用于治疗肺气肿的新的类维生素A类化合物.pdf

用于治疗肺气肿的新的类维生素A类化合物
    本发明涉及新的类维生素A类化合物和其合成方法。本发明也涉及这类化合物在制备用于治疗或预防不同疾病的药物中的用途，使用这些新的类维生素A类化合物的方法，和含有它们的药物组合物。

    类维生素A类化合物是维生素A的结构类似物，并包括两种天然和合成的化合物。类维生素A类化合物如全反式视黄酸(“ATRA”)，9-顺式-视黄酸，反式3-4-二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸，13-顺式视黄酸和视黄醇是影响大量炎性，免疫和结构细胞的多向调节化合物。

    例如，类维生素A类化合物在肺内调节内皮细胞增生，形态发生，并经过一系列属于甾族/甲状腺素受体超家族的激素核受体分化。类维生素A类化合物受体被划分为视黄酸受体(RAR)和类维生素A类化合物X受体(RXR)，它们各自由3个不同的亚型(α，β和γ)组成。

    ATRA是视黄酸的天然配体，并以相似的亲和力与α，β和γ亚型结合。对于多种合成的RARα，β和γ类维生素A类化合物激动剂已经确定了定量的结构-活性关系，它已经阐明了提供对于各RAR亚型的选择性亲和力的主要电子和结构特征(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，1999)。

    ATRA不与RXR结合，而9-顺式-视黄酸是其天然配体。一些合成的RXRα，β和γ类维生素A类化合物激动剂已经在文献中描述过(参见，例如，Billoni等，美国专利5962508；klaus等，美国专利5986131)。

    在肺之外的组织中，类维生素A类典型地具有抗炎作用，可以改变上皮细胞分化的进程，并可抑制基质细胞基质产生。类维生素A类的这些生物作用已经被用于开发了许多用于皮肤病如牛皮癣，痤疮，和超常型皮肤斑痕。类维生素A类也已经被用于治疗光和年龄引起地皮肤损伤，由例如手术和烧伤引起的创伤(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987；Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989)并可作为治疗关节炎的抗炎剂。类维生素A类的其他药用包括控制急性早幼粒细胞白血病，腺和鳞状细胞癌和肝纤维化。类维生素A类也已经广泛地用于治疗恶化前的上皮细胞损伤和上皮源噁性肿瘤(癌)(Bollag等，UnitedStates Patent No.5,248,071；Sporn等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and Human Cancer″in The Retinoids：Biology.Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts和D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630)。但是，在以治疗有效量使用时，许多前面研究过的类维生素A类常常缺少选择性，并造成有害的多向效果，并可引起病人死亡。因此，类维生素A类在非癌症疾病中的治疗用途受将毒副作用的限制。类维生素A类的一般综述可以在Goodman&Gilman’s″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，9th edition(1996，McGraw-Hill)Chapters 63-64中找到。

    慢性阻塞性肺病(″COPD″)指抑制正常呼吸的一大类肺病。大约11％美国人口有COPD，而可获得的数据表明COPD的发病率正在增加。目前，COPD是美国人的第四死因。

    COPD是一种其中肺由于至少一种选自哮喘，肺气肿和慢性支气管炎的疾病存在而梗阻的疾病。术语COPD被引入是因为这些病症常常共存，并且在各个病历中，要想确定哪种疾病是引起肺梗阻的成因是困难的(1987 Merck Manual)。临床上，COPD通过在几个月内恒定的减少从肺的呼出气流以及在慢性支气管炎持续两年或连续多年的病理中被诊断。COPD的最严重的表现一般包括肺气肿的特征性的症状。

    肺气肿是其中肺部的气体交换结构(例如，肺泡)被毁坏，引起可能导致残疾和死亡的不充分的供氧的疾病。在解剖学上，肺气肿被定义为远离末端细支气管(例如呼吸管)的永久的气体空间增大，其特征是降低的肺部弹性，减少的肺泡表面积和气体交换，和肺泡破坏，引起呼吸减少。因此，肺气肿的特征性生理异常是减少的气体交换和呼吸气流。

    吸烟是肺气肿的最常见的起因，尽管其他环境毒素也引起肺泡破坏。存在于这些有害试剂中的有害化合物会激活破坏性进程，包括，例如，克服正常保护机制的过度量蛋白酶的释放日蛋白酶抑制剂存在于肺部。存在于肺部的蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间的不均衡将导致弹性蛋白基质破坏，弹力损失，组织损伤和连续肺功能衰微。肺损伤率可以由肺部毒素量的减少(即戒烟)而降低。但是，损伤的肺泡结构未修复，肺功能也未恢复。根据其在第二小叶中的位置，至少有四种不同类型的肺气肿被描述：全叶(panlobar)肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶(distal lobular)肺气肿。

    肺气肿的主要症状是慢性呼吸短促。肺气肿的其他重要症状包括，但不限于慢性咳嗽，由缺氧引起的皮肤着色，最小的体力活动后的呼吸短促和喘鸣。与肺气肿有关的其他症状包括但不限于视觉异常，眩晕，呼吸临时停止，焦虑，膨胀，疲劳，失眠和记忆丧失。肺气肿典型地通过体检诊断，它显示出减少的和异常的呼吸音，喘鸣和延长的呼气。肺部功能试验，血液中降低的氧水平和胸部X一射线被用于肺气肿的确诊。

    目前，在本领域没有逆转肺气肿临床指征的有效方法。在一些情况下，诸如支气管扩张剂，3-激动剂，茶碱，抗胆碱能剂，利尿剂和皮质甾素通过吸入器或喷雾器递送到肺部可以改善由肺气肿引起的呼吸损害。氧气治疗常用于其中肺部已经严重损害以至于不能从空气中吸收足够的氧气的情况。肺部减少手术可用于治疗严重的肺气肿患者。此时除去肺的损伤部位，允许肺的正常部位更充分膨胀，并受益于增加的通风。最后，肺部移植是对于肺气肿个体可选择的另一手术，它可增加生活质量，但不能显著增加预期寿命。

    肺泡是在通过构成未成熟肺的气体交换元件的小囊的分裂的发育期间形成的。支配隔片和其空间形成的确切机制对于灵长类仍然是未知的。作为细胞行为的多功能调节剂的类维生素A类如ATRA，可以既改变细胞外基质代谢，又改变正常上皮细胞的分化，在哺乳动物如大鼠体内具有关键性的调节的作用。例如，经与选择性地瞬时性地和空间地表达的特异性视黄酸受体结合，ATRA调整肺部分化的临关键方面。不同视黄酸受体亚型的协同活化已经与新生大鼠的肺部分枝，肺泡化/分隔和原弹性蛋白的基因激活有关。

    在肺泡分隔期间，在肺泡壁周围的成纤维细胞间充质中，视黄酸贮存颗粒增加(Liu等，Am.J.Physiol.1993，265，L430；McGowan等，Am.J.Physio，1995，269，L463)和肺中的视黄酸表达达到峰值(Ong等，Proc.Natl.Acad.of Sci.，1976，73，3976；Grummer等，Pediatr.Pulm.1994，17，234)。新弹性蛋白基质和分隔的沉积与这些视黄酸贮存颗粒的消耗并行。视黄酸的出生后给药已经显示在大鼠体内增加肺泡数量，这支持ATRA和其他类维生素A类可以诱导肺泡的形成这样一个观念(Massaro等，Am.J.Physiol.，270，L305，1996)。新生大鼠仔用地噻米松，糖皮质激素处理，抑制分隔并减少某些亚型的视黄酸受体的表达。追加量的ATRA已经显示能够防止地噻米松对肺泡形成的抑制。而且，ATRA防止地噻米松在发育的大鼠肺部中缩小视黄酸受体表达，和随后的肺泡分隔。

    ATRA已经被报道在肺气肿的动物模型中诱导新的肺泡的形成，并使肺部恢复弹力至接近正常值(Massaro等，Nature Med.，1997，3，675；″Strategies to Augment Alveolization，″National Heart，Lung，and Blood Institute，RFA：HL-98-011，1998；Massaro等，美国专利5,998,486)。

    但是，ATRA在这些研究中的作用机制仍然不清楚，虽然Massaro报道ATRA产生新的肺泡。更重要地，ATRA的使用存在严重的毒性和负作用。

    因此，非常需要可用于治疗皮肤病，肺气肿和癌症而没有ATRA或其它的类维生素A类的毒性问题的新的类维生素A激动剂。

    本发明提供新的类维生素A激动剂，其合成方法，和这类化合物在制备用于治疗或预防肺气肿，癌症和皮肤病的药物中的用途，治疗或预防这类疾病的方法，适合于治疗或预防这类疾病的药物组合物，和将新的类维生素A的制剂递送到患有肺气肿，癌症和皮肤病的哺乳动物的肺部的方法。

    一方面，本发明提供具有结构式(I)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中：

    n是0至2的整数；

    c是0或1；

    d是0或1；

    A是-C(＝O)-，-C(＝CH2)-，-C(＝NR4)-或-CR5R6-；

    R4是氢，烷基，羟基，烷氧基或氨基；和

    R5和R6独立地是氢，烷基，或者与其所连接的碳原子一起是环烷基；

    B是-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-CR7＝CR8-，-R7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-，-CH2O-，-CH2S-，-OCH2-，-SCH2-，-COCH2-，或CH2CO-；R7和R8独立地是氢或烷基；条件是：当A是-C(＝O)-，或-C(＝NR4)-时，则B不是-OC(O)-；而

        当A是-C(＝CH2)-时，则B不是-OC(O)-；X是芳基或杂芳基；R1是-C(＝O)-R9；R9是烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，环烷氧基，环烷基-烷基氧基，芳烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂烷氧基，杂烷基氨基，杂烷硫基，杂环基或杂环基烷基；和R2是：(a)-(CR10R11)m-Yp-R12；

    m是1至10的整数；

    p是0或1；

    R10和R11独立地是氢，烷基，羟基或羟基烷基；

    Y是-O-，-S(O)q-或-NR13-；和

    q是0至2的整数；和

    R13是氢或烷基；

    R12是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷

    基，酰基，烷氧羰基，氨基甲酰基，取代的环烷基，杂烷基，杂烷基取

    代的环烷基，杂取代的环烷基，杂取代的环烷基-烷基，杂环基或杂

    环基烷基；

    条件是当p＝0时，R12不是氢或烷基；(b)杂芳基；(c)-Z-L；其中：

    Z是-CR14＝CR15-，-C≡C-，-O-，-NR16-，或-C(＝O)或-S(O)q-；

    R14，R15和R16独立地是氢或烷基；而

    L是杂芳基，杂芳烷基或杂烷基

    条件是当Ac-Bd是-C(＝O)-CR7＝CR8-时，L不是杂烷基；或(d)-CR14＝CR15-L1其中L1是S(O)2R17或SO2NR18R19其中R17是烷基和R18和R19

    独立地是氢或烷基；各个R3独立地是氢，烷基，羟基或氧代基；和对于n＝1或2，t是1或2，和对于n＝0，t是1。

    ″酰基″指基团-C(O)R，其中R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳烷基如本文定义。代表性的例子包括，但不限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基，等等。

    ″酰基氨基″指基团-NR’C(O)R，其中R’是氢或烷基，和R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳烷基其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳烷基如本文定义。代表性的例子包括，但不限于甲酰基氨基，乙酰基氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基，等等。

    ″烷氧基″指基团-OR，其中R是如本文定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，等等。

    ″烷氧羰基″指基团-C(O)-R其中R如本文定义的烷氧基。

    ″烷基″指1至6个碳原子的饱和单价直链烃基，或3至6个碳原子的饱和单价支链烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，n-丁基，异-丁基，叔-丁基，戊基，等等。

    ″烷基氨基″指基团-NHR其中R代表如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于甲基氨基，乙基氨基，1-甲基乙基氨基，环己基氨基，等等。

    ″亚烷基″指1至10个碳原子的饱和二价直链烃基或3至10个碳原子的饱和二价支链烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，等等。

    ″烷基磺酰基″指基团-S(O)2R其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基，环己基磺酰基等等。

    ″烷基亚磺酰基″指基团-S(O)R，其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，环己基亚磺酰基等等。

    ″烷硫基″指基团-SR，其中R是如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，环己硫基等等。

    ″芳基″指单环或双环芳香烃基，它任选地被一个或多个取代基，优选一，二或三个取代基取代，取代基优选地选自由烷基，酰基，酰基氨基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R″(其中R’和R″独立地是氢或烷基)，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，卤原子，卤代烷基，杂烷基，杂环基，羟基，羟基烷基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，硝基和硫基(thio)组成的一组。更具体地，术语芳基包括，但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基，和其衍生物。

    ″芳烷基″指其中烷基的一个氢原子被芳基置换的如本文定义的烷基。典型地，芳烷基包括，但不限于，苄基，2-苯基乙-1-基，萘基甲基，2-萘基乙-1-基，萘苄基，2-萘苯基乙-1-基等等。

    ″芳氧基″指基团-O-R，其中R是如前定义的芳基。

    ″芳烷氧基″指基团-O-R，其中R是如前定义的芳烷基。

    ″氨基甲酰基″指基团-C(O)N(R)2，其中各个R基团独立地是氢，如本文定义的烷基或芳基。

    ″羧基″指基团-C(O)OH。

    ″氰基″指基团-CN。

    ″环烷基″指3至7个环碳原子的饱和单价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基等等。

    ″环烷基-烷基″指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基而Rb是如本文定义的环烷基，例如，环己基甲基等等。

    ″取代的环烷基″指一，二或三个(优选一个)氢原子被-Y-C(O)R(其中，Y不存在，或者是亚烷基，而R是氢，酰基，酰基氨基，烷基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，卤原子，卤代烷基，杂烷基，羟基，羟基烷基，硝基或硫基)置换的如本文定义的环烷基。

    ″二烷基氨基″指基团-NRR’，其中R和R’独立地代表如本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。代表性的例子包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等等。

    ″卤素″指氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。

    ″卤代烷基″指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等等。

    ″杂芳基″指含有一，二或三个选自N，O或S的环杂原子，其余环原子是C，具有至少一个芳香环的5至12个环原子的单环或双环基团，应该理解为杂芳基的连接点在芳香环上。该杂芳基环任选地独立地被一个或多个取代基，优选地一个或两个取代基取代，取代基选自酰基，酰基氨基，烷基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R″(其中R’和R″独立地是氢或烷基)，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，亚乙二氧基，卤原子，卤代烷基，杂烷基，杂环基，羟基，羟基烷基，亚甲二氧基，硝基和硫基。更具体地，术语杂芳基包括，但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，或其衍生物。

    ″杂芳烷基”指其中烷基的一个氢原子被杂芳基置换的如本文定义的烷基。

    ″杂烷基″指其中一个或多个氢原子已经被独立地选自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基置换的如本文定义的烷基，应该理解杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基-烷基；Rb和Rc各自独立地是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基-烷基；当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基-烷基，而当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的例子包括，但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基，等等。

    ″杂烷基氨基″指基团-NHR其中R是如本文定义的杂烷基。

    ″杂烷氧基″指基团-O-R，其中R是如本文定义的杂烷基。

    ″杂烷基取代的环烷基″指其中环烷基的一，二或三个氢原子已经独立地被杂烷基置换的如本文定义的环烷基，应该理解杂烷基通过碳-碳键连接在环烷基上。代表性的例子包括，但不限于，1-羟基甲基环戊基，2-羟基甲基环己基，等等。

    ″杂取代的环烷基″指其中环烷基上的一，二或三个氢原子已经被独立地选自羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，氧代基(C＝O)，亚氨基，羟基亚氨基(＝NOH)，NR’SO2Rd(其中R’是氢或烷基和Rd是烷基，环烷基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基)，-X-C(O)R(其中X是O或NR’，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任选地取代的苯基，和R’是H或烷基)或-S(O)nR(其中n是0至2的整数)，使得当n是0时，R是氢，烷基，环烷基，或环烷基-烷基，和当n是1或2时，R是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基或二烷基氨基的取代基置换的如本文定义的环烷基。代表性的例子包括，但不限于，2-，3-或4-羟基环己基，2-，3-或4-氨基环己基，2-，3-或4-磺酰氨基环己基，等等，优选4-羟基环己基，2-氨基环己基，4-磺酰氨基环己基。

    ″杂取代的环烷基-烷基″指基团RaRb-，其中Ra是杂取代的环烷基，而Rb是亚烷基。

    ″杂环基″指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基，其中一个或二个环原子是选自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个碳原子可以任选地被羰基置换。杂环基可以任选地被一，二或三个选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤原子，硝基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中，X是O或NR’，n是0或1，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任选地取代的苯基和R’是H或烷基)，-亚烷基-C(O)R(其中，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或任选地取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0至2的整数，和Rd是氢(条件是n是0)，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或羟基烷基)的取代基独立地取代。更具体地，术语杂环基包括，但不限于，四氢吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基，和其衍生物。

