四唑取代的芳基酰胺类.pdf

式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1是任选取代的四唑基，R2是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基，且R3、R4、R5和R6如本文所定义。还提供了用这些化合物治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的方法，以及制备这些化合物的方法。

1.  式(I)化合物或其可药用盐，

其中：
R¹是任选取代的四唑基；
R²是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；
R³是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基或氰基；
R⁴是氢、C_1-6烷基或杂-C_1-6烷基；
或R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成C_3-6碳环；
R⁵是C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基-C_1-6烷基、芳氧基-C_1-6烷基、-(CR^aR^b)_m-C(O)-R⁸，其中
m是0或1；
R^a和R^b各自独立地是氢或C_1-6烷基；且
R⁸是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基-C_1-6烷基、C_3-7环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、C_3-7环烷基氧基-C_1-6烷基、芳氧基-C_1-6烷基、杂芳氧基-C_1-6烷基、杂环基氧基-C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰，其中R⁹是氢或C_1-6烷基，且R¹⁰是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基或杂环基-C_1-6烷基；
或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C_3-6碳环；
或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个杂原子的C_4-6杂环，所述杂原子各自独立地选自O、N和S；
或R³、R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个氮原子的六元杂芳基，并且其任选被卤素、氨基或C_1-6烷基取代；
R⁶是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或氰基；
前提是当R¹是四唑-1-基，R²是4-甲基-苯基，R³是甲基，R⁴是氢且R⁶是氢时，则R⁵不是呋喃-2-基。

2.  权利要求1所述的式I化合物，其中R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基或卤代-C_1-6烷基取代的四唑-1-基。

3.  权利要求1所述的式I化合物，其中R²是4-甲基-苯基或5-甲基-吡啶-2-基。

4.  权利要求1所述的式I化合物，其中R³是氢。

5.  权利要求1所述的式I化合物，其中R⁴是氢或甲基。

6.  权利要求1所述的式I化合物，其中R⁵是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。

7.  权利要求1所述的式I化合物，其中R⁶是氢。

8.  权利要求1所述的式I化合物，其中R³是氢且R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成环丙基。

9.  权利要求1所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与P2X嘌呤能受体、更具体来讲与P2X₃和/或P2X_2/3嘌呤能受体相关的疾病，例如治疗泌尿生殖、疼痛、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症。

10.  包含权利要求1所述的式I化合物的药物组合物。

11.  制备权利要求1所述的式I化合物的方法。

12.  治疗与P2X嘌呤能受体、更具体来讲与P2X₃和/或P2X_2/3嘌呤能受体相关的疾病例如治疗泌尿生殖、疼痛、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的方法，其中将权利要求1所述的式I化合物施用至有其需要的患者。

13.  如上所述的本发明。

四唑取代的芳基酰胺类
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体相关的疾病的化合物，更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖、疼痛、肠胃和呼吸疾病、疾患和病症的P2X₃和/或P2X_2/3拮抗剂。
膀胱负责两种重要的生理功能：尿储存和尿排空。这一过程牵涉两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阈值水平以上；和(2)发生一种称为排尿反射的神经反射，使膀胱排空，或者如果不能的话，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主性脊髓反射，但它也可以被大脑皮层或大脑中的中枢抑制或介导。
嘌呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被推断具有多种生理学和病理学作用。(参见，Burnstock(1993)药物发展研究(Drug Dev.Res.)28：195-206)。ATP和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。基于分子结构、转导机理和药理性质，可将ATP受体分为两大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是ATP门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体、特别是P2X受体形成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括：六种同聚受体P2X₁、P2X₂、P2X₃、P2X₄、P2X₅、和P2X₇，和三种异聚受体P2X_2/3、P2X_4/6、P2X_1/5(例如参见，Chen等(1995)自然(Nature)377：428-431；Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435；以及Burnstock  (1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。也已经描述了小鼠基因组P2X₃受体亚单位的结构和染色体图(Souslova等(1997)基因(Gene)195：101-111)。在体外，P2X₂与P2X₃受体亚单位的共同表达是产生具有在一些感觉神经元中所见到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等(1995)自然(Nature)377：432-435)。
P2X受体亚单位见于啮齿动物和人类膀胱尿路上皮中的传入神经。有数据提示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)解剖学杂志(J.Anatomy)194：335-342；以及Ferguson等(1997)生理学杂志(J.Physiol.)505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分如尿道上皮下固有层的感觉神经元传递信息中发挥作用(Namasivayam等(1999)BJU Intl.84：854-860)。已经在大量神经元中研究了P2X受体，所述神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元(Zhong等(1998)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)125：771-781)。这些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。
最近的证据也提示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受反应中的作用(Tsuda等(1999)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)128：1497-1504)。已经显示ATP诱导的脊髓背根神经节神经末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸的释放，谷氨酸是一种参与伤害感受信号的关键神经递质(Gu和MacDermott，自然(Nature)389：749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴定了P2X₃受体(Cook等，自然(Nature)387：505-508(1997))。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X₃和/或P2X_2/3的受体，从受伤细胞释放的ATP因而可以引起疼痛。这与在人水疱基础模型中皮内施用ATP诱发疼痛是一致的(Bleehen，英国药理学杂志(Br JPharmacol)62：573-577(1978))。已经显示P2X拮抗剂在动物模型中是止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol350：618-625(1994))。这一证据提示P2X₂和P2X₃与伤害感受有关，以及P2X受体调节剂有可能用作止痛剂。
其他研究者已经表明P2X₃受体在人类结肠中表达，并且与正常结肠相比，其在发炎的结肠中以更高的水平表达(Yiangou等，NeurogastroenterolMot(2001)13：365-69)。其他研究者已经将P2X₃受体与检测肠内的膨胀或管腔内压力，以及引起反射性收缩相关联(Bian等，生理学杂志(J Physiol)(2003)551.1：309-22)，并且将这与结肠炎相联系(G.Wynn等，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。
Inge Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X₃受体在肺神经上皮体(NEBs)中表达，暗示该受体与肺内的疼痛传递有关。最近，其他人已经将P2X₂和P2X₃受体与肺NEBs中的pO₂检测相关联(Rong等，神经科学杂志(J Neurosci)(2003)23(36)：11315-21)。
因此需要作为P2X受体调节剂的化合物，包括P2X₃和P2X_2/3受体拮抗剂，以及需要治疗由P2X₃和/或P2X_2/3受体介导的疾病、疾患和病症的方法。本发明满足这些需要以及其他需要。
本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，

