《一种米铂的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种米铂的制备方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104119387A43申请公布日20141029CN104119387A21申请号201310142666622申请日20130424C07F15/0020060171申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222006江苏省连云港市新浦区巨龙北路8号72发明人孟庆义史祥飞赵锐周浩吴秀兰张喜全54发明名称一种米铂的制备方法57摘要本发明提供了一种米铂的制备与纯化方法。本发明所提供的制备方法为在C1C4烷基醇、氯代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂与十四酸盐反应，得到米铂。本发明提供的制备方法具有操作简单、反应温度低、时间短、成本低等特点，适合工业化生产。。
2、本发明所提供的纯化方法为米铂在氯代甲烷、C1C4烷基醇和水的混合溶剂中进行重结晶；该纯化方法操作简便，可得到纯度大于995的米铂，适合工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104119387ACN104119387A1/1页21一种米铂的制备方法，其特征是在C1C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂与十四酸盐反应，得到米铂。2权利要求1所述的制备方法，其中十四酸盐包括十四酸的钠盐、钾盐或铵盐，优选十四酸钠。3权利要求1或2所述的制备方法，其中C1C4烷基醇为甲。
3、醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种。4权利要求13中任一权利要求所述的制备方法，其中卤代甲烷包括一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，优选二氯甲烷。5权利要求14中任一权利要求所述的制备方法，其中水、卤代甲烷与C1C4烷基醇的体积比为1025011，优选1021011，进一步优选105070205。6权利要求15中任一权利要求所述的制备方法，其中二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂与水的质量比为15100，优选1550，进一步优选1820。7权利要求16中任一。
4、权利要求所述的制备方法，其中十四酸盐与二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的摩尔比为203010，优选222410。8权利要求17中任一权利要求所述的制备方法，其中反应温度为2045，优选3045。9一种权利要求1的制备方法，进一步包括米铂的纯化，其包括以下步骤13045下，米铂溶解于卤代甲烷、C1C4烷基醇和水的混合溶剂；2视需要，趁热过滤；3滤液冷却至2020，搅拌析晶；4分离，晶体于3050下真空干燥或鼓风干燥。10权利要求9所述的制备方法，其中步骤1的C1C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一。
5、种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；步骤1的混合溶剂中，水、卤代甲烷与C1C4烷基醇的体积比为119001900；进一步优选111001200；更进一步优选1140180；步骤1的米铂与混合溶剂的质量体积比G/ML为1550，优选1820，进一步优选11518；步骤3的搅拌析晶温度优选55。权利要求书CN104119387A1/6页3一种米铂的制备方法技术领域0001本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备与纯化方法，属于药物化学技术领域。背景技术0002米铂（MIRIPLATIN），化学名为SP421R,2R1,2环己二胺N,N双十四烷酸O合铂，是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性。
6、铂类抗肿瘤药物，其一水合物于2009年在日本获批准上市，临床主要上用于肝癌的治疗，其结构式如式所示。0003WO9414470公开了一种米铂的合成方法，通过1R,2R1,2环己二胺和碘亚铂酸钾在水中反应得到1R,2R1,2环己二胺二碘合铂，再和十四酸银在氯仿中反应24小时得到米铂。0004日本专利JP200483508公开的米铂制备方法以1R,2R1,2环己二胺和氯亚铂酸钾为原料，反应生成1R,2R1,2环己二胺二氯合铂，再在水中与硝酸银反应，过滤除去氯化银之后得到二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂水溶液，最后在氯仿/水混合溶剂中与十四酸反应2小时得到米铂说明书CN104119387A2/。
7、6页4。0005中国专利CN101830933以二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸反应生成米铂；中国专利CN102127119以1R,2R1,2环己二胺二卤合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸钠反应生成米铂；中国专利CN101402655和中国专利CN101899067均以二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂为原料，在水或者醇/水的混合溶剂中与十四酸盐反应生成米铂。0006上述路线反应生成的米铂不溶于反应溶剂进而析出，同时析出的产品易包裹十四酸或十四酸钠且难以去除，析出物质为胶状物导致搅拌困难，不利于工业化生产。发明内容0007本发明提供了一种米铂。
8、的制备方法，其特征是在C1C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂与十四酸盐反应，得到米铂。0008其中，十四酸盐包括十四酸的钠盐、钾盐或铵盐，优选十四酸钠；C1C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；卤代甲烷包括一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，优选二氯甲烷。0009在本发明的反应体系中，水、卤代甲烷与C1C4烷基醇的体积比为1025011，优选1021011，进一步优选105070205；二硝酸1R,2R1,。