    ″杂环基烷基″指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是如上定义的杂环基，例如，四氢吡喃-2-基甲基，1，2-，或3-哌啶基甲基，1-哌嗪基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，等等。

    ″羟基烷基″指如本文定义，被一个或多个羟基取代的烷基，条件是同一个碳原子不带有多于一个羟基。代表性的例子包括，但不限于，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″被用于定义杂烷基的子集。

    ″离去基″具有与其在合成有机化学中常规地相关的意义，即一个能够被亲核试剂置换的原子或基团，并包括卤代(如氯代，溴代，和碘代)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟基氨基，等等。

    ″氧代基″指二价基团(C＝O)。

    ″药用赋形剂″指可用于制备药物组合物的赋形剂，一般是安全，无毒，并且既没有生理上的副作用，也没有其它副作用，包括兽医用和人药用可接受的赋形剂。用于本申请说明书和权利要求书中的″药用赋形剂″包括一种或多种这类赋形剂。

    化合物的″药用盐″指药学上可接受的，并且具有母体化合物的所需的药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸.硝酸，磷酸等等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘糠酸，等等的盐；或者(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子置换；或者与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，tromethamine，N-甲基葡糖胺等等配位形成的盐。

    术语″前药″和″前-药″在本文可以互换使用并且指当这类前药对哺乳动物主体给药时在体内释放根据结构式(I-VI1)的活性母体药物的任何化合物。结构式(I-VII)化合物的前药通过以修饰物在体内裂解释放母体化合物的方式来修饰存在于结构式(I-VII)化合物中的一个或多个官能团而制备。前药包括其中在结构式(I-VII)的化合物中的羟基，氨基，巯基连接在任何的可以在体内裂解分别再生游离的羟基，氨基，巯基的基团上的结构式(I-VII)化合物。前药的例子包括，但不限于酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，在结构式(I-VIII)化合物的羟基官能团的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱，Schiff碱和烯胺酮，在式I-VII化合物中酮和醛官能团的肟，乙缩醛，缩酮和烯醇酯，等等，参见Bundegaard，H.″Design ofProdrugs″pl-92，Elesevier，New York-Oxford(1985).等等。

    ″保护基″指当连接到分子的反应活性基团时，屏蔽，降低或防止该反应性的基团。保护基的例子可以在T.W.Green和P.G.Futs，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，(Wiley，2th ed 1991)和Harrison等，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，Vols.1-8(JohnWiley和Sons，1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔-丁氧羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基藜芦氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羟基保护基包括，但不限于其中羟基被酰基化或烷基化的那些基团，例如苄基，和三苯甲基醚和烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

    本文所用的术语“哺乳动物”包括人。术语“人”和“患者”在本文可以互换使用。

    “治疗”肺气肿，癌症或皮肤病包括预防疾病，(即使得疾病的至少一种临床征状未在可能接触疾病或者易患有但尚未经历或者显示该疾病的症状的哺乳动物体内发展)，抑制疾病(即限制或减轻该疾病的发展或至少一种临床征候)或缓解疾病(即引起疾病或至少一种临床征候的消退)。防止或预防包括在疾病或失调表现之前给药。

    “治疗有效量”指当对哺乳动物给药用于治病时，足以产生对该疾病的治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”会根据化合物，疾病和其严重程度，和被治疗哺乳动物的年龄，体重等变化。

    本文所用的术语“本发明化合物”指通式(I-VII)的化合物，包括但不限于在本文披露的那些式子中的特定化合物。本发明化合物在本文由其化学结构和/或化学名称确定。当化合物同时由化学结构和化学名称定义，而化学结构与化学名称矛盾时，化学结构对于化合物的身份有决定性。本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体，如双键异构体(即几何异构体)，对映体，或非对映体存在。根据本发明，本文给出的化学结构，以及因此本发明化合物包括所有相应化合物的对映体和立体异构体，也就是说，立体异构上纯的形式(例如几何异构上纯的，对映异构上纯的，或非对映异构上纯的)和对映异构体和立体异构体的混合物。对映异构体和立体异构体的混合物可以用本领域众所周知的分离技术或手性合成技术拆分为其组成的对映体。

    优选的本发明化合物是RAR激动剂，尤其是RAR-γ选择性激动剂，并与RAR-γ受体结合，至少5倍优于其与RAR-α受体的结合。对于RAR激动剂的结合亲和力典型地低于10微摩尔，优选地低于1微摩尔。

    在一个实施方案中，n是1。在另一个实施方案中，A是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，c是0。

    优选地，B是-NHC(O)NH-，-CR7＝CR8-，-R7C＝CR8-C(O)-，-C≡C-，-C≡C-C(O)-或-CH2O-，最优选-CR7＝CR8-，特别是R7和R8是氢，其中B是反式-CH＝CH-，即烯烃部分具有E-立体化学。

    在一个实施方案中，X是苯基。在另一个实施方案中，X是噻吩基。在一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是羟基或氧代基。在一个实施方案中，R9是烷氧基，芳氧基或芳基烷氧基。在另一个实施方案中，R9是羟基。

    在一个优选的实施方案中，本发明提供具有结构式(II)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中A，B，c，d，X，R1，R3，n，R10，R11，m，Y，p和R12如前定义。优选地，m是1至4。在一个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，p是1。

    在优选的具有结构式(II)的化合物的实施方案中，m是1，p是1，而Y是-O-。优选地，R12是氢，酰基，烷基，氨基甲酰基，环烷基，芳基，杂芳基，或杂烷基。在表10中的化合物1，5和15举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是1，p是1，而Y是-S(O)q-。在一个实施方案中，R12是烷基，环烷基或杂烷基。表1中的化合物2，3，4，9，17和18举例说明了该实施方案。在另一实施方案中，R12是杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物8，19，22，23，25，32，34和35举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是3，p是1，而Y是-O-。优选地，R12是氢，酰基，烷基，氨基甲酰基，环烷基，芳基，杂芳基，或杂烷基。表1中的化合物10，11和12举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是3，p是1，而Y是-NR13-。优选地，R12是酰基，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基。表1中的化合物33举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是3，p是1，而Y是-S(O)q-。优选地，R12是芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物24和28举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是2，p是1，而Y是-O-。优选地，R12是氢，酰基，烷基，氨基甲酰基，环烷基，芳基，杂芳基，或杂烷基。表1中的化合物31举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是2，p是1，而Y是-S(O)q-。优选地，R12是芳基，芳基烷基，杂芳基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物26和27举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是4，p是1，而Y是-O-。优选地，R12是氢，酰基，烷基，氨基甲酰基，环烷基，芳基，杂芳基或杂烷基。表1中的化合物51举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是1，而p是0。在一个实施方案中，R12是杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物6，7，44，45，47，50，53，54，55，138，139，143，146，149和150举例说明了该实施方案。化合物6是上述化合物组中特别优选的成员。在另一实施方案中，R12是芳基，芳烷基，环烷基或取代的环烷基。表1中的化合物42和54举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是2，而p是0。优选地，R12是芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物29，37，38，40，41，132，134，140，147和152举例说明了该实施方案。

    在另一优选的具有结构式(II)的化合物实施方案中，m是3，而p是0。优选地，R12是芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基。表1中的化合物30，36，46，52，130，131，135，141和142举例说明了该实施方案。

    在另一优选的实施方案中，本发明提供具有结构式(III)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中A，B，c，d，X，R1，R3和n如前定义。表1中的化合物48，49，156和157举例说明了上述的实施方案。

    在另一实施方案中，本发明提供具有结构式(IV)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中A，B，c，d，X，R1，R3，n，Z和L如前定义。在一个实施方案中，L是杂芳基或杂芳基烷基。在另一实施方案中，Z是-O-或-S(O)q-。表1中的化合物154，155，159和160举例说明了该实施方案。

    在通式(I)的另一实施方案中，c是0，d是1，而B是-CR7＝CR8-，n，R1，R2，R3和X如前定义。优选地，R7和R8都是氢。在一个实施方案中，X是芳基。在更优选的实施方案中，本发明提供具有结构式(V)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中n，R1，R2和R3如前定义。在另一实施方案中，本发明提供具有结构式(VI)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中n，R1，R2和R3如前定义。

    在另一实施方案中，X是杂芳基。在该实施方案中，本发明提供具有结构式(VII)的化合物或其药用盐，溶剂化物或水合物：其中n，R1，R2和R3如前定义。

    本发明的另一实施方案由结构式VIII的化合物表示，其中：

    R20是烷基；

    R21是：(a)杂烷氧基，杂烷基氨基，或杂烷硫基；或

           (b)Q-R22，其中Q是-O-，-NR23-或-S-(其中R23是氢或烷基)，而

    R22是羧基烷基；

    而n是0至2的整数。

    这些化合物是其中R21是羟基的式VIII化合物的前药，并在体内转化为其中R21是羟基的化合物。化合物56，57，58和59举例说明了该实施方案。

    在通式(I)的另一实施方案中，c是0，d是1，B是-CR7＝CR8-，n，R1，R2，R3，R7，R8和X如前定义。优选地，R7和R8都是氢。

    在更具体的实施方案中，X是芳基。

    在到此所有的实施方案中，也优选的是其中R1是-CO2H或CO2-烷基，尤其是-CO2H的化合物。而且，也优选的是其中R3是氢，而n和t是1的实施方案。

    优选的本发明化合物包括在下面表1中给出的那些。表1

    本发明包括治疗肺气肿和相关疾病，癌症和皮肤病，优选地同时降低或避免与以治疗水平使用天然和合成的类维生素A时相关的负作用。与治疗水平的类维生素A相关的负作用包括，但不限于，维生素A过多症的毒性作用，如头痛，发烧，皮肤和膜干燥，骨痛，噁心和呕吐，精神病学疾病和胃肠失调。

    本发明也包括使用本发明化合物治疗或预防哺乳动物，特别是吸烟或曾经吸烟的人的某些慢性阻塞性气道(airway)疾病，尤其是慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎，肺气肿和哮喘的用途。在优选的实施方案中，本发明包括用治疗有效量的本发明化合物治疗或预防哺乳动物的全叶(panlobar)肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶(distal lobular)肺气肿。

    在一个实施方案中，本发明包括使用本发明化合物治疗或预防肺气肿的用途。进一步，本发明包括使用本发明化合物的组合物治疗或预防肺气肿的用途。而且，本发明包括使用电流体动力学(electrohydrodynamic)气雾剂装置，气雾剂装置和喷雾器将本发明化合物的制剂递送到患有肺气肿或有肺气肿危险的哺乳动物肺部。

    本发明包括全身性使用和局部使用本发明化合物或联合使用。每种情况或两种情况都可以通过口服，粘膜或肠胃外方式给药而实现。如上所述，通过喷雾器，吸入器或其他已知的递送装置将本发明化合物直接递送到肺部的手段都包括在本发明中。

    通过使本发明化合物与一种或多种附加治疗如戒烟(如果适当)支气管扩张剂，抗生素，氧治疗等联合治疗肺气肿的方法也被本发明所涵盖。

    在另一方面，本发明包括通过施用足以预防肺气肿量的本发明化合物，或其前-药而预防处于患肺气肿危险中的人的肺气肿的方法。另一方面，本发明包括通过施用在药用载体中的足以预防肺气肿量的本发明化合物，或其前药而预防处于患肺气肿危险中的人的肺气肿的药物组合物。

    另一方面，本发明包括本发明化合物在治疗或预防癌症中的用途。进一步地，本发明包括本发明化合物的药物组合物在治疗或预防癌症中的用途。而且，本发明包括使用电流体动力学气雾剂装置，气雾剂装置和喷雾器将本发明化合物的制剂递送到患有癌症或有患癌症的危险的哺乳动物肺部的用途。癌症包括实体肿瘤如乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌，早幼粒细胞白血病，口腔，舌，喉，食管，膀胱，宫颈和结肠中粘膜的癌前变化。

    本发明化合物与一种或多种附加治疗结合治疗癌症的方法也被本发明所涵盖。附加治疗包括DNA插入剂如顺铂和免疫治疗剂如γ干扰素和其他细胞因子。

    另一方面，本发明包括通过施用足以预防癌症量的本发明化合物，或其前药而预防处于患癌症危险中的人的癌症的方法。另一方面，本发明包括通过施用在药用载体中的足以预防癌症的量的本发明化合物，或其前药而预防处于癌症危险中的人患癌症的药物组合物。

    另一方面，本发明包括本发明化合物在治疗或预防皮肤病中的用途。进一步地，本发明包括本发明化合物的药物组合物在治疗或预防皮肤病中的用途。皮肤病包括痤疮，牛皮癣，光损伤的皮肤和其他伴随角质化的皮肤病。也包括创伤治疗，例如切割伤，烧伤，手术伤口和其他与皮肤创伤有关的伤。

    通过本发明化合物与一种或多种附加治疗等结合治疗皮肤病的方法也被本发明所涵盖。

    另一方面，本发明包括通过施用足以预防皮肤病量的本发明化合物或其前药而预防处于皮肤病危险中的人患皮肤病的方法。最后一方面，本发明包括通过施用在药用载体中的，足以预防皮肤病量的本发明化合物而预防处于皮肤病危险中的人患肺气肿的药物组合物。

    本发明还有一部分是式I化合物在制备用于治疗或预防肺气肿，癌症和皮肤病的药物中的用途。在本发明中，只要涉及治疗或预防上述疾病的方法，那么式I化合物在制备用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途也构成本发明的内容。

    本发明另一方面包括对哺乳动物治疗肺气肿的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其前药。在一个实施方案中，肺气肿是全叶肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶肺气肿。

    优选地，用于治疗肺气肿的治疗有效量的本发明化合物或其前药为约0.1μg/qd和约30.0μg/qd之间，更优选地在约1.0μg/qd和1.0μg/qd之间。在一个实施方案中，尤其是用于口服时，治疗有效量的本发明化合物或其前药为约10.0μg/qd和约30mg/qd，优选地30.0μg/qd至约300.0μg/qd之间。在另一实施方案中，尤其是用于吸入给药时，治疗有效量的本发明化合物或其前药为约0.1μg/qd和约100.0μg/qd，更优选地为约10.0μg/qd和约100.0μg/qd，最优选约1.0至约30.0μg/qd之间。

    本发明的这一方面包括通过修复哺乳动物的肺泡而治疗肺气肿的方法。在优选的实施方案中，哺乳动物是人。优选地，这种人是烟民或曾经是烟民。在另一优选的实施方案中，电流体动力学气雾剂装置或喷雾器装置或气雾剂装置被用于施用治疗有效量的本发明化合物或其前药。

    本发明的另一方面包括用于治疗患有肺气肿的哺乳动物的药物组合物，包括在药用载体中的足以缓解肺气肿的一种症状的量的本发明化合物或其前药。在一个实施方案中，肺气肿是全叶肺气肿，小叶中心肺气肿或远侧小叶肺气肿。在优选的实施方案中，哺乳动物是人。优选地，这种人是烟民或曾经是烟民。

    肺气肿的主要症状包括，但不限于慢性呼吸短促，慢性咳嗽，由缺氧引起的皮肤着色，最小机体活力的呼吸短促和喘气。与肺气肿有关的其它症状包括，但不限于，视力异常，头晕，临时性呼吸停止，焦虑，膨胀，疲劳，失眠和记忆丧失。

    优选地，在药物组合物中，本发明化合物或其前药的量为约0.1μg和30.0mg之间，更优选地在约1.0μg和约1.0mg之间，最优选地约100.0μg和约300.0μg之间。

    在一个实施方案中，药用载体是适合于电流体动力学气雾剂装置，喷雾器装置或气雾剂装置的。在优选的实施方案中，药用载体是液体如水，醇，聚乙二醇或全氟烃。在该优选的实施方案中的本发明化合物或其前药在药物组合物中的量为约0.1μg和约1.0mg，更优选地约1.0μg和约100.0μg，最优选地约50.0μg和约150.0μg。

    本发明另一方面包括通过将本发明化合物或其前药的制剂递送到哺乳动物的肺部而治疗肺气肿和相关疾病的方法。优选地，该哺乳动物是人，更优选地，这种人是烟民或曾经是烟民。在一个实施方案中，该制剂用喷雾器装置递送到哺乳动物的肺部。在第二个实施方案中，该制剂用气雾剂装置(aerosol device)递送到哺乳动物的肺部。在第三个实施方案中，该制剂用电流体动力学气雾剂装置递送到哺乳动物的肺部。

    在举例性的实施方案中，该制剂是本发明化合物的药物组合物。优选地，本发明化合物，或其药用盐，水合物，溶剂化物，或其前药在药物组合物中的量在约1.0μg和10.0mg之间，更优选地在约10.0μg和约1.0mg之间，最优选地在约50.0μg和约150.0μg之间。在一种优选的实施方案中，药用载体是液体如水，醇，聚乙二醇或全氟烃。在另一优选的实施方案中，改变制剂的气雾剂性质的材料被加入制剂中。优选地，该材料是醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。

