Pro Column(50×20mm I.D.，C18，S-5um，120A)，用5-95％乙腈/水(0.1％TFA)以15ml/分钟的速度洗脱)，冷冻干燥后，获得了本标题化合物。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ9.46(1H，s)，9.24(1H，d，J＝4.1Hz)，8.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.1和8.4Hz)，7.44(2H，m)，7.19(2H，m)，4.66(2H，d，J＝6.0Hz)，4.40-3.00(8H，m)，ppm.FAB MS：C20H20FN5O4S的计算值：446(MH+)，实测值：446。
实施例45-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-7-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，6-萘啶-8-酚钠步骤1：制备4-氟-2-(甲硫基)苄腈
将2，4-二氟苄腈(2.0g，14.38mmol)和硫代甲醇盐(1.02g，14.38mmol)置于烘箱干燥过的装配有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中。加入甲苯(40mL)，将该反应溶液置于氩气氛下。用48小时将该反应加热至90℃。将该粗的反应冷却，并真空浓缩。将残余物置于二氯甲烷中，并用水萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了白色固体。将固体溶解在最小量的二氯甲烷中，并在ISCO柱(110g二氧化硅)上纯化，用100％己烷-80％己烷/20％乙酸乙酯梯度洗脱15分钟，然后用20％EtOAc/80％己烷洗脱5分钟。将收集的级分真空蒸发，获得了所需物质，物质是7.5∶1比例的4-氟-2-(甲硫基)苄腈：2-氟-4-(甲硫基)苄腈。该白色固体不用进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz，主要区域异构体)δ7.56(1H，dd，J＝5.58，8.51Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.38，9.34Hz)，6.88(1H，dt，J＝2.38，8.24Hz)，2.54(3H，s)ppm.EI HRMS：C8H6FNS的精确质谱计算值：167.0203，实测值：167.0205。步骤2：制备4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈
将4-氟-2-(甲硫基)苄腈(1.59g，9.51mmol，7.5∶1的步骤1的区域异构体混合物)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入3-氯过苯甲酸(60％重量，4.6g，16mmol)。将该反应置于氩气氛下，并在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)中止该反应。通过LCMS检测，有机相仍然含有某些3-氯过苯甲酸，于是加入1mL DMSO并搅拌1小时。然后再用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)萃取有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了所需物质，为7∶1的4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈：2-氟-4-(甲基磺酰基)-苄腈。从甲醇中选择性结晶，过滤并真空干燥，获得了所需的4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400Hz，主要区域异构体)δ7.93(1H，dd，J＝4.77，8.51Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.36，7.70Hz)，7.45(1H，ddd，J＝2.56，7.24，8.47Hz)，3.28(3H，s)ppm.EI HRMS：C8H6FNSO2的精确质谱计算值：199.0103，实测值：199.0103步骤3：制备氯化1-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲铵
将4-氟-2-(甲基磺酰基)苄腈(5.6g，28.11mmol)加到无水Parr瓶中。加入乙醇(50mL)和浓盐酸(10mL)，并将该反应溶液置于氩气氛下。加入10％Pd/C(1克)，并将该反应容器置于Parr氢化装置中。将该反应置于氢气氛下(50psi)，并振摇过夜。过夜后，原料与产物的比例为50∶50。将该反应经由硅藻土过滤，并轻微浓缩，加入浓盐酸(10mL)和10％Pd/C(1克)，将该反应再置于氢气氛下(50psi)。再次将该反应振摇过夜。将该粗的反应经由硅藻土过滤，并浓缩，获得了所需物质，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(1H，dd，J＝2.74，8.24Hz)，7.74(1H，dd，J＝5.03，8.51Hz)，7.57(1H，dt，J＝2.75，8.15Hz)，4.45(2H，s)，3.27(3H，s)ppm.MS：C8H10FNO2S的计算值：203(MH+)，实测值：204。EI HRMS：C8H10FNO2S的精确质谱计算值：203.0410，实测值：203.0416。C，H，N：C8H10FNO2S.1.1HCl的计算值：％C 39.49，％H 4.6，％N 5.76，实测值：％C 39.50，％H 4.34，％N 5.56。步骤4：制备5-溴-8-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
