甘氨双唑氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用.pdf

本发明提供甘氨双唑氨丁三醇盐化合物，选取对人体安全无毒的碱性配位物质氨丁三醇与甘氨双唑酸形成的衍生物盐化合物不仅水溶性良好，而且提高了药物稳定性，不改变甘氨双唑酸的药理作用，有利于药物的应用和制剂的制备。本发明还提供了甘氨双唑氨丁三醇盐化合物的制备方法，以及甘氨双唑氨丁三醇盐在药物中的应用，包括药物组合物，尤其是冻干粉针剂、药物组合物制备、用途等。

1.  一种甘氨双唑氨丁三醇盐化合物，其化学结构式如下：


2.  一种制备权利要求1所述的甘氨双唑氨丁三醇盐的制备方法，它包括：
将甘氨双唑酸与氨丁三醇在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与氨丁三醇在液体环境中接触反应形成盐，再将溶剂除去并干燥得到固体形态的反应物，即得到甘氨双唑氨丁三醇盐，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种溶剂的混合物，并且甘氨双唑酸和氨丁三醇的投料反应量以摩尔比为1∶1或1∶(0.95～1.05)的量投料反应。

3.  一种制备权利要求1所述的甘氨双唑氨丁三醇盐的制备方法，它包括：
(1)配制：
将甘氨双唑酸和氨丁三醇在适量的溶剂中于0～55℃完全溶解，使混合液呈淡黄色的澄明溶液，并搅拌；
其中甘氨双唑酸与氨丁三醇摩尔比为1∶(0.95～1.05)，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种溶剂的混合物。
(2)析出固化：
方法一：将澄明溶液减压蒸馏除去部分溶剂，当溶液产生混浊时停止减压蒸馏，置于5℃以下的环境中使其产生沉淀，优选置于0℃以下的环境中使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇或甲醇洗涤后，干燥，得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
在上述制备中，其中干燥方法选自加热干燥、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥中的一种或几种。
方法二：将澄明溶液减压蒸馏除去溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇、乙醚或甲醇洗涤后，干燥，得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
在上述制备中，其中干燥方法选自加热干燥、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥中的一种或几种。
方法三：在混合澄明溶液中加入乙酸乙酯、丙酮、乙醇或乙醚直至出现混浊液，静置混浊液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，将析出物用丙酮、乙醇或乙醚洗涤后，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
方法四：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐。
上述制备方法的配制步骤(1)中，可以将甘氨双唑酸、氨丁三醇先分别与溶剂混合后再进行反应，也可将甘氨双唑酸、氨丁三醇直接加入溶剂中进行反应，均可得到甘氨双唑氨丁三醇盐。

4.  权利要求1所述的甘氨双唑氨丁三醇盐在制备肿瘤放化疗治疗中作为增敏剂的药物中的应用。

5.  一种药物组合物，含有权利要求1所述的甘氨双唑氨丁三醇盐的和一种或多种药学上可接受的载体，并且甘氨双唑氨丁三醇盐的含量为10～1000mg。

6.  一种制备权利要求5所述的药物组合物的制备方法，它包括将甘氨双唑氨丁三醇盐与药学上可接受的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是注射剂。

7.  一种冻干粉针剂，其特征在于含有甘氨双唑氨丁三醇盐、pH值调节剂和其它药用载体，其中可药用载体选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆、氯化钠、环糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羟丙基纤维素钠、水解明胶中的一种或几种，并且药用载体的含量为1～90％，优选药用载体的含量为2～80％，优选药用载体的含量为5～70％。

8.  权利要求7所述的甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂，其冻干前的水溶液的pH为6～12.5，优选冻干前的水溶液的pH为6.5～12，优选冻干前的水溶液的pH为7.7～11。