    在另一方面，本发明包括联合使用本发明化合物和一种或多种其他治疗而治疗肺气肿的方法。其他治疗包括，但不限于，戒烟，抗生素，支气管扩张剂和氧治疗。在优选的实施方案中，本发明化合物的药物组合物与其他治疗联合使用。

    在另一方面，本发明提供通过施用足以预防肺气肿的量的本发明化合物或其前药而预防处于肺气肿危险中的人患肺气肿的方法。在优选的实施方案中，这种人是烟民或者曾经是烟民。

    在另一方面，本发明提供对于有肺气肿危险的人预防肺气肿的药物组合物。该组合物包括足以预防肺气肿量的本发明化合物或其前药，和药用载体。

    本发明另一方面包括对哺乳动物治疗癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其前药。优选地，所述的癌症是上皮源的，并包括，但不限于，乳腺癌，皮肤癌，结肠癌，胃肿瘤，喉癌和肺癌。

    优选地，用于治疗癌症的治疗有效量的本发明化合物或其前药为约50μg/qd和约500μg/qd之间，更优选地在约300μg/qd和约30mg/qd之间。在一个实施方案中，尤其是用于口服时，治疗有效量的本发明化合物或其前药为约3mg/qd和约120mg/qd之间。在另一实施方案中，尤其是用于吸入给药时，治疗有效量的本发明化合物或其前药为约50μg/qd和约500μg/qd，更优选地为约50μg/qd和约150μg/qd之间。

    在优选的实施方案中，哺乳动物是人。在另一优选的实施方案中，电流体动力学气雾剂装置，喷雾器装置或气雾剂装置被用于施用治疗有效量的本发明化合物或其前药。

    本发明另一方面包括用于治疗患有癌症的哺乳动物的药物组合物，包括在药用载体中的足以缓解癌症的一种症状的量的本发明化合物或其前药。优选地，所述的癌症是上皮源的，并包括，但不限于乳腺癌，皮肤癌，结肠癌，胃癌，喉癌和肺癌。在优选的实施方案中，哺乳动物是人。

    优选地，在药物组合物中，本发明化合物或其前药的量在约250μg和约500mg之间，更优选地在约2.5mg和约100mg之间，最优选地在约10mg和约50mg之间。

    在一个实施方案中，药用载体是适合于电流体动力学气雾剂装置，喷雾器装置或气雾剂装置的。在优选的实施方案中，药用载体是液体如水，醇，聚乙二醇或全氟烃。在该优选的实施方案中，在药物组合物中的本发明化合物或其前药的量在约50μg和约1.5mg之间，更优选地在约150μg和约1.5mg之间，最优选地在约150μg和约300μg之间。

    本发明的另一方面包括通过将本发明化合物或其前药的制剂递送到哺乳动物肺部而治疗癌症的方法。优选地，该哺乳动物是人，更优选地，该人有肺癌。在一个实施方案中，该制剂用喷雾器装置递送到哺乳动物的肺部。在第二个实施方案中，该制剂用气雾剂装置递送到哺乳动物的肺部。在第三个实施方案中，该制剂用电流体动力学气雾剂装置递送到哺乳动物的肺部。

    在举例性的实施方案中，该制剂是本发明化合物的药物组合物。优选地，本发明化合物，或其前药在药物组合物中的量在约50μg和1.5mg之间，更优选地在约50μg和约1.5μg之间，最优选地在约100μg和约300μg之间。在一种优选的实施方案中，药用载体是液体如水，醇，聚乙二醇或全氟烃。在另一优选的实施方案中，改变制剂的气雾剂性质的材料被加入制剂中。优选地，该材料是醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。

    在另一方面，本发明包括联合使用本发明化合物和一种或多种其他治疗而治疗癌症的方法。其他治疗包括，但不限于，化疗，放射或手术。在优选的实施方案中，本发明化合物的药物组合物与其他治疗联合使用。

    在另一方面，本发明提供通过施用足以预防癌症的量的本发明化合物或其前药而预防处于癌症危险中的人(例如，烟民，石棉工人和铀工人)的癌症的方法。可以由本发明化合物预防的恶化前和癌症前损害或肿瘤包括，但不限于，粘膜的光化性和砷角化病，发育异常和乳头状瘤和膀胱的癌前改变。

    本发明另一方面提供对于有癌症危险的人预防癌症的药物组合物。该组合物包括足以预防癌症量的本发明化合物或其前药，和药用载体。

    本发明另一方面包括对哺乳动物治疗皮肤病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其前药。优选地，所述的皮肤病包括，但不限于，由光和年龄引起的皮肤损害，手术创伤，烧伤，由皮肤创伤引起的伤，痤疮和牛皮癣。

    优选地，用于治疗皮肤病的治疗有效量的本发明化合物或其前药是约5μg/qd和约50mg/qd，更优选约50μg/qd和约5mg/qd之间。局部(皮肤)润肤剂典型地有含有约1％至0.005％，优选0.5％至0.01％，最优选0.05％至0.01％的乳油，洗剂或软膏。

    具有式(I-VII)的本发明化合物可以经路线1-7举例说明的合成方法和现有技术(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，(1999)和其披露的参考文献，引作本文参考)中所述的方法获得。用于制备本发明化合物和其中间体的原料可以购买或者可以通过众所周知的合成方法制备。路线1

    其中n＝0，1或2，m是1而R是烷氧基，烷硫基，杂芳基，杂环基，氨基，烷基氨基等的式(I)化合物67可以如路线1所述制备。溴代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘62和相应的五和七员环类似物可以通过许多本领域的普通技术人员已知的方法合成。在优选的实施方案中，2-溴甲苯61与2，4-二氯-2，4-二甲基戊烷，2，5-二氯-2，5-二甲基己烷或2，6-二氯-2，6-二甲基庚烷60的Friedel-Crafts烷基化提供化合物62。芳基溴化物62可以通过卤素-金属交换(即正丁基锂)同系化为醛64形成中间体有机锂化合物，然后用N-甲酰基哌啶淬灭。备选地，醛63可以通过溴化物62(即Cu(I)CN)的同系化为可以还原(即二异丁基氢化铝)的氰基化合物而制备。将溴化物62转化为醛63的其它合成方法对于本领域的普通技术人员是显而易见的。

    醛63与合适的膦酸酯的Horner-Emmons烯化可被用于提供E烯烃64。相应的Z烯烃可以通过常规Wittig反应制备，如果需要的话，接着分离。化合物64的溴化(即N-溴代丁二酰亚胺，过氧化苯甲酰和光)给出苄基溴65。该溴化物可以被氮，硫或氧亲核试剂置换，给出相应的取代的酯66，它可以水解(酸或碱)提供酸67。酸67可以用已知的方法酯化提供大量酯。路线2

    其中n＝0，1或2，m是2-10，而R12是烷氧基，烷硫基，杂芳基，杂环基，氨基，烷基氨基等的式(I)化合物78可以如路线2所述制备。羟基烷基取代的5，5，8，8-5，6，7，8-四氢萘69通过2，4-二氯-2，4-二甲基戊烷，2，5-二氯-2，5-二甲基己烷或2，6-二氯-2，6-二甲基庚烷60与羟基烷基苯68的Friedel-Crafts反应而容易地获得。羟基烷基-5，5，8，8-5，6，7，8-四氢萘69的溴化给出芳基溴化物70。70的羟基可以被保护(即叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑)给出化合物71。溴化物71可以用一步(即用正丁基锂的卤素-金属交换，接着用N-甲酰基哌啶处理)转化为醛72。备选地，醛72可以通过两步法(即Cu(I)CN提供腈，并用二异丁基氢化铝还原)从溴化物70制造。将溴化物70转化为醛72的其它方法在本领域的普通技术人员的能力范围之内。

    醛72与合适的膦酸酯的Horner-Emmons烯化可被用于提供E烯烃74。可以从化合物74除去保护基(即含水的氟化四丁基铵)提供醇76。在优选的实施方案中，醇76可以通过Mitsunobu反应(即烷基硫醇，三苯膦和偶氮二羧酸二异丙基酯)转化为硫醇类似物78(R＝烷硫基)。备选地，化合物76的羟基官能团可以通过转化为甲磺酸酯(MeCl，Et3N)而活化，接着是用氮或氧亲核试剂的置换反应给出化合物78(R＝烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基等)。使醇76转化为本发明化合物的其它方法对于本领域的普通技术人员是已知的。酯水解可以被用于提供化合物78的游离酸。路线3a

    对于其中m＝2的式I化合物，另一方法在路线3中给出。在路线1中所述的溴代取代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘62可以通过用N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的苄基溴化给出80，接着用2-硝基丙烷和氢化钠处理而转化为溴代醛82。溴代醛82用三甲基甲硅烷基乙炔，二氯二(三苯膦)钯(II)，碘化亚铜和三乙胺处理给出甲硅烷基化的乙炔化合物84。用碱除去三甲基甲硅烷基给出86，接着与卤代的杂芳香化合物，二氯二(三苯膦)钯(II)，碘化亚铜和三乙胺反应，给出乙炔化的杂芳香化合物中间体88。乙炔类88的催化氢化给出饱和的杂芳香中间体90。90与合适的膦酸酯的Horner-Emmons烯化给出E烯烃92。该酯然后水解给出类维生素A类似物94。路线3b

    如路线3b所示，对于其中Z＝乙炔而L-杂芳基的式1化合物，中间体88可以在Horner-Emmons烯化条件下用合适的膦酸酯处理给出E烯烃，随后水解给出类维生素A类似物81。

    对于其中Z＝烯烃，而L＝杂芳基的式1化合物，中间体82可以用反式-1，2-二(三-正丁基甲锡烷基)乙烯和四(三苯膦)钯在甲苯中于回流下处理，接着加入卤代杂芳香化合物，给出烯烃83。83与合适的膦酸酯的Horner-Emmons烯化，接着水解给出类维生素A类似物85。备选地，对于R2＝乙烯基砜的情况，用甲基乙烯基砜，四(三苯膦)钯和TEA在DMF中处理中间体82，给出乙烯基砜中间体87。烯化，接着水解给出类维生素A类似物89。备选地，对于R2＝乙烯基磺酰胺的情况，用叔丁基[二苯基磷酰基)甲基]磺酰基氨基甲酸酯和氢化钠在DMF中处理中间体82，给出乙烯基磺酰胺中间体91。91用三丁基甲锡烷基甲烷和四(三苯膦)钯在二氧六环中处理，给出羟甲基中间体93。用1，1，1-三乙酰基-1，1，1-1，1-二氢-1，2-beziiodoxol-3(1H)-酮氧化93，给出醛95并烯化，接着水解给出类维生素A类似物97。路线4

    其中R是氮-杂芳香基(nitrogen-heteroaromatic)，氮直接连接在芳香环上或硫-杂芳香基(thio-heteroaromatic)，硫直接邻接在芳香环上的化合物108可以通过路线4给出的方法制备。氟代取代的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘98可以通过2，3-二氯-2，5-二甲基己烷与2-氟甲苯96的Friedel-Crafts反应制备。氟代醛102可以通过98用N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的苄基溴化给出100，接着用2-硝基丙烷的阴离子处理溴化物100而制造。在碱性条件下(碳酸钾)在非质子溶剂中加热，用氮杂芳香分子直接置换102的氟代基团，给出中间体104。104的Horner-Emmons烯化给出酯中间体106，酯水解给出芳香环被氮杂芳香基取代的产物108。

    另外，用氢化钠在极性非质子溶剂中处理硫-杂芳香化合物，接着加入氟代醛102，给出硫杂芳香基直接连接在芳香环上的中间体104。如前文所述，104的Horner-Emmons烯化给出酯中间体106，接着酯水解给出芳香环被硫杂芳香基取代的产物108。

                           路线5

    其中m是1，而R12是通过碳连接的杂芳基或芳基的化合物116可以根据路线5给出的方法制备。前述溴代醛中间体84可以被保护为缩醛110。用有机金属试剂如n-Buli处理110，接着加入杂芳基醛，给出醇112。用贵金属催化剂在氢气存在下催化氢解，除去羟基和缩醛保护基，给出醛114。用合适的膦酸酯Horner-Emmons烯化，接着酯水解，给出化合物116。

    备选地，用芳基锌试剂在钯催化条件下处理84，在酸性条件下除去缩醛后，给出其中R是取代的芳基的醛114。114用合适的膦酸酯Horner-Emmons烯化，接着酯水解给出化合物116。

    备选地，二溴中间体80可以用NaCN处理，接着与有机金属杂芳香试剂反应给出111。111水解为相应的酸，接着脱羧给出中间体113。两次Heck反应，首先与三甲氧基乙烯基硅烷，然后与甲基-4-溴苯甲酸酯反应，接着水解给出类维生素A类似物116。

                           路线6

    其中R12是直接连接在四氢萘的芳香环上的杂芳基或芳基的化合物120可以根据路线6给出的方法制备。84用合适的膦酸酯的Horner-Emmons烯化给出溴化物118。用杂芳基硼酸酯或芳基硼酸酯在钯催化剂存在下处理118分别给出相应的杂芳基取代的类似物或芳基取代的类似物，酯水解给出杂芳基或芳基直接连接在芳香环上的化合物120。

                         路线7

    其中R3是羟基的式I化合物可以如路线7和8举例说明的制备。四氢萘酮122可以通过二氢-2，2，5，5-四甲基-3(2H)呋喃酮与甲苯缩合而制备。用标准试剂还原并保护给出醋酸酯124。用4-溴-乙基-苯甲酸酯和三甲氧基乙烯基硅烷的双钯交叉偶合给出化合物126，通过游离基溴化转化为溴化物128。溴化物128可以用合适的亲核试剂直接置换，给出其中m＝1的化合物，或可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                           路线8

    备选地，其中R3是羟基的式I化合物可以如路线8举例的制备。中间体醋酸酯124可以被溴化而制备166，接着用从2-硝基丙烷制备的阴离子处理，给出醛168。Horner-Emmons烯化给出化合物170，用羟甲基三丁基锡Stille偶合给出172。NBS溴化172给出溴化物174。溴化物174可以用合适的亲核试剂直接置换，给出其中m＝1的化合物，或者可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                           路线9

    其中R3是氧代基的式I化合物可以如路线9和10举例的制备。醋酸酯126在碱性条件下裂解，然后用三甲氧基甲硅烷基重氮甲烷再酯化给出176。176用Dess-Martin试剂氧化给出酮178，通过游离基溴化转化为溴化物180。溴化物180用合适的亲核试剂直接置换，给出其中m＝1的化合物，或者可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                           路线10

    备选地，其中R3是氧代基的式I化合物可以如路线10举例的制备。醛168可以通过用乙二醇在酸性催化下处理而保护为缩醛182，并在碱性条件下醋酸酯裂解给出醇184。用Dess-Martin试剂氧化给出酮186，而缩醛在酸性条件下裂解给出醛188。用合适的膦酸酯Horner-Emmons烯化给出190，用羟甲基三丁基锡Stille偶合给出192。NBS溴化给出溴化物194，它用合适的亲核试剂直接置换给出其中m＝1的化合物，或者可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                           路线11

    其中R3是二醇的式I化合物可以如路线11和12举例的制备。醋酸酯中间体124在碱性条件下皂化给出醇196，用POCl3和吡啶处理脱水给出烯烃198。198用MCPBA环氧化给出200。该环氧化物可以在酸性条件下开环，给出反式醋酸酯二醇，然后在碱性条件下水解给出反式二醇202。用2，2-二甲氧基丙烷在酸性条件下将二醇保护为二甲基缩酮(dimethylketal)204，接着用正丁基锂和N-甲酰基哌啶处理，转化为醛206。醛206用合适的膦酸酯Horner-Emmons烯化给出208，后者通过游离基溴化而转化为溴化物210。溴化物210可以用合适的亲核试剂直接置换，给出其中m＝1的化合物，或者可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                           路线12

    备选地，其中R3是二醇的式I化合物可以如路线12举例的制备。烯烃198可以用四氧化锇处理，给出顺式二醇212。将212保护为缩酮214，接着通过用正丁基锂和N-甲酰基哌啶依次处理而转化为醛216。用合适的膦酸酯Horner-Emmons烯化给出218，脱保护，接着用乙酸酐在吡啶中再保护为双醋酸酯220。将220游离基溴化给出溴化物222，用合适的亲核试剂直接置换给出其中m＝1的化合物，或者可以用合适的碳亲核试剂同系化给出其中m大于1的化合物。

                            路线13

    其中A＝CH2而B＝CH2O的式1化合物可以如路线13所述制备。用合适的杂芳香亲核试剂在碱性条件下(例如吡唑，和叔丁醇钾在THF中)处理中间体80给出224。用三甲氧基乙烯基硅烷，醋酸钯，三-o-甲苯基膦(tri-o-tolulyphopsine)在NMP中处理给出乙烯基中间体226。226用9BBN在THF中氢硼化-氧化，接着用30％过氧化氢氧化，给出羟基乙基中间体228。228与甲基-4-羟基苯甲酸酯用三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯在THF中Mitsonobu偶合，接着酯皂化，给出类维生素A类似物230。

