雌激素受体调节剂 发明背景
天然存在的和合成的雌激素具有广泛的治疗用途，包括：缓解更年期症状、治疗痤疮、治疗痛经和功能不良性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗热潮红以及预防心血管疾病。由于雌激素极具治疗价值，因此发现在雌激素响应性组织中模拟雌激素样作用的化合物是十分令人感兴趣的。
例如，雌激素样化合物将有益于治疗和预防骨损失。骨损失发生在广泛的群体中，包括绝经后或进行了子宫切除术的妇女、使用过或正在使用皮质类固醇激素治疗的患者和具有生殖障碍的患者。目前公众主要关心的骨疾病是骨质疏松、恶性肿瘤相关的高钙血症、由骨转移导致的骨质减少、牙周疾病、甲状腺机能过剩、风湿性关节炎的关节周围侵蚀、佩吉特病、固定引发的骨质减少和糖皮质激素引发的骨质疏松。所有这些病症都以由骨吸收(即崩解)和骨形成之间的不均衡导致的骨损失为特征，骨损失以每年约14％的平均速率持续整个生命期间。但骨更新的速率依不同的位置而不同，例如脊椎的小梁骨和狭口的牙槽骨的骨更新快于长骨的皮质的骨更新。骨损失可能与骨更新直接相关，刚绝经后椎骨的骨损失每年可达5％以上，绝经是导致骨折危险性增高的病症。
在美国，目前有约20百万人患因骨质疏松产生的可检测性椎骨骨折。此外，每年有约250,000人患因骨质疏松产生的髋骨折。这种临床表现与开始两年内地12％的死亡率有关，而30％的患者在骨折后需要私人家庭护理。
仅在美国，骨质疏松就影响大约20-25百万绝经后妇女。现已建立了这样一种理论，即这些妇女中骨质的快速损失是由于卵巢停止产生雌激素。由于研究已经显示，雌激素减慢了由于骨质疏松导致的骨质减少，因此雌激素替代疗法被认为是绝经后骨质疏松的治疗方法。
除骨质以外，雌激素还表现出对胆固醇生物合成和心血管健康的影响作用。据统计，在绝经后的妇女和男性中心血管疾病的发生率基本相同；而绝经前妇女具有比男性低得多的心血管疾病发病率。由于绝经后妇女缺乏雌激素，因此据信在预防心血管疾病中雌激素起着有益的作用。该机制不十分清楚，但证据表明雌激素可上调肝脏中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体，以除去过量胆固醇。
接受雌激素替代疗法的绝经后妇女的脂质水平恢复到与绝经前状态相当的水平。因此，雌激素替代疗法可有效治疗这类疾病。但与长期雌激素使用有关的副作用限制了这种替代疗法的应用。
影响绝经后妇女的其它疾病包括雌激素依赖性乳腺癌和子宫癌。抗雌激素化合物，如他莫昔芬已被广泛用作治疗乳腺癌患者的化学疗法。他莫昔芬，一种同时是雌激素受体的拮抗剂和激动剂，可有益地治疗雌激素依赖性乳腺癌。但使用他莫昔芬的治疗不够理想，因为他莫西芬的激动剂作用增强了其不期望的雌激素副作用。例如，激动雌激素受体的他莫西芬和其它化合物易于增加子宫中癌细胞的产生。对于治疗该种癌症的较好疗法将是具有可忽略不计的激动剂性质或不存在激动剂性质的抗雌激素化合物。
虽然雌激素有益于治疗疾病，例如骨损失、血脂水平增高和癌症，但长期雌激素疗法与包括子宫和子宫内膜癌的危险性的增高在内的多种疾病有关。雌激素替代疗法的这些和其它副作用是许多妇女不能接受的，因此限制了其使用。
另一些方案，例如孕激素与雌激素联合给药已被建议尝试于降低癌症的危险性。但这类方案导致患者经历停止服药出血，这为许多老年妇女不能接受。另外。雌激素与孕激素联合使用减弱了雌激素疗法的有益的胆固醇降低作用。此外，孕激素治疗的长期影响尚未可知。
除了绝经后妇女，患前列腺癌的男性也得益于抗雌激素化合物。前列腺癌经常是内分泌敏感性的；雄激素刺激培养肿瘤生长，而雄激素抑制延缓肿瘤生长。雌激素的施用有助于前列腺癌的治疗和控制，因为雌激素的施用降低促性腺激素的水平，由此降低雄激素水平。
现已发现雌激素受体具有两种形式：ERα和ERβ。配体不同地结合于这两种形式，并且各种形式具有结合配体的不同组织特异性。因此，有可能存在对ERα或ERβ具有选择性的化合物，由此赋予对特定配体的一定程度的组织特异性。
本领域需要可产生如同雌激素替代疗法一样的积极反应但不具有其副作用的化合物。还需要对机体的不同组织表现出选择性作用的雌激素样化合物。
本发明化合物是雌激素受体的配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，包括：骨损失、骨折、骨质疏松、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
发明概述
本发明涉及下式的化合物及其可药用盐：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基、CF3、OR6、卤素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基可任选地被下列的基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；
R5选自C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；
X和Y各自独立地选自氧、硫、亚砜和砜；
R6选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基、三有机甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被一至三个选自下列的取代基取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；
每个n独立地是0-5的整数。
本发明还涉及包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及制备本发明的药物组合物的方法。
本发明还涉及用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。
本发明还涉及在需要调节雌激素受体的哺乳动物中产生雌激素受体调节作用的方法，该方法包括施用本发明的化合物和药物组合物。
本发明还涉及在需要拮抗雌激素受体的哺乳动物中产生雌激素受体拮抗作用的方法，该方法包括施用本发明的化合物和药物组合物。雌激素受体拮抗作用可以是ERα拮抗作用和ERβ拮抗作用或者混合的ERα和ERβ拮抗作用。
本发明还涉及在需要激动雌激素受体的哺乳动物中产生雌激素受体激动作用的方法，该方法包括施用本发明的化合物和药物组合物。雌激素受体激动作用可以是ERα激动作用和ERβ激动作用或者混合的ERα和ERβ激动作用。
本发明还涉及在需要治疗或预防与雌激素功能有关的疾病的患者中治疗或预防所述疾病的方法，所述疾病包括：骨损失、骨折、骨质疏松、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、乳腺癌、子宫癌或前列腺癌、热潮红、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖和失禁，该方法包括施用本发明的化合物和药物组合物。
本发明还涉及在需要减少骨损失、降低LDL胆固醇水平和产生血管扩张作用哺乳动物中产生所需作用的方法，该方法包括施用本发明的化合物和药物组合物。
发明详述
本发明涉及用作雌激素受体调节剂的化合物。本发明的化合物由下面的化学式来描述：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基、CF3、OR6、卤素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基可任选地被下列的基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；
R5选自C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；
X和Y各自独立地选自氧、硫、亚砜和砜；
R6选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基、三有机甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被一至三个选自下列的基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；
每个n独立地是0-5的整数。
在本发明的一类化合物中，X是氧且Y是硫。
在本发明的一类化合物中，R1、R2、R3和R4选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C1-5链烯基、C1-5炔基、-OR6和卤素。
在本发明的一类化合物中，R5选自C3-8环烷基、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述基团可任选地被-OR6和卤素取代。
在本发明的一类化合物中，R6优选选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基和三异丙基甲硅烷基。
本发明还涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法，其中R1是H、F或Cl；
R2是H或OR6；
R3是H或OR6；
R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲酰基(-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(SO2NZ2)和磺酰基(-SO2C1-5烷基)；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是当别处存在OR6时，它是化学上不同的；
X和Y各自独立地选自氧、硫、亚砜和砜；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被一至三个选自下列的基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；
每个n独立地是0-5的整数；
并且立体异构体是顺式的；
该方法包括以下步骤：
a)在碱性条件下，将式II化合物与式III化合物反应形成式IV化合物b)在还原剂的存在下，在酸性条件下，环合步骤a得到的IV，得到式V的顺式化合物c)除去保护基R6，得到式VI的取代的酚d)使用试剂HO(CH2)nN(Z)2烷基化步骤c得到的式VI的取代的酚，得到式I化合物e)除去步骤d得到的I中的保护基，得到式VIII化合物或式IX化合物f)除去步骤e得到的VIII或IX中的其余的保护基，得到式I化合物。
本发明还涉及制备式ID化合物或其可药用盐的方法其中R1是H、F或Cl；
R3是H；
R4是H或CH3；并且
立体异构体是顺式的；且
旋光异构体是右旋的(+)，其绝对构型为(2S，3R)；
该方法包括以下步骤：a)在碱性条件下，将式IID化合物与式IIID化合物反应形成式IVD化合物b)在还原剂的存在下，在酸性条件下，环合步骤a得到的IVD，得到式VD的顺式化合物c)用步骤b得到的VD进行手性色谱，以拆分对映体，得到右旋(+)异构体VIDd)使用1-哌啶乙醇烷基化步骤c得到的右旋(+)异构体VID，得到式VIID化合物e)除去步骤d得到的VIID中的保护基，得到式VIIID化合物或式IXD化合物f)除去步骤e得到的VIIID或IXD中的其余的保护基，得到式I化合物。
本发明还涉及制备式IE化合物或其可药用盐的方法其中R1选自H、F或Cl；
R3和R4各自是H；
R7选自H或OH；
其立体异构体是顺式的；且旋光异构体是右旋的(+)，其绝对构型为(2S，3R)；
该方法包括以下步骤：a)在碱性条件下，将式IIE化合物与式IIIE化合物反应形成式IVE化合物b)在还原剂的存在下，在酸性条件下，环合步骤a得到的IVE，得到式VE的外消旋顺式化合物c)选择性地除去步骤b得到的VE的保护基，得到式VIE的取代的酚；d)使用1-哌啶乙醇烷基化步骤c得到的式VIE的取代的酚，得到式VIIE化合物e)除去式VIIE中的保护基，得到式VIIIE化合物或式IXE化合物f)除去步骤e得到的VIIIE或IXE中的其余的保护基，得到外消旋的I，g)将外消旋形式的I进行拆分，得到具有(2S，3R)绝对构型的右旋(+)异构体I。
本发明还涉及新的用于制备本发明所述化合物和组合物，即式I、IA、IB、IC、ID和IE化合物的中间体。
本发明的一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R2是H或OR6；
R3是H或OR6；
R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基或杂环基， 其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲酰基(-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺酰基(-SO2C1-5烷基)；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是当别处存在OR6时，它是化学上不同的；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R2是H或OR6；
R3是H或OR6；
R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲酰基(-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺酰基(-SO2C1-5烷基)；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是当别处存在OR6时，它是化学上不同的；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是所有存在的R6基团是化学上不同的。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是所有存在的R6基团是化学上不同的。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R2是H或OR6；
R3是H或OR6；
R4是H或CH3；
R5是C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基或杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、羧基(-CO2H)、烷氧基甲酰基(-COOC1-5烷基)、羰基(-COC1-5烷基、甲酰氨基(-CONZ2)、磺酰氨基(-SO2NZ2)和磺酰基(-SO2C1-5烷基)；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是当别处存在OR6时，其是化学上不同的；
每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被下列基团取代：C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；
每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是所有存在的R6是化学上不同的。
本发明的另一个实施方案是下式的中间体：其中
R1是H、F或Cl；
R6是H、苄基、甲基、甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基，条件是所有存在的R6是化学上不同的。
本发明的非限制性实例包括：
本发明的一个实施方案是在需要雌激素受体调节作用的哺乳动物中产生雌激素受体调节作用的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或任何上述的药物组合物。
第一类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体调节作用是拮抗作用。
第一小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体是ERα受体。
第二小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体是ERβ受体。
第三小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体调节作用是混合的ERα和ERβ受体拮抗作用。
第二类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体调节作用是激动作用。
第一小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体是ERα受体。
第二小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体是ERβ受体。
第三小类实施方案是这样的方法，其中雌激素受体调节作用是混合的ERα和ERβ受体激动作用。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物绝经后骨质疏松的方法，该方法包括给需此治疗或预防的哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物子宫肌瘤的方法，该方法包括给需此治疗或预防的哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物再狭窄的方法，该方法包括给需此治疗或预防的哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物子宫内膜异位的方法，该方法包括给需此治疗或预防的哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物高脂血症的方法，该方法包括给需此治疗或预防的哺乳动物施用治疗有效量的任何上述的化合物或药物组合物。
示例的本发明是药物组合物，该组合物包含任何上述的化合物和可药用载体。另外示例的本发明是由任何上述的化合物和可药用载体组合制得的药物组合物。本发明举例说明了制备药物组合物的方法，该方法包括将任何上述的化合物和可药用载体相结合。
另一示例的本发明是任何上述的化合物在制备治疗和/或预防哺乳动物的骨质疏松的药物中的应用。另一示例的本发明是任何上述的化合物在制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的应用：骨损失、骨再吸收、骨折、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、热潮红、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、血管平滑肌细胞增殖、失禁和/或与雌激素功能有关的病症。
本发明还涉及任何上述的化合物或药物组合物与一种或多种用于预防或治疗骨质疏松的物质的联合药物。例如，本发明的化合物可以与有效量的其它物质，例如有机二膦酸盐或组织蛋白酶K抑制剂有效地联合给药。所述有机二膦酸盐的非限制性实例包括alendronate、clodronate、羟乙二膦酸盐、伊拜膦酸盐、incadronate，minodronate、neridronate、利塞膦酸盐、piridronate、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、zoledronate、它们的可药用盐或酯和它们的混合物。优选的有机二膦酸盐包括alendronate及其可药用盐和混合物。最优选的是alendronate一钠盐三水合物。
二膦酸盐的精确剂量将随着下列因素而改变：给药方案、所选择的具体二膦酸盐的口服效价、哺乳动物的年龄、大小、性别和健康状况、所治疗病症的性质和严重性以及其它相关的医学和身体因素。因此精确的药物有效量无法事先确定，但很容易由护理者或临床医师确定。适合的量可采用常规的实验方法，由动物模型和人的临床研究确定。为获得骨再吸收抑制作用，即施用骨再吸收抑制量的二膦酸盐，通常选择适合量的二膦酸盐。对于人，二膦酸盐的有效口服剂量一般为约1.5至约6000μg/kg体重，优选约10-约2000μg/kg体重。
对于包含alendronate、其可药用盐或其可药用衍生物的人用口服组合物，单位剂量一般包含约8.75mg至约140mg的alendronate化合物(以活性的alendronic acid重量计，即以相应酸的重量计)。
对于药物应用，本发明的化合物的盐是指无毒性的“可药用盐”。但其它盐可用于本发明化合物或其可药用盐的制备。当本发明的化合物包含碱性基团时，术语“可药用盐”包括的盐是指无毒性的盐，它们一般通过将游离碱与适合的有机酸或无机酸反应来制备。代表性的盐包括，但不限于下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯肿酸盐、己基间苯二酚盐、hydrab胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适合的可药用盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，如季铵盐。
本发明的化合物可具有手性中心，因此可以以外消旋体、外消旋混合物、非对映体混合物和非对映体单体或者对映体形式存在，本发明包括所有异构体形式。因此，当化合物是手性化合物时，分离的、基本上不包含其它物质的对映体也包括在本发明范围内；本发明还包括两种对映体的所有混合物。本发明范围内还包括本发明化合物的多晶型物、水合物和溶剂化物。
本发明的范围内包括本发明化合物的前药。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，它们在体内可容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用或给药”包括施用具体公开的化合物或者未具体公开的、但给患者施用后在体内转化为所述具体化合物的化合物治疗所述的各种适应症。选择和制备适合的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elservier，1985中，在此引入该文献的全文作为参考。这些化合物的代谢物包括通过将本发明化合物引入到生物环境中产生的活性物质。
术语“治疗有效量”是指引起研究人员或临床医师所追求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。
本发明使用的术语“骨再吸收”是指破骨细胞降解骨的过程。
本发明使用的术语“碱性条件”是指在反应介质中加入或使用碱。根据Lowry-Bronsted定义，碱是一种接受质子的物质；或者根据Lewis定义，碱是一种可供给电子对以形成共价键的物质。本发明使用的碱的实例是，但不限于，叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺等。
本发明使用的术语“酸性条件”是指在反应介质中加入或使用酸。根据Lowry-Bronsted定义，酸是一种供给质子的物质；或者根据Lewis定义，酸是一种可接纳电子对以形成共价键的物质。本发明使用的酸的实例是，但不限于，强羧酸，如三氟乙酸等；强磺酸，如三氟甲磺酸等；和路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、二氯化锡等。
本发明使用的术语“还原剂”是指能进行还原反应的试剂。还原反应是一种类别的官能团或中间体转化为较低类别的物质的反应。本发明使用的还原剂的实例是，但不限于，三有机硅烷或锡烷，如三乙基甲硅烷，三苯基甲硅烷和三正丁基氢化锡等。
术语“化学上不同的”是指两个或多个不同的R6取代基，它们的独特结构是这样的，即本领域专业技术人员可选择反应条件，该条件可将一个不同的R6取代基转化为氢，但不影响其它R6基团。
术语“烷基”是指通过从直链或支链的脂族饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH)3等)。
术语“链烯基”是指通过从包含至少一个双键的直链或支链的脂族不饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝C(CH3)2等)。
术语“炔基”是指通过从包含至少一个叁键的直链或支链的脂族不饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH≡CH、-CH2C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2C≡CCH3等)。