在氮气氛下，向5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5.0g，17.66mmol，如实施例113所述制得的)在氯仿(20mL)内的浆液中加入N，N，N-二异丙基乙胺(3.72mL，26.49mmol)。用5分钟加入4-甲基苯磺酰氯(4.04g，21.20mmol)，将该反应加热至40℃，并搅拌1小时。将完成的反应冷却至25℃，加入1∶1甲醇∶水以沉淀出产物，将其过滤，再用1∶1甲醇∶水洗涤并真空干燥。获得了所需产物，为固体。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ9.03(1H，dd，J＝4.4，1Hz)，8.64(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.0)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，3.76(3H，m)，2.42(3H，m)ppm.FAB HRMS：C17H13BrN2O5S的精确质谱计算值：436.9802(MH+)，实测值：436.9807步骤5：制备5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
在耐压管中，向5-溴-8-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7.55g，17.27mmol)在脱气DMF(20mL)内的浆液中加入1，2-噻嗪烷-1，1-二氧化物(2.8g，20.7mmol，按照White等人，J.Org Chem.1987，52：2162中描述的方法制得的)，然后加入2，2′-联吡啶(3.24g，20.7mmol)和氧化亚铜(I)粉末(2.96g，20.7mmol)。将该耐压管密封，并在118℃加热过夜。将硅藻土(0.5g)加到所得浆液中，并经由用DMF润湿的硅藻土塞过滤。用更多的DMF(10mL)洗涤固体，将滤液加到装配有2英寸搅拌棒的大锥形烧瓶(1L)中。用氯仿将体积补至200mL，加入乙二胺四乙酸一水合物(13.3g，35.7mmol)在140mL水中的溶液。将该二相混合物与空气相通，并剧烈搅拌3小时。分离出有机相，再用另一份乙二胺四乙酸一水合物(13.3g，35.7mmol)在140mL水中的溶液处理过夜(16小时)。分离出有机相，用水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，将其在真空条件下减至小体积。产物在减少溶剂期间固化。将固体破碎并干燥，获得了所需产物。LCMS：C21H21N3O7S2的计算值：492.082(MH+)，实测值：492.51步骤6：制备5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
在0℃、氮气氛下，向5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6.0g，12.2mmol)在DMF(50mL)内的溶液中加入甲醇钠(49.40mL，24.70mmol，0.5M甲醇溶液)。将该冷的溶液搅拌1小时。加入乙酸(1.64mL，27.4mmol)，然后加入水，沉淀出了产物。让该混合物静置1小时。将该粗的反应过滤，用1∶1甲醇∶水洗涤固体，真空干燥，获得了所需产物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ9.20(1H，d，J＝4.0Hz)，8.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，3.96(3H，m)，3.87(1H，bs)，3.79(1H，bs)，3.32(2H，m)，2.27(3H，m)，1.66(1H，m)ppm.FAB HRMS：C14H15N3O5S的精确质谱计算值：338.0805(MH+)，实测值：338.0793C，H，N：C14H15N3O5S.0.40H2O的计算值：％C 48.80，％H 4.62，％N12.20，实测值：％C 48.79，％H 4.35，％N 12.15。步骤7：制备5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺
在耐压烧瓶中，向5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(2.11g，6.26mmol)在乙醇(30mL)内的浆液中加入氯化1-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲铵，然后加入N，N，N-二异丙基乙基胺(2.17mL，12.52mmol)。用氮气吹扫该耐压烧瓶，并密封。将该反应在80℃加热16小时。将含有残余固体的该反应冷却，LCMS分析表明反应不完全。加入脱气的DMF(10mL)以溶解剩余固体，将耐压管再次密封，并再在80℃加热过夜。将该反应冷却，转移到圆底烧瓶中，在真空条件下减至小体积。将残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空条件下减至小体积。通过加入5mL甲醇将残余物结晶。过滤出晶体，真空干燥，获得了本标题化合物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.41(1H，s)，9.19(2H，d，J＝4.0Hz)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，7.79-7.71(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，4.98(2H，d，J＝3.6Hz)，3.84(2H，m)，3.48(5H，m)，2.29(3H，m)，1.69(1H，bs)ppm.APCI HRMS：C21H21FN4O6S2的精确质谱计算值：509.0960(MH+)，实测值：509.0936C，H，N：C21H21FN4O6S2.0.15H2O的计算值：％C 49.33，％H 4.20，％N10.96，实测值：％C 49.37，％H 4.08，％N 10.85。步骤8：制备5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-7-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，6-萘啶-8-酚钠
向步骤7的游离碱(0.25g，0.5mmol)在丙酮(10mL)内的浆液中加入甲醇(2mL)和1N NaOH水溶液(0.49mL，0.49mmol)。将该黄色溶液减至小体积，将残余物从甲醇中结晶。过滤出晶体，真空干燥，获得了钠盐形式的本标题化合物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ12.41(1H，m)，8.79(1H，dd，J＝4.0，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.71-7.57(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，4.90(2H，d，J＝6.0Hz)，3.88-3.77(2H，m)，3.48(4H，m)，3.20(1H，m)，2.50(1H，m)，2.22(2H，m)，1.49(1H，m)ppm.APCI HRMS：C21H20FN4O6S2的精确质谱计算值：531.0779(M+Na)，实测值：531.0811C，H，N：C21H20FN4NaO6S2.0.85H2O的计算值：％C 46.21，％H 4.01，％N 10.27，实测值：％C 46.19，％H 3.68，％N 10.02。
实施例5
制备1，4-丁磺内酰胺重量 FW 摩尔数 当量 密度 体积MsCl(1)2.36Kg 114.55 20.6 1.03 1.480 1.59L3-溴丙基胺(2)HBr盐4.40Kg 220 20.0 1.00TEA4.07Kg 101.19 40.2 2.01 0.726 5.60LTHF 43+4+8＝55LDIPA481g 101.19 4.75 0.25 0.722 666mL1，10-菲咯啉4.11g 180.21n-BuLi，1.6M己烷溶液
在氮气氛下，将3-溴丙基胺-HBr盐(2)和THF(43L)置于72L圆底烧瓶中中，并将所得浆液冷却至0℃。给该烧瓶装配两个滴液漏斗。一个滴液漏斗装TEA，另一个装MsCl(1)与THF(4L)的溶液。将这两个滴液漏斗的内容物以大约相同的速度加入(TEA的加入速度比MsCl稍快)，同时将内部反应温度保持在10℃以下。加入需要2小时。将所得白色悬浮液温热至23℃，并老化1小时。通过经由干的玻璃料过滤除去悬浮的固体(TEA-HBr与TEA-HCl的混合物)。用THF(8L)洗涤滤饼。将合并的滤液和滤饼洗涤液-3的THF溶液收集到在氮气氛下的100L圆底烧瓶中。向3的溶液中加入1，10-菲咯啉和DIPA，并将所得溶液冷却至-30℃。用约4小时加入n-BuLi，同时将内温保持在-20℃以下。当加入1.25当量n-BuLi后，该反应混合物变成深棕色，在加入完成时保持该颜色。用3小时将该反应混合物温热至0℃。取出小的等分试样，并在饱和NH4Cl与EtOAc之间分配。将EtOAc蒸发，通过1H NMR分析残余物，结果证实了3已消耗并且转化成了4。在0℃向该反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(12L，前1L缓慢地加入，观察到热冲至6℃)，然后加入盐水(12L)。将各相分配，并用EtOAC(20L)萃取水相。合并有机相，用盐水(4L)洗涤，并真空浓缩至约12L。将溶剂转换成保持12L体积的EtOAC(所用的20L)。溶剂转换后，获得了黄色浆液，在搅拌下加入正庚烷(20L)，将该浆液冷却至5℃。老化1小时后，将固体收集在玻璃料上，并用冷的(5℃)3∶5 EtOA/正庚烷洗涤。在干的氮气流下将该湿滤饼干燥24小时，获得了1.44Kg(由2计起产率为53％)磺内酰胺4，为黄色结晶固体。