    也提供制备其中n和t是1，R1是CO2H或CO2-烷基，R2是-(CR10R11)m-R12，而R3是H，R12是杂芳基的式VI化合物的方法。包括：用亲核试剂R12-H处理其中G是离去基的式VII化合物和当R是CO2-烷基时，用碱水解。

    本文所披露的本发明化合物可用于促进损伤的肺泡的修复和肺泡的分隔。因此，本发明的方法可被用于治疗肺部疾病如肺气肿。用本文公开的本发明化合物治疗的方法也可用于治疗癌症和皮肤病。

    本发明化合物的视黄酸受体激动剂的选择性可以用本领域普通技术人员已知的配体结合试验测定(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1992)，89，7129；Teng等，J.Med.Chem.，(1997)，40，2445；Bryce等，美国专利5807900，引作本文参考)。用RAR激动剂，尤其是RARγ激动剂治疗可以促进肺泡基质的修复和分隔，这对于治疗肺气肿是很重要的。优选地，本发明化合物是γ选择性激动剂，以约25nm至约1000nm之间的亲和力与γ受体结合，并显示出超过与RARα受体的结合的五至十倍的选择性。应该注意到，不是γ选择性的RAR激动剂在治疗肺气肿方面可以是有效的。反式激活，当基因转录被配体与特定的被试验的视黄酸受体结合启动时，它是类维生素A激活基因转录的能力，可以用现有技术所述的方法(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1992)，89，7129；Bernard等，Biochem.和Biophys.Res.Comm.，(1992)，186，977，引作本文参考)测定。

    本发明化合物在治疗由光或年龄和创伤引起的皮肤病的合适性可以通过现有技术(Mustoe等，Science 237，1333(1987)；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，(1987)，引作本文参考)所述的方法测定。现有技术中所述的方法可被用于测定本发明化合物治疗诸如痤疮或牛皮癣的皮肤病中的适用性(Boyd，Am.J.Med.，86，568，(1989)和其参考文献；Doran等，Methods in Enzymology，190，34，(1990)，引作本文参考)。最后，本发明化合物治疗癌症的能力也可以通过现有技术(Sporn等，Fed.Proc.(1976)，1332；Hong等，″Retinoids and HumanCancer″in The Retinoids：Biology，Chemistry和Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts and D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630，引作本文参考)所述的方法测定。

    当用于治疗或预防肺气肿或相关疾病，癌症或皮肤病时，本发明化合物可以单独，与其它药剂结合给药或应用。本发明化合物也可以单独，与其它药学活性药剂，包括其它本发明化合物结合给药或应用。本发明化合物可以以其本身或以药物组合物形式给药或应用。具体的药物制剂依赖于所需的给药方式，并且对于本领域的普通技术人员是显而易见的。许多用于类维生素A激动剂的局部或全身性给药的组合物在本领域是已知的。任何这些组合物都可以用本发明化合物配制。

    包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的混合，溶解，成粒，制丸，研末，乳化，胶囊化，捕获或冻干工艺手段制造。药物组合物可以用一种或多种促进本发明化合物加工成可被药用的制剂的生理上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或辅剂按照常规的方式配制。合适的制剂取决于所选择的给药途径。

    对于局部给药，本发明化合物可以配制成本领域众所周知的溶液，凝胶，软膏，乳油，悬浮剂等。

    全身性制剂包括被设计成通过注射，例如皮下，静脉内，肌内，鞘内或腹膜内注射的制剂，以及被设计成经皮，经粘膜，口服或肺部给药的制剂。全身制剂可以与改进气道粘膜的粘液纤毛清除或降低粘液粘度的其它活性药剂联合制造。这些活性药剂包括但不限于钠通道阻断剂，抗生素，N-乙酰基半胱氨酸，高半胱氨酸和磷脂。

    对于注射，本发明化合物可以在水溶液，优选生理上可相容性的缓冲液如Hanks’溶液，Ringers’溶液，或生理盐水缓冲液中配制。该溶液可含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。

    备选地，本发明化合物可以是用于在使用前用合适的载体，例如无菌无热源的水构建的粉末形式。

    对于经粘膜给药，适合于被渗透障碍的渗透剂被用于制剂中。这类渗透剂是本领域中通常己知的。

    对于口服给药，本发明化合物通过与本领域中众所周知的药用载体组合而容易地配制。这类载体使本发明化合物能够配制成片剂，丸剂，糖丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆状物，悬浮液等，用于被治疗的患者口服摄入。对于口服固体制剂如粉剂，胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填料如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉，小麦淀粉，水稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；成粒剂和黏合剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以用标准技术糖包衣或肠包衣。用于配制口服给药的类维生素A激动剂的方法已经在现有技术中描述(参见，例如，theformulation of Accutane；，Physicians’Desk Reference 54th Ed.，p.2610，2000)。

    对于口服液体制剂如悬浮液，弛剂和溶液，合适的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，亚烷基甘醇(例如丙二醇)，聚亚烷基甘醇(例如聚乙二醇)油，醇，pH4和pH6之间的轻度酸性缓冲剂(例如约5.0mM至约50.0mM之间的醋酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐)等。另外，矫味剂，防腐剂，着色剂，胆汁盐，酰基肉碱等可被加入。

    对于颊内给药，该组合物可以采取以常规方式配制的片剂，锭剂等形式。

    本发明的化合物也可以通过吸入而直接施用到肺部用于治疗肺气肿(参见例如，Tong等，PCT申请，WO97/39745；Clark等，PCT申请，WO99/47196，引入本文作为参考)。对于吸入给药，本发明化合物可以方便地通过多种不同装置直接递送到肺部。例如，应用含有合适的低沸点推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的罐的计量的剂量吸入器(“MDI”)可被用于将本发明化合物直接递送到肺部。MDI装置可以从许多供应商如3M公司，Aventis，BoehringerIngleheim，Forest Laboratories，Glaxo-Wellcome，Schering Plough和Vectura获得。

    备选地，干粉吸入器(DPI)装置可被用于将本发明化合物施用到肺部(参见，例如，.Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting，(1999)，40，397，引入本文作为参考)。DPI装置典型地使用例如气体爆发机制以在罐内产生干粉云雾，然后被患者吸入。DPI装置也是本领域众所周知的，并可以从许多销售商，包括例如，Fisons，Glaxo-Wellcome，Inhale Therapeutic Systems，ML Laboratories，Qdose和Vectura购买。一种流行的变化是多剂量DPI(“MDDPI”)系统，它可以递送多于一个的治疗剂量。MDDPI装置可以从诸如AstraZeneca，GlaxoWellcome，IVAX，Schering Plough，SkyePharma和Vectura的公司获得。例如，用于吸入器或吹人器的明胶胶囊和弹药筒(cartridge)可被配制成含有本发明化合物和合适的用于这些系统的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。

    可被用于将本发明化合物递送到肺部的其它类型装置有由例如Aradigm公司供应的液体喷雾装置。液体喷雾系统使用极小的喷嘴孔使液体药物制剂雾化，然后被直接吸入到肺部。

    在一个优选的实施方案中，喷雾器装置被用于将本发明化合物递送至肺部。喷雾器通过使用例如超声能量形成易于被吸入的细颗粒而从液体药物制剂产生汽雾(参见例如，Verschoyle等，British J.Cancer，(1999)，u，Suppl.2，96，引入本文作为参考)。喷雾器的例子包括由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(参见，Armer等，美国专利5,954,047；van der Linden等，美国专利5,950,619；van derLinden等，美国专利5,970,974，引入本文作为参考)，Aventis和Batelle Pulmonary Therapeutics供应的装置。

    在另一优选的实施方案中，电流体动力学(″EHD″)气雾剂装置被用于将本发明化合物递送到肺部。EHD气雾剂装置使用电能使液体药物溶液或悬浮液气雾剂化(参见例如，Noakes等，美国专利4,765,539；Coffee，美国专利4,962,885；Coffee，PCT申请，WO94/12285；Coffee，PCT申请，WO94/14543；Coffee，PCT申请，WO95/26234，Coffee，PCT申请，WO95/26235，Coffee，PCT申请，WO95/32807，引入本文作为参考)。当用EHD气雾剂装置递送该化合物到肺部时，本发明化合物制剂的电化学性质对于优化是一个重要参数，这类优化由本领域的普通技术人员常规地进行。EHD气雾剂装置可以比现存的肺部递送技术更有效地将药物递送到肺部。本发明化合物的肺内递送的其它方法对于本领域的普通技术人员将是已知的，并且在本发明的范围之内。

    适于使用喷雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置使用的液体药物制剂将典型地包括本发明化合物与药用载体。优选地，药用载体是液体如醇，水，聚乙二醇或全氟烃。任选地，另一材料可被加入以改变本发明化合物的溶液或悬浮液的气雾剂性质。优选地，该材料是液体如醇，甘醇，聚甘醇或脂肪酸。配制适用于气雾剂装置的液体药物溶液或悬浮液的其它方法是本领域的普通技术人员众所周知的(参见，例如，Biesalski，美国专利5,112,598；Biesalski，美国专利5,556,611，引入本文作为参考)。

    本发明化合物也可以配制成直肠或阴道组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如含有普通栓剂基如可可脂或其它甘油酯。

    除前述制剂之外，本发明化合物也可以配制成贮存制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如，本发明化合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物，例如微溶盐。

    备选地，其它药物递送系统可被应用。脂质体和乳剂是已知的可被用于递送本发明化合物的递送载体的例子。某些有机溶剂如二甲亚砜可以应用，尽管常常其代价是有较大毒性。本发明化合物也可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，(1987)，u，201；Buchwald等，Surgery，(1980)，u，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，(1989)，321，574)。在另一实施方案中，聚合材料可被使用(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，(1983)，23，61；也参见Levy等，Science(1985)，228，190；During等，Ann.Neuro.，(1989)，25，351；Howard等，(1989)，J.Neurosurg.71，105)。在再一个实施方案中，控释系统可以放在本发明化合物的目标的附近，例如肺部，这样只需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，in MedicalApplications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115(1984))。可以使用其它控释系统(参见例如，Langer，Science，(1990)，249，1527)。

    当本发明化合物是酸性的时，它可以以游离酸，药用盐，前药，溶剂化物或水合物包括在任何上述制剂中。药用盐基本上保持了游离酸的活性，并可通过与碱反应而制备。药用盐包括用于哺乳动物给药的本领域众所周知的视黄酸的任何已知的合适的盐。药用盐比相应的游离酸形式在水和其它质子溶剂中更易溶。类似地，本发明化合物可以以溶剂化物，水合物或前药包括在任何上述制剂中。优选的前药包括可水解的酯衍生物如芳香酯，苄基酯和低级烷基酯如乙基酯，环戊基酯等。其它前药对于药学专业是已知的。

    本发明化合物，或其组合物一般以有效地实现所需的目的的量使用。当然，应该理解所用的量将取决于给药的方法。

    在用于治疗或预防肺气肿，癌症或皮肤病时，本发明化合物或其组合物以治疗有效量被给药或应用。用于全身给药时本发明化合物的治疗有效量在本文提供的详细披露中找到。

    本发明化合物的药代动力学类型是可预知的，并可用线性药代动力学理论描述。重要的是，本发明化合物在人体内的药代动力学可以由本领域的普通技术人员容易地测定。本领域的普通技术人员可以在单剂量口服给药本发明化合物之后用现有技术(参见例如，Khoo等，J.Clin.Pharm，(1982)，22，395；Colburn等，J.Clin.Pharm，(1983)，23，534；Colburn等，Eur.J.Clin.Phare.，(19)，23，689)所述的方法测定标准药代动力学参数的范围。本领域的普通技术人员也可以在多剂量之后，按照现有技术所述的方法测量这些药代动力学参数的值，以确定在这些环境下是否发生本发明化合物的进入或积累(Brazzel等，Eur.J.Clin.Pharm.，(I983)，24，695；Lucek等，Clin.Pharmacokinetics，(1985)，10，38)。本领域的普通技术人员可以用通过上述方法测定的药代动力学参数与动物模型剂量数据结合来估计治疗哺乳动物(优选人)的肺气肿，癌症或皮肤病所需要的本发明化合物合适的全身性剂量水平。

    给药剂量和间隔可以单个调节以提供足以保持治疗效果的本发明化合物的血浆水平。提供注射给药的一般患者剂量在0.1μg和约10.0mg的范围，优选地在约1.0μg和约1.0mg，更优选地在约100.0μg和约300.0μg之间。治疗有效的血清水平可以通过每日单剂量或每天多剂量给药实现。

    除了其它因素外，本发明化合物的给药量理所当然地取决于被治疗的主体，主体体重，病情，给药方式和处方医师的判断。例如，剂量可以以药物组合物通过单次给药，多次应用或控制释放而递送。剂量给药可以周期性重复，可以单独提供或与其它药物联合，并持续长达有效治疗肺气肿所需的时间。

    优选地，本文所述的本发明化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处而不引起实质上的毒性。本发明化合物的毒性可以用标准的药学方法测定，并且容易被本领域的普通技术人员确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数。与其它类维生素A激动剂相比，本发明化合物优选地呈现特别高的治疗肺气肿，癌症或皮肤病的治疗指数。本文所述的本发明化合物的剂量优选地在包括很小或无毒性的有效剂量的循环浓度范围内。该剂量可以根据所用的剂型和所用的给药途径而在该范围内变化。具体的制剂，给药途径和剂量可以由各个医师根据患者的情况来选择(参见，例如，Fingl等，1975，In：The Pharmacological Basis oftherapeutics，Ch.1，p.1)。例如，本发明的化合物的治疗有效剂量可以口服或直接对肺部给药。

    本发明通过参照下列详细描述本发明化合物和组合物的制备的实施例进一步定义。对于本领域的普通技术人员是显而易见的是，许多改进，包括对于材料和方法的改进，可以在不偏离本发明范围的情况下进行。实施例1：本发明的化合物的口服制剂

    表2提供了本发明的化合物的片剂的成分：

                   表2成分每片的量(mg)本发明化合物0.1-10.0乳糖125.0玉米淀粉50硬脂酸镁0.5交联羧甲基纤维素钠25

    活性成分(即本发明化合物)与乳糖掺混直至形成均匀的混合物。其余成分与乳糖混合物密切混合，然后压成单压痕的片剂。实施例2：本发明的化合物的口服制剂

    适合于治疗肺气肿的本发明化合物的胶囊可以用表3中提供的成分制备：

                 表3成分每个胶囊的量(mg)本发明化合物0.1-5.0乳糖148硬脂酸镁2

    上述成分密切混合并装入硬壳明胶囊内。实施例3：本发明的化合物的悬浮剂

                    表4成分量本发明化合物0.1g-1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲基酯0.15g对羟基苯甲酸丙基酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水加至100ml

    列于表4的上述成分被混合形成用于口服给药的悬浮剂。实施例4：本发明的化合物的注射制剂

                         表5成分量本发明的化合物0.02g-0.2g醋酸钠缓冲溶液，0.4M2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)调至合适的pH蒸馏水加至20ml

    列于表5中的成分被混合形成注射制剂。实施例5：本发明的化合物的注射制剂

                  表6成分量(mg/ml)本发明的化合物2.0-20柠檬酸0.2柠檬酸钠2.6氯苄烷铵0.2山梨醇35牛磺胆酸钠或甘氨胆酸钠10

    上述成分被混合形成注射制剂。实施例6：本发明的化合物的鼻内制剂

                   表7成分量本发明的化合物0.2g醋酸钠缓冲溶液，0.4M2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)调至合适的pH蒸馏水或者灭菌水加至20ml

    上述成分被混合形成鼻内给药的悬浮液。实施例7：本发明的化合物的吸入制剂

                       表8成分重量百分数本发明的化合物(用□-生育酚稳定化)1.01，1，2-三氯-三氟乙烷26.140％重量的二氯二氟甲烷和60％重量的1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷72.0

    将本发明化合物小心地溶于1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷，不蒸发任何溶剂，产生的溶液被过滤并贮存在密封的容器中。产生的溶液和推进剂气体可以用本领域的普通技术人员已知的方法以表8所示的百分数被引入气雾剂施用罐内。设计为每次喷射放出100μg和300μg之间的计量阀被用于递送校正剂量的本发明化合物。实施例8：本发明的化合物的吸入制剂

                        表9成分重量百分数本发明的化合物(用□-生育酚稳定化)0.5乳化剂(即Cremophor RH 40)22.01，2-丙二醇2.0水和载体气体加至100％重量

    Cremophor RH 40可以从BASF公司购买。其它乳化剂或增溶剂是本领域的普通技术人员已知的，并可被加入含水溶剂中代替Cremophor RH40。本发明化合物，乳化剂，1，2-丙二醇和水混合在一起形成溶液。上述液体制剂可以例如以带有合适的载体气体(例如氮气或二氧化碳)的加压的气体气雾剂使用。实施例9：本发明的化合物的EHD制剂