术语“环烷基”是指通过从饱和单环烃上概念性地除去一个氢原子得到的取代性一价基团(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)。
术语“环烯基”是指通过从包含一个双键的不饱和单环烃上概念性去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即环戊烯基或环己烯基)。
术语“杂环基”是指通过从杂环烷烃上概念性去除一个氢原子得到的取代性一价基团，所述杂环烷烃由相应的饱和的单环烃通过用选自N、O或S的原子置换一个或两个碳原子得到。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。杂环基取代基可连接在碳原子上。如果取代基是含氮杂环取代基，则它可连接在氮原子上。
术语“杂芳基”是指通过从包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的单环或双环的芳香环系上概念性去除一个氢原子得到的取代性一价基团。杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和嘌呤基。杂芳基取代基可连接在碳原子上或者通过杂原子连接。
术语“三有机甲硅烷基”是指被低级烷基或芳基或其组合三取代的甲硅烷基基团，其中一个取代基可以是低级烷氧基。三有机甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基-叔丁基甲氧基甲硅烷基等。
在本发明化合物中，烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基可进一步通过将一个或多个氢原子置换为非氢的基团而被取代。这些基团包括，但不限于，卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。
不论“烷基”或“芳基”或出现在取代基(如芳基C0-8烷基)名称中的任何一个它们的前缀词根，它们都应解释为包括上面给出的“烷基”和“芳基”的限定含义的那些。指示的碳原子数量(如C1-10)独立地指烷基或环烷基部分中或者其中烷基以前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数量。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基定义如上的烷基部分和其中芳基定义如上的芳基部分。芳基烷基的实例包括，但不限于，苄基、氟苄基、氯苄基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯基乙基、氯苯基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷基芳基的实例包括，但不限于，甲苯基(toluyl)、乙基苯基和丙基苯基。
本发明使用的术语“杂芳基烷基”是指包括杂芳基部分并包含烷基部分的体系，其中杂芳基定义如上。杂芳基烷基的实例包括，但不限于，吡啶基甲基、吡啶基乙基和咪唑基甲基。
术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。
术语“氧(基)”是指氧(O)原子。术语“硫(基)”是指硫(S)原子。术语“氧代”是指＝O。术语“肟基”是指＝N-O基团。
术语“取代的”应认为包括被所称的取代基取代多次。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个所公开的或要求保护的取代基部分单次或多次地取代。关于独立地取代，是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。
在本说明书全文中使用的标准命名下，首先描述所示侧链的末端部分，然后描述向着连接点的相邻的官能团。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等于
在选择本发明化合物时，本领域普通专业技术人员应认识到，各种取代基，即R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、X、Y、Z、n、m和p的选择应符合化学结构连通性的公知原则。
本发明的代表性化合物对α和/或β雌激素受体通常显示出亚毫摩尔的亲和性。因此，本发明化合物可用于治疗与雌激素功能有关的疾病的哺乳动物患者。将药理学有效量的化合物，包括其药学有效的盐施用于哺乳动物，以治疗与雌激素功能有关的疾病，如骨损失、热潮红和心血管疾病。
本发明化合物可以以外消旋形式或对映体单体形式使用。为方便起见，某些结构以对映体单体形式图示，但除非另有说明，它们意味着包括外消旋和对映体形式。除非另有说明，在本发明化合物以顺式和反式立体化学表示时，应注意到立体化学可解释为是相对的。
以对映体纯的制剂形式施用式(I)化合物通常是优选的，因为大部分或所有所需的生物活性均存在于对映体单体。外消旋混合物可通过任何常规方法拆分为对映体单体。这些方法包括手性色谱法；使用手性助剂衍生，然后通过色谱或重结晶分离；以及分级结晶非对映体盐。
本发明化合物可以与用于治疗雌激素介导的适应症的其它药物联合使用。这类联合药物的各组分可在治疗期间的不同时间单独给药，或者同时分次给药或者单次联合给药。因此，本发明应理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并应相应地解释术语“施用或给药”。应该清楚，本发明化合物与用于治疗雌激素介导的适应症的其它药物的联合药物范围原则上包括与任何用于治疗与雌激素功能有关的疾病的药物组合物的联合药物。
本发明使用的术语“组合物”应包括包含指定量的指定成分的产品以及由指定量的指定成分的联合药物直接或间接得到的任何产品。
本发明化合物可以以口服剂型形式给药，例如以片剂、胶囊(它们各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆和乳液。同样，它们也可以通过静脉内(快速浓注或输液)、腹膜内、局部(如滴眼液)、皮下、肌内或透皮(如贴剂)形式给药，所有使用的形式均是制药领域的普通技术人员公知的。
使用本发明化合物的剂量方案根据多种因素进行选择，这些因素包括患者的种类、种族、年龄、体重、性别和医学情况；所治疗的适应症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功；以及使用的具体化合物或其盐。普通专业医师、兽医或临床医师可方便地确定和处方预防、治疗或抑制适应症发展的有效量的药物。
当用于所示作用时，本发明的口服剂量范围在约0.01mg/千克体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选0.01-10mg/kg/天，最优选0.1-5.0mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选呈片剂形式，片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分，根据症状调整给予治疗患者的剂量。药物一般包含约0.01mg至约500mg的活性成分，优选约1mg至约100mg的活性成分。对于静脉内途径，在连续输液期间，最优选的剂量范围为约0.1至约10mg/kg/分。有利地，本发明化合物可每天给药一次，或者每日总剂量可分成每日两次、三次或四次。此外，本发明的优选化合物可以通过局部使用适合的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或者使用本领域普通技术人员公知的透皮贴剂形式通过透皮途径给药。为以透皮释放体系形式给药，整个给药方案中应连续给药，而非间歇给药。
在本发明的方法中，本文详述的化合物可形成活性成分，并且它们通常以与针对期望的给药形式适当选择的适合的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体”)的混合物形式给药，即与常规药学实践相一致，常以口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等形式给药。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与口服的无毒性可药用惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于液体形式的口服给药，口服药物成分可以与任何口服的无毒性可药用惰性载体，如乙醇、甘油、水等混合。再者，当期望或需要时，可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以以脂质体给药体系，例如小单层囊、大单层囊和多层囊形式给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为化合物分子与之偶联的单独的载体进行释放。本发明化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以与一类用于获得控释药物的可生物降解聚合物偶联，所述聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶嵌段共聚物。
本发明的新化合物可按照下列反应方案和实施例的方法，使用适合的原料进行制备，使用下列具体实施例作进一步的举例说明。但实施例中举例说明的化合物不应解释为形成本发明考虑的唯一种类。下列实施例进一步举例说明本发明化合物的详细制备方法。本领域专业技术人员将十分清楚，可使用改变了条件和方法的下列制备步骤来制备这些化合物。除非另有指示，所有的温度均是摄氏度。
按照下面的通用反应方案I制备本发明化合物：
反应方案I.顺式-二氢苯并氧硫杂环己二烯
(DIHYDROBENZOXATHIINE)和苯并二氧六环的通用合成方法
对于该方案，将容易得到的适当官能化的二-苯酚II(X＝O，Y＝O)或者按照文献方法制备的巯基-苯酚II(X＝O，Y＝S)与溴-酮衍生物III(很容易由相应的酮通过用苯基三甲基三溴化铵(PTAB)溴化制得)反应，该反应在叔胺碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺等的存在下，在溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷等中，在-20-80℃的温度下进行直至反应完全，得到置换产物IV。当X＝Y＝O时，R3只能是-OR6。或者，当X＝Y＝O且R2是-OR6时，通过换位酮和溴官能团获得必需的环化中间体。当存在的某些取代基将改变酚氧原子的反应性时，为可以制备本发明的这些化合物，需要这些规定。
将中间体IV还原环合，该反应在有机酸，如三氟乙酸、三氟甲磺酸等，或者路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、二氯化锡等和还原剂，如三取代的硅烷，如三乙基甲硅烷等的存在下，在溶剂，如二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯等的存在下在-40-100℃的温度下进行直至反应完全，得到环合的产物V，其中新生成的环中的芳基取代基和R5的立体化学仅是顺式的。具有类似的反式立体化学的中间体的形成描绘于下面的通用反应方案II中。
当R6是保护基时，以符合其性质的方式除去产物V中的该保护基。这些方法在引入标准教科书的文献中有充分报道，例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEd.，Wiley，New York(1999)。此外，应该清楚，可具有任何数量的取代基R1-R4是-OR6或者包含-OR6，或者R5可包含-OR6，其中R6是保护基；并且还应该清楚，在这些情况下保护基是化学上不同的，即当需要时，它们可选择性地被除去。例如，在产物V中，R6是甲氧基甲基(MOM)，R2是-OR6，其中R6是苄基(Bn)，R5是被R7取代的苯基，其中R7是OR6，其中R6是三异丙基甲硅烷基(TIPS)，并且所有未指示的取代基均是氢。如示出的，作为合成顺序的一部分，需优先于TIPS或Bz基团选择性地除去MOM基团。使用Green和Wuts描述的方法，可生成优选的中间体V，其中R6是H，R2是-OBn，R5是对-OTIPS-苯基并且所有未指示的取代基均是氢。还应注意到，在产物V中，当R2或R3中的一个是OR6时，R6须是保护基，并且在除去它之前，存在的-OR6基团必须用不同的保护基进行掩蔽。
然后将醇中间体VI与试剂HO(CH2)nNZ2以Mitsunobu反应方式反应，其中将它们与三取代的膦，如三苯基膦和重氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸酯二异丙基酯在适合的溶剂，如THF中，在0℃-80℃下混合直至反应完全，得到偶联的产物I。对于Mitsunobu反应的变化因素已有充分的文献记载，在此引入这些文献作为参考：Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1；Castro，B.R.Org.React.1983，29，1；Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335。
最后，应该清楚，在Mitsunobu反应后，在I中如果任何R基团是-OR6或者包含-OR6，其中R6是保护基，则利用Green和Wuts描述的适当方法将它们除去，以得到R6是H是最终产物。
反应方案II.反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯和
苯并二氧六环的通用合成方法
对于上面的用于制备I的反式异构体的通用方法的反应方案，在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂或者THF等溶剂中，在0℃至室温下，用硼氢化钠、超氢化物(super hydride)等将反应方案I得到的酮中间体IV还原数分钟至数小时，得到类似的羟基中间体VII。
在酸性催化剂，如amberlyst 15或三氟甲磺酸等的存在下，在溶剂如甲苯或二氯甲烷等中，在室温至回流温度下，实现中间体VII的环合，得到作为主要异构体的反式化合物VIII。
制备反式I的其余的合成顺序与反应方案I中概括的和上面详述的相同。
如下面具体的反应方案所概括，制备其中X＝O并且Y＝SO或SO2的本发明化合物。
反应方案III.二氢苯并氧硫杂环己二烯二氧化物的通用合成方法
对于反应方案III，在如二氯甲烷等的溶剂中，在0℃至回流温度下，将本发明的化合物I用氧化剂，如间氯过苯甲酸或过三氟乙酸进行过氧化，制备三氧化物中间体X。接下来，在两相介质中，例如乙酸乙酯和水等的介质中，使用还原剂，如酸式亚硫酸钠等处理，对X在氮原子上进行选择性脱氧化，得到I。
在本发明的化合物中，X优选是O并且Y优选是S。
在本发明的化合物中，R1、R2、R3和R4优选选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C1-5链烯基、C1-5炔基、-OR6和卤素。
在本发明的化合物中，R5优选选自C3-8环烷基、苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，R6优选选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基和三异丙基甲硅烷基。
在本发明的化合物中，优选的小类是那些化合物，其中R1和R4是氢，R2和R3独立地是-OH并且R5独立地选自苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，优选的另一小类化合物是那些化合物，其中R1独立地选自氟和氯，R4是氢，R2和R3独立地是-OH并且R5独立地选自苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，最优选的一小类化合物是那些化合物，其中R1和R4是氢，R2是-OH并且R5独立地选自苯基和对羟基-苯基。
反应方案IV.二氢苯并氧硫杂环己二烯氧化物的通用合成方法
对于反应方案IV，在例如二氯甲烷、乙醚、丙酮等的溶剂中，在-78℃至室温下，使用一当量或稍微过量的氧化剂，如间氯过苯甲酸或二甲基二氧杂环丙烷(dimethyldioxirane)等小心地处理数分钟至数小时，使方案反应I的中间体V发生单氧化，得到相应的亚砜中间体XI。制备I的其余合成顺序与反应方案I中概括的和上面详述的相同。
在本发明的化合物中，X优选是O并且Y优选是S。
在本发明的化合物中，R1、R2、R3和R4优选选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C1-5链烯基、C1-5炔基、-OR6和卤素。
在本发明的化合物中，R5优选选自C3-8环烷基、苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，R6优选选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基和三异丙基甲硅烷基。
在本发明的化合物中，优选的小类是那些化合物，其中R1和R4是氢，R2和R3独立地是-OH并且R5独立地选自苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，优选的另一小类化合物是那些化合物，其中R1独立地选自氟和氯，R4是氢，R2和R3独立地是-OH并且R5独立地选自苯基和取代的苯基。
在本发明的化合物中，最优选的一小类化合物是那些化合物，其中R1和R4是氢，R2是-OH并且R5独立地选自苯基、间羟基苯基和对羟基苯基。
实施例1
苯硫酚的常规制备
采用上面方案中描述的Wermer，G.；Biebrich，W.的美国专利2,276,553和2,332,418的已知方法，略作改进，制备官能化的苯硫酚。
按照下列文献的方法：Maxwell，S.J.Am.Chem.Soc.1947，69，712；Hanzlik，R.P.等人，J.Org.Chem.1990，55，2736。
实施例2
2-噻吩-4-甲氧基-二苯甲酮的制备
在0℃、氮气氛下，往搅拌的茴香醚(1.49g，13.8mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入AlCl3(1.2320g，9.2mmol)，然后滴加2-噻吩乙酰氯(0.57mL，4.6mmol)。将反应搅拌1.5小时，然后倾入含有冰/盐水/EtOAc的分液漏斗中。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：3.89(s，3H)，4.46(s，2H)，6.98(m，4H)，7.24(d，1H)和8.05(d，2H)。
实施例3
2-噻吩-4-羟基-二苯甲酮的制备
在氮气氛下，将实施例2中生成的2-噻吩-4-甲氧基-二苯甲酮(0.8294g，3.5mmol)和吡啶-HCl(4.0627g，35.2mmol)的混合物在190℃加热6小时。通过经TLC(30％EtOAc/己烷)检测反应物的后处理的等分试样监测反应。使反应物在冰浴中冷却并加入冰/水。所得混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用2N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得棕色残余物使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂经硅胶色谱纯化，得到黄色/橙色固体的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：4.43(s，2H)，5.60(bs，1H)，6.90(d，2H)，6.92(m，1H)，6.97(m，1H)，7.22(d，1H)和8.00(d，2H)。
实施例4
环烷基-4-羟基-二苯甲酮的常规制备
在0℃下，往搅拌的2-环烷基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮[按照Barrio等人，J.Med.Chem.，1971，14，898的方法制备]的无水二氯甲烷溶液中加入3.6当量的氯化铝和3.0当量的异丙硫醇。移走冰水浴并在惰性氮气氛下，将反应混合物再搅拌过夜。将反应混合物倾入2N HCl/冰的混合物中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱纯化，得到相应的2-环烷基-1-(4-羟基-苯基)-乙酮。
使用前述实验方法制备下列化合物：2-环己基-1-(4-羟基-苯基)-乙酮：70％产率，使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1-2.0(m，11H)，2.96(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.92(d，2H)和7.95(d，2H)。2-环戊基-1-(4-羟基-苯基)-乙酮：74％产率，使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.2-1.92(m，10H)，2.4(m，1H)，2.96(d，1H)，5.6(bs，1H)，6.91(d，2H)和7.95(d，2H)。
实施例5
异丙基-4-羟基-二苯甲酮的制备
在氮气氛下，往异戊酸(1.4mL，13.0mmol)和苯酚(1.0253g，10.9mmol)的混合物中加入BF3OEt2(15mL)。所得混合物在80℃加热大约3.5小时。将反应物倾入冰/2N HCl并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色残余物。在使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行硅胶色谱后，分离出浅黄色油状物的终产物。经过在室温放置，该油固化，得到白色固体。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.01(d，6H)，2.27(m，1H)，2.81(d，2H)，6.99(d，2H)，7.93(d，2H)。
实施例6
4-吡啶基-4-羟基-二苯甲酮的制备
在安装有搅拌棒的干燥烧瓶中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(18mL，45.0mmol)并在氮气氛下冷却到0℃。缓慢加入二异丙基胺(6.4mL，45.7mmol)在蒸馏的THF(20mL)中的溶液。搅拌25分钟后，将4-甲基吡啶(2.0mL，21.4mmol)在蒸馏的THF(8mL)中的溶液加到该反应物中。将所得红色溶液搅拌25分钟，然后移走冰浴。经过30分钟，通过滴液漏斗加入氰基苯酚(2.5670g，21.4mmol)在蒸馏的THF(20mL)中的溶液。通过加入苯酚，该反应物成为粘稠的浆状物，其中析出红/棕色焦油。进一步加入THF并不缓解搅拌的困难。使反应物在室温放置16小时并将其倾入冰/饱和NH4Cl/EtOAc的混合液中。中间体烯胺以不溶性黄色固体形式从该混合物中沉淀出来，并经真空过滤收集。该固体再溶于2N HCl中。收集从滤液得到的乙酸乙酯层并用2N HCl/冰萃取。将酸性萃取水溶液与烯胺的2N HCl溶液合并并在室温搅拌16小时。该酸性溶液用EtOAc洗涤，冷却到0℃并用饱和碳酸氢钠中和至pH7。预期产物以黄色固体形式从溶液中沉淀出来并收集，用冷水洗涤并真空干燥。1H NMR 500MHz(d-丙酮)ppm(δ)：4.37(s，2H)，6.97(d，2H)，7.31(d，2H)，8.01(d，2H)，8.52(bs，2H)。
实施例7
3-吡啶基-4-羟基-二苯甲酮的制备
按照实施例6中概述的方法，不同的是将1当量HMPA的THF溶液加到反应物中，然后加入二异丙基胺，由3-甲基吡啶制备3-吡啶基-4-羟基-二苯甲酮。后处理稍有不同，即使用2N HCl的水解不是必需的。作为替代，反应物可简单地分配到冰/饱和NH4Cl和EtOAc中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用CH2Cl2和EtOAc研制，得到橙色固体的预期产物。1H NMR 500MHz(d-丙酮)ppm(δ)：4.39(s，2H)，6.97(d，2H)，7.31(m，1H)，7.68(m，1H)，8.01(d，2H)，8.43(m，1H)，8.52(m，1H)。