实施例6由5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯制备5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺步骤1：5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
用20分钟将N-溴琥珀酰亚胺(7.83g，44.0mmol)加到8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5，8.17g，40.0mmol)在氯仿(32mL)内的溶液中，同时将温度保持在20-50℃，将该混合物在50℃老化30分钟。该混合物变为浓厚的可搅拌的浆液，HPLC分析表明剩余不到2％的原料。用15分钟将该混合物冷却至30℃。用30分钟加入MeOH(64mL)，然后用30分钟加入1∶1的MeOH-水混合物(64mL)。用30分钟将该混合物冷却至-40℃，并在-40℃老化30分钟。将该冷的混合物过滤，在10-20℃用1∶1 MeOH∶水(100mL)洗涤固体。将该灰白色结晶固体在氮气流下干燥，获得了10.48g(产率为93％)5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6)。HPLC保留时间：5＝2.2分钟，6＝6.0分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用30％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测；HPLC保留时间：5＝1.8分钟，6＝3.1分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测。 13C NMR of 6(CDCl3，100MHz)：169.7，156.3，154.5，143.9，137.1，132.4，128.0，126.1，124.2，53.4.步骤2：5-溴-8-(4-甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
用5分钟将三乙胺(0.759g，7.50mmol)加到5-溴-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6，1.415g，5.000mmol)在氯仿(5mL)内的悬浮液中，同时将温度保持在20-50℃，获得了黄色悬浮液。用5分钟加入对甲苯磺酰氯(1.15g，6.00mmol)，同时将温度保持在20-40℃，获得了黄色溶液。将该混合物在40℃老化2小时，期间从该混合物中沉淀出了固体结晶，并且颜色消褪(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用15分钟将该混合物冷却至20℃。用30分钟加入MeOH(10mL)，然后用30分钟加入1∶1 MeOH∶水混合物(10mL)。用30分钟将该混合物冷却至-40℃，并在-40℃老化30分钟。将该冷的混合物过滤，在10-20℃用1∶1 MeOH∶水(10mL)、MeOH(5mL)、MTBE(10mL)和庚烷(10mL)洗涤固体。将该灰白色固体结晶在氮气流下干燥，获得了2.112g(产率为97％)5-溴-8-(对甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7)。
HPLC保留时间：6＝3.1分钟，7＝12.4分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测。 13C NMR of 7(d6-DMSO，100MHz)：163.2，157.0，146.5，145.8，141.9，141.3，139.2，137.2，132.3，130.4，129.0，127.6，127.1，53.3，21.7.步骤3：5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-(4-甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
通过在氮气流下搅拌1分钟将5-溴-8-(对甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7，2.186g，5.000mmol)、1，4-丁磺内酰胺(4，811mg，6.00mmol)、氧化亚铜(I)(858mg，6.00mmol，＜5微米)、2，2′-联吡啶(937mg，6.00mmol)和DMF(10mL)的混合物脱气，在120℃加热4小时。该棕色悬浮液变为深红色溶液，其中剩余少量未溶解的氧化亚铜(I)(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用氯仿(10mL)将该混合物稀释，加入Solkaflok(200mg)，将所得混合物经由Solkaflok塞过滤。用氯仿(10mL)洗涤该塞子，将合并的滤液与EDTA二钠盐二水合物(3.8g，10.2mmol)在水(40mL)中的溶液剧烈搅拌，同时向其中缓慢地通入空气40分钟。上层水相变为绿松石色，而下层有机相变为黄色。用EDTA二钠盐(1.9g，5.1mmol)在水(30mL)中的溶液和硫酸氢钠一水合物(0.87g，6.3mmol)在水(30mL)中的溶液洗涤有机相。将每一上述三个水相依次用一部分氯仿(15mL)反萃取。用硫酸钠干燥有机相并过滤。将干燥的有机萃取液浓缩，在常压下使用总共30mL用于转换的MeOH将溶剂转换成终体积为15mL的MeOH。在溶剂转换期间结晶出产物。用30分钟将所得浆液冷却至0℃，并在0℃老化30分钟。将该浆液冷过滤，用MeOH(15mL)洗涤固体。将所得灰白色固体在氮气流下干燥，获得了1.910g(78％)5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-8-(对甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(8)。