                           表10成分重量百分数本发明的化合物(用□-生育酚稳定化)0.1乳化剂(即Cremophor RH 40)10.0聚乙二醇3.0水86.9

    本发明化合物，乳化剂，聚乙二醇和水在一起混合形成溶液。上述液体制剂可以在本领域中已知的典型的EHD装置中使用。实施例10：检测用本发明化合物在大鼠肺中的肺泡修复(alveolarrepair)

    可在弹性蛋白酶-诱导的肺气肿大鼠模型中评价本发明化合物的肺泡修复效果(Massaro等，Nature，1997，Vol.3，No.6：675；Massaro等，美国专利5998486)。优选地，动物被分为大约8个治疗组。通过单滴注约2U/克体重的胰腺弹性蛋白酶(猪衍生的，Calbiochem)可以在雄性Sprague Dawley大鼠体内诱导肺炎和肺泡损伤。

    动物用在Capmul中制备的本发明化合物以方便的口服剂量范围(优选地在约10.0mg/kg和0.0001mg/kg之间)处理，并可以在损伤21天后开始每天口服给药一次。对照组用弹性蛋白酶攻击，在21天后用载体(Capmul溶液)处理14天。动物在最后给药24小时后在深度麻醉下通过放血处死。放血时收集血液用于分析。

    用10％中性缓冲的福尔马林以恒定的速率(1ml/克体重/分钟)通过气管内滴注使肺部膨胀。该肺被切除并在进行试验之前在固定液中浸泡24小时。在肺/大鼠的四个区域进行肺泡测量。平均值/治疗组可以通过累加所有相对于弹性蛋白酶+载体处理组的八只大鼠的平均面积/大鼠而测定。在某些情况下，在治疗组内大鼠之间的变化太大，而该组平均是统计学上显著的。标准方法可被用于制备5μm石蜡切片。切片用苏木精和伊红染色。进行计算机的形态分析以测定平均肺泡大小和肺泡数。

    在大鼠血浆中所含的甘油三酯的定量用既定的过程进行。主要地，血浆甘油三酯可以通过连续地用脂肪酶和甘油激酶根据甘油三酯/GPO试剂盒生产商(Boehringer Mannheim #1488872)所述的说明处理血浆而转化为二羟基丙酮和过氧化氢。过氧化氢可以在Hitachi 911 ChemistryAnalyzer中比色定量。在大鼠中，正常的甘油三酯水平在约75mg/dl和约175mg/dl之间。甘油三酯值是毒性的方便的指标。

    下列实施例描述了本发明具体化合物，包括在表1中举例说明的许多化合物的合成。实施例11：制备(E)-甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯.步骤A：制备2，5-二氯-2，5-二甲基己烷

    经气体分散管将HCl气体通入100g(684mmol)2，5-二甲基-2，5-己烷二醇的300mL乙醇溶液。反应混合物在3小时内慢慢温热到室温至60℃。反应混合物在湿的冰浴中冷却，滤出白色固体。将固体用水和冷乙醇洗涤，然后干燥，给出65.2g(65％)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷(M+＝181)。步骤B：制备2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往20g(117mmol)2-溴甲苯和14.4 g(97.4mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的100mL二氯甲烷溶液加入1.56g(16.9mmol)氯化铝，混合物被加热回流。16小时后，混合物被冷却至室温，用150mL己烷稀释，加入100mL1 N HCl。分出有机层，水层用己烷萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。产物滤过硅胶垫纯化，用己烷洗脱，给出23.9g(87％)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘固体。(m.p.：81.1-85℃)。步骤C：制备2-甲酰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    加入22.2mL(35.2mmol)n-丁基锂(1.6M的己烷)。1小时后，将3.95mL(35.5mmol)N-甲酰基哌啶溶液加入5 g(17.8mmol)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘在50mL四氢呋喃中的溶液，在干冰/丙酮浴中冷却。30分钟后，将30mL饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中。反应混合物被温热至室温，用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析纯化，梯度洗脱(己烷-10％乙酸乙酯/己烷)给出3.5g(85％)2-甲酰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘(m.p.：82.4-84.1℃)。制备2-甲酰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的另一中可供选择的方法

    将28.9g(322mmol)氰化铜(I)加入22.7g(80.7mmol)2-溴3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的270mL N-甲基吡咯烷溶液中。反应混合物在175℃加热。16小时后，混合物被冷却至室温，并用400mL10％氢氧化铵处理。将反应混合物过滤除去盐，该固体用热的乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。产物通过梯度洗脱经过硅胶垫(己烷-5％乙酸乙酯/己烷)纯化，给出18g(95％)2-氰基-3-甲基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(M+＝227)。

    往在-78℃冷却的18.7g(82.3mmol)2-氰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘在280mL二氯甲烷中的溶液，加入123mL(123mmol)二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯)。反应混合物被搅拌，并使其逐渐温热至室温。16小时后，反应混合物通过滴加30ML乙酸处理，接着加入150ML水。分出有机层，用200ML己烷稀释，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析(梯度洗脱5-10％乙酸乙酯/己烷)给出11.8g(63％)2-甲酰基-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤D：制备甲基-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    在0℃，往3.5g(13.5mmol)二甲基-4-甲基羧基苄基膦酸酯的80mL甲苯溶液中加入7.6mL(23mmol)戊基钾(Fluka Chemical Co.)。15分钟后，加入2.3g(10mmol)2-甲酰基-3-甲基-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢萘的20mL甲苯溶液，使反应搅拌并温热至室温。16小时后，反应混合物被倒入50mL 2N HCI，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物与100ML己烷搅拌，过滤，将滤液减压浓缩。残余物与100ML甲醇搅拌，滤出产物，给出2.32g(64％)甲基-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝362)。步骤E：制备 甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯.

    1.0g(2.76mmol)[(E)-甲基-4-[2-(3-甲基-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，0.64g(3.6mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.033g(0.13mmol)过氧化苯甲酰在20mL四氯化碳中的混合物在高强度灯下被加热回流。2小时后，反应被冷却至室温，倒入10％的亚硫酸氢钠水溶液中。分出有机层，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物与甲醇搅拌，给出0.88g甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(72％)(M+＝440)。实施例12：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(6)

    2.0g(4.5mmol)[(E)-甲基-4-[2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和0.65g(9.5mmol)吡唑在15mL N-甲基吡咯烷中的混合物在100℃加热。2小时后，反应混合物被冷却至室温，倒入盐水中用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物与己烷搅拌，滤出产物，用己烷洗涤并干燥，给出1.6g(83％)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝429)。

    27.6g(64.4mmol)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和97mL(193mmol)2N氢氧化钠在300mL乙醇中的混合物被加热回流。1小时后，反应混合物被冷却至室温，并用900ML水稀释。反应混合物用2N HCl酸化，过滤分离产物，用水和戊烷洗涤，干燥给出25.9g(97％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(m.p.＝246.5-248℃)6。

    如上述实施例所述进行，但用吡咯，4-甲基吡唑，1，2，4-三唑，吗啉，2-吡咯烷酮，3，5-二甲基吡唑，8-戊内酯，2-甲基咪唑和4-甲基咪唑代替吡唑，分别给出4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡咯-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸7，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸20，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸39，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吗啉-4-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸138，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸139，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3，5-二甲基吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸143，4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-(2-氧代-哌啶-1-基-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸146 4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸149和4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基咪唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸150。实施例13：制备4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    445mg(1mmol)甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基)苯甲酸酯，418mg(3mmol)碳酸钾和180mg(2mmol)1-丁烷硫醇的10mL二甲基甲酰胺溶液被加热回流。40分钟后，反应混合物被冷却至室温，然后用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷)给出263mg(58％)甲基-4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。

    上述化合物溶于10mL甲醇和5mL 1N LiOH，并加热回流。2小时后，反应混合物被冷却至室温，用盐水稀释，用浓盐酸酸化。混合物用乙醚萃取，有机部分用硫酸钠干燥。溶液被减压浓缩，给出200mg(78％)4-[(E)-2-(3-丁硫基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M+＝456)。

    如上述实施例进行，但用糠基硫醇，1-巯基-2，3-丙二醇，1-巯基-2-甲基丁烷，环戊基硫醇，异丙基硫醇，异丁基硫醇，3-甲基丁基硫醇，2-二乙基氨基乙基硫醇，2-环己基氨基乙基硫醇，2-巯基嘧啶，丙基硫醇，4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，5-巯基-1-甲基四唑，2-巯基-1-甲基咪唑，2-巯基噻唑啉和2-巯基苯并噻唑代替1-丁烷硫醇，分别给出8，9，3，4，13，14，16，17，18，19，21，22，23，25，32，34和35。实施例14：制备2-氟-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基-苯甲酸

    在0℃，将350mg(1.62mmol)2-甲酰基-3，5，5，8，8五甲基-5，6，7，8-四氢-萘和541mg(1.78mmol)二乙基2-氟-4甲酯基苄基膦酸酯的3M四氢呋喃溶液用84mg(2.10mmol，60％wt.在矿物油中)NaH以10mg一份处理10分钟。反应化合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩，并用甲醇研制，给出330mg(54％)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。

    315mg(.828mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3，5，5，8，8-五甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，147mg N-溴代丁二酰亚胺，和10mg过氧化苯甲酰在6mL四氯化碳中的浆状物被加热回流，并暴露在钨丝日光灯下照射1.5小时。然后将反应混合物过滤并真空浓缩。产生的残余物通过硅胶快速层析纯化(2％乙酸乙酯/己烷)给出247mg(65％)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。

    231mg(.503mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，120mg(1.76mmol)吡唑和1.5 mLN-甲基吡咯烷的混合物在125℃加热6小时。产生的浆状物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，给出207mg(92％)甲基2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。

    199mg(.446mmol)甲基2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，1.5mL乙醇和1mL2M氢氧化钠水溶液的浆状物被搅拌16小时。该混合物用氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。产生的145mg残余物在甲醇中研制，给出85mg(44％)2-氟-4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸47。实施例15：制备5-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基I-噻吩-2-羧酸

    434mg(1.46mmol)2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘和494mg(1.61mmol)二乙基(5乙氧羰基噻吩-2-基)甲基膦酸酯的3M四氢呋喃溶液在0℃用76mg(1.91mmol，60％wt.矿物油中)NaH以一批5mg处理10分钟。该浆状物然后在室温搅拌2小时。反应混合物然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。产生的残余物用甲醇研制，给出45。实施例16：制备4-{(E)-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    往63mg(1.57mmol)氢化钠的5mL四氢呋喃的混合物中加入110mg(1.47mmol)2-甲氧基乙醇，接着加入16mg(.098mmol)碘化钾。反应混合物被冷却至-30℃，加入434mg(0.98mmol)甲基-4-[(E)-2-(3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2基)乙烯基]苯甲酸酯的5mL四氢呋喃溶液。使反应混合物慢慢温热至室温。5小时后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(13％乙酸乙酯/己烷)。

    上述产物被溶于10mL甲醇和5mL1N LiOH。反应混合物被加热回流。4小时后，反应混合物被冷却至室温，用水和乙醚稀释，然后用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物重结晶(乙酸乙酯/己烷)给出50mg(12％)4-{(E)-2-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(m.p.＝55.9-58.2℃)5。实施例17：制备4-[(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸步骤A：制备2-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘

    往14g(103mmol)3-苯基-1-丙醇和18.2g(123mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的100mL二氯甲烷溶液中加入15g(113mmol)氯化铝。加完氯化铝后，反应被加热回流。16小时后，反应混合物被冷却至室温，并加入100mL水，接着加入100mL 1N HCl。将反应混合物搅拌2小时，滤过Celite垫并分层。水层用乙醚萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)给出13.45g(53％)2-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘步骤B：制备2-溴-3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5.6，7，8-四氢-萘

    在0℃，往12.3g(49.8mmol)2-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢-萘的100mL四氯化碳溶液加入痕量铁粉，接着加入8.76g(54.8mmol)溴的80mL四氯化碳溶液。在0℃4.5小时后，反应混合物被温热至室温。3小时后，反应混合物被倒入冰水中，混合物用二氯甲烷萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)给出10.2g(63％)2-溴-3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。(M+＝324)。步骤C：制备2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘.

    往10.2g(31.55mmol)2-溴-3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的80mL二甲基甲酰胺溶液加入9.46g(138.8mmol)咪唑和10.46g(69.4mmol)四-丁基二甲基甲硅烷基氯。4小时后，反应混合物用乙醚稀释，并用1N氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机部分用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(梯度洗脱：1-2％乙酸乙酯/己烷)，给出9.17g(66％)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。步骤D：制备2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘

    往9.0g(20.5mmol)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的70 mL N-甲基吡咯烷溶液加入7.36g(82mmol)氰化铜(I)，反应混合物被加热至175℃。16小时后，反应混合物被冷却至室温，并用10％氢氧化铵水溶液稀释。过滤采取产生的盐，并用热的乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(梯度洗脱：325％乙酸乙酯/己烷)，给出4.8g(61％)2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。步骤E：制备2-甲酰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘

    在-78℃将4.6g(11.9mmol)2-氰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的40mL二氯甲烷溶液加入17.9mL(17.9mmol)二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯)中。反应混合物被搅拌并慢慢温热至室温。16小时后，滴加醋酸，接着加入水和二氯甲烷。发出有机部分，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(梯度洗脱：4-25％乙酸乙酯/己烷)，给出2.48g(53％)2-甲酰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。M+＝389)。制备2-甲酰基-3-(3-t-丁基二甲基-甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的另一可供选择的方法

    在-78℃，在氮气氛下往14g(32mmol)2-溴-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘的200mL干燥的四氢呋喃溶液经注射器加入24.9mL(64mmol)n-BuLi(2.5M的己烷)。反应混合物在此条件下搅拌1小时。然后用7mL(64mmol)N-甲酰基哌啶的10mL干燥的四氢呋喃溶液淬灭。产生的溶液再搅拌30分钟，然后用100ML NH4Cl溶液淬灭。反应混合物用3×100mL乙酸乙酯萃取。有机层被合并，硫酸镁干燥并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速层析纯化(梯度洗脱：30％乙酸乙酯/己烷)，给出11.1g(90％)2-甲酰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。(M+＝386)。步骤F：制备甲基-4-[(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基-丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸酯

    在0℃，往0.85g(21.3mmol)2-甲酰基-3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘在20mL二甲亚砜中的悬浮液加入6.25g(21.8mmol)二甲基-4-甲基羧基苄基膦酸酯的20mL二甲亚砜溶液。2小时后，加入4g(10.4mmol)的10mL二甲亚砜。3.5小时后，反应混合物被倒入冰中。水溶液用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过短节硅胶层析纯化(4％乙酸乙酯/己烷)，给出4.22g(78％)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯(m.p.：73.2-76.5℃)。步骤G：制备甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸酯

    往4.0g(7，7mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-t-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2基]乙烯基}苯甲酸酯的20mL四氢呋喃溶液加入8mL(8.08mmol)氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃)溶液。30分钟后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯)，给出2.67g(85％)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯(m.p.＝109-115.5℃)。 步骤H：制备4-[(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    往27.0g(0.66mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯的10mL甲醇溶液加入5mL 1N LiOH。反应混合物被加热回流。4小时后，反应混合物被冷却至室温，用乙醚稀释，并用浓盐酸酸化。分出有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过结晶纯化(己烷/乙酸乙酯)，给出200mg(76％)4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(m.p.：212.8-213.2℃)12。

    如上述实施例进行，但用2-羟基乙基苯代替3-羟基丙基苯，给出4-{(E)-2-[3-(2-羟基乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸31。实施例18：制备4-{(E)-2-[3-(3-甲氧基-丙基})5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸

    往5 ML二甲基甲酰胺中的390mg(0.96mmol)甲基-4-[(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯中加入480mg(4.78mmol)甲基碘，在0℃，加入38mg(.96mmol)氢化钠(60％油分散体)。4小时后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(6％乙酸乙酯/己烷)，给出200mg产物。该物质被溶于10mL甲醇和5mL 1N LiOH，并加热回流。2小时后，反应被冷却至室温，用水稀释，并用浓盐酸酸化。反应物用乙酸乙酯萃取，有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷/0.5％醋酸)，给出100mg 4-{(E)-2-[3-(3-甲氧基丙基}-5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸11。

    如上述实施例进行，但用乙基碘代替甲基碘，给出4-{(E)-2-[3-(3-乙氧基丙基)-5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸10。实施例19：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基硫基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基1乙烯基}苯甲酸

    将250mg(0.62mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，1mL(4.9mmol)偶氮二羧酸二异丙基酯，1.3g(4.9mmol)三苯膦和550mg(4.9mmol)2-巯基嘧啶在10mL四氢呋喃中的混合物在室温搅拌。48小时后，反应混合物被倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)。