9.  一种制备权利要求7所述的甘氨双唑氨丁三醇冻干粉针剂的方法，该制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑氨丁三醇加注射用水溶解，制成甘氨双唑氨丁三醇溶液，加入适量的药用载体，调节pH值6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～12，无菌灌装，进行冷冻干燥，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得冻干粉针剂，其中冷冻干燥的工艺包括：药液置于冻干箱，预冻1～6小时，使温度下降至-30～-55℃；第一次升华8～12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6～8小时，温度上升至25～30℃。

10.  一种制备权利要求7所述的甘氨双唑氨丁三醇冻干粉针剂的方法，该制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑氨丁三醇盐加注射用水溶解，制成甘氨双唑氨丁三醇盐溶液，加入适量的药用载体，调节pH值为6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，加入0.1～0.5％(w/v)针用活性炭，20～60℃下搅拌20～80分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，调节滤液pH值为6.5～12.5，以0.22μm滤膜过滤除菌，灌装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气加盖后取出，贴标签即得，其中冻干工艺曲线如下：

甘氨双唑氨丁三醇盐化合物及其制备方法和药物应用
技术领域  本发明属于药物技术领域，具体涉及一种放化疗增敏剂药物甘氨双唑酸的衍生物盐化合物，本发明进一步涉及它的制备方法和药物应用。
背景技术  放射治疗和化学治疗是肿瘤治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响发射和化学疗效的因素很多，其中一个重要的原因是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤组织中的有氧细胞正常细胞强大三倍，对射线及放化疗药物有明显的抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，而成为肿瘤转移和存活的“庇护所”，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的主要原因，而放化疗增敏剂是一种化学药物，它能增强射线和放化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。
中国专利申请号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂-甲硝唑胺酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双酯化反应而生成，由于甲硝唑氨酸(又称甘氨双唑酸)的水溶性差，在药物制备和应用上十分不便，为提高其水溶性，临床上采用甘氨双唑酸的钠盐应用于临床治疗，甘氨双唑酸钠(CMNa)其注射剂已有国家食品药品监督管理局批准上市，甘氨双唑钠的化学名称为：N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构式如下：