HPLC保留时间：7＝12.4分钟，8＝10.3分钟，DMF＝1.3分钟，Bipy＝1.5分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测。
13C NMR of 8(CDCl3，100MHz)：164.2，155.3，151.9，146.7，145.4，141.2，137.8，135.3，133.6，129.6，128.9，125.4，124.3，53.4，52.9，48.7，24.2，22.0，21.7.步骤4：5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯
在40℃将5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-8-(对甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(8，1.597g，3.250mmol)溶解在DMF(3.25mL)中，并在20-25℃用约1-2分钟转移到0.5M NaOMe的MeOH溶液(16.25mL，8.125mmol)中。将所得黄色均匀混合物加热至50℃，并老化5分钟(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用15分钟将该混合物冷却至25℃，在25℃老化15分钟，期间沉降出了黄色结晶沉淀。在25℃，用1分钟加入乙酸(390mg，6.50mmol)(黄色褪去)，然后用15分钟加入水(32.5mL)。将该浆液在25℃老化30分钟并过滤。将滤饼依次用1∶1 MeOH∶水(32.5mL)和1∶1 MTBE∶己烷(8mL)洗涤。将滤饼在氮气流下干燥，获得了1.064g(97％)5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(9)，为灰白色固体结晶。
HPLC保留时间：8＝10.3分钟，9＝2.9分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测。
13C NMR of 9(d6-DMSO，100MHz)：167.8，154.4，153.5，143.9，143.7，135.2，125.9，125.2，124.4，53.2，53.1，49.1，24.4，21.9.步骤5：5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺，一乙醇化物
将5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(9，1.012g，3.00mmol)和4-氟苄基胺(10，1.314g，10.5mmol)在EtOH(9.0mL)中的悬浮液加热至75-77℃达2小时，期间该混合物变为黄色均匀溶液(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。在75℃，用1分钟加入乙酸(0.630mg，10.5mmol)(黄色褪去)，然后用10分钟加入水(9.0mL)。在水的加入接近结束时开始沉淀出灰白色结晶固体。用30分钟将该浆液冷却至0℃，然后在0℃老化30分钟，并过滤。将滤饼依次用5％HOAc在1∶1 EtOH∶水中的溶液(5mL)、1∶1 EtOH∶水(10mL)和EtOH(5mL)洗涤。将滤饼在氮气流下干燥，获得了1.343g(94％)5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺的一乙醇化物(11)，为灰白色固体结晶。
HPLC保留时间：9＝2.9分钟，11＝6.7分钟，10＝1.4分钟，10中存在的杂质＝4.3分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测；
HPLC保留时间：9＝10.9分钟，HPLC条件：150×4.6mm ACE 3C18柱，用24％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分钟的速度等度洗脱，25℃，在254nm检测。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：9.25(t，J＝6.4，1H)，9.16(d，J＝8.4，1H)，8.56(d，J＝8.4，1H)，7.86(dd，J＝8.4，4.1，1H)，7.41(dd，J＝8.4，5.7，2H)，7.16，t，J＝8.8，2H)，4.60(d，6.3，2H)，4.00-3.70(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，2.35-2.10(m，3H)，1.7(m，1H).步骤6：5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺的钠盐