实施例8
环烷基-4-三异丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常规制备
在0℃下，往搅拌的实施例4中制得的2-环烷基-1-(4-羟基-苯基)-乙酮在无水DMF中的溶液中加入1.3当量二异丙基乙基胺和1.2当量三异丙基氯甲硅烷(TIPSCl)。移走冰水浴并在惰性氮气氛下搅拌该反应混合物直至TLC表明反应完全(1-3小时)。将反应混合物分配到乙醚/2N HCl/冰中并分离有机相，用水洗涤两次，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱纯化，得到相应的2-环烷基-1-(4-三异丙氧基-苯基)-乙酮。
使用前述实验方法制备下列化合物：2-环己基-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮；使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.13(d，18H)，1-1.99(m，14H)，2.78(d，1H)，6.91(d，2H)和7.89(d，2H)。2-环戊基-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.2-1.91(m，13H)，2.4(m，1H)，2.95(d，1H)，6.92(d，2H)和7.9(d，2H)。
实施例9
烷基-4-三异丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常规制备
在0℃、氮气氛下，往实施例3、6和7中制得的2-烷基-1-(4-羟基-苯基)-乙酮在蒸馏的THF中的溶液中加入1.3当量的60％NaH在矿物油中的混合物。在没有气体放出后，再滴加1.1当量并将所得溶液搅拌30分钟。将反应物分配到冰/水和EtOAc中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱纯化得到相应的2-烷基-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮。
使用前述实验方法制备下列化合物：2-(2-噻吩)-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用15％EtOAc/己烷作为色谱洗脱剂，分离出橙色/黄色固体。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)1.14(d，18H)，1.30(m，3H)，4.42(s，2H)和6.93-7.98(m，7H)。2-(4-吡啶基)-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用40％EtOAc/己烷作为色谱洗脱剂，分离出黄色固体。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，1，30(m，3H)，4.28(s，2H)，6.97(d，2H)，7.35(m，1H)，7.69(m，lH)，7.97(d，2H)和8.56(bs，2H)。2-(3-吡啶基)-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用40％EtOAc/己烷作为色谱洗脱剂，分离出黄色固体。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，1.20(m，3H)，4.18(s，2H)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)，7.82(d，2H)和8.43(d，2H)。
实施例10
烷基-和环烷基-4-三异丙基甲硅烷氧基-二苯甲酮的常规溴化方法
在0℃下，往搅拌的实施例8和9制得的2-烷基-和2-环烷基-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮在无水THF中的溶液中加入1.0当量三甲基铵苯基全溴化物。移走冰水浴并在惰性氮气氛下将反应物混合物再搅拌1小时。将反应物混合物分配到乙酸乙酯/盐水/冰/5％硫代硫酸钠/碳酸氢钠中，分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱纯化得到相应的2-环烷基-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮。
使用前述实验方法制备下列化合物：2-环己基-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，0.98-2.27(m，15H)，4.91(d，1H)，6.94(d，2H)和7.94(d，2H)。2-环戊基-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.13(d，18H)，1.1-2.2(m，11H)，2.8(m，1H)，4.98(d，1H)，6.94(d，2H)和7.96(d，2H)。2-(2-噻吩)-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：在0℃下搅拌40分钟；分离出暗棕色油，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.13(d，18H)，1.30(m，3H)，6.73(s，1H)，6.97(d，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，1H)，7.49(d，1H)和8.00(d，2H)。2-(4-吡啶基)-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：加入2当量的三甲基铵苯基全溴化物并在0℃搅拌1小时；分离出橙色/黄色油，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.03(d，18H)，1.21(m，3H)，6.21(s，1H)，6.98(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(d，2H)和8.57(d，2H)。2-(3-吡啶基)-2-溴-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)-乙酮：加入2当量的三甲基铵苯基全溴化物并在0℃搅拌3小时；分离出橙色/黄色油，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.13(d，18H)，1.30(m，3H)，6.30(s，1H)，6.98(d，2H)和7.39-8.75(m，6H)。
实施例11
2-异丙基-2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙酮的制备
按照实施例10中概述的方法，并使用由实施例5获得的产物，分离出黄色油状的2-异丙基-2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙酮，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.01(d，3H)，1.21(d，3H)，2.46(m，1H)，4.93(d，1H)，6.96(d，2H)和7.96(d，2H)。
实施例12
溴代酮的常规制备步骤A
在0℃下，往搅拌的3.0g(13.2毫摩尔)无水脱氧苯偶姻(用甲苯新鲜共沸的)在25mL DMF中的溶液中加入5.7mL(5.7毫摩尔)纯二异丙基乙基胺。往该搅拌的溶液中缓慢地加入1.25mL(19.73毫摩尔)氯甲基甲基醚(MOMCl)。移走冰水浴并将该混合物在氮气氛下再搅拌18小时。然后将该混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用EtOAc萃取，萃取液用水洗涤并经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷＝1∶1)，得到固体的产物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，6.8(d，2H)，5.23(s，2H)，4.8(s，1H)，4.2(s，2H)，3.5(s，3H)。步骤B
在0℃下，往搅拌的步骤A获得的产物(423mg，1.55毫摩尔)和咪唑(211mg，3.1毫摩尔)在20mL无水DMF中的溶液中加入三异丙基甲硅烷基氯(3.1毫摩尔)，并使该反应混合物温热到室温并再搅拌2-3小时。反应物加入碳酸氢钠水溶液进行处理并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。经色谱(10％EtOAc/己烷)，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(d，2H)，5.21(s，2H)，4.18(s，2H)，3.5(s，3H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤C
在0℃下，往步骤B得到的化合物(0.5g，1.16毫摩尔)在100mL无水THF的混合物中加入0.39g(1.16毫摩尔)三甲基苯基铵全溴化物(PTAB)。移走冰水浴并将该混合物再搅拌1小时。然后将该溶液过滤并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，得到溴代酮的混合物(MOM基团被部分除去)，由于它们对于色谱的不稳定性，该产物无需进一步纯化即可使用。带有MOM基团的溴代酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.4(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，6.36(s，1H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)；不具有MOM基团的溴代酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.94(d，2H)，7.4(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，6.36(s，1H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例13
下式化合物的制备
使用实施例12(步骤C)的方法制备所需的溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.94(d，2H)，7.56(m，2H)，7.38(m，3H)，6.9(d，2H)，6.36(s，2H)，1.28(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例14
下式化合物的制备
使用实施例12(步骤C)的方法制备所需的溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.9(d，2H)，7.5(d，2H)，6.9(d & d，4H)，6.4(s，1H)，3.8(s，3H)，1.28(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例15
下式化合物的制备步骤A
在室温下，往搅拌的0.1g(0.37亳摩尔)实施例12步骤A得到的一苯酚化合物和二异丙基乙基胺(0.13mL，2eq)在5mL DMF中的溶液中缓慢地加入纯MOMCl(0.05mL，2eq)并在氮气氛下将该混合物在85℃下加热3小时。然后将该混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用EtOAc萃取，用水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷＝1∶1)，得到纯净的固体的二保护的MOM产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.19(d，2H)，7.10(d，2H)，7.02(d，2H)，5.23(s，2H)，5.2(s，2H)，4.2(s，2H)，3.5(双s，6H)。步骤B
将步骤A的产物用溴处理，得到溴代酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，7.10(双d，4H)，6.4(s，1H)，5.23(双s，4H)，3.5(双s，6H)。
实施例16
下式化合物的常规制备
在0℃下，往搅拌的新鲜制备的2-苯硫酚(0.2g，1.6毫摩尔)和Et3N(0.34mL，2eq)在15mL DMF中的溶液中缓慢地加入0.627g(1.232毫摩尔)溴代酮(由实施例12的步骤C制得)在13mL DMF中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后分配到饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中，分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到的油状物经快速色谱(EtOAc/Hex＝1/4)纯化，得到油状预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.2-6.6(m，8H)，6.8(d，2H)，6.2(s，1H)，5.24(s，2H)，3.4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MSm/z 575(M++23)。
实施例17
偶联产物的环合
按照实施例16中概述的方法，将1，2-二羟基苯和实施例15得到的溴化物转化为产物，使用EtOAc/己烷(1/4)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化该产物。MS m/z 448(M++23)。
实施例18
下列化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例1制得的0.83g(3.6毫摩尔)4-苄氧基-苯硫酚，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得产物A和产物B。A：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.15(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(m，5H)，6.98(d，2H)，6.98(d，1H)，6.75(d & d，4H)，6.0(s，1H)，5.62(s，1H)，5.0(s，2H)，1.22(m，3H)，1.15(d，18H)。B：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.5(m，5H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，6.96(d，1H)，6，8(d，2H)，6.56(d，1H)，6.32(dd，1H)，6.1(s，1H)，5.25(s，2H)，5.09(s，1H)，3，4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例19
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用l.1g(2.3毫摩尔)实施例14得到的溴代酮，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.46(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.48-7.3(m，5H)，7.24(d，2H)，7.4(d，1H)，6.92(d，2H)，6.82(d，2H)，6.56(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.1(s，1H)，5.04(s，2H)，3.72(s，3H)，1.25(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例20
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，使用0.74g(1.5毫摩尔)实施例12(步骤C)得到的溴代酮，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.92(d，2H)，7.46-7.1(m，5H)，7.18(d，2H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.36(d，1H)，5.98(s，1H)，5.02(s，2H)，2.2(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例21
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用0.8g(1.57毫摩尔)实施例12(步骤C)得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.9(d，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12(d，2H)，6.9(d，1H)，6.84(d，2H)，6.79(d，2H)，6.4(d，1H)，6.0(s，1H)，5.1(s，2H)，2.1(s，3H)，1.25(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例22
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用0.56g(1.1毫摩尔)实施例12(步骤C)得到的溴代酮与0.19g(0.73毫摩尔)实施例1制备的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.9(d，2H)，7.48-7.3(m，5H)，7.16(d，2H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.38(d，1H)，5.96(s，1H)，5.1(s，2H)，2.6(q，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)，1.1(t，3H)。
实施例23
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用2.04g(4.33毫摩尔)实施例12(步骤C)得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.9(d，2H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12(d，2H)，6.92(d，1H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，6.0(s，1H)，5.1(s，2H)，2.7(q，2H)，1.24(m，3H)，1.1(d & t，21H)。
实施例24
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用2.0g(4.33毫摩尔)实施例12(步骤C)得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.8(d，2H)，7.62(d，2H)，7.48-7.3(m，8H)，7.12(d，2H)，6.8(d，2H)，6.76(2H，d)，6.28(d，1H)，6.18(d，1H)，6.0(s，1H)，5.24(s，2H)，5.05(s，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例25
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用1.6g(3.51毫摩尔)实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.5-7.2(m，10H)，7.0(d，1H)，6.92(d，2H)，6.54(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.12(s，1H)，5.06(s，2H)，1,22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例26
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用2.6g(5.82毫摩尔)实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.4-7.2(m，10H)，6.94(d，2H)，6.84-6.74(m，3H)，6.24(s，1H)，4.85(s，2H)，1.23(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例27
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12(步骤C)得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：8.0(d，2H)，7.4-7.2(m，7H)，7.0(m，5H)，6.54(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.14(s，1H)，5.08(s，2H)，1.23(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例28
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.28(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.22(m，5H)，6.80(d，2H)，6.40(d，1H)，6.21(dd，1H)，5.80(s，1H)，5.00(s，2H)，1.24(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例29
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经二氧化硅纯化后，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)8.19(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.24(m，5H)，6.80(d，2H)，6.64(d，1H)，6.44(d，1H)，5.84(s，1H)，5.00(s，2H)，1.23(m.3H)，1.10(m，18H)。
实施例30
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(s，1H)，7.81(d，2H)，7.40(m，5H)，7.02(d，2H)，6.75(d，4H)，6.36(d，1H)，6.20(dd，1H)，5.78(s，1H)，4.95(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
实施例31
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.24(s，1H)，7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.10(d，2H)，6.78(d，4H)，6.62(d，1H)，6.42(d，1H)，5.84(s，1H)，4.98(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MSm/z 650(M++1)。