9、2环己二胺合铂与水的质量比为15100，优选1550，进一步优选1820；十四酸盐与二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的摩尔比为203010，优选222410；说明书CN104119387A3/6页5反应温度为2045，优选3045；反应时间为5MIN1H，优选5MIN30MIN。0010本发明中，所述的米铂可为米铂或其水合物，例如米铂一水合物。0011本发明中，所述的二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂，可为结构式II所示的二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂或其水合物，示例性地，二水合物可用如下结构式III表示。0012本发明中，二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂可以直接购买或参照现有文献制备。
10、得到。在特定的实施例中，氯亚铂酸钾与环己二胺反应制备得到1R,2R1,2环己二胺二氯合铂，再与硝酸银在水中发生反应，制备得到二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂。0013本发明中，十四酸盐可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中，将十四酸溶于醇溶剂中，再向其滴加无机碱的水溶液，经反应，得到十四酸盐。0014本发明提供的制备方法操作简单，不会形成包合物等胶状物，从而更易于搅拌；得到的产物颜色均一、避免了产品中易包裹十四酸或其盐的问题；且反应温度低、时间短、成本低，因此更适合工业化生产。0015本发明还提供一种米铂的纯化方法，其包括以下步骤13045下，米铂溶解于卤代甲烷、C1C4烷基醇。
11、和水的混合溶剂；2视需要，趁热过滤；3滤液冷却至2020，搅拌析晶；4分离，晶体于3050下真空干燥或鼓风干燥。0016其中，步骤1的C1C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；步骤1的混合溶剂中，水、卤代甲烷与C1C4烷基醇的体积比为119001900；进一步优选111001200；更进一步优选1140180；步骤1的米铂与混合溶剂的质量体积比G/ML为1550，优选1820，进一步优选11518；步骤3的搅拌析晶温度优选55。0017本发明提。
12、供的米铂的纯化方法，操作简便，可得到纯度大于995的米铂，适合工业化生产。具体实施方式0018下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发说明书CN104119387A4/6页6明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。0019实施例11R,2R1,2环己二胺二氯合铂的制备将氯亚铂酸钾270G溶于1350ML水中，升温至4045控温搅拌，滴加环己二胺891G/水540ML溶液，滴毕，控温4045搅拌4H，降温至010，搅拌1H，过滤，滤饼用540ML水淋洗，4045真空干燥，得黄色粉末21。
13、18G，收率854。0020实施例21二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的制备将硝酸银187G加入250ML水中，避光，搅拌溶解，升温至3540搅拌，加入1R,2R1,2环己二胺二氯合铂209G，控温3540避光搅拌4H，过滤，滤饼用50ML水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应；或依次经5060减压浓缩、40真空干燥得到二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂257G。0021实施例22二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的制备将硝酸银283G加入250ML水中，避光，搅拌溶解，升温至3540搅拌，加入1R,2R1,2环己二胺二氯合铂316G，控温3540避光搅拌4H，过滤，滤饼用50ML水淋洗。。
14、滤液不经处理直接投入后续反应。0022实施例23二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的制备将硝酸银565G加入250ML水中，避光，搅拌溶解，升温至3540搅拌，加入1R,2R1,2环己二胺二氯合铂632G，控温3540避光搅拌4H，过滤，滤饼用50ML水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应。0023实施例24二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的制备将硝酸银189G加入250ML水中，避光，搅拌溶解，升温至3540搅拌，加入1R,2R1,2环己二胺二氯合铂211G，控温3540避光搅拌4H，过滤，滤饼用50ML水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应，或依次经5060减压浓缩、40真空干燥得到二硝。
15、酸1R,2R1,2环己二胺合铂260G。0024实施例25二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂的制备将硝酸银282G加入250ML水中，避光，搅拌溶解，升温至3540搅拌，加入1R,2R1,2环己二胺二氯合铂316G，控温3540避光搅拌4H，过滤，滤饼用50ML水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应。0025实施例31十四酸盐的制备将十四酸279G加入到150ML无水乙醇中，搅拌溶解，升温至3540滴加氢氧化钠484G/水90ML溶液，滴毕，控温3540搅拌1H，即得十四酸钠溶液，可不经处理直接投入后续反应；或者直接浓缩至干，得到固体306G，再投入后续反应。说明书CN104119387A5/6。