分子式为：C₁₈H₂₂N₇O₁₀Na。注射用甘氨双唑钠是创新的硝基咪唑类放、化疗增敏剂类药物，对乏氧细胞有确切的放射增敏效果，甘氨双唑酸的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡，另外，还能抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，抑制肿瘤细胞潜在致死性损伤修复(PLDR)和亚致死性损伤修复(SLDR)，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射和化疗药物的敏感性，减少肿瘤的复发和转移。
甘氨双唑钠使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，但是应当注意，甘氨双唑钠是甘氨双唑酸的金属钠盐结构，属离子盐化合物，其在水溶液中的稳定性较差，容易水解产生杂质，影响了药物的质量稳定，对药物的使用安全带来隐患，同时也影响药效的正常发挥。
另外，中国专利公开号CN1580048提供了甘氨双唑酸的葡甲胺加成盐化合物及其制法和用途；中国专利公开号CN1660817提供了甘氨双唑酸与碱性氨基酸的复盐化合物及其制法和用途；中国专利公开号CN1810790提供了甘氨双唑酸的铵盐、二乙胺盐、乙二胺盐等。
然而，对于甘氨双唑酸的葡甲胺加成盐，由于葡甲胺易于吸潮，在制备时葡甲胺盐常常以软粘态的无定形体在反应溶剂中出现，需要在较高温度下才能将其中的水除去或烘干或冻干，另外得到葡甲胺盐制备时生成的葡甲胺盐极易吸湿，不利于使葡甲胺盐作为药物原料使用和保存，影响产品质量；
对于甘氨双唑酸的碱性氨基酸的复盐，由于氨基酸中含有羧基，与甘氨双唑酸中的羧基有对冲反应的效应，其与氨基酸反应成盐的难度较大，且生成的氨基酸盐稳定性差，在水溶液中放置易于发生甘氨双唑酸的沉淀析出，尤其在葡萄糖注射液(葡萄糖注射液通常是中强度的酸性水溶液)易于发生甘氨双唑酸的沉淀析出，而且，甘氨双唑酸的碱性氨基酸的复盐也很容易吸湿，这些缺陷都严重影响了氨基酸盐的临床应用；
对于甘氨双唑酸的铵盐、二乙胺盐、乙二胺盐，由于氨在常温下是气体，二乙胺、乙二胺常温下是液体，它们与甘氨双唑酸的成盐性能差，其热稳定差，即使在常温下就易于降解为甘氨双唑酸，并且，二乙胺、乙二胺盐作为药物使用时对血管的刺激性十分强烈，严重影响了它们在注射剂药物中的应用。
吸湿性是选择盐的几个重要原则之一。易于吸湿的药物，不仅在制剂制备时难于操作(例如称取、混合、干燥等操作)，而且也影响到原料药的稳定性、储存等。参见K.Morris等人，“选择新药物候选物的最佳盐形式的合并途径”，In.J.Pharm.，105卷，209-217(1994年)。任何药物物质的吸湿性已经明显影响了药物产品的寿命和稳定性。
基于现有的上述技术的不足，本发明提供一种新的氨双唑酸的非离子盐化合物。
发明内容  本发明的目的是提供一种甘氨双唑酸的非离子盐化合物，具体是提供一种甘氨双唑酸的氨丁三醇盐化合物，不仅具有较好的水溶性，而且属于甘氨双唑酸的非金属的复盐结构，吸湿性差，稳定性好，尤其在水溶液中的稳定性良好。
本发明进一步提供了甘氨双唑氨丁三醇盐的制备方法，还提供了甘氨双唑氨丁三醇盐在药物中的应用。
甘氨双唑酸分子结构中存在有酸性中心(羧基)，本发明创造性地将甘氨双唑酸与具有碱性基团的氨丁三醇结合而制成甘氨双唑酸氨丁三醇盐化合物，简称甘氨双唑氨丁三醇盐，它具有如下的化学结构式：

分子式为：C₁₈H₂₃N₇O₁₀·C₄H₁₁NO₃。
应当说明的是，氨丁三醇，又名三(羟甲基)氨基甲烷，化学名为：2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，分子式C₄H₁₁NO₃，氨丁三醇属于碱性物质，稳定性好，不吸潮，对人体安全性高，注射或口服均安全无毒，亦无附加的药理作用。
本发明甘氨双唑氨丁三醇盐是甘氨双唑酸与氨丁三醇以1∶1的摩尔比形成的加成盐化合物，由于基团间的电荷位移效应，甘氨双唑氨丁三醇盐的分子结构式也可表示为

