吲哚1甲酸甲酯及其衍生物的制备方法.pdf

本发明涉及吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，具体地说涉及吲哚类化合物甲酯基化新的方法，属于化学制备技术领域。将吲哚或吲哚类化合物溶于碳酸二甲酯DMC中，加入催化量的离子液体，在温度为-10℃到沸点之间反应0.5-48小时制得吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物。本发明的优点是使用了“绿色试剂”碳酸二甲酯，避免使用高毒性和腐蚀性的试剂，安全，便于操作，而且产率高，不产生废酸；另外使用离子液体为催化剂，不仅用量少，而且安全，催化剂也可以回收重复利用。

权利要求书
1.  一种吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：将吲哚或者吲哚衍生物溶于碳酸二甲酯(DMC)中，加入催化量的离子液体，在温度为-10℃到沸点之间反应0.5-48小时制得吲哚-1-甲酸甲酯或者吲哚-1-甲酸甲酯衍生物；其中，离子液体为[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氢氧根)、[Bmim]OAc(1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐)、[Bmim]Cl(1-丁基-3-甲基咪唑氯盐)、[Epmim]OH(1-甲基-3-(2-(1-哌啶基))乙基咪唑氢氧根)或[Bmim]Br(1-丁基-3-甲基咪唑溴盐)中的任意一种；催化量指的是催化剂的用量占原料的摩尔百分比为1％～100％。

2.  如权利要求1所述的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为50℃至沸点。

3.  如权利要求2所述的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为80℃至沸点。

4.  如权利要求1所述的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：催化剂的用量占原料的摩尔百分比为1％～50％。

5.  如权利要求4所述的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：催化剂的用量占原料的摩尔百分比为2％～15％。

说明书吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，具体地说涉及吲哚类化合物甲酯基化新的方法，属于化学制备技术领域。
背景技术
吲哚环类化合物是重要的有机原料和化工产品，它们不仅可以合成染料、制备香料，而且可以用作植物生长素、饲料添加剂，还可以治疗心血管病、糖尿病及肺癌等多种疾病，因此它在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的重要用途。在专利WO2006039822中报道了吲哚-1-甲酸甲酯作为香料的用途。吲哚类化合物的合成方法非常多，大致可分为两大类，一是将吲哚环直接引入到目标化合物中，二是将所需的取代基事先引入，直接合成吲哚环。第一种方法是常用的方法。在吲哚及吲哚中含有取代基的化合物中，最活泼的是氮位上的氢，而要合成的目标化合物是直接引入吲哚或含有取代基的吲哚，氮上的活泼氢会对合成目标化合物有所影响，为了避免副反应发生，必须对吲哚氮位进行保护，得到目标化合物后再进行脱保护。在文献(Tetrahedron Letters，48，17-20，(2007)；Tetrahedron，60，10039-10047，(2004))等中报道了对此类化合物一种简便易行的保护和脱保护的方法。在专利(WO2006039822)和文献(Tetrahedron Letters，40，2733-2736，(1999)；(Tetrahedron，54，13915-13928，(1998))等文献中报道了吲哚一位氮位进行甲酯基反应和引入羰基的重要作用。
在这些文献报道中，试剂用的都是光气、氯甲酸甲酯，乙酰氯等物质，溶剂都是有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等，碱用的是氢化钠、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4一二氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、NaNH2等，虽然此类反应在较低的温度反应，且反应速率很快，但现有技术在合成吲哚-1-甲酸甲酯的方法中存在下面几点不足：第一，用的羰基化和甲酯基化的试剂光气、氯甲酸甲酯等是剧毒品，并且有废酸的生成，给人类生存和环境产生危害；第二，此类反应所用的碱腐蚀性极强，氢化钠很容易发生爆炸，且催化剂的用量非常大，也无法回收利用；第三，此类反应中用了大量的有机溶剂，对环境造成严重的污染。
CN1425003报道了使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反应，使用的溶剂为有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐例如氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钾等，催化剂有溴化四丁基铵和18-冠醚-6。现有技术中未涉及如本发明所示的使用碳酸二甲酯为溶剂和甲酯基化试剂，离子液体为催化剂，吲哚类化合物的甲酯基化反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、环境效应好的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法。
为了克服现有技术中的不足，本发明的使用离子液体为催化剂，用无毒无害的绿色试剂碳酸二甲酯与吲哚类化合物的反应制备吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物。本发明提供的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物可以用通式(I)进行表示：

