三嗪胺的合成方法.pdf

本发明涉及一种三嗪胺的合成方法，旨在提供一种由硫代三嗪酰胺还原重排得三嗪胺的合成方法。包括以下步骤：(1)室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应；(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，减压脱溶，得到固体产物后用柱色谱法分离，得到三嗪胺纯品。该合成方法条件温和、产率较高；在还原条件下有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。

权利要求书
1.  一种三嗪胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应2～6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1∶2～1∶20；
(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱色谱法进行分离，得到三嗪胺纯品；
其反应式如下：

式(1)中R1为三嗪环，R2为芳基或烷基基团。

2.  根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中R1为三嗪环，其结构式如下：

式中R3为H、CH3、CH3CH2、OCH3、OCH2CH3、NH2、OH或卤素基团，R4为H、CH3、CH3CH2、OCH3、OCH2CH3、NH2、OH或卤素基团。

3.  根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中取代基R2为芳基或烷基基团；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。

4.  根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述金属氢化物为氢化铝锂或硼氢化钠。

5.  根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己烷、1，4-二氧六环或甲苯。

说明书三嗪胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种三嗪胺的合成方法，特别是一种由硫代三嗪酰胺还原重排得三嗪胺的合成方法。
背景技术
已有的制备三嗪胺的方法大多是以三聚氯氰为原料进行氨(胺)化。例如低温条件向三聚氯氰的甲苯溶液中通入氨气，或在碱的存在下胺和三聚氯氰发生亲核取代反应生成三嗪胺。该方法存在的缺陷是：(1)氨化过程对反应条件要求严格，包括反应温度及通氨速度；(2)氨(胺)化过程存在氨(胺)对三嗪环2、4、6位的竞争取代，导致区域选择性不好及多取代物的生成。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种由硫代三嗪酰胺还原重排得三嗪胺的合成方法。
该方法包括以下步骤：
(1)室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应2～6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1∶2～1∶20；
(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱色谱法进行分离，得到三嗪胺纯品；
其反应式如下：

式(1)中R1为三嗪环，R2为芳基或烷基基团。
作为一种改进，所述式(1)中取代基R1为三嗪环，其结构式如下：

式中R3为H、CH3、CH3CH2、OCH3、OCH2CH3、NH2、OH或卤素基团，R4为H、CH3、CH3CH2、OCH3、OCH2CH3、NH2、OH或卤素基团。
作为一种改进，所述式(1)中取代基R2为芳基或烷基基团；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
作为一种改进，所述金属氢化物为氢化铝锂或硼氢化钠。
作为一种改进，所述的步骤1中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己烷、1，4-二氧六环或甲苯。
本发明的有益效果是：
本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物以及农药的合成和应用中具有非常重要的作用。该合成方法条件温和，产率较高；在还原条件下实施的该反应有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
具体实施方式
实施例1

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(363mg，88％)。
附：2a：δH(500MHz，CDCl3，TMS)2.93(6H，s，NMe2)，3.96(6H，s，OMe)，6.72(2H，d，J8.5，Ph)，7.40(2H，d，J8.5，Ph)，and7.54(1H，s，NH)；δC(125MHz，CDCl3，TMS)41.1，54.8，54.9，113.1，123.1，127.6，148.1，166.8，172.2，and172.9；MS(ESI)m/z 276([M+H]+)；m.p.150-151℃.
实施例2

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕室温下(25℃)搅拌进行反应6小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(330mg，80％)。
实施例3

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水甲苯(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水甲苯(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(110℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(351mg，85％)。
实施例4

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入6当量硼氢化钠(9mmol，351mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(322mg，78％)。
实施例5

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入20当量硼氢化钠(30mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(355mg，86％)。
实施例6

酰胺1b(1.5mmol，573mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2b(270mg，73％)。
附：2b：δH(500MHz，CDCl3，TMS)3.84(3H，s，OMe)，3.90(3H，s，OMe)，4.59(2H，d，J8.5，CH2)，6.47(1H，s，NH)，and7.21-7.27(5H，m，Ph)；δC(125MHz，CDCl3，TMS)45.0，54.7，54.8，127.6，128.8，127.8，128.8，138.6，168.4，172.2 and172.7；MS(ESI)m/z 247([M+H]+)；m.p.110-111℃.
实施例7

酰胺1c(1.5mmol，597mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到灰色固体2c(335mg，85％)。
附：2c：δH(500MHz，CDCl3，TMS)3.80(3H，s，OMe)，3.97(6H，s，OMe)，6.89(2H，d，J 8.5，Ph)，7.47(2H，d，J 8.5，Ph)，and 7.60(1H，s，NH)；δC(125 MHz，CDCl3，TMS)54.9，55.7，114.2，123.2，131.0，156.6，166.8，172.3，and172.9；MS(ESI)m/z263([M+H)]+)；m.p.135-136℃.
实施例8

酰胺1c(1.5mmol，593mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2c(295mg，80％)。
附：2d：δH(500MHz，CDCl3，TMS)2.32(3H，s，Me)，3.98(6H，s，OMe)，7.14(2H，d，J8.5，Ph)，7.46(2H，d，J8.5，Ph)，and7.43(1H，s，NH)；δC(125MHz，CDCl3，TMS)21.0，54.9，121.3，129.5，133.8，135.4，166.6，and172.7；MS(ESI)m/z 247([M+H)]+)；m.p.133-134℃.
实施例9

酰胺1e(1.5mmol，552mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到黄色固体2e(268mg，80％)。
附：2e：δH(500MHz，CDCl3，TMS)3.99(6H，s，OMe)，7.09-7.61(5H，m，Ph)，and7.79(1H，s，NH)；δC(125MHz，CDCl3，TMS)54.9，121.1，124.1，128.9，138.1，166.6，and172.6；MS(ESI)m/z 233([M+H]+)；m.p.126-127℃.
实施例10

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入10当量氢化铝锂(15mmol，572mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(264mg，64％)。
实施例11

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入6当量氢化铝锂(9mmol，343mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(276mg，67％)。
实施例12

酰胺1a(1.5mmol，617mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入2当量氢化铝锂(3mmol，114mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(165mg，40％)。
实施例13

酰胺1b(1.5mmol，573mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入6当量氢化铝锂(9mmol，343mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2b(192mg，52％)。
实施例14

酰胺1d(1.5mmol，593mg)溶于无水四氢呋喃(15mL)，逐滴滴入12当量硼氢化钠(18mmol，702mg)的无水四氢呋喃(20mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67℃)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2d(221mg，60％)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。