    将纯化过的物质溶于20mL甲醇和10mL 1N LiOH，并加热回流。1小时后，反应混合物被冷却，减压除去甲醇。溶液用醋酸酸化，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(梯度洗脱：10-20％乙酸乙酯/己烷)，产物被重结晶(乙酸乙酯/己烷)，给出160mg(55％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-1-基硫基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸24(m.p.＝177-177.5℃)。

    如上述实施例进行，但用5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇代替2-巯基嘧啶，给出4-((E)-2-{5，5，8，8-四甲基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基)-丙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}乙烯基)苯甲酸28。

    如上述进行，但用(E)-甲基-4-[2-(3-{2-羟基乙基}-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘2-基)乙烯基]苯甲酸酯代替(E)-甲基-4-[2-(3-{3-羟基丙基}-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基硫基甲基)-5，6，7，8四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸26和4-((E)-2-{5，5，8，8-四甲基-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基}乙烯基)苯甲酸27。实施例20：制备4-[(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡唑-1-基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基]苯甲酸

    在0℃，往210mg(0.54mmol)甲基-4-{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯的20mL二氯甲烷溶液加入0.22mL(1.62mmol)三乙胺和0.083mL(1.1mmol)甲磺酰氯。在0℃3小时后，反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。分出有机部分，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过短节硅胶层析纯化。在0℃往产物在5ML四氢呋喃中的混合物中加入65mg(0.25mmol)18-冠-6和28mg(0.27mmol)叔丁醇钾的5mL四氢呋喃中的混合物。反应混合物被搅拌，并温热至室温过夜。16小时后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机部分被分出，盐水洗涤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)。纯化过的产物被溶于10ML甲醇和5mL 1N LiOH。反应混合物被加热回流。1.5小时后，反应被冷却至室温，用水稀释，并用1N盐酸酸化。反应混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速层析纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，给出84mg(24％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡唑-1-基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸30(m.p.＝181.5-182.5℃)。

    如上述实施例进行，但用吡咯，3-氨基丙烷，4-溴吡唑，3-甲基吡唑，4-甲基吡唑和四唑代替吡唑，分别给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-吡咯-1-基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸36，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-丙基氨基丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸33，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(4-溴吡唑-1-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸1 30，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(3-甲基吡唑-1-基)-丙基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸131，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[3-(4-甲基吡唑-1-基)丙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸135，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-四唑-3-基)-丙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸141，和4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3-四唑-1-基)-丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸142。

    如上述实施例进行，但用(甲基-4-{(E)-2-[3-(2-羟基乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯代替甲基-4{(E)-2-[3-(3-羟基丙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，用吡唑，4-甲基吡唑，4-溴吡唑，咪唑，三唑，3-甲基吡唑和3，5-二甲基吡唑分别给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吡唑-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸29，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸38，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸134，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(咪唑-1-基)乙基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸132，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸136，4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)乙基]5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸140和-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)乙基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸147。实施例21：制备3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛步骤A

    往12.0g(281mmol)2-溴-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘的84mL四氯化碳溶液加入7.59g(42，7mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.310g(1.28mmol)过氧化苯甲酰。将其加热回流40分钟，然后冷却至室温。往冷却的溶液中加入170mL石油醚，溶液被过滤并真空浓缩，给出17.3g2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，不经进一步纯化就使用。步骤B

    0.981g(42.7mmol)被溶于50mL乙醇。往此溶液中加入4.94g(55.5mmol)2-硝基丙烷，接着加入在75 ML乙醇中的17.3g(42.7mmol)粗的2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。8小时后，该混合物被真空浓缩，然后分配在乙酸乙酯和水之间。有机层依次用1M氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化，梯度洗脱(1-2％乙酸乙酯/己烷)，给出7.63g(61％)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(m.p.＝113.9-114.3℃)。实施例22：制备3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    6.97g(23.6mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2萘甲醛，4.66g(47.4mmol)三甲基甲硅烷基乙炔，700mg(0.997mmol)二氯双(三苯膦)钯(In，350mg(1.84mmol)碘化亚铜，和3.60g(35.5mmol)三乙胺的95mL二甲基甲酰胺溶液被加热至45℃共2.5小时，冷却并分配在乙酸乙酯和水之间。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产物被滤过硅胶垫，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出7.23g(98％)3-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(m.p.＝78.4-82.0℃)。实施例23：制备3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    往7.21g(23.1mmol)3-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的150mL甲醇溶液加入6.38g(46.2mmol)碳酸钾。1小时后，反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化(3％乙酸乙酯/己烷)，给出4.04g(73％)3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(m.p.＝94.0-94.6℃)。实施例24：4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸步骤A：制备5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基乙炔基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    0.400g(1.66mmol)3-乙炔基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢2-萘甲醛，0.278g(1.75mmol)2-溴嘧啶，0.053g(0.075mmol)二氯双(三苯膦)钯(II)，0.026g(0.14mmol)碘化亚铜，和0.253g(2.50mmol)三乙胺的12mL二甲基甲酰胺溶液被加热至45℃共3小时，冷却至室温并分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)给出0.372g(70％)5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基乙炔基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛。(M+＝318)。步骤B：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯

    往0.057g(1.43mmol)60％NaH的1.5ml四氢呋喃悬浮液中加入0.180g(0.70mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的2.5ml THF溶液，反应在室温搅拌。20分钟后，慢慢加入0.182g(0.57mmol)3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的3ml THF溶液，反应混合物在室温搅拌。1小时20分钟后，反应用6ml 1M盐酸淬灭，并用乙醚萃取。有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。该粗物质通过快速层析纯化(洗脱剂：40％乙酸乙酯/己烷)，给出0.055g(21％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝451)。步骤C：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    0.055g(0.123mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在2.5ml 1M LiOH和5ml乙醇中的溶液被加热回流。55分钟后，反应被冷却至室温，并用1M盐酸酸化。水层用乙醚萃取，用水，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空气提，给出0.054g(99％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((嘧啶-2-基)乙炔基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸159(M+＝436)。实施例25：制备5，5，8，8-四甲基-3-(2-嘧啶-2-基乙基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    往0.362g(1.14mmol)3-(2-(2-嘧啶基)乙炔基)-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的20mL乙醇溶液加入0.060g 10％Pd/C，该悬浮液在40psi氢气中振动3小时。产生的溶液被过滤并真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，给出0.251g(68％)3-(2-(2-嘧啶基)乙基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(m.p.＝78，0-84.5℃)。

    用2-溴-噻唑代替2-溴-吡啶给出2-甲酰基-3-[2-(噻唑-2-基)乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘。实施例26：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸步骤A：制备乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苄基酯

    在0℃，229mg(.699mmol)2-甲酰基-3-[2-(噻唑-2-基)乙基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘和202mg(.706mmol)二乙基4-乙氧羰基苄基膦酸酯的3M四氢呋喃溶液用30mg(.768mmol，60％wt.的矿物油中)NaH以一批5mg处理10分钟。该溶液被温热至室温并搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层然后用硫酸镁干燥，减压浓缩，产生的残余物用甲醇研制，给出278mg(86％)乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。步骤B：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苄基酸

    含有278mg(.604mmol)乙基-4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯和2.3mL乙醇以及1.7mL 2M氢氧化钠水溶液的浆状物被搅拌7小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤。产生的沉淀用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层。用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后真空浓缩。然后将所得的残余物(95mg)溶于二氯甲烷，通过加入过量己烷沉淀出来，产生25mg(10％)4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基-乙基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸40(m.p.＝215.8-217.5℃，M+＝446)。实施例27：制备2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往15g(136mmol)2-氟甲苯和24.9g(136mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的120mL二氯甲烷溶液中加入1.82g(13.6mmol)氯化铝，溶液被加热回流。18小时后，反应混合物被冷却至室温，加入5％盐酸水溶液。将其分配在己烷和水之间。水相用己烷洗涤一次。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，给出25.8g(86％)2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(m.p.＝90.0-91.8℃)。实施例28：制备3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛步骤A

    往10.0g(45.4mmol)2-氟-3-甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘的91mL四氯化碳溶液中加入8.48g(47.7mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.330g(1.36mmol)过氧化苯甲酰。溶液被加热回流35分钟，然后冷却至室温。加入200mL石油醚，将溶液过滤并真空浓缩，给出16.9g2-氟-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，不经进一步纯化直接使用。步骤B

    将5.26g(59.0mmol)2-硝基丙烷加入通过使1.04g(45.4mmol)钠溶于60mL乙醇而制备的溶液中。产生的溶液被加入16.9g(45.4mmol)粗2-氟-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘的60mL乙醇溶液中。5小时后，反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用1M氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。产物通过硅胶快速层析纯化(1％乙酸乙酯/己烷)，给出6.17g(58％)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(m.p.＝119.4-120.0℃)。实施例29：制备5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛    

    0.200g(0.845mmol)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢2-萘甲醛，0.058g(0.854mmol)吡唑，和0.130g(0.939mmol)碳酸钾的2mL二甲亚砜溶液被加热至95℃共18小时。反应混合物被冷却至室温，并分配在乙酸乙酯和水之间。有机层与盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，给出0.101g(42％)5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基-5，6，7，8-四氢-2萘甲醛。(mp＝95.7-97.6)。

    Horner-Emmons烯化，接着酯皂化给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸156(MH+＝401)。

    用3-甲基吡唑代替吡唑给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(3甲基吡唑-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸157(MH+＝415)。实施例30：制备5，5，8，8-四甲基3-(嘧啶-2-基硫基)-5，6，7 8-四氢-2-萘甲醛

    往0.479g(4.27mmol)2-巯基嘧啶的11mL二甲基甲酰胺溶液加入0.108g(4.27mmol)95％氢化钠。20分钟后，加入1.00g(4.27mmol)3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛，产生的溶液被加热回流。18小时后，反应混合物被冷却至室温，并分配在乙酸乙酯和水之间。有机相用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产物通过硅胶快速层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，给出0.219g(16％)5，5，8，8-四甲基-3-(嘧啶-2-基-硫代)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(mp＝143.2-145.8)。Horner-Emmons烯化，接着酯皂化给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(巯基嘧啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸155(mp＝283-283.5)。用2-巯基噻唑代替2-巯基嘧啶，给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(巯基噻唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸154(MH+＝450)。实施例31：制备2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往1.8g(6.3mmol)2-甲酰基-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的70mL苯溶液中加入3.5mL乙二醇(63mmol)，接着加入p-甲苯磺酸一水合物(180mg，0.9mmol)。反应混合物被加热回流约3小时，然后减压浓缩。残余物被分配在乙醚和饱和碳酸氢钠溶液之间。醚层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过用Biotage 40M硅胶柱快速层析纯化(1.4％乙酸乙酯/)，给出1.5g(72％)2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘晶状固体。实施例32：制备2-甲酰基-3-[(噻吩-2-基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    在-78℃往2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-溴5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(253mg，0.75mmol)的四氢呋喃(3.0ML)溶液加入n-BuLi(1.6M的己烷，0.49mL)。反应混合物在45分钟内逐渐变稠。将噻吩-2-甲醛(0.09mL，0.94mmol)的四氢呋喃(0.75mL)溶液滴加到上述浆状物中。反应混合物迅速变均匀，并在-78℃搅拌45分钟。加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，分层。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩给出黄色油状物，通过制备性薄层色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，给出2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-[1-羟基-1-(噻吩-2-基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘蜡状固体(190mg，67％)。

    上述制备的醇被溶于7mL乙酸乙酯并加入75mg 10％ Pd/C，反应混合物在氢气氛中搅拌约4小时。将反应混合物滤过Celite，并真空浓缩。产生的残余物通过制备性薄层色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，直接给出2-甲酰基-3-[(噻吩-2-基)甲基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘(94mg，62％)。实施例33：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-噻吩-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    2-甲酰基-3[(噻吩-2-基)甲基]-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(94mg，0.3mmol)Horner-Emmons烯化(按照实施例的方法)，接着将乙基(E)-4-{2-[3-((噻吩-2-基)甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2基]乙烯基}苯甲酸酯(53mg，0.11mmol)酯水解(按照实施例的方法)，给出4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-噻吩-2基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(30mg，63％)白色晶状固体44(m.p.229.1-229.6℃)。实施例34：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    在氩气氛中往2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(250mg，0.74mmol)和四(三苯膦)钯(O)(21mg，0.018mmol)的混合物中加入4-甲基苄基氯化锌(7.3mL，3.68mmol)的0.5M四氢呋喃溶液。反应混合物被回流搅拌过夜，并分配在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过制备性薄层硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，给出2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(4-甲基苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘白色晶状固体(240mg，89％)。

    上述制备的缩醛(240mg，0.66mmol)的3mL四氢呋喃溶液用2mL1M HCl处理。反应在室温搅拌1.5小时，然后分配在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩给出2-甲酰基-3-(4-甲基苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘清亮油状物，放置后慢慢结晶(210mg，99％)。

    2-甲酰基-3-(4-甲基苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(210mg，0.65mmol)进行Horner-Emmons烯化(按照实施例的方法)，接着使乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8四甲基-3-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯酯水解(按照实施例的方法)，给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(185mg，64％)白色晶状固体(m.p.216，3-217.3℃(CH2CL2/己烷)42。实施例35：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    在氩气氛中往2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘(250mg，0.74mmol)和四(三苯膦)钯(O)(21mg，0.018mmol)的混合物加入2，4-二氟苄基氯化锌(7.3mL，3.68mmol)的0.5M四氢呋喃溶液。反应混合物被回流搅拌过夜，并分配在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过制备性薄层硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，给出2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(2，4-二氟苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘白色晶状固体(245mg，96％)。

    上述缩醛(245mg，0.71mmol)的3mL四氢呋喃溶液用2mL1 M HCl处理。反应在室温搅拌1.5小时，并分配在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，给出2-甲酰基3-(2，4-二氟苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘清亮油状物(239mg，97％)。

    将2-甲酰基-3-(4-甲基苄基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(239mg，0.69mmol)Horner-Emmons烯化(按照实施例的方法)，接着使乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8四甲基-3-(2，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯酯水解(按照实施例的方法)，给出4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(2，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸(230mg，72％)白色晶状固体(m.p.204.3-205.7℃)，从(CH2Cl2/己烷)重结晶43。实施例36：制备4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    在0℃，1.832g(6.21mmol)2-甲酰基-3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘和二乙基4-乙氧羰基苄基 膦酸酯的3M四氢呋喃 溶液用301mg(7.51mmol，60％wt.的矿物油中)NaH以一批30mg处理10分钟。混合物然后在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。产生的残余物与甲醇研制，  给出1.334g(50％)乙基4-[(E)-2-(3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。

    往375mg(.825mmol)乙基4-[(E)-2-(3-溴-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和48mg(.0413mmol)四(三苯膦)钯(O)的17mL甲苯加入在5ML乙醇中的158mg3-噻吩硼酸(Aldrich)，接着加入8.5mL饱和碳酸氢钠水溶液。混合物被回流16小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩给出504mg粗残余物。该粗混合物通过制备性硅胶薄层色谱纯化(2％乙酸乙酯的己烷)，给出160mg(44％)乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯。

    160mg(.359mmol)乙基4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]乙烯基}苯甲酸酯，1.5mL乙醇，和1mL2M NaOH水溶液的浆状物被搅拌16小时，然后用氯化铵中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩给出115mg粗残余物。该残余物通过制备性硅胶薄层水平纯化(10％MeOH-二氯甲烷)，给出42mg4-{(E)-2-[5，5，8，8-四甲基-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸48。实施例37：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸步骤A：制备1，1，4，4，7-五甲基-2-四氢萘酮