通式(I)中：
R1为：氢，卤素，C1-C10烷基，C1-C6链烯基，甲氧基，硝基，甲醛基，甲酸甲酯基或者腈基。
R2为：氢，C1-C10烷基，甲酸甲酯基，腈基，甲醛基，胺基，苯基，-N(C1-C10烷基)2，或者-(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1～10的整数。
在通式(I)中：R1优选氢，卤素或者C1-C10烷基。R2优选氢或者C1-C10烷基。
在通式(I)中所指的烷基包括直链或支链烷基。卤素包括氟，氯，溴，碘。链烯基是指直链或支链形式，1到6个碳碳双键的基团，例如，丙烯基、烯丙基等。
本发明提供的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物，即通式(I)表示的化合物的制备方法如下：

上述反应式中通式(II)为吲哚或吲哚类化合物，在市场上有售，DMC为碳酸二甲酯溶剂，IL为离子液体。
本发明提供的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法为：将吲哚或吲哚类化合物溶于碳酸二甲酯DMC中，加入催化量的离子液体，在温度为-10℃到沸点之间反应0.5-48小时制得吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物。优选温度为50℃至沸点，更优选的温度为80℃至沸点。适宜的离子液体可选自例如[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氢氧根)，[Bmim]OAc(1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐)，[Bmim]Cl(1-丁基-3-甲基咪唑氯盐)，[Bmim]Br(1-丁基-3-甲基咪唑溴盐)等。催化量指的是催化剂的用量占原料的摩尔百分比，约为1％～100％，优选范围为1％～50％，最优选范围为2％～15％。
下述的后处理过程为一般过程。将反应混和物冷却至室温，加入水和适宜的溶剂，进行分液，然后水相用适宜的溶剂萃取两次，合并有机相，旋转蒸发除去溶剂，得到产物。适宜的溶剂可选自例如无水乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等。
本发明比较了不同的离子液体对使用DMC进行吲哚类化合物甲酯基化的影响。反应式如下，反应结果列于表1。

表1不同的离子液体催化性能

*：反应条件均为90℃，反应时间1h，DMC为溶剂。催化剂的用量为吲哚用量的摩尔数10％。
结果发现在相同的反应条件下，氢氧化钠为碱，得到目标物的产率很低，只有3％。而改用离子液体后产率都在80％以上。发现离子液体[Bmim]OH的催化效果最好。
因此，固定离子液体[Bmim]OH为催化剂，研究了不同的反应温度对使用DMC进行吲哚类化合物甲酯基化的影响。反应式如下，反应结果列于表2。

表2不同温度的影响
    温度(℃)    产物的产率(％)*    60    18    70    46    80    82    90    96
*：反应条件均[Bmim]OH为催化剂，反应时间1h，DMC为溶剂。催化剂的用量为吲哚用量的摩尔数10％。
结果发现在90℃时反应的产率最高。
从表1和表2的结果来看，最优的反应条件应为离子液体[Bmim]OH为催化剂，反应温度为90℃，DMC作溶剂。
在最优的反应条件下，研究了不同的反应底物对反应的影响。反应式如下，结果列于表3。