其中：
R¹是任选取代的四唑基；
R²是任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基或任选取代的噻吩基；
R³是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基或氰基；
R⁴是氢、C_1-6烷基或杂-C_1-6烷基；
或R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成C_3-6碳环；
R⁵是C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基-C_1-6烷基、芳氧基-C_1-6烷基、-(CR^aR^b)_m-C(O)-R⁸，
其中
m是0或1；
R^a和R^b各自独立地是氢或C_1-6烷基；且
R⁸是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基-C_1-6烷基、C_3-7环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、C_3-7环烷基氧基-C_1-6烷基、芳氧基-C_1-6烷基、杂芳氧基-C_1-6烷基、杂环基氧基-C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰，其中R⁹是氢或C_1-6烷基；且R¹⁰是氢、C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基或杂环基-C_1-6烷基；
或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C_3-6碳环；
或R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个杂原子的C_4-6杂环，所述杂原子各自独立地选自O、N和S；
或R³、R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个氮原子的六元杂芳基，并且其任选被卤素、氨基或C_1-6烷基取代；
R⁶是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或氰基；
前提是当R¹是四唑-1-基，R²是4-甲基-苯基，R³是甲基，R⁴是氢且R⁶是氢时，则R⁵不是呋喃-2-基。
本发明还提供包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物的方法和制备这些化合物的方法。
除非另外指出，下列用在本申请包括说明书和权利要求书中的术语具有下文给出的定义。必须注意，说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文中另外清楚地指明。
“激动剂”意指增强另一化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指含有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃基团，其仅由碳和氢原子组成。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键的二至六个碳原子的直链一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基，或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可互换使用，意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式R^a-O-R^b-基团，其中R^a是烷基，且R^b是亚烷基，均如本文所定义。示例性烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是氧代，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式-R’-R”基团，其中R’是-SO₂-，且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R’-R”-R”’基团，其中R’是亚烷基，R”是-SO₂-，且R”’是如本文所定义的烷基。
“烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是如本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR′基团，其中R是氢或烷基，且R′是烷基，如本文所定义。
“烷硫基”意指式-SR基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是氨基且R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”意指式-NR′SO₂-R基团，其中R是烷基，且R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基，且R′、R″各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基，且R′是如本文所定义的炔基。
“拮抗剂”意指减少或阻止另一种化合物或受体位点作用的化合物。
“芳基”意指包含单环、二环或三环芳族环的一价环状芳烃基团。芳基可以如本文所定义任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基，且R^b是芳基，其如本文所定义；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO₂-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”意指式-O-R-R”的基团，其中R亚烷基，且R’是芳基，其如本文所定义。
“氰基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是氰基或腈。
“环烷基”意指包含单环或二环的一价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别标明，否则其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”意指式-R’-R”基团，其中R’是亚烷基，且R”是环烷基，其如本文所定义。
“杂烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被取代基所代替，所述取代基独立地选-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)，不言而喻该杂烷基的连接点是在碳原子上的，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基，且R′是杂芳基，其如本文所定义。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO₂-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”意指式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基，且R’是杂芳基，其如本文所定义。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如-CF₃)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的卤代烷基基团。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且其余环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指包含一个至三个环的一价饱和基团，其含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选地如本文所定义那样被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”意指式-R-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。
“杂环基氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R′基团，其中R是亚烷基，且R′是杂环基，其如本文所定义。
“羟基烷氧基”意指式-OR基团，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R′基团，其中R是氢或烷基，且R′是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R″基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R″是羟基烷基，其如本文所定义。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基，并且其可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基基团。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指如本文所定义的环烷基基团，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基代替。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR′-C(O)-NR″R″′基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯”意指式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指式-SO₂-NR′R″基团，其中R′、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“任选取代的”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”一起使用时，表示任选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)_n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且R^a和R^b彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不一定发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、疾患、症状或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意思是可用于制备药物组合物，其一般是安全的、无毒的，且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”意指这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所期望的药理活性。这类盐包括：
与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，所述无机酸诸如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；
或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解的是，所有涉及可药用盐时，包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。