通过在78℃加热1小时将5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(11)一乙醇化物(1.207g，2.533mmol)溶解在EtOH(24mL)与水(11mL)的混合物中。在78℃用15分钟加入5M NaOH水溶液(0.608mL，3.04mmol)。沉降出黄色结晶沉淀。将该混合物在78℃老化20分钟，然后用30分钟冷却至20℃，并在20℃老化30分钟。将该浆液过滤，将滤饼用2∶1 EtOH∶水(5mL)和EtOH(15mL)洗涤。将滤饼在氮气流下干燥，获得了1.088g(95％)5-(N-1，4-丁磺内酰胺)-N-(4-氟苄基)-8-羟基-1，6-萘啶-7-甲酰胺钠盐(11，钠盐)，为黄色固体结晶。
在置于流动的氮气下的敞口杯中，以10℃/分钟的加热速度通过差示扫描量热法分析该钠盐，结果发现其具有这样的DSC曲线，该DSC曲线表现出峰值温度为约348℃、且相关熔化热为约45J/g的吸热线，之后是峰值温度为约352℃、且相关熔化热为约45J/g的放热线。
在具有XRG 3100发电机的Philips Analytical X-射线粉末衍射(XRPD)仪器上，在约126分钟的时间内使用2-40°2θ的连续扫描来产生该钠盐的XRPD图案。使用Philips X’Pert Graphics andIdentify软件分析所得XRPD图案。使用Copper K-Alpha 1放射作为放射源。实验是在环境条件下进行的。结果发现XRPD图案具有与下列d-间距相对应的特征衍射峰：12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12和2.86埃。
将该钠盐进行气流粉碎，以获得用于口服制剂的平均粒径为约3-5微米的晶体(未粉碎的物质的粒径是约20-25微米)。相对于未粉碎的盐，该气流粉碎的盐表现出改善的口服生物利用度。
实施例7口服组合物
作为本发明口服组合物的具体实施方案，用充分细分散的乳糖配制50mg实施例1的化合物，以提供580-590mg的总量来填充0号硬明胶胶囊。
实施例8HIV整合酶测定：量组整合酶催化的链转移
整合酶链转移活性的测定是依据Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，70：1424-1432描述的关于重组整合酶的方法进行的，所不同的是：(i)测定使用的预装配的整合酶链转移复合物；(ii)链转移反应是在抑制剂存在下，在2.5mM MgCl2中，使用0.5-5nM 3’FITC标记的靶DNA底物进行的
5’ TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT fitc 3’
3’fitc ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA 5’；和(iii)链转移产物是用碱性磷酸酶缀合的抗-FITC抗体和化学发光碱性磷酸酶底物检测的。在该整合酶测定中测试的代表性化合物表现出小于约100微摩尔的IC50值。
关于使用预装配的复合物进行测定的进一步描述参见Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等人，Drug Design andDiscovery 1997，15：17-24；和Hazuda等人，Science 2000，287：646-650。
实施例9测定HIV复制的抑制
依据Vacca，J.P.等人，(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，4096测定对T-淋巴样细胞的急性HIV感染的抑制。在该测定中测试的代表性化合物表现出小于约20微摩尔的IC95值。
虽然前面说明书教导了本发明的原理，并提供了实施例来举例说明，但是本发明的实施包括在下列权利要求书范围内的所有通常的变化、改动和/或改进。
序列表<110>Nevilel J.Anthony
Robert P.Gomez
Steven D.Young
Melissa Egbertson
John S.Wai
Linghang Zhuang
Mark Embrey
Lekhanh Tran
Jeffrey Y.Melamed
H.Marie Langford
James P.Guare
Thorsten E.Fisher
Samson M.Jolly
Michelle S.Kuo
Debra S.Perlow
Jennifer J.Bennett
Timothy W.Funk<120>用作HIV整合酶抑制剂的氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物<130>20757YS<150>60//239,707<151>2000-10-12<150>60/281,656<151>2001-04-05<160>2<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成DNA<400>1tgaccaaggg ctaattcact 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成DNA<400>2actggttccc gattaagtga 20