表3不同反应底物的影响
    化合物    R1   R2    时间    (h)*  反应产物的产  率(％)*    1    H   H    1  96    2    H   2位甲基    8  50    3    咔唑    8  85    4    吡咯    8  92
*：反应条件均[Bmim]OH为催化剂，DMC为溶剂。催化剂的用量为吲哚类用量的摩尔数10％。
从表3的结果来看，当吲哚环上没有取代基时，产率最高，GC-FID结果可以的到96％，但当随着吲哚2位上连有取代基时，反应时间延长，而且产率下降，尤其是当2位为甲苯基时，在以上条件下反应8h是产率才是50％。所以吲哚环上的取代基应该选择位阻小的基团。
本发明提供的吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制备方法中使用了碳酸二甲酯(DMC)，它是一种重要的有机合成中间体，分子结构中含有羰基、甲基和甲氧基等官能团，因而可广泛用于羰基化、甲基化、甲氧基化和羰基甲基化等有机合成反应。在生产中具有使用安全、无毒、方便、污染少、容易运输等特点。由于DMC无毒，可替代剧毒的光气、氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯等作为甲基化剂或羰基化剂使用，提高生产操作的安全性，降低环境污染。作为溶剂，DMC可替代氟里昂、三氯乙烷、三氯乙烯、苯、二甲苯等用于油漆涂料、清洁溶剂等。作为汽油添加剂，DMC可提高其辛烷值和含氧量，进而提高其抗爆性。此外，DMC还可作清洁剂、表面活性剂和柔软剂的添加剂。由于用途非常广泛，DMC被誉为当今有机合成的“新基石”。
此外，本发明中还使用了离子液体为催化剂。离子液体具有以下几方面的特点：1、呈液态温度区间大，可达300℃，而水是100℃，胺是40℃，有利于动力学控制，且由于离子液体的熔点在室温附近，较低的熔点可避免分解、歧化等副反应的发生；2、溶解范围广，可溶解许多无机、有机、有机金属、高分子材料，且溶解度相对较大；3、没有显著的蒸气压，不易挥发，减少因挥发产生的环境污染问题，可用于高真空体系；4、稳定，不易燃，可传热，可流动；5、它们与一些有机溶剂不互溶，可以提供一个非水、极性可调的两相体系，憎水离子液体可以作为一个水的非共溶极性相使用；6、它们表现出Flanklin酸性和超强酸酸性，且酸碱性可调，其阴阳离子可以相互转变，从而实现所需的酸碱性。
综上所述，本发明的优点是使用了“绿色试剂”碳酸二甲酯，避免使用高毒性和腐蚀性的试剂，安全，便于操作，而且产率高，不产生废酸；另外使用离子液体为催化剂，不仅用量少，而且安全，催化剂也可以回收重复利用。
具体实施方式
下列实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1
吲哚-1-甲酸甲酯(化合物1)的制备

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]OH(15.6mg，0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃。反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，已经检测不到吲哚的存在。然后将反应混合物冷却至室温。分别加水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，用水泵除去乙醚，得到无色的液体吲哚-1甲酸甲酯(168mg，收率为96％)。
实施例2

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]OH(15.6mg，0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至80℃。反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。分别用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为82％。
实施例3

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]OH(15.6mg，0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至70℃。反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。分别用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为46％。
实施例4

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]OH(15.6mg，0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至60℃。反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。分别用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为18％。
实施例5

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]OAc(20.2 0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为80.0％。
实施例6

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]Cl(17.5 0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。用水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为91.5％。
实施例7

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，1mmol)、[Bmim]Br(21.9 0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。用水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为82.3％。
实施例8

IL为

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.117g，0.1mmol)、IL(0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应1小时，检测到初始吲哚的减少和产物的生成。然后将反应混合物冷却至室温。用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，得到收率为85％。
实施例9(化合物2)

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.131g，1mmol)、[Bmim]OH(0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应8小时，检测不到初始2-甲基吲哚的存在。然后将反应混合物冷却至室温。分别加水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，用水泵抽去溶剂乙醚，然后石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1为展开剂过拄，得到淡黄色固体(95mg，收率为50％)。
实施例10(化合物3)

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.167g，1mmol)、[Bmim]OH(0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应8小时，检测不到咔唑的存在。然后将反应混合物冷却至室温。用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，用水泵抽去乙醚，再真空抽4h，得到淡蓝色固体(192mg，产率为85％)。
实施例11(化合物4)

向装备了热电偶，冷凝水和加料漏斗的100ml两口瓶中加入吲哚(0.134g，1mmol)，[Bmim]OH(0.1mmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加热该混合物至90℃反应进程用TLC监控。在此温度，此催化剂下反应8小时，检测不到咔唑的存在。然后将反应混合物冷却至室温。用蒸馏水(10ml)和无水乙醚(10ml)进行分液。然后水相再用无水乙醚(2*10ml)萃取两次，收集无水乙醚相，用水泵抽去乙醚，再真空抽4h，得到深色液体(230mg，产率为92％)。