“保护基”或“保护基团”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H₂O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“尿道病症”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化。尿道病症的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。
“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，意指尿道的病理性变化，或者膀胱平滑肌或其神经支配的功能障碍，其导致紊乱的尿储存或排空。尿道症状包括但不限于活动过度型膀胱(也称为逼肌活动过度)、出口阻塞、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“活动过度型膀胱”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定型膀胱收缩、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状上的变化。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流动速率、起始排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺陷、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾九痛、活动过度型膀胱等。
“呼吸病症”是指，但不限于，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“肠胃病症”(“GI病症”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型(diarrhea-dominant)IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。
“治疗有效量”意指施与受试者以治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康、施与的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而不同。
术语“如上所定义的那些”和“本文所定义的那些”当涉及变量时包括该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
“治疗”疾病状态包括：
(i)预防所述疾病状态，即致使可能暴露于或者易患所述疾病状态但是尚未经历或者表现出所述疾病状态症状的个体不出现所述疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展；或者
(iii)缓解所述疾病状态，即致使所述疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意思是在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，以产生所指和/或所期的产物。应当理解的是，产生所指和/或所期的产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的组合而引起，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指和/或所期的产物。
一般而言，用于本申请中的命名法基于AUTONOM^TM v.4.0产生，AUTONOM^TM v.4.0是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。利用版绘制本文所显示的化学结构。任何出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的开放化合价表示存在氢原子。当在结构中存在手性中心但没有显示该手性中心的具体立体化学时，与该手性结构相关的两种对映异构体均包含在该结构中。
本文指出的所有专利和出版物都以其全部内容引入本文作为参考。
在式I的许多实施方案中，R²是任选取代的苯基，诸如任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基中的任一个取代一次、两次或三次的苯基。
在某些实施方案中，R²是被卤素或甲基取代一次或两次的苯基。
在式I的许多实施方案中，R²是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-和6-位上任选被卤素取代的苯基。
在式I的许多实施方案中，R²是在4-位上被甲基或卤素取代并且在2-位上任选被卤素取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基或4-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是2-氟-4-甲基-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是2-氯-4-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是4-氯-2-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是2，4-二氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是2，4-二氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，R²是2-氯-4-甲基-苯基。
在式I的许多实施方案中，R²是任选取代的吡啶基。示例性吡啶基包括吡啶-2-基和吡啶-2-酮-1-基，各自任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基中的任一个取代一次、两次或三次。优选的吡啶基包括4-甲基-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。
在式I的某些实施方案中，R²是在5-位上被甲基或卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是在5-位上被甲基或卤素取代并在3-位上任选被卤素取代的吡啶2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是3，5-二氟-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是3，5-二氯-吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是任选取代的哒嗪基。在此类实施方案中，R²可以是6-氯-哒嗪基或6-甲基-哒嗪基，优选6-氯-哒嗪基。
在式I的某些实施方案中，R²是任选取代的噻吩基。在此类实施方案中，R²可以是任选被C_1-6烷基或卤素取代的噻吩-2-基。优选的噻吩基包括3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。
在式I的许多实施方案中，R⁶是氢。在式I的某些实施方案中，R⁶可以是甲基。
在式I的许多实施方案中，R³是氢。
在式I的许多实施方案中，R³是C_1-6烷基。在此类实施方案中，优选的C_1-6烷基是甲基。
在式I的许多实施方案中，R⁴是C_1-6烷基。在此类实施方案中，优选的C_1-6烷基是甲基。
在式I的许多实施方案中，R³是氢并且R⁴是C_1-6烷基，优选甲基。
在式I的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。
在式I的某些实施方案中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起可以形成C_3-6碳环。
在式I的某些实施方案中，R³和R⁴与它们所连接的原子一起可以形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的C_3-6碳环。
在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R³是氢并且R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R³是氢并且R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选被羟基取代的环戊基。
在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个杂原子的C_4-6杂环，所述杂原子各自独立地选自O、N和S。
在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成哌啶基或氧杂环丁基。
在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成哌啶-3-基或氧杂环丁-3-基。
在式I的某些实施方案中，R³、R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成含有一个或两个氮原子的六元杂芳基，并且其任选被卤素、氨基或C_1-6烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R³、R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成杂芳基，所述杂芳基选自：2-氧代-1，2-二氢-嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或哒嗪基，各自任选被甲基或氨基取代。
在式I的某些实施方案中，R³、R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成杂芳基，所述杂芳基选自：2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基、6-甲基-吡啶-3-基、哒嗪-4-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。
在式I的许多实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在1-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或氰基取代的四唑-5-基。在此类实施方案中，1-位优选被C_1-6烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或氰基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上被C_1-6烷基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上被卤代-C_1-4烷基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上被杂-C_1-6烷基取代的四唑-1-基，所述杂-C_1-6烷基选自羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基或N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上被卤代-C_1-6烷基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲基、五氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、1-羟基-乙基或二甲基氨基-甲基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丙基甲基取代的四唑-1-基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是被卤素取代的N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、杂芳基或杂环基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。一个优选的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基是甲氧基甲基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是羟基-C_1-6烷基。一个优选的羟基-C_1-6烷基是羟基甲基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是杂芳基。
