沙坦类治疗高血压药物主环54甲酰基联苯2基1H四氮唑的制备方法.pdf

本发明属药物合成，具体涉及沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，该制备方法包括以下步骤：溴化→酯化→环合→水解→氧化，本发明方法采用三乙胺盐酸盐为催化剂，抑制了副反应的发生，提高了产品的纯度和收率，避免了有毒物质在药物中间体中的残留，降低了三废的排放，实现了清洁化生产，保护了环境。

权利要求书
1.  沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：溴化→酯化→环合→水解→氧化，其合成路线为：


2.  根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)溴化反应：沙坦联苯(III)溴化反应得沙坦溴苄(IV)，用溴素在光照条件下进行溴化，沙坦联苯(III)与溴素的摩尔比为1∶0.9～1.3，溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正己烷或环己烷，温度40℃～70℃，反应时间4～6h；
(2)酯化反应：沙坦溴苄(IV)酯化反应得沙坦苄酯(V)，酯化用醋酸盐作酯化剂，摩尔比为1∶1～2，反应温度60℃～100℃，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应时间2～4h；
(3)环合反应：沙坦苄酯(V)环合反应得联苯四唑酯(VI)，催化剂为氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐，投料摩尔比为沙坦苄酯(V)∶氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐∶叠氮钠＝1∶(1～4)∶(1～4)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯或甲苯，反应时间15～30h，反应温度100℃～150℃；
(4)水解反应：联苯四唑酯(VI)水解反应得联苯四唑醇(VII)，联苯四唑酯(VI)与氢氧化钠的摩尔比为1∶2～6，浓度10％～15％，反应温度70℃～90℃，反应时间15～20h；
(5)氧化反应：联苯四唑醇(VII)氧化反应得联苯四唑醛(II)，氧化剂为硝酸，硝酸浓度为60％～80％，溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度5℃～50℃。

3.  根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：环合反应采用催化剂三乙胺盐酸盐。

说明书沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
现在合成沙坦类抗高血压药物所用到的主环主要是N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑(I)。由于这一中间体的制备较为困难，也很难提纯，其价格一直居高不下，为了进一步降低药物生产成本，提高药品质量，新型中间体5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑(II)被成功开发。

5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑(II)是一种新型的医药中间体，可用于生产多个沙坦类抗高血压药物，如缬沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦等。与传统的沙坦类中间体N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑相比，新中间体具有纯度高、生产成本低的优点。而且在用于沙坦类药物生产时，新中间体的原子利用率高达95％，远远高于传统中间体的42％。
该中间体的成功应用，会大大降低药品生产成本和提高药品质量，为该类新药进入普通老百姓的消费创造有利条件，因此，该中间体具有广阔的市场前景和社会价值。
目前有两种制备方法用于生产该中间体：
一是以对溴苯甲醛和邻氯苯甲腈为起始原料，首先将对溴苯甲醛用乙二醇保护，在四氢呋喃中与镁反应制得格氏试剂；然后邻氯苯甲腈与叠氮钠反应生成四氮唑，再用三苯基氯甲烷或四氢呋喃保护，与对溴苯甲醛乙二缩醛的格氏试剂在氯化锌及过渡金属催化剂作用下进行偶联反应得到醛基和四唑基双保护的联苯四唑醛，然后去保护得到联苯四唑醛。

二是以沙坦联苯为原料，先溴化成沙坦溴苄，然后用羧酸盐酯化、水解成沙坦苄醇，再在氯代三烷基锡的催化下与叠氮钠反应得到联苯四唑醇，最后用次氯酸钠或硝酸氧化得联苯四唑醛。
第一条路线虽然起始原料便宜，但反应步骤多，特别是格氏反应存在溶剂昂贵、催化剂昂贵、收率低等问题，因此市场价值不大。
第二条路线以沙坦联苯为起始原料，此原料价格较便宜，且路线涉及的反应较简单，容易控制。但由于苄醇的环合在高温下稳定性差，这样容易产生杂质，影响产品的纯度和收率。另外，环合过程中用氯代三烷基锡做催化剂，由于该类物质极其危险，遇水遇氧易燃易爆，并且有毒，所以不利于生产和劳动保护。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，该制备方法可以：
1、减少杂质的产生，提高产品的纯度和收率；
2、降低成本，适应普通老百姓消费水平；
3、操作简单，三废排放少，以便安全、清洁化生产。
本发明的技术解决方案包括以下步骤：溴化→酯化→环合→水解→氧化，其合成路线为：