以上三个结构式被认为是相同或等同的，均表示的是甘氨双唑算与氨丁三醇以1∶1的摩尔数形成的加成盐化合物。
本发明还提供了甘氨双唑氨丁三醇盐的制备方法，其制备方法是将甘氨双唑酸与氨丁三醇在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与氨丁三醇在液体环境中接触反应形成盐，再将溶剂除去并干燥得到固体形态的反应物(例如通过过滤或蒸发或冷冻干燥等方法除去)，即得到固体形态的甘氨双唑氨丁三醇盐，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种溶剂的混合物，在制备时，甘氨双唑酸和氨丁三醇的投料反应量以摩尔比为1∶1或接近1∶1的量投料反应。所述摩尔比接近1∶1是指摩尔数之比的上下范围在1∶1的5％以内，即1∶(0.95～1.05)。
具体的，本发明提供以下甘氨双唑氨丁三醇盐的制备方法，它包括下列顺序步骤：
(1)配制：
将甘氨双唑酸和氨丁三醇在适量的溶剂中于0～55℃完全溶解，使混合液呈淡黄色的澄明溶液，并搅拌；
其中甘氨双唑酸与氨丁三醇摩尔比为1∶(0.95～1.05)，优选甘氨双唑酸与氨丁三醇摩尔比为1∶1，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种溶剂的混合物。
(2)析出固化：
方法一：将澄明溶液减压蒸馏除去部分溶剂，当溶液产生混浊时停止减压蒸馏，置于5℃以下的环境中使其产生沉淀，优选置于0℃以下的环境中使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇或甲醇洗涤后，干燥，得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
在上述制备中，其中干燥方法选自加热干燥、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥中的一种或几种。
方法二：将澄明溶液减压蒸馏除去溶剂，使其产生沉淀，得到析出物，将析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇、乙醚或甲醇洗涤后，干燥，得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
在上述制备中，其中干燥方法选自加热干燥、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥中的一种或几种。
方法三：在混合澄明溶液中加入乙酸乙酯、丙酮、乙醇或乙醚直至出现混浊液，静置混浊液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，将析出物用丙酮、乙醇或乙醚洗涤后，采用干燥或冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐；
方法四：将混合澄明溶液直接采用冷冻干燥的方法得到浅黄色的固体，即得甘氨双唑氨丁三醇盐。
上述制备方法的配制步骤(1)中，可以将甘氨双唑酸、氨丁三醇先分别与溶剂混合后再进行反应，也可将甘氨双唑酸、氨丁三醇直接加入溶剂中进行反应，均可得到甘氨双唑氨丁三醇盐。
进一步的，本发明提供甘氨双唑氨丁三醇盐在制备肿瘤放、化疗治疗中作为增敏剂的药物中的应用。尤其在制备实体肿瘤放、化疗治疗中作为增敏剂的药物中的应用，例如在制备肺癌、头颈部肿瘤或食道癌放、化疗治疗中作为增敏剂的药物中的应用。
进一步的，本发明提供的甘氨双唑氨丁三醇盐，它作为活性成份用于治疗时，一般不直接给予患者单纯的甘氨双唑氨丁三醇的衍生物盐化合物上述，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相应的药物组合物和制备方法。
本发明提供了一种含有上述甘氨双唑氨丁三醇盐的药物组合物，可以通过任意合适的途径给药本发明所述的甘氨双唑氨丁三醇盐，但通常通过口服或非肠道途径，例如通过注射使用。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的甘氨双唑氨丁三醇盐，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。
本发明甘氨双唑氨丁三醇盐通常不以单纯的化学品给患者使用，而是将其加工成患者易于接受的组合物(制剂)形式，故本发明还提供了甘氨双唑氨丁三醇盐为活性成份(原料药)在药物组合物(制剂)中的应用。以本发明甘氨双唑氨丁三醇盐为活性成份(原料药)，以及含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，包括注射制剂、口服制剂、非口服的液体制剂，等等，如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，又如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；等等；再如非口服的透皮吸收的乳膏、凝胶、乳液、乳胶剂、贴剂等，又如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等；透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂等，以满足临床使用上的各种需要。
本发明提供了一种含有上述甘氨双唑氨丁三醇盐的药物组合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中本发明甘氨双唑氨丁三醇盐的含量为10～1000mg，例如10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、715mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg，等等。
应当理解，对于口服或注射剂，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐、果糖、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠，等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。
应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。