实施例32
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.95(d，2H)，7.40(m，5H)，7.20(d，2H)，6.80(m，7H)，6.20(s，1H)，4.85(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 616(M++1)。
实施例33
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.05(d，2H)，6.95(s，1H)，6.80(d，4H)，6.52(s，1H)，5.64(s，1H)，5.00(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 629(M++1)。
实施例34
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm：8.24(s，1H)，7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.10(d，2H)，6.78(d，2H)，6.76(d，2H)，6.64(d，2H)，6.45(d，2H)，5.86(s，1H)，4.98(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)；MS m/z 650(M++1)。
实施例35
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.24(m，3H)，7.20(d，2H)，6.82(d，2H)，6.80(d，2H)，6.58(d，2H)，5.65(s，1H)，4.80(d，2H)，2.22(s，3H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
实施例36
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.82(d，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，3H)，7.20(d，2H)，7.00(d，1H)，6.80(d，2H)，6.60(d，1H)，5.78(s，1H)，4.78(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
实施例37
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例13得到的溴代酮与实施例1制得的两种苯硫酚衍生物的混合物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得两种预期产物I和II。I：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，3H)，7.16(d，2H)，7.04(s，1H)，6.80(d，2H)，6.60(s，1H)，5.78(s，1H)，4.80(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。II：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.65(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(m，5H)，7.25(m，5H)，6.96(d，1H)，6.80(m，3H)，6.00(s，1H)，5.15(s，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
实施例38
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用实施例12的溴代酮与实施例1制得的苯硫酚衍生物，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，2H)，7.40(m，5H)，7.14(m，2H)，6.96(m，2H)，6.84(m，2H)，6.82(d，2H)，6.70(d，1H)，5.68(s，1H)，4.86(d，2H)，1.23(m，3H)，1.10(m，18H)。
实施例39
下式化合物的制备
使用实施例10制得的溴化物和实施例1制得的适宜硫醇，并使用实施例16中概述的方法，制备下列化合物：环己基衍生物：使用二氯甲烷/己烷(3∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.11-2.34(m，15H)，4.19(d，1H)，5.0(s，2H)，6.44(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.86(m，3H)，7.25-7.72(m，7H)。环戊基衍生物：使用二氯甲烷/己烷(2∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.28-2.49(m，12H)，4.18(d，1H)，5.0(s，2H)，6.45-7.77(m，12H)。
实施例40
下式化合物的制备
使用实施例11制得的溴化物和实施例1制得的适宜硫醇，并使用实施例9中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得黄色油状的预期产物，77％产率。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.00(d，3H)，1.21(d，3H)，2.30(m，1H)，4.13(d，1H)，4.99(s，2H)，6.41-7.72(m，12H)，8.02(bs，1H)，8.80(bs，1H)；MS m/z 409(M+)。
实施例41
下式化合物的常规制备
使用实施例10制得的溴化物和实施例1制得的适宜硫醇，并采用实施例16中概述的方法，制备下列化合物：环己基衍生物：使用二氯甲烷/己烷(3∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.11-2.3(m，15H)，4.24(d，1H)，4.89(m，2H)，6.8-7.6(m，12H)。环戊基衍生物：使用二氯甲烷/己烷(2∶1)作为色谱洗脱剂。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.26-2.12(m，11H)，2.5(m，1H)，4.24(d，1H)，4.9(m，2H)，6.8-7.69(m，12H)。4-吡啶基衍生物：使用30％EtOAc/己烷作为色谱洗脱剂，分离出黄色油状物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.28(m，3H)，4.84(q，2H)，4.88(s，1H)，5.63(s，1H)和6.69-8.50(m，16H)。3-吡啶基衍生物：使用30％EtOAc/己烷作为色谱洗脱剂，分离出黄色油状物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.28-(m，3H)，4.84(q，2H)，4.90(s，1H)，5.79(s，1H)和6.70-8.50(m，16H)。
实施例42
下式化合物的制备
使用实施例11制得的溴化物和实施例1制得的适宜硫醇，并适宜实施例16中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.02(d，3H)，1.21(d，3H)，2.34(m，1H)，4.13(d，1H)，4.90(q，2H)，6.25(bs，1H)，6.79-7.70(m，12H)。
实施例43
下式化合物的制备
使用实施例10制得的适宜溴化物和醌硫醇(mercaptoquinol)[按照Burton等人，J.Chem.Soc.，1952，2193的方法制备]，并使用实施例16中概述的方法，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得橙色/黄色油的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.10(d，18H)，1.27(m，3H)，6.00(s，1H)和6.76-7.89(m，10H)；MS m/z 515(M+)。
实施例44
下式化合物的制备
在氮气氛、室温下，往装有0.1g(0.16毫摩尔)实施例22生成的硫酮的二氯甲烷溶液(约0.04M)的烧瓶中缓慢地加入三氟乙酸(TFA)(2×0.062mL，10eq)。往搅拌的反应混合物中缓慢地加入三乙基甲硅烷(2×0.05mL，4eq)并搅拌所得混合物，直至原料被消耗(约5-6小时，通过TLC监测)。将反应混合物倾入饱和NaHCO3/冰水中，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤(2×50mL)，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色油状物。经快速色谱纯化(EtOAc/Hex＝1∶5)，得到油状的预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(m，5H)，6.98(d，1H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.68(d，2H)，6.65(d，1H)，6.63(d，2H)，5.51(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.74(brs，1H)，4.32(d，J＝2.3Hz，1H)，2.77(qd，2H)，1.22(m，3H)，1.08(d，18H)，1.1(m，3H)；MS m/z 628.5(M++1)。
实施例45
下式化合物的制备
使用实施例44的方法，使用10％EtOAc/己烷，经硅胶色谱纯化后，分离出预期的不具有MOM保护的二氢苯并氧硫杂环己二烯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.2-6.98(m，4H)，6.85(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(双d，4H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.8(s，1H)，4.33(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 515(M++23)。还分离出具有MOM保护的其它二氢苯并氧硫杂环己二烯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.2-6.6(m，8H)，6.78(d，2H)，6.66(d，2H)，5.5(d，J＝2.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.35(d，J＝2.1Hz，1H)，3.48(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例46
下式化合物的制备
使用实施例71(步骤C)的方法，脱去实施例45生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，得到产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.2-6.96(m，4H)，6.92(双d，4H)，6.82(d，2H)，6.6(d，2H)，5.52(d，J＝2.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.68(br s，1H)，4.38(d，J＝2.2Hz，1H)，3.48(s，3H)。
实施例47
下式化合物的制备
按照实施例44中描述的方法，将实施例17生成的酮转化为预期产物，不同的是需使用5当量的TFA和2当量的Et3SiH推进反应至完全。用温和的酸处理(2N-HCl，75℃)除去MOM基团，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.0(m，4H)，6.85(d，2H)，6.65(d，2H)，5.38(s，2H)；MS m/z 343(M++23)。
实施例48
下式化合物的制备
使用实施例44的方法，将实施例18生成的酮转化为二氢苯并氧硫杂环己二烯，不同的是需使用20当量的TFA和15当量的Et3SiH推进反应至完全。使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.84(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.68(双d，4H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.68(s，1H)，4.3(d，J＝2.2Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 515(M++23)。
实施例49
下式化合物的制备
使用实施例44的方法，将实施例19生成的酮转化为二氢苯并氧硫杂环己二烯，不同的是在20当量TFA和2当量Et3SiH的存在下，将反应在-10℃进行48小时。使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物[含20％回收的原料]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.1-6.6(m，11H)，5.54(d，J＝1.9Hz，1H)，5.06(dd，2H)，4.32(d，1H)，3.74(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例50
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例20得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.46-7.32(m，5H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(双d，4H)，6.62(d，1H)，6.57(d，1H)，5.3(d，J＝2.2Hz，1H)，4.35(d，1H)，2.28(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例51
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例21得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.98(d，1H)，6.9(d，1H)，6.76(d，2H)，6.6(m，5H)，5.51(d，J＝2.2Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.8(s，1H)，4.32(d，1H)，2.4(s，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例52
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例22得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)，6.85(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(m，5H)，6.56(d，1H)，5.48(d，J＝2.0Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.74(br s，1H)，4.34(d，J＝2.0Hz，1H)，2.64(q，2H)，1.3(t，3H)，1.24(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例53
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例23得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm：7.5-7.3(m，5H)，6.98(d，1H)，6.9(d，2H)，6.74(d，2H)，6.7-6.6(三个d，5H)，5.5(d，J＝2.3Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.74(br s，1H)，4.32(d，J＝2.4Hz，1H)，2.79(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d& t，21H)；MS m/z 628.5(M++1)。
实施例54
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例24得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，10H)，6.84(d，2H)，6.78(d，2H)，6.66(双d，4H)，6.38(s，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.0(q，2H)，4.76(br s，1H)，4.32(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例55
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，并使用实施例25得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.32(m，5H)，7.2-7.1(m，4H)，6.9-6.82(m，4H)，6.76-6.7(m，4H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.36(d，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例56
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，不同的是将反应在0℃下进行3小时并使用1.7g(2.83毫摩尔)实施例26得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.34(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.94(d，1H)，6.9-6.82(m，5H)，6.4(m，3H)，5.48(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.36(d，J＝1.9Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例57
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例27获得的酮衍生物，获得预期产物，随后使用实施例71(步骤C)中描述的方法脱去该产物的甲硅烷基。使用15％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得油状预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.32(m，5H)，7.09(d，1H)，6.9-6.8(m，6H)，6.73-6.7(m，4H)，5.52(d，1H)，5.04(br q，2H)，4.34(d，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例58
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例28得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，6.90-6.80(2d，4H)，6.75(d，2H)，6.55(d，2H)，5.55(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.40(d，J＝2.1Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。
实施例59
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例29得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，6.90-6.80(2d，4H)，6.73(d，2H)，6.64(d，2H)，5.50(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.43(d，J＝2.2Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例60
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例30得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.82(d，2H)，6.68(d，2H)，6.64(d，2H)，6.62(d，2H)，6.46(d，2H)，5.44(d，J＝1.9Hz，1H)，5.02(d，2H)，4.30(d，J＝2.0Hz，1H)，1.22(m，3H)，1.10(d，18H)；MS m/z618(M++1)。
实施例61
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例31得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm：7.5-7.3(m，5H)，6.86(d，1H)，6.82(d，2H)，6.76(d，2H)，6.70(d，1H)，6.67(d，2H)，6.65(d，2H)，5.44(d，J＝2.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.38(d，J＝1.9Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)；MS m/z 634(M++1)。
实施例62
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例32得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.94(d，1H)，6.85(d，2H)，6.80(d，2H)，6.74(dd，2H)，6.65(m，4H)，5.43(d，J＝2.lHz，1H)，5.05(d，2H)，4.30(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例63
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例33得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.88(s，1H)，6.84(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70(d，2H)，6.68(d，2H)，6.66(s，1H)，5.50(d，1H)，5.05(s，2H)，4.43(d，1H)，2.35(s，3H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例64
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例34得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(d，2H)，6.68(d，2H)，6.64(m，4H)，5.44(d，J＝2.0Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.28(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例65