    在湿的冰浴冷却下，往20g(140.6mmol)二hyrdo-2，2，5，5-四甲基-3(2H)-furanone的240mL甲苯溶液在15分钟内分批加入38.4g(288mmol)氯化铝。加完后，反应混合物被温热至室温。16小时后，反应被小心地倒入冰中，产生的水溶液用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(用己烷洗脱)，给出26g(86％)1，1，4，4，7-五甲基-2-四氢萘酮(M+＝216)。步骤B：制备3-甲基-6-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    在15分钟内往10g(46.2mmol)1，1，4，4，7-五甲基-2-四氢萘酮的100mL乙醇溶液分批加入7g(185mmol)硼氢化钠。加完后，反应在室温搅拌。16小时后，反应混合物被减压浓缩，残余物被分配在水和乙酸乙酯之间。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(梯度洗脱剂：5-10％乙酸乙酯/己烷)，接着从己烷结晶，给出4g(40％)3-甲基-6-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。(M+＝218)。步骤C：制备2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往4g(18.3mmol)3-甲基-6-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘的20mL醋酸溶液中滴加3.25g(20.15mmol)溴，反应在室温搅拌。16小时后，反应混合物被倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(用己烷-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，给出6g(97％)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。(M+＝338)。步骤D：制备乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    1g(3mmol)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘，0.68ml(4.42mmol)三甲氧基乙烯基甲硅烷，0.12g(0.53mmol)，0.36g三-o-甲苯基膦(1.2mmol)和0.82mL三乙胺(5.9mmol)在10mLN-甲基吡咯烷中的混合物在90℃加热。3小时后，反应被冷却至室温，加入0.57mL(3.5mmol)乙基-4-溴苯甲酸酯，0.82mL三乙胺(5.9mmol)和5mL(5mmol)氟化四丁基铵。反应混合物再被加热至90℃。2.5小时后，反应被冷却至室温，倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(2-5％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，给出0.2g(20％)乙基-4[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝434)。步骤E：制备乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    将0.68g(1.57mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯，0.36g(2.03mmol)N-溴代丁二酰亚胺和0.019g(0.078mmol)过氧化苯甲酰的15mL四氯化碳溶液加热回流。3小时后，反应被冷却至室温，用10％亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(梯度洗脱，己烷-5％乙酸乙酯/己烷)，给出0.45g(56％)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝512)。步骤F：制备乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    0.45g(0.88mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯和0.24g(3.5mmol)吡唑的15mLN-甲基吡咯烷溶液被加热至100℃。2小时后，反应被冷却至室温，倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化(梯度洗脱，己烷-16％乙酸乙酯/己烷)，给出32g(73％)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+＝500)。步骤G：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    0.32g(0.64mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在10mL1N LiOH溶液和20mL乙醇中的混合物被加热回流。1小时后，反应鼻冷却至室温，减压浓缩，并用2N盐酸酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出0.22g(82％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸55(mp＝241.6-242.0℃)。实施例38：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3吡唑-1-基甲基-7-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸步骤A：制备7-乙酰氧基-3-溴-2-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    含有少量2-des-溴衍生物(10g，29.5mmol)的7-乙酰氧基-3-溴-2，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘被溶于四氯化碳。加入N-溴代丁二酰亚胺(5.25g，29.5mmol，用水重结晶)，溶液被温热至50℃。加入过氧化苯甲酰(0.36g，1.47mmol)，在钨丝灯照射下使溶液回流。反应通过TLC(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)监测，在3小时内加入总共0.15g额外的N-溴代丁二酰亚胺。反应被冷却至室温，过滤，并蒸发给出半固体残余物。层析(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)给出由7-乙酰氧基-3溴-2-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘和相应的3-des-溴衍生物的不可分离的混合物组成的油状物(9.85g)，直接用于下步反应。步骤B：制备7-乙酰氧基-3-溴-2-甲酰基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往用另外的甲醇稀释的甲醇钠溶液(7mL，30.6mmol，25wt％的甲醇溶液)加入2-硝基丙烷(3.63mL，35.33mmol)的3mL甲醇溶液。反应被搅拌10分钟，在搅拌下慢慢加入前步反应产物混合物(9.85g)在84mL甲醇中的溶液。反应通过TLC(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)监测，在5小时后判断反应完成。反应混合物被浓缩并分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发给出稠的油状物，将其通过层析纯化(SiO2，2-5％乙酸乙酯/己烷)，给出7-乙酰氧基-3-溴-2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(3g，36％)清亮油状物，放置后慢慢固化。步骤C：制备7-乙酰氧基-3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    将上步反应的7-乙酰氧基-3-溴-2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(0.3g，0.849mmol)溶于2mL苯。加入乙二醇(0.104mL，1.87mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(0.024g，0.127mmol)。将Dean-Stark装置连接到反应烧瓶上，反应被加热回流几小时。当通过TLC(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)判断反应完成时，加入二氯甲烷(25mL)和碳酸氢钠溶液(50mL)，分层。水层用二氯甲烷萃取多次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩给出7-乙酰氧基-3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘油状残余物，直接用于下步。步骤D：制备3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    将上步的粗缩醛溶于8mL 1∶1四氢呋喃/甲醇，慢慢加入LiOH(0.17g，4mmol)在2mL水中的溶液。反应被搅拌2小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。水相用1M盐酸调节至pH6。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩给出3-溴-2-(1，3-二氧戊环--2--基)7-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(0.29g，96％)泡沫状残余物。步骤E：制备3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    上述醇(0.29g，0.816mmol)被溶于16mL二氯甲烷。加入Dess-Martin高碘烷(0.38g，0.9mmol，Lancaster)。反应被搅拌1小时，并通过倒入饱和碳酸氢钠溶液和1M硫代硫酸钠而处理。该混合物用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用水，碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物被层析(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，给出3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(200mg，69％)清亮的油状物。步骤F：制备3-溴-2-甲酰基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    上述酮被溶于大约5mL四氢呋喃，并加入0.75mL 3M HCl。混合物在室温搅拌3小时，接着在40℃搅拌1小时。反应被分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩给出3-溴-2-甲酰基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘固体，直接用于下步反应。步骤G：制备(E)-4-[2-(3-溴-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯

    往上述醛(0.19g，0.612mmol)的3mL四氢呋喃溶液加入乙基4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸酯(0.275g，0.919mmol)。产生的溶液在冰水中冷却，加入NaH(0.029g，0.73mmol，60％油分散体)。反应物被搅拌，同时温热至室温2.5小时。通过TLC(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)判断反应完成，并分配在1M HCl和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸钠干燥，蒸发为泡沫，通过硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，给出(E)-4-[2-(3-溴-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(230mg，82％)。步骤H：制备(E)-4-[2-(3-羟基甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯

    在反应溶液用氩气脱气的情况下，上述溴代酯(0.23g，0.5mmol)被溶于2mL无水1，4-二氧六环，并加入羟基甲基三丁基锡(241mg，0.75mmol，ref.：Seitz，D.E.等，Synth.Comm.1983，13(2)，129；Kosugi，M.等，Chem.Lett.1985，997)。加入四(三苯膦)钯(O)(0.043g，0.038mmol)，反应被回流搅拌过夜。反应被冷却至室温，并分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。分层，水层用乙酸乙酯萃取多次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，给出(E)-4-[2-(3-羟基甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(150mg，73％)。步骤I：制备4-[2-(3-溴甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯

    上述羟甲基物质(0.15g，0.368mmol)被溶于4mL二氯甲烷，并用三苯膦(0.11g，0.42mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(0.076g，0.42mmol)处理。反应在室温搅拌30放置，然后浓缩给出泡沫状残余物，层析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)给出4-[2-(3-溴甲基-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯(130mg，75％)油状物。步骤J：制备(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙基酯

    往18-冠-6(0.092g，0.35mmol)和叔丁醇钾(0.04g，0.36mmol)的2mL四氢呋喃溶液中加入吡唑(0.024g，0.346mmol)。反应混合物被搅拌10分钟，在5分钟内滴加上述溴代甲基物质(0.13g，0.277mmol)的1mL四氢呋喃溶液。反应在室温搅拌45分钟，然后分配在乙酸乙酯和氯化铵溶液之间。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，浓缩，残余物被层析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，给出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯(120mg，94％)。步骤K：制备(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    往上述酯(0.12g，0.262mmol)的4mL乙醇溶液中慢慢加入LiOH(0.055g，1.3mmol)在0.65mL水中的溶液。浑浊的反应混合物被加热至50℃，此时反应变均匀。反应在50℃搅拌2小时，然后冷却至室温，并用1.1mL 1M HCl处理。分出白色固体并继续搅拌30分钟。滤出固体，用20％乙醇/水清洗，真空干燥，给出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-氧代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(71mg，63％)144白色固体：M-H＝427；mp264.8-265，9℃。实施例39：制备(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    如上述步骤7-11进行，只是在步骤7的开始用7-乙酰氧基-3-溴2-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘代替3-溴-2-甲酰基-7-氧代-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢萘，给出(E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基)-7-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(158mg，81％)137白色固体：M-H＝429；mp 247.6-248.4℃。实施例40：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-酮基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸步骤A：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸

    从实施例37，步骤D所得的6g(13.8mmol)乙基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-乙酰氧基55，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在回流温度下与30ml 1N LiOH和30mLMeOH一起搅拌。1.5小时后，反应混合物被冷却至室温，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，给出3.5g(70％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基-5，5，6，7，8-四氢-萘-2基)乙烯基]-苯甲酸。步骤B：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸

    在室温下，往3.4g(9.3mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基5，5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸在100ml 1∶1MeOH/CH2Cl2中的混合物加入5.4ml2M(11.2mmol)三甲基甲硅烷基二重氮甲烷。0.5小时后，再加入5.4ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷。16小时后，加入0.5ml醋酸，反应混合物被减压浓缩。残余物分配在水和乙酸乙酯之间，分出有机部分。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶上。通过快速层析纯化(梯度洗脱，己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，给出1.8g(51％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸。(M+＝378)。步骤C：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸

    在室温下，往1.6g(4.2mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸的50ml二氯甲烷溶液加入1.97g(4.65mmol)Dess-Martin高碘烷。1小时后，反应混合物被倒入盐水中，并用二氯甲烷萃取。有机部分用硫酸钠干燥，吸收在硅胶上，并通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-8％乙酸乙酯/己烷)，给出1.45g(92％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(M+＝376)。步骤D：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    往1.4g(3.7mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6-氧代5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸和0.86g(4.8mmol)N-溴代丁二酰亚胺的50ml四氯化碳溶液中加入45mg(0.19mmol)过氧化苯甲酰，反应被加热至回流温度。1小时后，再加入45mg过氧化苯甲酰和25ml四氯化碳。3小时后，总共加入0.2g N-溴代丁二酰亚胺。总共6小时后，冷却至室温，用10％亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并吸收在硅胶上。快速层析纯化(己烷-8％乙酸乙酯/己烷)，给出1.0g(59％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸。步骤E：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    1.0g(2.2mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸和0.6g(8.8mmol)吡唑的15ml N-甲基吡咯烷溶液在100℃加热。2小时后，反应混合物被冷却至室温，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤并用硫酸钠干燥。有机溶液被吸收在硅胶内，并通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-18％乙酸乙酯/己烷)，给出0.71g(73％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(MH+＝443)。

    0.7g(1.58mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸在40ml MeOH和20ml 1N LiOH中的混合物被加热至回流温度。1小时后，反应物被冷却至室温，减压除去甲醇。水溶液用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并小时在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：10-30％乙酸乙酯/己烷，含0.2％醋酸)并重结晶(乙酸乙酯/己烷)，给出100mg(15％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-]-基甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(mp＝233-233.5)133。实施例41：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸步骤A：制备2-溴-3-甲基-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    20g(59mmol)2-溴-3-甲基-6-乙酰氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8四氢萘和177ml 1N LiOH和350ml甲醇的混合物被加热至回流温度。1小时后，反应混合物被冷却至室温，减压浓缩，用2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱5-20％乙酸乙酯/己烷)，给出15.3g(87％)2-溴-3-甲基-6-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤B：制备2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氢萘

    往15.3g(51.5mmol)2-溴-3-甲基-6-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的120ml吡啶溶液中加入17.9ml(192mmol)氯化氧磷。反应混合物被加热至100℃。6小时后，冷却至室温并在搅拌下小心地倒在冰上。1小时后，用乙酸乙酯萃取，并用2N盐酸和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过重力色谱纯化(梯度洗脱：己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，给出12.5g(87％)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氢萘。步骤C：制备4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1A，2，7，7A-四氢-1-氧杂-环丙烷并[b]萘

    在0℃往10g(35.8mmol)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氢萘的300ml二氯甲烷溶液中于20分钟内分批加入12.4g(35.8mmol)间氯过氧苯甲酸。加完1小时后，反应混合物用10％亚硫酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，给出9g(85％)4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1a，2，7，7a-四氢-1-氧杂-环丙烷并[b]萘。步骤D：制备2-溴-3-甲基-6，7-二羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    2.0g(6.8mmol)4-溴-2，2，5，7，7-五甲基-1a，2，7，7a-四氢-1-氧杂环丙烷并[b]萘的20ml醋酸溶液与0.2ml硫酸加热至回流温度。0.5小时后，反应混合物被冷却至室温并减压浓缩。残余物被溶于甲苯并再减压浓缩。产物被溶于40ml甲醇，加入20ml 1N LiOH。反应溶液在回流温度加热。1小时后，反应被冷却至室温并减压浓缩。反应混合物用2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-20％乙酸乙酯/己烷)，给出1.2g(56％)2-溴-3-甲基-6，7-二羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤E：制备6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯

    往1.0g(3.2mmol)2-溴-3-甲基-6，7-二羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的30ml2，2-二甲氧基丙烷加入100mg p-甲苯磺酸。反应在室温搅拌。1小时后，反应物被倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-5％乙酸乙酯)给出1.2g(97％)6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯。步骤F：制备2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-甲醛

    在-78℃，往3.8g(10.8mmol)6-溴-2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯的50mlTHF溶液加入13.5ml 1.6M(21.5mmol)n-BuLi。1小时后，加入2.4ml(21.5mmol)N-甲酰基哌啶的10ml THF溶液。1.5小时后，加入饱和氯化铵溶液，温热至室温，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶中。通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-3％乙酸乙酯/己烷)。分离出2.1g(64％)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-甲醛(M+＝302)。步骤G：制备4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9.9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯

    在0℃，往2.0g(6.6mmol)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-甲醛和2.2g(8.6mmol)4-(二甲氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的50ml甲苯溶液加入甲苯中的5.6ml 1.7M(8.6mmol)叔-戊醇钾。1.5小时后，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-2％乙酸乙酯/己烷)，给出2.5g(87％)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步骤H：制备4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]苯甲酸甲基酯

    将2.4g(5.5mmol)4-[2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯，1.47g(8.28mmol)N-溴代丁二酰亚胺和67mg(0.28mmol)过氧化苯甲酰的50ml CCl4溶液在回流温度加热。2小时后，再加入34mg(0.14mmol)过氧化苯甲酰。总共3小时后，将反应过滤，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-3％乙酸乙酯/己烷)给出1.7g 4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3d][1，3]反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步骤I：制备4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基I-苯甲酸甲基酯

    将170mg(0.33mmol)4-[(E)-2-(7-溴甲基-2，2，4，4，7，9，9)-六甲基3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯.和47mg(0.7mmol)吡唑的10mlNMP溶液在100℃加热。2小时后，反应混合物被冷却至室温，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，给出75mg(45)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步骤J：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸

    将75mg(0.15mmol)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-反式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯的10ml 1N HCl和10ml THF中的混合物在室温下搅拌。1小时后，反应混合物被减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩并在20ml甲醇和10mlLiOH中处理。反应混合物被加热回流。1小时后，反应被冷却至室温并减压浓缩。反应混合物用2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，盐酸洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，给出60mg(90％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-反式-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸(MH+＝447)145。实施例42：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-顺式-二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸步骤A：制备2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘

    在氮气氛中往9.41g(33.7mmol)2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，8-二氢萘的110ml吡啶溶液加入8.65g(34.0mmol)四氧化锇。室温搅拌18小时后，加入17.3g(166mmol)亚硫酸钠的110ml水溶液。2小时后，产生的溶液分配在乙酸乙酯和盐酸水溶液之间。有机层用水洗涤，盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过快速层析纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出7.97g(75％)2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘白色固体(M+＝312)。步骤B：制备2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘丙酮化合物

    7.73g(24.7mmol)2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8四氢萘和445mg(2，39mmol)p-甲苯磺酸一水合物的100ml2，2-二甲氧基丙烷溶液被加热回流90分钟。冷却产生的溶液被分配在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间。有机层用盐水洗涤，无水碳酸氢钠干燥，真空浓缩，给出9.10g 2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基5，6，7，8-四氢萘丙酮化合物(M+＝352)，不经进一步纯化直接使用。步骤C：制备3-甲基-顺式-6，7-二羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛丙酮化合物

    在-78℃，往9.04g(25.6mmol)2-溴-顺式-6，7-二羟基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘丙酮化物的110ml四氢呋喃溶液中加入32.0ml(51.1mmol)n-丁基锂的1.6M己烷溶液。-78℃1小时后，加入5.79g(51.1mmol)1-甲酰基哌啶。-78℃下20分钟后，产生的混合物用水淬灭。温热至室温后，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。该有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出5.65g(73％)3-溴-顺式-6，7-二羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛丙酮化物(MH+＝303)。步骤D：制备4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-顺式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯

    在0℃，往5.3g(17.5mmol)2，2，4，4，7，9，9-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-顺式-间二氧杂环戊烯-6-甲醛和5.9g(22.8mmol)4-(二甲氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的50ml甲苯溶液中加入13.4ml 1.7M(22.2mmol)叔-戊基钾。1小时后，反应被倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-15％乙酸乙酯/己烷)，给出6.0g(79％)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氢-萘并[2，3-d][1，3]-顺式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步骤E：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯

    4.7g(10.8mmol)4-[(E)-2-(2，2，4，4，7，9，9)-七甲基-3a，4，9，9a-四氢萘并[2，3-d][1，3]-顺式-间二氧杂环戊烯-6-基)-乙烯基3-苯甲酸甲基酯在50mlTHF和50ml 1N HCl中的混合物在室温搅拌。3小时后，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物被溶于50ml吡啶，加入5ml(53mmol)乙酸酐。反应被加热至60℃2小时后，反应混合物被冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用2N盐酸洗涤，硫酸钠干燥，并通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-10％乙酸乙酯/己烷)给出5.2g(100％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酸甲基酯。步骤F：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯

    5.2g(10.8mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯和2.4g(13.3mmol)N-溴代丁二酰亚胺与124mg(0.5mmol)过氧化苯甲酰的50ml四氯化碳溶液被加热至回流温度。5小时后，冷却至室温，过滤并用10％含水的亚硫酸氢盐和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷-10％乙酸乙酯/己烷)，给出4.0g(66％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯。步骤G：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯

    往730mg(2.76mmol)18-冠-6和338mg(3mmol)叔丁醇钾的30mlTHF溶液加入205mg(3mmol)吡唑。20分钟后，反应被冷却至0℃，滴加1.4g(2.5mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3溴甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸甲基酯的20ml THF溶液。3小时后，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：己烷30％乙酸乙酯/己烷)，给出1.05g(77％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-顺式-二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯。步骤H：制备4-(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-甲基-6，7-顺式二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸

    1.0g(2.2mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-顺式二乙酰氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲基酯.的20ml甲醇和10ml 1N LiOH中的混合物被加热回流。1吸收后，冷却至室温，减压浓缩，用2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥并吸收在硅胶内。产物通过快速层析纯化(梯度洗脱：20-60％乙酸乙酯/己烷有0.2％醋酸)，给出560mg4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-6，7-顺式二羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸。(mp238.3-241.5)148。实施例43：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸步骤A：制备3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    0.874g(2，96mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛，1.886g(3.l1mmol)反式-1，2-双(三-n-丁基锡基)乙烯和0.068g(0.059mmol)四(三苯膦)钯的20ml甲苯溶液在氩气中加热回流1.75小时。反应被轻微冷却，加入0.518g(3.26mmol)2-溴嘧啶和0.068g(0.059mmol)四(三苯膦)钯到3.5ml甲苯中。反应被加热回流3小时。将反应冷却至室温，用5％氟化钾和乙酸乙酯淬灭。两相被剧烈搅拌16小时。将混合物滤过celite，有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(梯度洗脱剂：20％乙酸乙酯/己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，给出0.254g(27％)3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(M+1＝321)。步骤B：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    往0.079g(1.98mmol)60％NaH的1.5ml四氢呋喃悬浮液中加入2.5 ML THF中的0.248g(0.96mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯，反应在室温搅拌1小时20分钟。加入3 ML THF中的0.254g(0.79mmol)3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛，反应在室温搅拌。17小时后，反应用5ml 1M盐酸淬灭，并用乙醚萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯/己烷)，给出0.180g(50％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝453)。步骤C：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    0.180g(0.40mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯在5ml 1M LiOH和10ml乙醇中的溶液被加热回流。50分钟后，反应被冷却至室温，并用1N盐酸酸化。水层用乙醚萃取，水洗，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空气提，给出0.160g(91％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基)乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸160(M-1＝437)。实施例44：制备5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    0.147g(0.498mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛，0.302g(0.498mmol)反式-1，2-双(三-n-丁基锡基)乙烯，和0.012g(0.00996mmol)四(三苯膦)钯(O)的5ml甲苯溶液在氩气中加热回流1小时。冷却，加入0.082g(0.498mmol)2-溴噻唑和0.012g(0.00996mmol)四(三苯膦)钯(O)。回流搅拌2小时，并在室温搅拌16小时。加入20ml5％氟化钾水溶液和15ml乙酸乙酯。产生的混合物被剧烈搅拌2小时并滤过celite。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。产物通过快速层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出0.065g(40％)5，5，8，8，-四甲基-3-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2萘甲醛(M+H＝326)。实施例45：制备(E)-4-{2-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸

    2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-[(噻吩-3-基)羟基甲基]-5，5，8，8-四甲基5，6，7，8-四氢萘(1.31g，3.86mmol)[如前述制备2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-[(噻吩-2-基)羟基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘那样从3-溴-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘和3-噻吩甲醛制备]的13ml无水二氯甲烷溶液被冷却至0℃，在3分钟内加入Des-Martin高碘烷(1.80g，4.25mmol)。反应被温热至室温并搅拌4小时。浑浊的溶液用200ml二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物然后溶于10ML四氢呋喃，剧烈搅拌下加入10ML的1N盐酸溶液。混合物被搅拌2小时，分配在乙酸乙酯和水之间。产生的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空干燥。色谱分离用硅胶柱进行，用2％乙酸乙酯/己烷至8％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，给出2-甲酰基-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(386 mg)。

    按照标准的Horner-Emmons/水解方法，2-甲酰基-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘被转化为(E)-4-{2-[3-((噻吩-3-基)氧代甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙烯基}苯甲酸白色固体：M+＝444 151。实施例46：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸步骤A：制备3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    0.537g(1.82mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛，0.579g(5.46mmol)甲基乙烯基砜，0.191g(0.27mmol)四(三苯膦)钯和5.23g(51.7mmol)三乙胺的12ml二甲基甲酰胺溶液在氩气中被加热至100℃5小时。反应混合物被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：25％乙酸乙酯/己烷)，给出0.359g(62％)3-(2-甲基磺酰基乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(M+1＝321)。步骤B：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    往0.065g(1.63mmol)60％NaH的1.5ml四氢呋喃悬浮液中加入0.205g(0.79mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的2.5mlTHF溶液，反应在室温搅拌35分钟。加入0.209g(0.65mmol)3-(2-甲基磺酰基乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的2ml THF溶液，反应混合物在室温搅拌，16小时后，反应用4 ML 1M盐酸淬灭，用乙醚萃取。有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯/己烷)，给出0.085g(29％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M+1＝453)。步骤C：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基-磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    0.085g(0.18mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯的5ml 1MLiOH和10ml乙醇溶液被加热回流。30分钟后，反应被冷却至室温，并用1M盐酸酸化。水层用乙醚萃取，用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速层析纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯/己烷，含有0.5％醋酸)，给出0.013g(15％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-甲基磺酰基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M-1＝437)161。实施例47：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]-苯甲酸步骤A：制备2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    在0℃，往0.943g(2.39mmol)t-丁基[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰基氨基甲酸酯的6ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.133g(5.25mmol)95％氢化钠。混合物被温热至室温。15分钟后，加入0.704g(2.39mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的5ml二甲基甲酰胺溶液。搅拌18小时后，产生的溶液被分配在5％盐酸水溶液和乙酸乙酯之间。有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物被溶于10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸，并在室温搅拌3小时。反应被真空浓缩，并与甲苯蒸发一次。残余物通过快速层析纯化(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，给出0.417g(47％)2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(M+Na＝396)。步骤B：制备2-羟基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    0.412g(1.11mmol)2-溴-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8四甲基-5，6，7，8-四氢萘，0.533g(1.66mmol)三丁基锡基甲醇和0.060g四(三苯膦)钯的10ml 1，4-二氧杂ne溶液在氩气氛中加热回流3.5小时。反应被冷却并在室温搅拌18小时。产生的溶液分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：45％乙酸乙酯/己烷)，给出0.162g(45％)2-羟基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(M-H＝322)。步骤C：制备3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

    往0.155g(0.479mmol)2-羟基甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘在4ml二氯甲烷中的悬浮液加入0.225g(0.527mmol)1， 1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，1-benziodoxol-3-(1H)-酮。反应在室温搅拌，3小时后，溶液被分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速层析纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯/己烷)，给出0.117g(76％)3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛M+H＝322)。步骤D：制备甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    往0.036g(0.90mmol)60％NaH的1.5ml四氢呋喃悬浮液中加入0.114g(0.44mmol)4-(二甲氧基磷酰基甲基)-苯甲酸甲基酯的2.5mlTHF溶液，反应在室温搅拌35分钟。加入0.117g(0.36mmol)3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛的2mlTHF溶液，反应在室温搅拌，17小时后，反应用2ML 1M盐酸淬灭，用饱和碳酸氢钠调节至pH7，并用乙醚萃取。有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：35％乙酸乙酯/己烷)，给出0.015g(9％)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(M-1＝452)。步骤E：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸

    0.015g(0.034mmol)甲基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯的0.5ml1M LiOH和1ml乙醇中的溶液被加热至60℃。15分钟后，反应被冷却至室温，并用1M盐酸酸化。水层用乙醚萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯并通过4微米滤纸。滤液被真空气提，给出0.012g(82％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-((E)-2-磺酰胺基乙烯基)-5，6，7，8-四氢-2-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(M-1＝438)162。实施例48：制备4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸步骤A：制备2-溴-5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘

    往0.955g(8.52mmol)叔丁醇钾和1.877g(7.10mmol)18-冠-6醚的35ml四氢呋喃中的悬浮液加入0.580g(8.52mmol)吡唑。10分钟后，加入2.557g(7.10mmol)2-溴-5，5，8，8-四甲基-3-溴甲基-5，6，7，8四氢萘的15ml THF溶液。17小时后，反应被减压浓缩，并用1M盐酸酸化。水溶液用乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(梯度洗脱剂：己烷-25％乙酸乙酯/己烷)，给出1.185g(48％)2-溴-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘(M+1＝348)。步骤B：制备2-乙烯基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往2.076g(3.99mmol)2-溴-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘p-甲苯磺酸盐，0.045g(0.20mmol)醋酸钯，0.122g(0.40mmol)三-o-甲苯基膦)和1.22ml(7.97mmol)三甲氧基乙烯基甲硅烷的8ml N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液加入1.80ml(12.90mmol)三乙胺。反应瓶被放空，并用氮气填充3次，然后加热至90℃1.5小时。将反应冷却并在室温搅拌17小时。产生的悬浮液用1M盐酸淬灭，用乙醚萃取。有机层用1M盐酸，水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速层析纯化(洗脱剂：20％乙酸乙酯/己烷)，给出0.249g(21％)2-乙烯基-5，5，8，8，-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘(M+1＝295)。步骤C：制备2-(2-羟基)乙基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    往0.249g(0.85mmol)2-乙烯基-5，5，8，8，-四甲基-3-(吡唑-1yl甲基)-5，6，7，8-四氢萘的3ml四氢呋喃溶液加入1.86ml(0.93mmol)9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液。反应在室温搅拌，7小时后，溶液用2ML水和4ML 1M氢氧化钠淬灭。15分钟后，加入10ML 30％过氧化氢，反应在室温搅拌。30分钟后，溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用10％亚硫酸钠，水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速层析纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯/己烷)，给出0.106g(40％)2-(2-羟基)乙基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(M+1＝313)。步骤D：制备甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯

    往0.106g(0.34mmol)2-(2-羟基)乙基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，0.057g(0.37mmol)甲基4-羟基苯甲酸酯和0.097g(0.37mmol)三苯膦的5ml四氢呋喃溶液加入0.066g(0.38mmol)偶氮二羧酸二乙基酯，反应在70℃加热，2小时后，反应被冷却至室温，并用水淬灭。水溶液用乙醚萃取，用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(洗脱剂：30％乙酸乙酯/己烷)，给出0.131g(86％)甲基-4[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯(M+1＝447)。步骤E：制备4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸

    0.131g(0.293mmol)甲基-4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-(吡唑-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸酯的3ml 1M LiOH和10ml乙醇溶液被加热回流。2小时后，反应被冷却至室温，用1M盐酸酸化。水层用乙醚萃取，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速层析纯化(梯度洗脱剂：10％甲醇/二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷带有5％醋酸)，给出0.101g(79％)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-((吡唑-1-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]苯氧基苯甲酸(M+1＝433)158。实施例49：制备甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯步骤A：制备2-溴-3-氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    14.2g(39.4mmol)2-溴-3-溴甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(参考实施例5.21，步骤A制备)，6.15g(39.4mmol)氰化四乙基铵在50mlDMF中的混合物在室温搅拌，48小时后，反应被倒入盐水中，加入50ML 2N盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩至干，通过快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，给出9.2g(75％)2-溴-3氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤B：制备2-溴-3-[1，1(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    在湿的冰浴中，往1.5g(65.6mmol)氢化钠在80ml DMF中的浆状物加入9.2g(29.1mmol)2-溴-3-氰基甲基甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的20ml DMF溶液。反应被温热至室温。1小时后，加入10.4g(65.6mmol)2-溴嘧啶的20ml DMF溶液。12小时后，反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层被干燥(MgSO4)，真空浓缩，产物通过快速层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，给出5.5g(47％)2-溴-3-[1，1(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤C：制备2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘

    5.5g(14.3mmol)2-溴-3-[1，1-(2-嘧啶基)-氰基]甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，40ml浓盐酸，20ml醋酸和20ml水的混合物被加热回流。15小时后，反应被倒入冰中，加入盐水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥(MgSO4)，真空浓缩，产物通过快速层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，给出2.8g(54％)2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘。步骤D：制备甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]苯甲酸酯

    在氩气氛中放入200mg(0.55mmol)2-溴-3-(2-嘧啶基)甲基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，106mg(0.72mmol)of乙烯基三甲基甲硅烷和150 L(1.1mmol)的30ml NMP的混合物，加入64mg(0.22mmol)三-o-三甲苯基膦和24mg(0.11mmol)醋酸钯。反应被加热至90℃，2小时后，反应冷却至室温，加入64mg(0.22mmol)三-o-甲苯基膦，24mg醋酸钯，106gel(0.66mmol)乙基4-溴苯甲酸酯和900L(0.93mmol)氟化四丁基铵。反应混合物在100℃加热，6小时后，反应被冷却至室温，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩至干，通过快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，给出38mg(15％)甲基-4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯。酯皂化给出4-[2-5，5，8，8-四甲基-3-嘧啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]苯甲酸(MH+＝427)。实施例50：制备甘油-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯

    往200mg(0.48mmol)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸的30ml苯溶液加入0.1 7ml(1.9mmol)草酰氯和1滴二异丙基胺，30分钟后，反应混合物被减压浓缩，再加入苯，将混合物再浓缩。使酰氯溶于苯，加入0.3ml(2.4mmol)solketal，293mg(2.4mmol)DMAP和0.14ml(1mmol)TEA的苯溶液。反应在室温搅拌，8小时后，将反应用1N盐酸淬灭，用盐水稀释，分出有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，并通过快速层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，给出62mg(27％)甘油基-4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸酯(MH+＝489)164。实施例51：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酰胺

    如上述实施例用于以相同规模制备甘油酯的酰氯的THF溶液被加入15ml浓氢氧化铵中。1小时后，反应混合物用盐水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，并通过快速层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)给出156mg(78％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酰胺(mp＝248-249)165。实施例52：制备4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸哌啶酰胺

    如上述实施例用于以相同规模制备甘油酯的酰氯的THF溶液被加入0.12ml(1.2mmol)哌啶的THF溶液中。0.5小时后，反应混合物用盐水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，并通过快速层析纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，给出125mg(54％)4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸哌啶酰胺(mp＝171.6-172.5)166。实施例53：制备4-[(E)-2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烯基]苯甲酸2，3-二羟基丙基酯4-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸(100mg)被溶于苯(2.5ml)。往该溶液中加入草酰氯(44pl)和二甲基甲酰胺(5ptl)，观察到迅速放气。反应混合物在室温搅拌1小时后，加入三乙胺(70μl)，接着加入N，N-二甲基氨基吡啶(147mg)和solketal(149μl)的苯(3ml)溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1M盐酸酸化，用乙醚(2×20ml)萃取。合并的萃取液用水，盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过快速层析纯化(硅胶，己烷/10％乙酸乙酯)给出97mg4-[(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸2，24-三甲基-1，3二氧戊环-4-基酯透明的玻璃体。将该酯溶于二氯甲烷(4ml)，加入p-甲苯磺酸一水合物(60mg)。反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，乙醚萃取。有机层用水，10％碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗的黄色油状物通过快速层析纯化(硅胶，CH2Cl2/6％MeOH)，给出49mg(E)-2-(3-己基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸2，3-二羟基-丙基酯透明的玻璃体，产率42％。(M+492.)56。实施例54与类维生素A受体的结合亲和力

    本发明化合物的RARα拮抗剂选择性通过在C.Apfel等，Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，89：7129-7133(1992)中所述的配体结合试验测定。从表1选定的化合物的数据在下面给出。化合物号IC50 nM(α/β/γ)13600/1600/170021000/320/1903200/100/2607260/140/178810/450/26111800/1400/210151000/1000/180020950/620/67025190/100/230

    上述本发明的实施方案仅仅是举例性的，并且本领域的普通技术人员应该认识到，或者能够仅仅用常规的实验确定本文所述的特定方法的许多等同替换。所有这些等同替换都被认为在本发明的范围内，并被权利要求书所包括。    

    在本申请中所引用的所有专利，专利申请和公开出版物都全体引入本发明作参考，对于所有的目的来说，正如各个专利，专利申请和公开出版物分别被引用的程度一样。