本发明制备方法的具体步骤为：(1)溴化反应：沙坦联苯III溴化反应得沙坦溴苄IV，用溴素在光照条件下进行溴化，沙坦联苯III与溴素的摩尔比为1∶0.9～1.3，溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正己烷或环己烷，温度40℃～70℃，反应时间4～6h；
(2)酯化反应：沙坦溴苄IV酯化反应得沙坦苄酯V，酯化用醋酸盐作酯化剂，摩尔比为1∶1～2，反应温度60℃～100℃，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应时间2～4h；
(3)环合反应：沙坦苄酯V环合反应得联苯四唑酯VI，催化剂为氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐，投料摩尔比为沙坦苄酯V∶氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐∶叠氮钠＝1∶(1～4)∶(1～4)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯或甲苯，反应时间15～30h，反应温度100℃～150℃；
(4)水解反应：联苯四唑酯VI水解反应得联苯四唑醇VII，联苯四唑酯VI与氢氧化钠的摩尔比为1∶2～6，浓度10％～15％，反应温度70℃～90℃，反应时间15～20h；
(5)氧化反应：联苯四唑醇VII氧化反应得联苯四唑醛II，氧化剂为硝酸，硝酸浓度为60％～80％，溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度5℃～50℃。
本发明的沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法中，环合反应采用催化剂三乙胺盐酸盐。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明方法为溴化→酯化→环合→水解→氧化，沙坦苄酯先环合再水解，这样抑制了副反应的发生，提高了产品的纯度和收率。
(2)在该新中间体的制备工艺中，溴化这步的难点在于反应深度难于控制，将会产生较多的二溴副产物，针对这一难点，通过溶剂的选择、温度的调节使深度溴化得以控制，从而得到高收率的目的产物，纯度大于99％，收率大于90％。对氧化反应，同样存在氧化深度的问题，产物极易进一步氧化成酸，通过对氧化剂和溶剂的优化选择，应用了廉价的氧化剂并且抑制了产品的进一步氧化，从而得到纯度和收率都很高的产品。
(3)对于环合反应这个过程，用氯代三烃基锡作为催化剂，但是它的毒性较大，并且在反应后处理中难以除去，对于药物中间体来说，应该避免它的使用与残留，本发明用三乙胺盐酸盐代替氯代三烃基锡作反应，避免了有毒物质在药物中间体中的残留，也减少了有毒物在环境中的排放。
具体实施方式
实施例1：
溴化反应：沙坦溴苄IV的制备
在烧瓶中，加入19.3g(0.10mol)沙坦联苯III和200ml氯仿，搅拌下，升温到40℃，打开高压钠灯光照，缓慢滴加约16.0g(0.10mol)溴素(沙坦联苯III与溴素的摩尔比＝1∶1)，控制滴加速度，反应产生大量溴化氢气体，用液碱吸收，溴素约1.5小时滴加结束，加完后继续保温光照反应3小时，共4.5h反应完毕，然后蒸掉氯仿，加入100ml无水乙醇重结晶；干燥后得到白色固体产品24.0g，HPLC分析含量为98％，收率88.2％；
酯化反应：沙坦苄酯V的制备
在烧瓶中，加入27.1g(0.10mol)沙坦溴苄IV，10.7g(0.13mol)醋酸钠(沙坦溴苄IV与醋酸钠的摩尔比＝1∶1.3)，160ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下，升温至70℃反应，4小时后反应完全，减压脱掉N，N-二甲基甲酰胺，加入100ml水和200ml二甲苯进行萃取，二甲苯层不经处理直接进行下一步环合反应；