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例35得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.05-7.20(m，4H)，6.90(d，2H)，6.88(d，2H)，6.78(d，2H)，6.70(d，1H)，6.65(d，1H)，5.30(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.20(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例66
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例36得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，2H)，6.88(m，2H)，6.80(m，1H)，6.60(d，1H)，5.56(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05(d，2H)，4.44(d，J＝2.3Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例67
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例37得到的酮衍生物(I)，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55(d，2H)，7.45(t，2H)，7.35(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(m，3H)，6.88(d，2H)，6.84(d，3H)，6.78(d，2H)，5.46(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.39(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例68
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例37得到的酮衍生物(II)，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55(d，2H)，7.45(t，2H)，7.35(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(t，2H)，6.80-6.90(m，4H)，6.78(d，2H)，6.76(d，2H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.42(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例69
下式化合物的制备
按照实施例44中概述的方法，使用实施例38得到的酮衍生物，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.50(m，5H)，6.96(d，2H)，6.80-6.90(m，4H)，6.70-6.78(m，5H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.38(d，J＝2.1Hz，1H)，1.23(m，3H)，1.10(d，18H)。
实施例70
下式化合物的手性分离
使用Chiralpak AD柱，用30％异丙醇的己烷溶液作为洗脱剂，通过手性色谱，获得实施例62获得的外消旋二氢苯并氧硫杂环己二烯的对映体单体。先洗脱的异构体：[α]D＝+18.44°(c＝0.725，MeOH)。后洗脱的异构体：[α]D＝-18.85°(c＝0.74，MeOH)。
实施例71
氧硫杂己二烯环(THIINS)的常规制备
下式化合物的制备步骤A
在0℃下，经过0.2小时，往实施例48获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯(60mg，0.1毫摩尔)(其在使用前通过共沸方法干燥过)、三苯基膦(157mg，0.6毫摩尔)和1-哌啶乙醇(0.08mL，0.6毫摩尔)在4mL无水THF中的混合物中滴加0.118mL(0.6毫摩尔)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。将所得浅黄色溶液在室温搅拌2-3小时。真空除去挥发性组分，残余物经快速色谱纯化(EtOAc/己烷＝1∶5，然后2-3％MeOH/二氯甲烷)，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.86(d，2H)，6.78-6.64(m，8H)，5.5(d，1H)，5.01(br q，2H)，4.3(d，1H)，4.2(t，2H)，2.75(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 712.4(M++1)。步骤B
往搅拌的步骤A生成的加成物(71mg，0.098毫摩尔)在2mLEtOH/EtOAc/H2O(7∶2∶1)中的溶液中加入13mg(1.2eq)钯黑和甲酸铵(62mg，10eq)。将所得混合物在80℃加热并经TLC监测。3小时后，将反应混合物冷却到室温，滤过硅藻土滤垫，以除去催化剂，并将滤液分配到水和乙酸乙酯中。分离有机相，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.01(d，1H)，6.8(d，2H)，6.75(d，2H)，6.66(双d，4H)，6.54(dd，1H)，6.5(d，1H)，5.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.28(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.68(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤C
在室温下，往搅拌的步骤B中生成的脱苄基产物和HOAc(10eq)在mL THF中的混合溶液中加入四丁基氟化胺(3eq)的THF溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用5-7％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.95(d，2H)，6.92(d，1H)，6.78(d，2H)，6.71(d，2H)，6.48(d，2H)，6.47(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.47(d，J＝2.1Hz，1H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.85(t，2H)，2.65(br s，4H)，1.66(m，4H)，1.5(m，2H)。
实施例72
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例53获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.98(d，1H)，6.92(d，2H)，6.74(双d，4H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，5.5(d，1H)，5.1(s，2H)，4.31(d，1H)，4.09(m，2H)，2.75(t，2H)，2.55(m，2H)，2.5(m，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(m，21H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.92(d，1H)，6.89(d，2H)，6.72(d&d，4H)，6.62(d，2H)，6.5(d，1H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.3(d，J＝2.2Hz，1H)，4.1(m，2H)，2.8(t，2H)，2.68(m，2H)，2.58(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.48(m，2H)，1.2(m，3H)，1.09(d&m，21H)。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.0(d，2H)，6.79(d，2H)，6.76(d，1H)，6.71(d，2H)，6.47(d，3H)，5.46(d，J＝2.2Hz，1H)，4.38(d，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(m，2H)，2.6(m，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.1(t，3H)；MS m/z 493.2(M++1)。
实施例73
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例45获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm：7.14-6.92(m，4H)，6.8(d，2H)，6.76(d，2H)，6.72(d，2H)，6.64(d，2H)，5.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(m，2H)，2.85(m，2H)，2.6(m，4H)，1.65(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤A得到的加成物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.14-6.92(m，4H)，6.06(d，2H)，6.78(d，2H)，6.72(d，2H)，6.48(d，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，4.44(d，1H)，4.1(t，2H)，2.78(t，2H)，2.58(brs，4H)，1.63(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 450.2(M++1)。
实施例74
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例46获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得油状的预期加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.14-6.94(m，4H)，6.96(d，2H)，6.84(双d，4H)，6.66(d，2H)，5.5(d，J＝2.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.5(d，J＝2.1Hz.1H)，4.04(t，2H)，3.42(s，3H)，2.75(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 495.2(M++1)。步骤B
在室温下，在二氯甲烷中，使用TFA(10eq)和MeOH(6eq)，脱去步骤A得到的加成物(10mg，0.02毫摩尔)的保护基，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.14-6.92(m，4H)，6.84(双d，4H)，6.66(d，2H)，6.6(d，2H)，5.45(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z450.2(M++1)。
实施例75
下式化合物的制备
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例47获得的二氧六环衍生物与1-哌啶乙醇偶联。得到产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.04(d，2H)，6.98-6.84(m，4H)，6.82(d，2H)，6.74(d，1H)，6.63(d，2H)，6.56(d，2H)，5.36(d，1H)，5.33(d，J＝3.0Hz，1H)，4.02(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 432(M+)。
实施例76
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例49生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基。获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2(d，1H)，6.9(d，2H)，6.88(d，2H)，6.68(m，6H)，5.53(d，J＝2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，3H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基产物与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得预期加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.08(d，1H)，6.9(d，2H)，6.84(d，2H)，6.76(d，2H)，6.66(m，4H)，5.52(d，1H)，5.03(s，2H)，4.32(d，1H)，4.06(t，2H)，3.75(s，3H)，2.75(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，将步骤B生成的加成物脱苄基，得到产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.96(d，2H)，6.92(d，1H)，6.82(d，2H)，6.78(d，2H)，6.63(d，2H)，6.48(dd，1H)，6.44(d，1H)，5.5(d，J＝2.2Hz，1H)，4.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，3.68(s，3H)，2.78(t，2H)，2.59(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 479.4(M++1)。
实施例77
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例50获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.83(d，2H)，6.75(d，2H)，6.69(d，2H)，6.62(d，2H)，6.5(d，1H)，6.48(d，1H)，5.42(br s，1H)，4.3(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.44(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(d，2H)，6.49(d，2H)，6.4(d，1H)，6.32(d，1H)，5.43(d，J＝2.3Hz，1H)，4.4(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，2.18(s，3H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 479.2(M++1)。
实施例78
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例51获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后获得油状的预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.9(d，2H)，6.89(d，1H)，6.73(m，4H)，6.62(d，2H)，6.52(d，1H)，5.5(d，1H)，4.3(d，1H)，4.1(br s，2H)，2.8(br t，2H)，2.6(br s，4H)，2.2(s，3H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.02(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(d，2H)，6.47(双d，3H)，5.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，2.1(s，3H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 479.2(M++1)。
实施例79
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例53获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行硅胶色谱后，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.7(2H，d)，6.48(d，2H)，6.41(d，1H)，6.3(d，1H)，5.44(d，J＝2.2Hz，1H)，4.4(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，3H)；MS m/z493.2(M++1)。
实施例80
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例54获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，10H)，6.86(d，2H)，6.78(d，2H)，6.74(d，2H)，6.64(d，2H)，6.38(s，2H)，5.48(d，1H)，5.14(s，2H)，5.02(q，2H)，4.32(d，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得油状的预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.94(d，2H)，6.78(d，2H)，6.72(d，2H)，6.5(d，2H)，6.06(d，1H)，6.02(d，1H)，5.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝2.2Hz，1H)，4.09(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 482.2(M++1)。
实施例81
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例55生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.32(m，5H)，7.2-7.1(m，4H)，6.94-6.84(双d，4H)，6.7(m，4H)，5.56(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(br q，2H)，4.74(s，1H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.32(m，5H)，7.2-7.04(m，4H)，6.94-6.86(m，4H)，6.76-6.66(m，4H)，5.54(br s，1H)，5.04(br s，2H)，4.38(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.76(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.42(m，2H)。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.2-7.14(m，3H)，6.94(m，3H)，6.9(d，2H)，6.74(d，2H)，6.48(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.46(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.58(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 449.2(M++1)。
实施例82
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例56生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基。获得白色固体的预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.96(m，2H)，6.92(d，1H)，6.88(d，2H)，6.84(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(d，2H)，5.48(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.37(d，J＝2.1Hz，1H)；MS m/z 428.2(M++1)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2，经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.14-7.02(m，3H)，6.92(m，4H)，6.8(d，1H)，6.74(d，2H)，6.58(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.42(br s，1H)，4.45(br s，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 449.2(M++1)。
实施例83
下式化合物的制备步骤A
在0℃下，往充分搅拌的实施例74(步骤A)制得的二氢苯并氧硫杂环己二烯(30mg，0.061毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入5当量间氯苯甲酸(m-CPBA)。移走冰浴并将反应混合物在室温搅拌3小时。该反应混合物用饱和的NaHSO3溶液处理并再搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到残余物，该残余物无需进一步纯化即可用于下步反应。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.82(dd，1H)，7.67(dt，1H)，7.28(m，2H)，7.2(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(d，2H)，6.82(d，2H)，6.32(d，1H)，5.12(s，2H)，4.84(d，1H)，4.2(br t，2H)，3.40(s，3H)，3.2(m，2H)，3.0(m，4H)，1.75(m，4H)，1.6(m，2H)。步骤B