16、页70026实施例32十四酸盐的制备将十四酸421G加入到140ML无水乙醇中，搅拌溶解，升温至3540滴加氢氧化钠738G/水90ML溶液，滴毕，控温3540搅拌1H，即得十四酸钠溶液，不经处理直接投入后续反应。0027实施例33十四酸盐的制备将十四酸842G加入到390ML正丁醇中，搅拌溶解，升温至3540滴加氢氧化钠1476G/水90ML溶液，滴毕，控温3540搅拌1H，即得十四酸钠溶液，不经处理直接投入后续反应。0028实施例34十四酸盐的制备将十四酸281G加入到100ML异丙醇中，搅拌溶解，升温至3540滴加氢氧化钾688G/水90ML溶液，滴毕，控温3540搅拌1H，即得十四酸钾。
17、溶液，不经处理直接投入后续反应；或者直接浓缩至干，得到固体327G，再投入后续反应。0029实施例35十四酸盐的制备将十四酸421G加入到39ML乙醇中，搅拌溶解，升温至3540滴加氨水166ML/水90ML溶液，滴毕，控温3540搅拌1H，即得十四酸铵溶液，不经处理直接投入后续反应。0030实施例4SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，向实施例21制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂水溶液中加入二氯甲烷250ML，再加入实施例31制备得到的十四酸钠溶液，控温3540，避光搅拌15MIN，停止反应。0031分液；水相中加入125ML二氯甲烷，控温35。
18、40，避光搅拌5MIN，分液。合并二氯甲烷相，加入100ML水和50ML无水乙醇，控温3540避光搅拌5MIN，分液；二氯甲烷相中加入100ML水和50ML无水乙醇，控温3540避光搅拌5MIN，分液；向二氯甲烷相中加入38G无水硫酸钠，控温3540搅拌10MIN，过滤，用50ML二氯甲烷洗涤。滤液避光下3035减压浓缩至无液体流出，得黄色胶状物。向该胶状物中加入150ML二氯甲烷、3ML水和147ML无水乙醇，控温3540避光搅拌溶解，热过滤，滤液降温至05避光搅拌析晶2H，过滤，滤饼用预先冷却至0以下的33ML无水乙醇洗涤，3035真空干燥2H，得白色粉末327G，收率761，纯度985。。
19、0032实施例5SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，向实施例22制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ML，再加入实施例32制备得到的十四酸钠溶液，控温2025，避光搅拌15MIN，停止反应。0033参照实施例4后处理过程，得到白色粉末489G，收率753，纯度985。0034实施例6SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，向实施例23制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂水溶液中加入二氯甲烷78ML，再加入实施例33制备得到的十四酸钠溶液，控温4045，避光搅拌10MIN，停。
20、止反应。说明书CN104119387A6/6页80035参照实施例4后处理过程，得白色粉末962G，收率740，纯度985。0036实施例7SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，向实施例24制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ML，再加入实施例34制备得到的十四酸钾溶液，控温3035，避光搅拌15MIN，停止反应。0037参照实施例4后处理过程，得白色粉末326G，收率751，粗品纯度985。0038实施例8SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，向实施例25制备得到的二硝酸1R,2R1。
21、,2环己二胺二水合铂水溶液中加入二氯甲烷780ML，再加入实施例35制备得到的十四酸铵溶液，控温3540，避光搅拌5MIN，停止反应。0039参照实施例4后处理过程，得白色粉末516G，收率793，纯度985。0040实施例9SP421R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O合铂的制备避光搅拌下，将实施例21制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂固体257G，溶于水300ML中，加入二氯甲烷250ML，再加入实施例31制备得到的十四酸钠溶液，控温3540，避光搅拌15MIN，停止反应。0041参照实施例4后处理过程，得白色粉末315G，收率733，纯度985。0042实施例10SP42。
22、1R,2R环己烷1,2二胺N,N双十四烷酸O铂的制备避光搅拌下，将实施例24制备得到的二硝酸1R,2R1,2环己二胺合铂固体260G，溶于水300ML中，依次加入水90ML、异丙醇100ML、二氯甲烷195ML、实施例34制备得的十四酸钾固体327G，控温3035，避光搅拌15MIN，停止反应。0043参照实施例4后处理过程，得白色粉末332G，收率765，粗品纯度985。0044实施例11米铂的纯化上述实施例制备得到的米铂3238G中加入1300ML二氯甲烷、3820ML无水乙醇和80ML水，控温3540避光搅拌溶解，热过滤，滤液中析出固体，控温3540避光搅拌溶解后降温至05避光搅拌析晶2。
23、H，过滤，滤饼用预先冷却至0以下的360ML无水乙醇洗涤，4550真空干燥6H，得白色粉末3056G，收率944，纯度995。0045实施例12米铂的纯度测定方法取上述实施例制备得到的米铂约25MG，精密称定，置5ML量瓶中，加甲醇振摇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ML，置100ML量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录D），用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水甲醇四氢呋喃9918515为流动相，检测波长为216NM，柱温为40。精密量取对照溶液5L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的1025。精密量取空白溶剂、供试品溶液和对照溶液各5L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。说明书CN104119387A。