环合反应：联苯四唑酯VI的制备
在烧瓶中加入前一步制得的沙坦苄酯V的二甲苯溶液，再加入20.6g(0.15mol)三乙胺盐酸盐和13.0g(0.2mol)叠氮钠(沙坦苄酯V∶三乙胺盐酸盐∶叠氮钠的摩尔比＝1∶1.5∶2)，升温至135℃回流反应，20小时后反应完全；
水解反应：联苯四唑醇VII的制备
环合反应制得的联苯四唑酯VI降至室温，加入90ml水和10g(0.25mol)氢氧化钠配成浓度10％的溶液(联苯四唑酯VI与氢氧化钠的摩尔比＝1∶2.5)，搅拌升温至70℃反应，20小时后反应完全；分离去除二甲苯，水相滴加约50g浓盐酸，有大量气体放出，同时有黄色粘稠固体析出；加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸掉乙酸乙酯得黄色粘稠状联苯四唑醇粗品，不经纯化可直接进行氧化反应；
氧化反应：联苯四唑醛II的制备
在烧瓶中，加入前一步的联苯四唑醇VI的粗品和100ml氯仿，充分搅拌使固体溶解，20℃下缓慢滴加21.2g 70％～75％的硝酸水溶液，滴加过程放热，并且有红棕色气体产生，半小时后硝酸滴加完毕，在反应过程中，有浅黄色固体析出，约3h反应进行完毕，反应结束后过滤，滤饼用大量水洗至中性，再用20ml氯仿洗涤，干燥，得淡黄色固体粉末联苯四唑醛18.5g，HPLC分析含量为99.0％，酯化、环合、水解、氧化总收率74％。
实施例2：
溴化反应：沙坦溴苄IV的制备
在烧瓶中，加入19.3g(0.10mol)沙坦联苯III和200ml氯仿，搅拌下，升温61℃回流反应，打开高压钠灯光照，缓慢滴加约19.2g(0.12mol)溴素(沙坦联苯III与溴素的摩尔比＝1∶1.2)，控制滴加速度，使回流冷凝下的液体无明显黄色，反应产生大量溴化氢气体，用液碱吸收，溴素约2小时滴加结束，加完后继续保温光照反应3小时，共5h反应完毕；然后蒸掉氯仿，加入100ml无水乙醇重结晶；干燥后得到白色固体产品24.4g，HPLC分析含量为99％，收率90％；
酯化反应：沙坦苄酯V的制备
在烧瓶中，加入27.1g(0.10mol)沙坦溴苄IV，10.7g(0.13mol)醋酸钠(沙坦溴苄IV与醋酸钠的摩尔比＝1∶1.3)和160ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下，升温至90℃反应，3小时后反应完全，减压脱掉N，N-二甲基甲酰胺，加入100ml水和200ml二甲苯进行萃取，二甲苯层不经处理直接进行下一步环合反应；
环合反应：联苯四唑酯VI的制备
在烧瓶中加入前一步制得的沙坦苄酯V的二甲苯溶液，再加入48.1g(0.35mol)三乙胺盐酸盐和26.0g(0.4mol)叠氮钠(沙坦苄酯V∶三乙胺盐酸盐∶叠氮钠的摩尔比＝1∶3.5∶4)，升温至135℃回流反应，18小时后反应完全；
水解反应：联苯四唑醇VII的制备
环合反应制得的联苯四唑酯VI降至室温，加入140ml水和24g(0.6mol)氢氧化钠配成浓度14.6％的溶液(联苯四唑酯VI与氢氧化钠的摩尔比＝1∶6)，搅拌升温至70℃反应，18小时后反应完全；分掉二甲苯，水相滴加约200g浓盐酸，有大量气体放出，同时有黄色粘稠固体析出；加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸掉乙酸乙酯得黄色粘稠状联苯四唑醇粗品，不经纯化可直接进行氧化反应；
氧化反应：联苯四唑醛II的制备