按照实施例74(步骤B)中概述的方法，除去MOM保护基。使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，分离出预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.82(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.26(m，2H)，7.04(d，2H)，6.06(d，2H)，6.76(d，2H)，6.65(d，2H)，6.24(d，J＝1.9Hz，1H)，4.71(d，1H)，4.1(t，2H)，2，72(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 481.1(M++1)。
实施例84
下式化合物的制备步骤A
在0℃下，往充分搅拌的实施例73(步骤A)制得的二氢苯并氧硫杂环己二烯(60mg)的二氯甲烷溶液中加入5当量m-CPBA。移走冰浴并将反应混合物在室温搅拌3小时。该反应混合物用饱和的NaHSO3溶液和饱和碳酸氢钠溶液处理，并再搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂得到油状残余物，该残余物使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到纯净产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.85(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.28(m，2H)，7.12(d，2H)，6.86(d，2H)，6.8(d，2H)，6.7(d，2H)，6.22(d，J＝2.1Hz，1H)，4.72(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)；MS m/z 637(M++23)。步骤B
按照实施例71(步骤C)中概述的方法，除去甲硅烷基保护基。使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，分离出预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.81(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.35(m，2H)，7.2(d，2H)，6.82(双d，4H)，6.6(d，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2.2Hz，1H)，4.2(t，2H)，3.08(t，2H)，2.85(br s，4H)，1.7(m，4H)，1.55(m，2H)。
实施例85
下式化合物的制备步骤A
使用实施例83(步骤A)的方法，在室温下，将实施例71(步骤A)获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯(20mg，0.028毫摩尔)用m-CPBA氧化。该原料粗品无需进一步纯化即可用于下步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(d，1H)，7.7-7.4(m，5H)，7.02(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.82(d，2H)，6.76(双d，4H)，6.72(d，1H)，6.22(d，J＝2.2Hz，1H)，5.18(q，2H)，4.28(d，J＝2.1Hz，1H)，4.09(t，2H)，2.8(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.63(m，4H)，1.48(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)的标准方法，使步骤A得到的产物脱保护，得到脱苄基的产物，该产物无需进一步纯化即可使用。步骤C
按照实施例71(步骤C)中概述的方法，除去甲硅烷基保护基。使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，分离出终产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.62(d，1H)，7.14(d，2H)，6.84(双d，4H)，6.68(dd，1H)，6.6(d，2H)，6.55(d，1H)，6.22(d，1H)，4.55(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(M，4H)，1.5(M，2H)；MS m/z 496.1(M++1)。
实施例86
下式化合物的制备步骤A
在室温下，往实施例48生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯(100mg，0.167毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.07mL)、催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和乙酸酐(0.034mL，2eq)。将所得混合物搅拌30分钟后，倾入饱和碳酸氢钠中。水层用二氯甲烷萃取，然后经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到油状物，使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，对该油状物进行硅胶色谱，得到产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.99(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，6.72-6.67(m，4H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.34(d，1H)，2.3(d，3H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
按照71(步骤C)中概述的方法，脱去甲硅烷基保护基。使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，分离出预期产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.34(m，5H)，7.09(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，2H)，6.78(d，2H)，6.7(m，2H)，6.59(d，2H)，5.56(d，1H)，5.06(br q，2H)，4.74(s，1H)，4.36(d，1H)，2.2(s，3H)。步骤C
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤B获得的脱甲硅烷基的产物(80mg，0.165毫摩尔)与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，2H)，6.82(d，2H)，6.7(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.68(d，2H)，5.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.05(br q，2H)，4.36(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.68(t，2H)，2.5(br s，4H)，2.25(s，3H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 597.3(M++1)。步骤D
往10mg(0.017毫摩尔)步骤C生成的加成物的无水THF中加入4当量的1.0M超氢化物的THF溶液。将所得混合物在0℃搅拌2小时后，使其升至室温(30分钟)。用H2O/NaHCO3将反应混合物水解。水层用EtOAc萃取，分离有机层，经干燥并蒸发，得到油状物，该油状物无需进一步纯化即可用于下步。步骤E
使用实施例71(步骤B)中描述的标准方法，脱除步骤D的粗产物的保护基，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到终产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.92(d，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，6.65(d，2H)，6.58(d，2H)，6.46(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.44(d，J＝2.1Hz，1H)，4.38(d，1H，J＝2.3Hz，1H)，4.04(t，2H)，2.78(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 465(M++1)。
实施例87
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例57获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤B)描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.98-6.76(m，9H)，6.5(dd，1H)，6.46(d，1H)，5.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.5(d，1H)，4.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.62(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 466.2(M+)。
实施例88
下式化合物的手性分离
在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作为洗脱剂，通过手性色谱拆分实施例81(步骤C)获得的外消旋二氢苯并氧硫杂环己二烯。先洗脱的异构体：[α]D＝+33.43°(c＝1.205，MeOH)。后洗脱的异构体：[α]D＝-34.2°(c＝1.09，MeOH)。
实施例89
下式化合物的手性分离
在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作为洗脱剂，通过手性色谱拆分实施例82(步骤C)获得的外消旋二氢苯并氧硫杂环己二烯。先洗脱的异构体：[α]D＝+32.4°(c＝1.36，MeOH)。后洗脱的异构体：[α]D＝-31.3°(c＝1.37，MeOH)。
实施例90
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例58生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基。获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.85(2d，4H)，6.68(d，2H)，6.55(d，2H)，5.55(d，1H)，5.04(s，2H)，4.40(d，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基产物与1-哌啶乙醇偶联。用3％MeOH/CH2Cl2进行色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
在氢气球下，将步骤B生成的加成物(80mg，0.144毫摩尔)、20mg钯黑和5滴AcOH在4mL乙醇中的混合物进行搅拌并经TLC进行监测。18小时后，将反应混合物滤过硅藻土滤垫，以除去催化剂，滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.20-7.02(m，3H)，6.92(m，4H)，6.78(d，2H)，6.30(d，2H)，5.55(d，J＝2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 467(M++1)。
实施例91
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例59生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基。获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.95(d，2H)，6.90(d，1H)，6.85(d，2H)，6.70(d，2H)，6.65(d，1H)，5.50(d，1H)，5.04(s，2H)，4.42(d，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B中生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.14-7.02(m，3H)，6.92(d，2H)，6.85(d，2H)，6.74(d，2H)，6.58(d，1H)，6.41(d，1H)，5.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
实施例92
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例60获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2经硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.80(d，2H)，6.70(2d，4H)，6.60(d，2H)，6.40(2d，2H)，5.40(s，1H)，4.90(d，2H)，4.20(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.93(d，3H)，6.78(d，2H)，6.69(d，2H)，6.50(d，2H)，6.28(m，1H)，5.46(d，J＝1.8Hz，1H)，4.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.05(t，2H)，2.8(t，2H)，2.6(br s，4H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 482.2(M++1)。
实施例93
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例61获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.85(m，3H)，6.70(d，4H)，6.63(d，2H)，6.60(d，1H)，5.42(s，1H)，5.02(d，2H)，4.40(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.82(d，2H)，6.78(d，H)，6.70(2d，4H)，6.62(d，2H)，6.58(d，1H)，5.40(d，1H)，4.30(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 655(M++1)。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.92(d，2H)，6.75(d，2H)，6.68(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，2H)，6.42(d，1H)，5.42(d，J＝2.2Hz，1H)，4.42(d，J＝2.3Hz，1H)，4.07(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(brs，4H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)；MSm/z 499(M++1)。
实施例94
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例62获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.04(d，2H)，6.90(dd，3H)，6.72(d，2H)，6.64(d，1H)，6.59(d，2H)，6.57(dd，1H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，4.52(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)。
实施例95
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例63获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.00(d，2H)，6.85(s，1H)，6.80(d，2H)，6.78(d，2H)，6.59(d，2H)，6.52(s，1H)，5.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.65(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z479(M++1)。
实施例96
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例64获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.20(s，1H)，6.85(d，2H)，6.70(2d，4H)，6.63(d，2H)，6.60(s，1H)，5.42(s，1H)，5.02(q，2H)，4.30(s，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.5(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)，1.22(m，3H)，1.1(d，18H)。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.10(s，1H)，6.98(d，2H)，6.82(d，2H)，6.78(d，2H)，6.70(d，2H)，6.68(s，1H)，5.50(d，1H)，4.50(d，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：7.12(s，1H)，7.02(d，2H)，6.80(dd，4H)，6.69(s，1H)，6.60(d，2H)，6.42(d，1H)，5.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.54(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)；MS m/z 499(M++1)。
实施例97
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例65生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，5H)，6.95(m，3H)，6.64-6.70(m，2H)，5.46(d，J＝1.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.42(d，J＝2.0Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.00-7.12(m，6H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.42(s，1H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，4.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.55(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 463(M++1)。
实施例98
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例66生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.95(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.70(d，2H)，5.52(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.46(d，J＝2.2Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联，用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.05-7.15(m，5H)，6.90(d，2H)，6.79(d，2H)，6.65(d，1H)，6.55(d，1H)，5.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M+1)。
实施例99
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例67生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，7.08(s，1H)，6.95(d，2H)，6.86(m，3H)，6.70(d，2H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.40(d，J＝2.0Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.05-7.15(m，3H)，6.95(m，3H)，6.90(d，2H)，6.75(d，2H)，6.72(s，1H)，5.45(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
实施例100
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例68生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.2-7.1(m，3H)，6.92-6.80(m，5H)，6.78(d，2H)，6.70(d，2H)，5.40(d，J＝2.1Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.46(d，J＝2.0Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，得到预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.05-7.15(m，3H)，6.95(d，2H)，6.90(d，2H)，6.80(d，1H)，6.75(d，2H)，6.70(d，1H)，5.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.56(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 483(M++1)。
实施例101
下式化合物的手性分离
在Chiralpak AD柱上，使用20％EtOH的己烷溶液作为洗脱剂，通过手性色谱拆分实施例100(步骤C)获得的外消旋二氢苯并氧硫杂环己二烯。先洗脱的异构体：[α]D＝+26.09°(c＝1.025，MeOH)。后洗脱的异构体：[α]D＝-25.44°(c＝0.95，MeOH)。
实施例102
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去实施例69获得的二氢苯并氧硫杂环己二烯的甲硅烷基。获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，6.95(d，2H)，6.90(m，3H)，6.85(m，3H)，6.74(dd，1H)，6.70(d，2H)，5.45(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.35(d，J＝2.1Hz，1H)。步骤B