在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基和苯并咪唑基，其各自可以任选被独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤素、氨基、N-C_1-6烷基-氨基或N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基的基团取代一次、两次或三次。更优选地，所述杂芳基可以任选被独立地选自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一次或两次。
在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或噻唑基，其各自可以任选被独立地选自甲基、乙基、正丙基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一次或两次。
在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，所述杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可以任选被独立地选自甲基、氟、氯、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的基团取代一次或两次。
在其中R⁵是杂芳基的式I的某些实施方案中，所述杂芳基可以是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噁唑-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、哒嗪-3-基、2-甲基-吡唑-3-基、噻唑-5-基、1-甲基-咪唑-2-基、6-氯-嘧啶-4-基、4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基、1，3，5-三甲基-吡唑-4-基、1，5-二甲基-吡唑-4-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基、3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基、3-(吡啶-3-基-[1，2，4]-噁二唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-3-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、2-氨基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑-5-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基、4-甲基-异噁唑-3-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-甲基-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基、噻唑-4-基、2-丙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-3-基、5-氨基-哒嗪-2-基、3-氨基-哒嗪-2-基、3-氯-哒嗪-2-基、2-氨基-嘧啶-5-基、1-甲基-咪唑-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-哒嗪-2-基、2-氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、6-氨基-吡啶-2-基、2-甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-吡啶4-基、3-甲基-2-二甲基氨基-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、2-甲基氨基-嘧啶-5-基、6-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-乙基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-4-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、1，5-二甲基-吡唑-3-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-甲基-咪唑-2-基、5-甲氧基-苯并咪唑-2-基和[1，2，4]三唑-3-基以及8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基。
在其中R⁵是杂环基-C_1-6烷基的实施方案中，所述杂环基-C_1-6烷基可以是杂环基-甲基，诸如吗啉代甲基、哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、硫代吗啉基甲基、吡咯烷基甲基或氮杂环丁基甲基，其各自的杂环基部分可以任选被独立地选自甲基、甲氧基、卤素、甲磺酰基、氧代或乙酰基的基团取代一次或两次。
在其中R⁵是杂环基甲基的实施方案中，所述杂环基甲基可以是吗啉-4-基-甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基-甲基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、3-氧代-哌嗪-1-基-甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基、4-羟基-哌啶-1-基-甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基-甲基、3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基、氮杂环丁-3-基-甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基-甲基、4-氟-哌啶1-基-甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲基、4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基-甲基、4，4-二氟-哌啶1-基-甲基、3-氟-哌啶1-基-甲基、4-甲基-4-羟基-哌啶1-基-甲基或3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是羟基甲基、甲氧基甲基、吡嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是羟基甲基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是甲氧基甲基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R⁵是5-甲基-吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R³是氢；R⁴是氢或甲基；且R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R³是氢；R⁴是氢或甲基；且R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂环基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R³是氢；R⁴是氢或甲基；且R⁵是羟基甲基；甲氧基甲基；吗啉-4-基甲基；任选地在4-位上被甲基、甲磺酰基或乙酰基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被独立地选自甲基、甲氧基或卤素的基团取代一次或两次的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任选被独立地选自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和卤素的基团取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R³是氢；R⁴是氢或甲基；且R⁵是羟基甲基；甲氧基甲基；吗啉-4-基甲基；任选地在4-位上被甲基、甲磺酰基或乙酰基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被独立地选自甲基、甲氧基或卤素的基团取代一次或两次的哌啶-1-基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或噻唑基；其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基各自可以任选被独立地选自甲基、甲基氨基、二甲基氨基和卤素的基团取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R³是氢；且R⁴和R⁵一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R³是氢；且R⁴和R⁵一起形成环丙基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R³是氢；R⁴是甲基；且R⁵是甲氧基甲基、羟基甲基或哒嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R³是氢；R⁴是甲基；且R⁵是甲氧基甲基、羟基甲基或哒嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基的四唑-1-基；R²是4-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，4-二氟-苯基或2-氯-4-甲基-苯基；R³和R⁴是氢；且R⁵是5-甲基-哒嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代的四唑-1-基；R²是5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氟-吡啶-2-基、5-甲基-3-氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；R³和R⁴是氢；且R⁵是5-甲基-哒嗪-2-基。
在其中R²是任选取代的苯基、R³是氢且R⁴是甲基的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IIa或式IIb化合物或其可药用盐表示：