在烧瓶中，加入前一步的联苯四唑醇VI的粗品和100ml氯仿，充分搅拌使固体溶解，30℃下缓慢滴加25g 65％～70％的硝酸水溶液，滴加过程放热，并且有红棕色气体产生，半小时后硝酸滴加完毕，在反应过程中，有浅黄色固体析出，约4h反应进行完毕，反应结束后过滤，滤饼用大量水洗至中性，再用20ml氯仿洗涤，干燥，得淡黄色固体粉末联苯四唑醛19.0g，HPLC分析含量为99.2％，酯化、环合、水解、氧化总收率76％。
实施例3：
溴化反应：沙坦溴苄IV的制备
在烧瓶中，加入19.3g(0.10mol)沙坦联苯III和200ml二氯乙烷，搅拌下，升温70℃反应，打开高压钠灯光照，缓慢滴加约16.0g(0.10mol)溴素(沙坦联苯III与溴素的摩尔比＝1∶1)，控制滴加速度，反应产生大量溴化氢气体，用液碱吸收，溴素约1.5小时滴加结束，加完后继续保温光照反应3小时，共4.5h反应完毕，然后蒸掉二氯乙烷，加入100ml无水乙醇重结晶；干燥后得到白色固体产品24.2g，HPLC分析含量为98％，收率约89％；
酯化反应：沙坦苄酯V的制备
在烧瓶中，加入27.1g(0.10mol)沙坦溴苄IV，10.7g(0.20mol)醋酸钠(沙坦溴苄IV与醋酸钠的摩尔比＝1∶2)和160ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下，升温至70℃反应，3.5小时后反应完全，减压蒸掉N，N-二甲基甲酰胺，加入100ml水和200ml甲苯进行萃取，甲苯层不经处理直接进行下一步环合反应；
环合反应：联苯四唑酯VI的制备
在烧瓶中加入前一步制得的沙坦苄酯V的甲苯溶液，再加入20.6g(0.15mol)三乙胺盐酸盐和13.0g(0.2mol)叠氮钠(沙坦苄酯V∶三乙胺盐酸盐∶叠氮钠的摩尔比＝1∶1.5∶2)，升温至110℃回流反应，30小时后反应完全；
水解反应：联苯四唑醇VII的制备
环合反应制得的联苯四唑酯VI降至室温，加入90ml水和10g(0.25mol)氢氧化钠配成浓度10％的溶液(联苯四唑酯VI与氢氧化钠的摩尔比＝1∶2.5)，搅拌升温至80℃反应，17小时后反应完全；分掉甲苯，水相滴加约50g浓盐酸，有大量气体放出，同时有黄色粘稠固体析出；加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸掉乙酸乙酯得黄色粘稠状联苯四唑醇粗品，不经纯化可直接进行氧化反应；
氧化反应：联苯四唑醛II的制备
在烧瓶中，加入前一步的联苯四唑醇VI的粗品和100ml二氯乙烷，充分搅拌使固体溶解，45℃下缓慢滴加21.2g 70％～75％的硝酸水溶液，滴加过程放热，并且有红棕色气体产生，半小时后硝酸滴加完毕，在反应过程中，有浅黄色固体析出，约3h反应进行完毕，反应结束后过滤，滤饼用大量水洗至中性，再用20ml二氯乙烷洗涤，干燥，得淡黄色固体粉末联苯四唑醛18.2g，HPLC分析含量为98.5％，酯化、环合、水解、氧化总收率72.7％。
本发明不限于这些公开的实施例，本发明将覆盖技术方案所描述的范围，以及权利要求范围的各种变型和等效变化，在不偏离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域技术人员容易实现的任何修改或改进均属于本发明所要求保护的范围。
本发明的制备方法中各反应物质的简称及化学名如下：
(1)2’-氰基-4-甲基联苯(简称：沙坦联苯)
(2)2’-氰基-4-溴甲基联苯(简称：沙坦溴苄)
(3)2’-氰基-4-羧酸酯甲基联苯(简称：沙坦苄酯)
(4)5-(4’-羧酸酯甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑(简称：联苯四唑酯)
(5)5-(4’-羟甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑(简称：联苯四唑醇)
(6)5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑；(简称：联苯四唑醛)