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将步骤A获得的脱甲硅烷基的产物与1-哌啶乙醇偶联。用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期的加成物，该产物无需进一步即可使用。步骤C
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤B生成的加成物的苄基，获得预期产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：6.98(d，2H)，6.94(m，2H)，6.80(m，5H)，6.60(d，1H)，6.75(dd，1H)，5.40(d，J＝1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.78(t，2H)，2.60(br s，4H)，1.6(m，4H)，1.5(m，2H)；MS m/z 466(M++1)。
实施例103
下式化合物的手性制备
(+)异构体步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例70获得的先洗脱的(+)-二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：6.90(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，2H)，6.70(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，6.48(d，2H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)；[α]D＝+27.68°(c＝0.49，MeOH)。
实施例104
下式化合物的手性制备
(-)异构体步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例70获得的后洗脱的(-)-二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，使用3％MeOH/CH2Cl2进行硅胶色谱纯化后，获得预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤B)中描述的方法，脱去步骤A生成的加成物的苄基。步骤C
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，脱去步骤B得到的脱苄基产物的甲硅烷基，使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得白色固体的预期产物。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：6.90(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，2H)，6.70(d，2H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，6.48(d，2H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(t，2H)，2.8(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.6(q，2H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，1.2(t，2H)；MS m/z 465(M++1)；[α]D＝-26.33°(c＝0.515，MeOH)。
实施例105
下式化合物的常规制备步骤A：还原环合
在-23℃、氮气氛下，往搅拌的102.2mg(0.17毫摩尔)实施例41生成的环戊基-硫酮在1mL二氯甲烷中的溶液中加入68μL(0.087毫摩尔)的纯三氟乙酸(TFA)。往搅拌的-23℃下的该反应混合物中缓慢地加入41.4μL(0.259毫摩尔)纯三乙基甲硅烷并将所得混合物再搅拌3小时。将该反应混合物分配到乙酸乙酯/饱和NaHCO3/冰/盐水中并分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱剂经硅胶色谱纯化，得到顺式-环戊基-二氢苯并氧硫杂环己二烯衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.12(d，18H)，1.26-2.12(m，12H)，2.5(m，1H)，4.24(d，1H)，4.9(m，2H)，6.8-7.69(m，12H)。
用实施例41制得的环己基衍生物作为原料，并使用上述方法，使用二氯甲烷-己烷(1∶1)进行硅胶色谱纯化后，制备相应的顺式-环己基-苯并氧硫杂环己二烯。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，1.11-1.9(m，14H)，3.2(t，1H)，5.03(s，2H)，5.44(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步骤B：脱甲硅烷基
在0℃下，往搅拌的步骤A制得的89.6mg(0.156毫摩尔)顺式-环戊基衍生物在1mL THF中的溶液中顺序加入13.3μl(0.234毫摩尔)乙酸和171μL(0.171毫摩尔)1M四丁基氟化胺的THF溶液。将该混合物在0℃搅拌0.5小时后，分配到乙酸乙酯/2N HCl/冰/盐水中并分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物使用二氯甲烷-乙酸乙酯(50∶1)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到苯酚衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.32-1.94(m，9H)，3.51(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67-7.47(m，12H)。
用前面实施例制得的环己基衍生物作为原料，并使用上述方法，制备相应的顺式-环己基-苯并氧硫杂环己二烯苯酚。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11-1.93(m，11H)，3.23(t，J＝3Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步骤C：Mitsunobu反应
在0℃下，往搅拌的56.3mg(0.135毫摩尔)上面步骤B制得的顺式-环戊基衍生物、53.6μL(0.404毫摩尔)1-哌啶乙醇和123.5mg(0.47毫摩尔)三苯基膦在1mL无水THF中的溶液中加入87.4μl(0.444毫摩尔)纯偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。移走冰水浴并将该混合物再搅拌6小时。将该混合物分配到乙酸乙酯/2N HCl/冰/盐水中并分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物使用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.33-2.0(m，15H)，2.56(m，4H)，2.82(t，J＝6Hz，2H)，3.51(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，5.02(s，2H)，5.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66-7.46(m，12H)。
用前面实施例制得的环己基衍生物作为原料，并使用上述方法，制备相应的顺式-环己基-苯并氧硫杂环己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11-1.93(m，17H)，2.6(m，4H)，2.87(m，2H)，3.2(d，J＝2.5Hz，1H)，4.2(m，2H)，5.02(s，2H)，5.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65-7.46(m，12H)。步骤D：脱苄基
将搅拌的36.6mg(0.0069毫摩尔)上面步骤C制得的顺式-环戊基衍生物、14.7mg(0.014毫摩尔)钯黑和87.1mg(0.138毫摩尔)甲酸铵在2mL乙醇-乙酸乙酯-水(7∶2∶1)中的混合物在80℃加热2小时。将该混合物滤过硅藻土，用乙酸乙酯充分洗涤，将滤液分配到乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠/盐水中并分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物使用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到终产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.33-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.48(t，J＝2.3Hz，1H)，4.18(m，2H)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.5(m，1H)，6.63(d，2.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)和7.34(d，J＝8.7Hz，2H)。
用前面实施例制得的环己基衍生物作为原料，并使用上述方法，制备相应的顺式-环己基-苯并氧硫杂环己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.00-1.90(m，18H)，2.6(m，4H)，2.81(t，2H)，3.19(t，J＝3.0Hz，1H)，4.18(m，2H)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(m，1H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)和7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/z 454(M+)。
实施例106
下式化合物的制备步骤A：还原环合
使用实施例42制得的异丙基加成物(0.0208g，0.049mmol)为原料并使用实施例105(步骤A)中概述的方法，在-23℃搅拌6小时20分钟后，分离粗产物。使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.95(m，1H)，3.30(t，J＝3Hz，1H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66-7.47(m，12H)。步骤B：Mitsunobu反应
使用实施例105(步骤C)中描述的方法，将上面步骤A制得的二氢苯并氧硫杂环己二烯与1-哌啶乙醇偶联，不同的是经过3.5小时使反应从0℃温热到室温。用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行硅胶色谱纯化后，得到浅黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.95(m，1H)，2.60(m，4H)，2.86(t，2H)，3.30(t，J＝3Hz，1H)，4.20(t，2H)，5.03(s，2H)，5.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66-7.49(m，12H)。步骤C：脱苄基
使用上面步骤B制得的化合物为原料并使用实施例105(步骤D)中概述的方法，用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱后，制得相应的顺式-异丙基-苯并氧硫杂环己二烯加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.95(m，1H)，2.60(m，4H)，2.86(t，2H)，3.26(t，J＝3.0Hz，1H)，4.20(t，2H)，5.37(d，J＝2.5Hz，1H)，6.47(dd，1H)，6.65(d，J＝3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)和7.35(d，J＝8.7Hz，2H)；MS m/z 414(M+)。
实施例107
下式化合物的制备步骤A：还原环合
使用实施例43制备的2-噻吩加成物(0.0208g，0.049mmol)为原料并使用实施例105(步骤A)中概括的方法，对其略加改进，在0℃至室温搅拌1小时40分钟后，分离粗产物。使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到红色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.67(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.12(m，10H)。步骤B：上MOM保护
在0℃、氮气氛下，往上面步骤A制得的二氢苯并氧硫杂环己二烯(0.0629g，0.13mmol)在蒸馏的THF(1mL)中的溶液中加入60％NaH在矿物油中的混合物(0.0090g，0.19mmol)。停止放气后，将MOMCl(0.013mL，0.16mmol)滴加到反应物中。30分钟后，将另外1.3当量MOMCl加到反应物中。5分钟内，经TLC监测反应完全。将所得暗红色溶液分配到EtOAc和冰/水中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。该预期产物无需进一步纯化即可用于下步反应。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，3.52(s，3H)，4.67(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(m，2H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.12(m，10H)。步骤C：脱甲硅烷基
使用实施例105(步骤B)中描述的方法，将上面步骤B制得的二氢苯并氧硫杂环己二烯脱甲硅烷基，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行硅胶色谱后，得到无色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：3.52(s，3H)，4.69(d，J＝1.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.15(m，10H)。步骤D：Mitsunobu反应
按照实施例105(步骤C)中详述的方法，不同的是经过4小时，使反应物从0℃温热至室温，进行硅胶色谱(第一次用30％EtOAc/己烷洗脱，第二次用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)后，将前述步骤制得的物质转化为预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.60(m，10H)，2.79(t，2H)，3.52(s，3H)，4.10(t，2H)，4.69(d，J＝1.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.60-7.15(m，10H)。步骤E：脱去MOM保护
将上面步骤D制得的物质(0.0401g，0.080mmol)和2N HCl(0.20mL，0.40mmol)在MeOH(1.0mL)中的混合物在氮气氛下于60℃加热2.5小时。将反应物分配到EtOAc和冰/饱和NaHCO3中。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物用Et2O研制，获得白色固体的预期产物。1H NMR 500MHz(d6-丙酮+CD3OD)ppm(δ)：1.50-3.19(m，10H)，3.23(t，2H)，4.30(t，2H)，5.00(d，J＝1.8Hz，1H)，5.51(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57-7.25(m，10H)；MS m/z 454(M+)。
实施例108
下式化合物的制备步骤A：还原环合
按照实施例44中概述的方法，在室温搅拌5小时后，将0.0792g实施例41制备的3-吡啶基衍生物转化为其相应的苯并氧硫杂环己二烯。将反应混合物使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行硅胶色谱后，分离出预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.36(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步骤B：脱甲硅烷基
按照实施例105(步骤B)中概述的方法，将上面步骤A生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯脱甲硅烷基，经硅胶色谱后(第一次用50％EtOAc/己烷洗脱，第二次用30％EtOAc/己烷洗脱)，获得预期产物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：4.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.07(s，2H)，5.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步骤C：Mitsunobu反应
按照实施例105(步骤C)中详述的方法，不同的是经过4小时使反应物从0℃温热至室温，使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行硅胶色谱后，将前述步骤制得的物质转化为预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.38(d，J＝1.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，5.50(d，J＝1.8Hz，1H)，6.77-8.43(m，16H)。步骤D：脱苄基
使用上面步骤C制得的物质为原料并使用实施例105(步骤D)中概述的方法，用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行硅胶色谱后，制得相应的顺式-3-吡啶基二氢苯并氧硫杂环己二烯加成物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.36(d，J＝2.1Hz，1H)，5.45(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59-8.43(m，11H)；MS m/z 449(M+)。
实施例109
下式化合物的制备步骤A：还原环合
按照实施例44中概述的方法，在室温搅拌30小时后，将0.1871g实施例41制备的4-吡啶基衍生物转化为其相应的二氢苯并氧硫杂环己二烯。使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行硅胶色谱后，从反应混合物中分离出预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.11(d，18H)，1.24(m，3H)，4.32(d，1H)，5.08(s，2H)，5.50(d，1H)，6.60-8.39(m，16H)。步骤B：脱甲硅烷基
按照实施例105(步骤B)中概述的方法，将上面步骤A生成的二氢苯并氧硫杂环己二烯脱甲硅烷基，硅胶色谱后(第一次用50％EtOAc/己烷洗脱，第二次用30％EtOAc/己烷洗脱)，得到预期产物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：4.33(d，1H)，5.07(s，2H)，5.46(d，1H)，6.63-8.37(m，16H)。步骤C：Mitsunobu反应
按照实施例105(步骤C)中详述的方法，不同的是经过5小时使反应物从0℃温热至室温，硅胶色谱(第一次用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，第二次用20％EtOAc/CH2Cl2洗脱)后，将前述步骤制得的物质转化为预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.60(m，10H)，2.80(t，2H)，4.14(t，2H)，4.32(d，J＝3.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.49(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79-8.38(m，16H)。步骤D：脱苄基
使用上面步骤C制得的物质为原料并使用实施例105(步骤D)中概括的方法，硅胶色谱(第一次用30％EtOAc/己烷洗脱，第二次用10％MeOH/CH2Cl2洗脱)后，得到4∶1顺式/反式混合物形式的预期产物。顺式异构体：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.70(m，10H)，2.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.30(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44(d，J＝1.8Hz，1H)，6.59-8.40(m，11H)。反式异构体：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.40-2.70(m，10H)，2.80(t，2H)，4.15(t，2H)，4.38(d，J＝8.7Hz，1H)，4.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59-8.46(m，11H)；MS m/z 449(M+)。
实施例110
下式化合物的制备步骤A：还原
在0℃至室温下，往搅拌的265.1mg(0.449毫摩尔)实施例41中生成的环戊基-硫酮在3mL甲醇-二氯甲烷(1∶1)中的溶液中分批地加入足量的硼氢化钠，以使还原完全。将该反应混合物分配到乙酸乙酯/2NHCl/冰/盐水中并分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到环戊基-硫醇粗产物。该产物无需进一步纯化即可用于下步。步骤B：环合
在室温下，将266mg(0.449毫摩尔)上面步骤A制备的粗产物和89mg amberlyst 15在3mL甲苯中的混合物搅拌2小时。过滤除去树脂并用乙酸乙酯充分洗涤。蒸发滤液，所得残余物使用二氯甲烷-己烷(1∶1)作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯衍生物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.13(d，18H)，1.26-1.94(m，12H)，3.64(dd，J＝7.8Hz，5.5Hz，1H)，4.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.6-7.45(m，12H)。步骤C：脱甲硅烷基
按照实施例105的步骤B中概述的方法，将228.5mg(0.397毫摩尔)前述步骤制得的物质脱甲硅烷基，得到相应的苯酚。步骤D：Mitsunobu反应