其中：
R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基；
R¹³是氢、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基-C_1-6烷基或氰基；且
R⁵如本文所定义。
在其中R²是任选取代的苯基、R³和R⁴是氢的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IIc或式IId化合物或其可药用盐表示：

其中R⁵、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式IIIa或IIIb化合物或其可药用盐：

其中R⁵、R¹²和R¹³如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物是式IIIc或IIId化合物或其可药用盐：

其中R⁵、R¹²和R¹³如本文所定义。
在其中R²是任选取代的吡啶基、R³是氢且R⁴是甲基的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IVa或式IVb化合物或其可药用盐表示：

其中R⁵、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。
在其中R²是任选取代的吡啶基且R³和R⁴是氢的本发明的某些实施方案中，主题化合物可以由式IVc或式IVd化合物或其可药用盐表示：

其中R⁵、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R¹¹是卤素或甲基，且R¹²是氢、卤素或甲基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是：
C_1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；
杂-C_1-6烷基，其选自C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和N，N-二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基；
C_3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的；
芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；
杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、异噁唑基和异噻唑基，各自是任选取代的；
杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基以及氮杂环丁基，各自是任选取代的；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-C_1-6烷基、环丁基-C_1-6烷基、环戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基，各自的环烷基部分均是任选被取代的；
杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶基-C_1-6烷基、嘧啶基-C_1-6烷基、哒嗪基-C_1-6烷基、吡嗪基-C_1-6烷基、呋喃基-C_1-6烷基、噻吩基-C_1-6烷基、吡咯基-C_1-6烷基、噁唑基-C_1-6烷基、噻唑基-C_1-6烷基、咪唑基-C_1-6烷基、吡唑基-C_1-6烷基、三唑基-C_1-6烷基、噁二唑基-C_1-6烷基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑基-C_1-6烷基、咪唑并[2，1-b]噻唑基-C_1-6烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基-C_1-6烷基、咪唑并[4，5-b]吡啶基-C_1-6烷基、苯并咪唑基-C_1-6烷基、异噁唑基-C_1-6烷基和异噻唑基-C_1-6烷基，各自的杂芳基部分均是任选被取代的；
杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶基-C_1-6烷基、哌嗪基-C_1-6烷基、吗啉基-C_1-6烷基、硫代吗啉基-C_1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基、吡喃基-C_1-6烷基、吡咯烷基-C_1-6烷基、四氢呋喃基-C_1-6烷基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基-C_1-6烷基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-C_1-6烷基、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-C_1-6烷基和氮杂环丁基-C_1-6烷基，各自的杂环基部分均是任选被取代的；
芳氧基-C_1-6烷基，其选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧基-C_1-6烷基，各自的芳基部分均是任选被取代的；或
-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是：
C_1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；
杂-C_1-6烷基，其选自C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基以及N，N-二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，其烷基部分可以任选被卤素取代；
C_3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的。
芳基，其选自任选取代的苯基和任选取代的萘基；
杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、3-氧代-2，3-二氢-异噁唑基、四唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、异噁唑基和异噻唑基，各自是任选取代的；
杂环基，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和氮杂环丁基，各自是任选取代的；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-C_1-6烷基、环丁基-C_1-6烷基、环戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基，各自的环烷基部分是任选取代的；
杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶基-C_1-6烷基、嘧啶基-C_1-6烷基、哒嗪基-C_1-6烷基、吡嗪基-C_1-6烷基、呋喃基-C_1-6烷基、噻吩基-C_1-6烷基、吡咯基-C_1-6烷基、噁唑基-C_1-6烷基、噻唑基-C_1-6烷基、咪唑基-C_1-6烷基、异噁唑基-C_1-6烷基和异噻唑基-C_1-6烷基，各自的杂芳基部分是任选取代的；
杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶基-C_1-6烷基、哌嗪基-C_1-6烷基、吗啉基-C_1-6烷基、硫代吗啉基-C_1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基、吡喃基-C_1-6烷基、吡咯烷基-C_1-6烷基、四氢呋喃基-C_1-6烷基和氮杂环丁基-C_1-6烷基，各自的杂环基部分是任选取代的；
芳氧基-C_1-6烷基，其选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧基-C_1-6烷基，各自的芳基部分是任选取代的；或
-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷硫基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和N，N-二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基的杂-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-7环烷基，其各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自任选取代的苯基和任选取代的萘基的芳基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基和异噻唑基的杂芳基，其各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环基，其各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自环丙基-C_1-6烷基、环丁基-C_1-6烷基、环戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基的C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其各自的环烷基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自吡啶基-C_1-6烷基、嘧啶基-C_1-6烷基、哒嗪基-C_1-6烷基、吡嗪基-C_1-6烷基、呋喃基-C_1-6烷基、噻吩基-C_1-6烷基、吡咯基-C_1-6烷基、噁唑基-C_1-6烷基、噻唑基-C_1-6烷基、咪唑基-C_1-6烷基、异噁唑基-C_1-6烷基和异噻唑基-C_1-6烷基的杂芳基-C_1-6烷基，其各自的杂芳基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自哌啶基-C_1-6烷基、哌嗪基-C_1-6烷基、吗啉基-C_1-6烷基、硫代吗啉基-C_1-6烷基、1-氧代-硫代吗啉基-C_1-6-烷基、1，1-二氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基、吡喃基-C_1-6烷基、吡咯烷基-C_1-6烷基和四氢呋喃基-C_1-6烷基的杂环基-C_1-6烷基，其各自的杂环基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧基-C_1-6烷基的芳氧基-C_1-6烷基，其各自的芳基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是-C(O)-R⁸并且R⁸如本文所定义。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸并且R⁸如本文所定义。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是：
C_1-6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，其选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基或4-甲氧基-4-甲基-戊基；
C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，其选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基以及4-甲硫基-4-甲基-戊基；
C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲基、乙硫基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基；
羟基-C_1-6烷基，其选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基；
氨基-C_1-6烷基，其选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基；
N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基；
N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基-丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基；