如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，本发明所述的甘氨双唑氨丁三醇盐的衍生物盐是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。
如上所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将甘氨双唑氨丁三醇盐与药学上可接受的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是注射剂(包括注射用粉针剂和注射液，例如以葡萄糖、氯化钠、果糖、转化糖、木糖醇、麦芽糖等作为渗透压调节剂的静脉注射使用的水溶液，)；片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂；透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂等。
特别的，并且优选的，本发明提供了将甘氨双唑氨丁三醇盐的注射剂药物组合物，尤其是注射使用的冻干粉针剂。因为，将甘氨双唑氨丁三醇盐作为放化疗增敏剂的药物活性成份，口服使用起效缓慢而不适宜与放化疗治疗同步应用，注射使用是其最佳的应用方式，然而甘氨双唑酸分子结构中含有不稳定的酯基，在水溶液中稳定性较差，易于分解，水溶液形式的注射剂存在储存时间短，包装、运输、贮存不便，故水溶液注射剂影响了药物的安全和有效使用，而粉针剂可以避免上述问题，但也不适宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末。
本发明经过研究，发现采用冷冻干燥的方法将将甘氨双唑氨丁三醇盐制成注射用粉末制剂，可以解决上述缺陷。
本发明的甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂含有作为活性成份甘氨双唑氨丁三醇盐、pH值调节剂和其它药用载体，其中可药用载体选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆、氯化钠、环糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羟丙基纤维素钠、水解明胶中的一种或几种，但并不限于此。药用载体的含量为1～90％，优选药用载体的含量为2～80％，优选药用载体的含量为5～70％。概念性的，本发明所述可药用载体是指是指在冻干粉针剂中，除主药成份之外的、可以用来进行赋形、支架、填充、抗氧化、调节pH等的药用辅料。
与前述含量一致性的，本发明提供的甘氨双唑氨丁三醇盐粉针剂，其中甘氨双唑氨丁三醇盐化合物的含量规格为100～1000mg，并且该粉针剂是通过冻干方法制备得到的，优选甘氨双唑氨丁三醇盐的含量规格为200～900mg，更优选甘氨双唑氨丁三醇盐的含量规格为300～800mg。这种剂量规格在用于成人的肿瘤放化疗增敏剂的治疗中，每次使用甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂只需1～4支，使用方便、经济和高效，易于临床使用，尤其更方便医务人员配制药液，减少医务人员配制药液的烦锁性。
由于甘氨双唑氨丁三醇盐是呈碱性的化合物，因此调节甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂的pH值范围是必需的，本发明pH值调节剂为水溶性调节剂，选自盐酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、门冬氨酸、谷氨酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾、酒石酸钠、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，但并不限于此。但pH调节剂的量不可过多加入，否则pH值过高，当用100ml 0.9％氯化钠(生理盐水)或5％葡萄糖注射剂稀释时，pH值不能降至正常机体可以承受的范围以内，因此将本品在冻干前的水溶液的pH定为6～12.5，最适宜pH值在6.5～12，最适宜pH值在7.7～11，这样就可以使甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂溶解后pH值在10以下，在机体可以承受的范围以内，且能保证溶解后6小时保持稳定，以保证临床静脉滴注使用。
为了保证药物制剂的稳定，本发明注射用甘氨双唑氨丁三醇盐还可以含有金属离子络合剂，优选依地酸二钠、依地酸钙钠；还可以含有抗氧剂，选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C；还可以含有氮气作为保护性气体。
本发明还提供了甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂的制备方法包括：称取处方量的甘氨双唑氨丁三醇盐加注射用水溶解，制成甘氨双唑氨丁三醇盐溶液，加入适量的药用载体，调节pH值6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～12，无菌灌装，进行冷冻干燥，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
具体地，本发明所述的甘氨双唑氨丁三醇盐冻干粉针剂的冷冻干燥的工艺包括：药液置于冻干箱，预冻1～6小时，使温度下降至-30～-55℃；第一次升华8～12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6～8小时，温度上升至25～30℃，真空压盖或充氮气压盖后取出，贴签即得成品。
本发明还提供另一种制备方法，它包括：称取处方量的甘氨双唑氨丁三醇盐加注射用水溶解，制成甘氨双唑氨丁三醇盐溶液，加入适量的药用载体，调节pH值为6.5～12.5，优选调节pH值为7.7～11，加入0.1～0.5％(w/v)针用活性炭，20～60℃下搅拌20～80分钟，用经灭菌的0.6μm滤膜脱炭，调节滤液pH值为6.5～12.5，以0.22μm滤膜过滤除菌，灌装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖或充氮气加盖后取出，贴标签即得，其中冻干工艺曲线如下表1：
表1