按照实施例105步骤C中详述的方法，将前述步骤制得的物质转化为相应的反式-环戊基-二氢苯并氧硫杂环己二烯加成物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.39-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.66(dd，J＝7.8Hz，5.5Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.81(t，J＝7.8Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.64-7.49(m，12H)。步骤E：脱苄基
按照实施例105步骤D中详述的方法，将前述步骤制得的物质转化为相应的反式-环戊基-二氢苯并氧硫杂环己二烯产物。1H NMR500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.29-2.0(m，15H)，2.6(m，4H)，2.88(m，2H)，3.67(dd，J＝8Hz，5Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.77(t，J＝8Hz，2H)，6.5(dd，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)，6.65(d，2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，2H)和7.27(d，J＝7.5Hz，2H)。
实施例111
下式化合物的常规制备步骤A和B：还原与环合
使用实施例39制备的硫酮并采用实施例110的步骤A和B中概述的方法，制备下列化合物：反式-环己基衍生物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，0.98-1.8(m，14H)，3.37(dd，J＝2.5Hz，8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，5.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.6-7.44(m，12H)。反式-环戊基衍生物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.14(d，18H)，1.28-1.9(m，12H)，4.53(m，1H)，4.93(d，1H)，5.01(s，2H)，6.6-7.43(m，12H)。步骤C：脱甲硅烷基
使用前述步骤制得的反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯并采用实施例105的步骤B中概述的方法，制备下列化合物：反式-环己基苯酚：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.0-1.8(m，11H)，3.3(m，1H)，5.05(s，2H)，5.1(d，1H)，6.6-7.44(m，12H)。反式-环戊基苯酚：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.29-2.0(m，9H)，3.55(dd，J＝5.7Hz，7.6Hz，1H)，4.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.6-7.45(m，12H)。步骤D：Mitsunobu反应
使用前述步骤制得的反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯苯酚并采用实施例105的步骤C中概述的方法，制备下列化合物：反式-环己基加成物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.0-1.8(m，17H)，2.58(m，4H)，2.84(m，2H)，3.37(m，1H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，5.0(s，2H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.6-7.43(m，12H)。反式-环戊基加成物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.29-2.0(m，15H)，2.58(m，4H)，2.84(m，2H)，3.55(m，1H)，4.17(m，2H)，4.94(d，J＝7.3Hz，1H)，5.0(s，2H)，6.6-7.72(m，12H)。步骤E：脱苄基
使用前述步骤制得的反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯加成物并采用实施例105的步骤D中概述的方法，制备下列化合物：反式-环己基加成物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.0-1.8(m，17H)，2.58(m，4H)，2.86(m，2H)，3.33(m，1H)，4.16(m，2H)，5.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.4-7.23(m，7H)。反式-环戊基加成物：1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：1.29-2.0(m，15H)，2.68(m，4H)，2.94(m，2H)，3.51(m，1H)，4.2(m，2H)，4.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.45-7.31(m，7H)。
实施例112
下式化合物的制备步骤A：甲硅烷基化
在0℃下，往搅拌的实施例42中生成的异丙基-硫酮(0.0395g，0.097mmol)在蒸馏的THF(1mL)中的溶液中加入60％NaH在矿物油中(0.0183g，0.20mmol)的混合物，然后加入TIPSCl(0.048mL，0.22mmol)。35分钟后，加入另外等量的TIPSCl以推进反应至完全。将反应物分配到EtOAc和冰/H2O中，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到预期产物。该粗产物无需进一步纯化可以用于下步反应。步骤B：还原
在0℃、氮气氛下，往上面步骤A制得的粗产物(0.097mmol)在蒸馏的THF(1mL)中的溶液中加入1M超氢化物的THF溶液(0.15mL，0.15mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后分配到EtOAc和冰/H2O中。有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到预期产物。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.90-1.40(m，49H)，1.69(m，1H)，3.10(dd，1H)，4.60(d，1H)，5.05(s，2H)，6.70-7.50(m，12H)。步骤C：脱甲硅烷基
在0℃、氮气氛下，往前述步骤制得的物质(0.097mmol)在蒸馏的THF(1mL)中的溶液中加入AcOH(0.018mL，0.32mmol)，然后加入1M TBAF的THF溶液(0.29mL，0.29mmol)。15分钟后，将反应物分配到EtOAc和冰/饱和NaHCO3中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到黄色泡沫的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.92(d，3H)，0.98(d，3H)，1.59(m，1H)，2.86(dd，1H)，4.62(d，1H)，5.02(q，2H)，6.77-7.45(m，12H)。步骤D：环合
按照实施例110(步骤B)中概述的方法，在室温下搅拌5小时15分钟后，将前述步骤生成的物质(0.0366g，0.089mmol)转化为其相应的反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到白色固体的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.03(d，3H)，1.78(m，1H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.63-7.46(m，12H)。步骤E：Mitsunobu反应
按照实施例105(步骤C)中详述的方法，经过4小时20分钟从0℃温热至室温后，将前述步骤生成的物质(0.0266g，0.068mmol)转化为其相应的反式-异丙基-二氢苯并氧硫杂环己二烯加成物。经硅胶色谱纯化(第一次用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，第二次用30％EtOAc/己烷洗脱)后，得到白色固体的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.78(m，1H)，2.58(m，4H)，2.85(t，2H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，6.63-7.46(m，12H)。步骤F：脱苄基
按照实施例105(步骤D)中详述的方法，将前述步骤生成的物质(0.0395g，0.068mmol)转化为其相应的反式-异丙基-二氢苯并氧硫杂环己二烯产物。使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，通过硅胶色谱进行纯化。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.78(m，1H)，2.58(m，4H)，2.85(t，2H)，3.57(dd，J＝3.7Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48-7.29(m，7H)；MS m/z 414(M+)。
实施例113
下式化合物的制备步骤A：甲硅烷基化
按照实施例112(步骤A)中概述的方法，将实施例40中生成的异丙基-硫酮(0.6314g，1.5mmol)甲硅烷基化。使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98-1.30(m，49H)，2.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.99(q，2H)，6.33-7.79(m，12H)。步骤B：还原
按照实施例112(步骤B)中概述的方法，将上面步骤A中分离的物质(0.8009g，1.1mmol)还原为其相应的醇，该醇无需进一步纯化即可用于下步反应。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98-1.30(m，49H)，1.90(m，1H)，2.92(dd，1H)，4.59(d，1H)，5.05(q，2H)，6.47-7.43(m，12H)。步骤C：脱甲硅烷基
按照实施例112(步骤C)中概述的方法，将上面步骤B中分离的物质(0.022mmol)脱保护，得到预期产物，该产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。步骤D：环合
按照实施例110(步骤B)中概述的方法，在室温下搅拌22小时后，将前面步骤生成的物质转化为其相应的反式-二氢苯并氧硫杂环己二烯。使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化，得到无色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.03(d，3H)，1.79(m，1H)，3.45(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.02(s，2H)，6.59-7.46(m，12H)；MS m/z 393(M+)。步骤E：Mitsunobu反应
按照实施例105(步骤C)中详述的方法，经过6小时，从0℃温热至室温后，将前面步骤生成的物质(0.008g，0.020mmol)转化为其相应的反式-异丙基-二氢苯并氧硫杂环己二烯加成物。使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，得到黄色油状的预期产物。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.29-1.67(m，6H)，1.79(m，1H)，2.58(m，4H)，2.81(t，2H)，3.50(dd，J＝3.8Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.59-7.46(m，12H)。步骤F：脱苄基
按照实施例105(步骤D)中详述的方法，将前面步骤生成的物质(0.0085g，0.017mmol)转化为其相应的反式-异丙基-二氢苯并氧硫杂环己二烯产物。使用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化。1H NMR 500MHz(CDCl3)ppm(δ)：0.98(d，3H)，1.02(d，3H)，1.49-1.70(m，6H)，1.75(m，1H)，2.61(m，4H)，2.85(t，2H)，3.41(dd，J＝3.8Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.18(t，2H)，4.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.43-7.26(m，7H)；MS m/z 414(M+)。
实施例114
下式化合物的制备
按照实施例16中概述的方法，并使用0.36g(2.5毫摩尔)1，2-苯二硫酚(购自Aldrich)，使用EtOAc/己烷(1/5)作为洗脱剂，经硅胶色谱后，获得221mg(约20％杂质)的预期产物。
实施例115
下式化合物的制备
使用实施例44的方法，用10％EtOAc/己烷进行硅胶色谱纯化后，分离121mg(80％)三种产物的混合物(A∶B∶C＝1∶0.1∶0.25)。
实施例116
下式化合物的制备步骤A
使用实施例71(步骤A)中描述的方法，将实施例xx获得的硫杂己二烯环(thiin)与1-哌啶乙醇偶联。使用3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，经硅胶色谱纯化后，获得混合物形式的预期产物。步骤B
使用实施例71(步骤C)中描述的方法，将步骤A得到的加成物脱甲硅烷基，通过HPLC(Meta Chem Polaris C 184.6×50.5微米；梯度为5-75％乙腈，反相柱)，分离出白色固体形式的预期产物A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，6.9(m，2H)，6.8(m，4H)，6.55(d，2H)，4.75(m，2H)，4.3(m，2H)，3.6(br d，2H)，3.5(m，2H)，3.0(br t，2H)，1.95(m，2H)，1.8(m，4H)；(MS m/z 464(M+)。B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.4(m，2H)，7.3(m，2H)，7.1(d，2H)，6.95(d，2H)，6.8(d，2H)，6.6(d，2H)，4.3(br t，2H)，3.6(br d，2H)，3.5(br t，2H)，3.05(br t，2H)，2.0(br d，2H)，1.8(m，4H)；MS m/z 462(M+)。测定方法
本发明化合物的实用性可方便地通过本领域普通专业技术人员公知的方法进行测定。这些方法包括，但不限于，下面详述的方法。雌激素受体结合测定
将雌激素受体配体结合测定设计为使用氚代雌二醇和重组表达的雌激素受体的闪烁亲近测定法。在bacculoviral表达系统中生产全长的重组人ER-α和ER-β蛋白。ER-α或ER-β提取物用含6mMα-一硫代甘油(monothiolglycerol)的磷酸缓冲盐水以1∶400稀释。将每份200μL的稀释的受体制品加到96孔Flashplate的每个孔中。将培养板用SaranWrap覆盖并在4℃下保温过夜。
第二天早晨，将每份20μl含10％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水加到96孔培养板的每个孔中，使之在4℃保温2小时。然后，培养板用200μl缓冲液洗涤，该缓冲液中含20mM Tris(pH7.2)、1mMEDTA、10％甘油、50mM KCl和6mMα-一硫代甘油。为在这些受体包被的培养板中进行测定，往96孔培养板的每个孔中加入178μl的同样的缓冲液。然后往培养板的每个孔中加入20μl 10nM 3H-雌二醇溶液。
在0.01nM至1000nM浓度范围内评价测试化合物。以测试所需终浓度的100倍用100％DMSO制备试验化合物的储备溶液。96孔培养板的测试孔中的DMSO的量应不超过1％。最终加到测定培养板中的是每份2μl的用100％DMSO制备的测试化合物。密封培养板并使其在室温下平衡3小时。在为计数96孔培养板安装的闪烁扫描计数器中对培养板计数。卵巢切除术的大鼠分析
在卵巢切除的(OVX)大鼠分析中，用雌激素缺乏引发与加速的骨再吸收和形成有关的多孔性骨质减少(如，低骨质密度[BMD；mg/cm2])。使用BMD和骨再吸收/形成结果模拟妇女经历绝经时发生的骨的变化。OVX大鼠分析是为所有主要的学院和工业实验室研究新的化学物质在预防雌激素缺乏性骨损失方面的功效而使用的主要体内分析模式。
对6-8月龄的Sprague-Dawley雌性大鼠施行卵巢切除术，并且在24小时内，用载体或多剂量的试验化合物开始42天的治疗。包括未处理的假-OVX和alendronate-处理的(.003mg/kg s.c.，q.d.)或17-β-雌二醇-处理的(.004mg/kg s.c.，q.d.)组作为阳性对照。试验化合物可经口、皮下给药或可通过皮下植入迷你泵输注给药。在尸体剖检前，使用钙黄绿素(8mg/kg皮下注射)、探骨荧光染料进行体内双重标记。在尸体剖检时，获得血液、大腿骨、椎骨片段和子宫。
OVX大鼠分析的常规终点包括骨质、骨再吸收和骨形成的评价。对于骨质，终点是远端大腿骨的干骨后端(包含约20％多孔状骨的区域)的BMD。椎骨段(包含～25％多孔状骨)也可用于BMD测定。BMD测定通过双重能量的x-射线吸光测定法(DXA，Hologic 4500A；Waltham，MA)测定。对于骨再吸收，终点是尿脱氧吡哆醇(deoxypyridinoline)交联，一种骨胶原分解产物(uDPD；以nM DPD/nM肌氨酸酐表示)。使用市售试剂盒(Pyrilinks；Metra Biosystems，Mountain View，CA)进行该测定。对于骨形成，终点是矿化的表面和矿物添附率、成骨细胞的数量和活性的组织形态学测定。该测定使用半自动系统(Bioquant；R & M Biometrics；Nashville，TN)，在5μm段的非脱钙化的近端胫骨干骨后端上进行。对于每种终点而言，在绝经妇女中常使用类似的终点和测定技术。大鼠胆固醇降低分析
对重约250g的Sprague-Dawley大鼠(每组5只)皮下施用溶于丙二醇中的本发明化合物，给药4天。对一组5只大鼠仅给予载体。在第15天，用二氧化碳对大鼠施行安乐死，并获得血样。用从Sigma购得的胆固醇测定盒分析这些样品的血浆胆固醇水平。MCF-7雌激素依赖性增殖分析
MCF-7细胞(ATCC#HTB-22)是人乳腺腺癌细胞，其生长需要雌激素。MCF-7细胞的生长培养基(GM)是补充胎牛血清(FBS)至10％的最小必需培养基(Minimum Essential Media)(不含酚红)。FBS作为雌激素的唯一来源，该GM提供了细胞的全生长，故而用于细胞培养物的常规生长。当将MCF-7细胞放到其中用10％Charcoal Dextran处理的胎牛血清(CD-FBS)替代FBS的培养基中时，细胞停止分化，但仍可存活。CD-FBS不包含可测水平的雌激素，因此包含该血清的培养基被称为雌激素耗尽培养基(Estrogen Depleted Media(EDM))。往EDM中加入雌二醇以剂量依赖方式刺激MCF-7细胞的生长，其EC50为2pM。
将生长的MCF-7细胞用EDM洗涤数次，然后使培养物在EDM中培养最少6天，以耗尽细胞的内源性雌激素。然后在第0天(分析开始时)，将这些雌激素耗尽的细胞以在EDM中1000细胞/孔的密度加到96孔培养板中，加入体积为180μl/孔。在第1天，用EDM中以10倍系列稀释试验化合物并将20μl的这些稀释液加到在细胞培养板的适宜孔中的180μl培养基中，得到进一步1∶10稀释的试验化合物。在分析的第4和7天，对培养物送气并用如上的新鲜EDM和试验化合物进行置换。当适宜的对照达到80-90％的融合率时，在第8-10天结束分析。此时，对培养物上清液送气，细胞用PBS洗涤两次，洗涤送气的溶液并测定每孔的蛋白质含量。用最少5个孔评价每种药物稀释液，在分析中每种试验化合物的稀释范围是0.001nM-1000nM。使用上述分析方法测定试验化合物作为雌二醇激动剂的可能性。
为评价试验化合物的拮抗剂活性，使MCF-7细胞在EDM保持至少6天。然后在第0天(分析开始时)，将这些雌激素耗尽的细胞以在EDM中1000细胞/孔的密度加到96孔细胞培养板中，加入体积为180μl/孔。第一天，将包含3pM雌二醇的新鲜培养基中的试验化合物加到细胞中。在分析的第4和7天，对培养上清液送气并用新鲜的含3pM雌二醇和试验化合物的EDM置换。当适宜的对照达到80-90％的融合率时，在第8-10天结束分析并如上测定每个孔中的蛋白含量。大鼠子宫内膜异位模型动物：种类：Rattus norvegicus种系：Sprague-Dawley CD供应商：Charles River Laboratories，Raleigh，NC性别：雌性，体重：200-240克
将大鼠单独圈养在聚碳酸酯笼中并给予Teklad Global Diet 2016(Madison，WI)和瓶装的自由饮用的反向渗透纯化水，使其保持12/12亮/暗循环。
将大鼠用TelazolTM(20mg/kg，ip)和羟吗啡酮(0.2mg/kg，sc)麻醉并将其的背腹一侧放置在无菌被单上。使用放在下面的循环水毯保持体温。将手术部位用大剪刀剃净并用聚烯吡酮碘/异丙醇或Duraprep(3M)清洁三次。切口面用无菌单子覆盖。
使用无菌技术，透过皮肤、皮下和肌肉层，作5cm中线下腹部切口。施行双侧卵巢切除术。结扎左侧子宫血管并切除一段7mm的左侧子宫角。用4-0肠线缝合子宫。从子宫内膜无菌分离子宫肌层并修剪为5×5mm。将修剪过的子宫内膜植入与腹膜壁相对的上皮细胞内层区段的腹侧腹膜壁。使用无菌的6-0丝线将移植的子宫内膜组织在其四个角处缝合到身体壁上。用无菌的4-0含铬肠线缝合腹部肌肉层。用无菌的不锈钢外科手术钳封闭皮肤切口。在肩胛背侧区域处皮下植入无菌的90天缓释的雌激素丸(Innovative Research of America，0.72ng/丸；循环雌激素相当于200-250pg/mL)。在肩胛背侧区域中皮下注射无菌的可植入的程序化温度异频雷达收发机(IPTT)(BMDS，Seaford，DE)。观察这些大鼠，直至可完全行走，并使它们自手术镇定康复3周。
植入子宫内膜组织后三周，采用灭菌外科手术准备和技术，对动物进行重复的剖腹手术。评价移植的移植物可接受性并用测径器测量该区域并记录。从研究中去掉排斥移植物的动物。将动物分组，以使每组产生相似的平均移植物体积。
在第二次剖腹手术后一天开始用药物或赋形剂(对照)进行处理，连续处理14天。隔天上午10点使用BMDS扫描器记录体温。
在14天处理结束时，用过量二氧化碳对动物施行安乐死。通过心穿刺术采血，用于测定循环雌激素水平。打开腹部，检查、测量、切下移植物并记录湿重。切除右侧子宫角并记录湿重和干重。药物组合物
作为本发明的具体实施方案，将25mg实施例71的化合物与粉碎得足够细的乳糖一起配制，得到总量为580-590mg的混合物，将其填充到0号硬明胶胶囊中。