C_3-7环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，各自是任选取代的；
芳基，其选自任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基和任选取代的萘-2-基；
杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基，各自是任选取代的；
杂环基，其选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基，各自是任选取代的；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-乙基、环戊基-乙基、环己基-乙基、3-(环丙基)-丙基、3-(环丁基)-丙基、3-(环戊基)-丙基和3-(环己基)-丙基，其各自的环烷基部分是任选取代的；
杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、哒嗪-3-基甲基、哒嗪-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡咯-1-基甲基、吡咯-2-基甲基、吡咯-3-基甲基、噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基甲基、噁唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、异噁唑-5-基甲基、异噻唑-3-基甲基、异噻唑-4-基甲基、异噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、嘧啶-2-基乙基、哒嗪-3-基乙基、哒嗪-4-基乙基、吡嗪-2-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基乙基、吡咯-1-基乙基、吡咯-2-基乙基、吡咯-3-基乙基、噁唑-2-基乙基、噁唑-4-基乙基、噁唑-5-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基乙基、噻唑-5-基乙基、咪唑-1-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪唑-4-基乙基、异噁唑-3-基乙基、异噁唑-4-基乙基、异噁唑-5-基乙基、异噻唑-3-基乙基、异噻唑-4-基乙基、异噻唑-5-基乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(吡啶-4-基)-丙基、3-(嘧啶-2-基)-丙基、3-(哒嗪-3-基)-丙基、3-(哒嗪-4-基)-丙基、3-(吡嗪-2-基)-丙基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(噻吩-2-基)-丙基、3-(噻吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-1-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙基、3-(吡咯-3-基)-丙基、3-(噁唑-2-基)-丙基、3-(噁唑-4-基)-丙基、3-(噁唑-5-基)-丙基、3-(噻唑-2-基)-丙基、3-(噻唑-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙基、3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(异噁唑-3-基)-丙基、3-(异噁唑-4-基)-丙基、3-(异噁唑-5-基)-丙基、3-(异噻唑-3-基)-丙基、3-(异噻唑-4-基)-丙基和3-(异噻唑-5-基)-丙基，其各自的杂芳基部分是任选取代的；
杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基、吡喃-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基乙基、吗啉-4-基乙基、硫代吗啉-4-基乙基、1-氧代-硫代吗啉-4-基乙基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基乙基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氢呋喃-2-基乙基、四氢呋喃-3-基乙基、3-(哌啶-1-基)-丙基、3-(哌啶-4-基)-丙基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙基、吡咯烷-1-基)-丙基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氢呋喃-2-基)-丙基、3-(四氢呋喃-3-基)-丙基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基，其各自的杂环基部分是任选取代的；或
-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。在此类实施方案中，优选地R⁸是C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基或N，N-二-C_1-6烷基-氨基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基或4-甲氧基-4-甲基-戊基的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基的C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的C_3-7环烷基，其各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自任选取代的苯基、任选取代的萘-1-基和任选取代的萘-2-基的芳基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基，各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是杂环基，其选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基，各自是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-乙基、环戊基-乙基、环己基-乙基、3-(环丙基)-丙基、3-(环丁基)-丙基、3-(环戊基)-丙基和3-(环己基)-丙基，其各自的环烷基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、哒嗪-3-基甲基、哒嗪-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡咯-1-基甲基、吡咯-2-基甲基、吡咯-3-基甲基、噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基甲基、噁唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、异噁唑-5-基甲基、异噻唑-3-基甲基、异噻唑-4-基甲基、异噻唑-5-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、嘧啶-2-基乙基、哒嗪-3-基乙基、哒嗪-4-基乙基、吡嗪-2-基乙基、呋喃-2-基乙基、呋喃-3-基乙基、噻吩-2-基乙基、噻吩-3-基乙基、吡咯-1-基乙基、吡咯-2-基乙基、吡咯-3-基乙基、噁唑-2-基乙基、噁唑-4-基乙基、噁唑-5-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基乙基、噻唑-5-基乙基、咪唑-1-基乙基、咪唑-2-基乙基、咪唑-4-基乙基、异噁唑-3-基乙基、异噁唑-4-基乙基、异噁唑-5-基乙基、异噻唑-3-基乙基、异噻唑-4-基乙基、异噻唑-5-基乙基、3-(吡啶-2-基)-丙基、3-(吡啶-3-基)-丙基、3-(吡啶-4-基)-丙基、3-(嘧啶-2-基)-丙基、3-(哒嗪-3-基)-丙基、3-(哒嗪-4-基)-丙基、3-(吡嗪-2-基)-丙基、3-(呋喃-2-基)-丙基、3-(呋喃-3-基)-丙基、3-(噻吩-2-基)-丙基、3-(噻吩-3-基)-丙基、3-(吡咯-1-基)-丙基、3-(吡咯-2-基)-丙基、3-(吡咯-3-基)-丙基、3-(噁唑-2-基)-丙基、3-(噁唑-4-基)-丙基、3-(噁唑-5-基)-丙基、3-(噻唑-2-基)-丙基、3-(噻唑-4-基)-丙基、3-(噻唑-5-基)-丙基、3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(咪唑-2-基)-丙基、3-(咪唑-4-基)-丙基、3-(异噁唑-3-基)-丙基、3-(异噁唑-4-基)-丙基、3-(异噁唑-5-基)-丙基、3-(异噻唑-3-基)-丙基、3-(异噻唑-4-基)-丙基和3-(异噻唑-5-基)-丙基，其各自的杂芳基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基、吡喃-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基乙基、吗啉-4-基乙基、硫代吗啉-4-基乙基、1-氧代-硫代吗啉-4-基乙基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基乙基、吡喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡咯烷-3-基乙基、四氢呋喃-2-基乙基、四氢呋喃-3-基乙基、3-(哌啶-1-基)-丙基、3-(哌啶-4-基)-丙基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基、3-(吡喃-4-基)-丙基、吡咯烷-1-基)-丙基、3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-(四氢呋喃-2-基)-丙基、3-(四氢呋喃-3-基)-丙基、2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基，其各自的杂环基部分是任选取代的。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是：
杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；
杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基；或
杂芳基，其选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的杂-C_1-6烷基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选取代的苯基；任选取代的萘基；任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的哒嗪基(pyradizinyl)；任选取代的噻唑基；任选取代的哌啶基-C_1-6烷基；任选取代的哌嗪基-C_1-6烷基；任选取代的吗啉基-C_1-6烷基；任选取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基；任选取代的吡咯烷基-C_1-6烷基；或者-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。当R⁸是杂环基时，优选的杂环基包括吗啉基和哌啶基，其各自是任选取代的。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊基的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基的C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是羟基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的苯基。在此类实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的苯基。在某些实施方案中，R⁵是被卤素、氰基、三氟甲基、甲磺酰基、甲氧基或甲基取代一次或两次的苯基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的吡啶基。在此类实施方案中，R⁵可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次。在某些实施方案中，R⁵是吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的吡嗪-2-基。在某些实施方案中，R⁵是吡嗪-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R⁵是嘧啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的哒嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R⁵是哒嗪-3-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的噻唑基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次或两次的噻唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的哌啶基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的哌嗪基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的吗啉基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是吗啉-4-基甲基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是任选取代的吡咯烷基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的杂-C_1-6烷基；选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C_1-6烷基；或选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的杂-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R¹是在5-位上任选被C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代的四唑-1-基；R²是被氟、氯或甲基取代一次或两次的苯基；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；且R⁵是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选取代的苯基；任选取代的萘基；任选取代的吡啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的哒嗪基(pyradizinyl)；任选取代的噻唑基；任选取代的哌啶基-C_1-6烷基；任选取代的哌嗪基-C_1-6烷基；任选取代的吗啉基-C_1-6烷基；任选取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基；任选取代的吡咯烷基-C_1-6烷基；或-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基)-乙基、2-(乙氧基)-乙基、3-(甲氧基)-丙基、3-(乙氧基)-丙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、4-甲氧基-丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊基的C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-(甲硫基)-乙基、2-(乙硫基)-乙基、3-(甲硫基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲硫基-3-甲基-丁基、4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基的C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)-乙基、2-(乙基磺酰基)-乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、3-(乙烷基)-丙基、3-甲磺酰基-3-甲基-丁基、4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基的C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是羟基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-2-乙基-丙基、3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基的羟基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自氨基-甲基、2-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-3-甲基丁基、4-氨基-4-甲基戊基、2-氨基-2-乙基-丙基、3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基的氨基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)-乙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-丙基、2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基、N-乙基氨基甲基、2-(N-乙基氨基)-乙基、3-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-丙基、2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基的N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是选自N，N-二甲基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基、N，N-二乙基氨基甲基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基、4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基、2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基的N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的苯基。在此类实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的苯基。在某些实施方案中，R⁵是被卤素、氰基、三氟甲基、甲磺酰基、甲氧基或甲基取代一次或两次的苯基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的吡啶基。在此类实施方案中，R⁵可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其各自任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次。在某些实施方案中，R⁵是吡啶-2-基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的吡嗪基。在此类实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的吡嗪-2-基。某些实施方案中，R⁵是吡嗪-2-基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的嘧啶-2-基。在某些实施方案中，R⁵是嘧啶-2-基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的哒嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次、两次或三次的哒嗪-3-基。在某些实施方案中，R⁵是哒嗪-3-基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的噻唑基。在某些实施方案中，R⁵可以是任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、杂-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或氰基取代一次或两次的噻唑-2-基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的哌啶基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的哌嗪基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基、3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的吗啉基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是吗啉-4-基甲基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢或C_1-6烷基，且R⁵是任选取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是任选取代的吡咯烷基-C_1-6烷基。在此类实施方案中，R⁵可以是吡咯烷-1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基-氨基、N，N-二-C_1-6烷基-氨基、杂环基、N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷基氧基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的杂-C_1-6烷基；选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C_1-6烷基；或选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是选自羟基甲基、2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基的杂-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是选自吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、硫代吗啉-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧基-哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基、4-氟哌啶-1-基甲基、4，4-二氟哌啶-1-基甲基、3-氟-哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-哌啶-1-基甲基、3-甲氧基-哌啶-1-基甲基、4-羟基-哌啶-1-基甲基、3-羟基哌啶-1-基甲基、4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基、1-氧基-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧基-硫代吗啉-4-基甲基的杂环基-C_1-6烷基。
在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟、氯或甲基，R¹²是氢、氟或氯，R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基，且R⁵是选自吡嗪-2-基、哒嗪-3-基和噻唑-2-基的杂芳基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中的任一式的某些实施方案中，R⁵是：

或
其中：
n是0、1或2；
R^c和R^d各自独立地是氢或C_1-6烷基；
R^e是氢、C_1-6烷基、乙酰基或C_1-6烷基-磺酰基；
R^f和R^g各自独立地是氢或C_1-6烷基；
R^h和Rⁱ各自独立地是氢、C_1-6烷基、氟、羟基或C_1-6烷氧基；
R^j和R^k各自独立地是氢或C_1-6烷基；以及
R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q和R^r各自独立地是氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-磺酰基卤代-C_1-6烷基或氰基。
在式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc或IVd中任一式的某些实施方案中，R⁵是：
或
其中R^e如本文所定义。
当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q或R^r中的任一个是烷基或含有烷基基团时，所述烷基优选是低级烷基，即C₁-C₆烷基，且更优选是C₁-C₄烷基。
本发明还提供治疗由P2X₃受体拮抗剂、P2X_2/3受体拮抗剂或此二者介导的疾病的方法，该方法包括对有其需要的个体施用有效量的式(I)至(VIII)中任一式的化合物。所述疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其它情形中，所述疾病可以是与疼痛有关的疾病。尿道疾病可以是：膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或特发性膀胱超敏反应。与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤所致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；外伤后损害；或与肠易激综合征有关的疼痛。疾病可以是呼吸病症，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛；或肠胃(GI)病症，诸如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻支配型IBS、与GI膨胀相关的疼痛。
根据本发明方法的代表性化合物如表1所示：
表1：