用于急性肾衰竭的预防和治疗剂.pdf

本发明的目的是提供一种预防或治疗急性肾衰的药剂，急性肾衰是由下列疾病的持续或加重而造成：由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征；或移植后并发症。本发明是用于急性肾衰竭的预防和治疗剂，其包括由下面通式表示的乙内酰脲衍生物作为活性成分。在这些化合物中，特别优选(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺。（如图）其中，X表示卤素原子或氢原子，R1和R2独立地表示氢原子或任选取代的C1-C6烷基基团，或R1和R2与其相连的氮原子、或任选另一个氮原子或氧原子一起，结合形成5-至6-元杂环。

权利要求书
1.  用于急性肾衰竭的预防或治疗剂，其包括由下面通式表示的化合物作为活性成分：

其中X表示卤素原子或氢原子，R1和R2独立地表示氢原子或任选取代的C1至C6烷基基团，或R1和R2与其相连的氮原子、或任选另一个氮原子或氧原子一起，结合形成5-至6-元杂环。

2.  根据权利要求1所述的用于急性肾衰竭的预防或治疗剂，其中所述急性肾衰竭是由局部缺血或局部缺血再灌注造成的急性肾衰竭。

3.  根据权利要求1所述的用于急性肾衰竭的预防或治疗剂，其中所述急性肾衰竭是由下列疾病的持续或加重造成的：由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征；或移植后并发症。

4.  根据权利要求1-3中任一项所述的用于急性肾衰竭的预防或治疗剂，其中所述化合物为(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺。

说明书用于急性肾衰竭的预防和治疗剂
技术领域
本发明涉及已知作为ARI的乙内酰脲衍生物的新的医药用途。
发明背景
由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征为炎性疾病，且局部缺血性循环衰竭是由炎性细胞因子的持续或加重引起的。其结果是，出现了重要脏器的损害和组织损伤，这引起了急性肾衰竭。就是说，上述疾病与生存预后(vital prognosis)有关，并且在当前，其显著地损害了患者的生活质量且惧怕其为显示出高死亡率的疾病。参考严重度增加的疾病的治疗，已经实施了以抑制炎性细胞因子的产生为目的的高剂量类固醇激素疗法和以改善全身外周循环为目的的药物疗法如抗凝疗法。或者，以除去病因物质为目的，已实施了急性血液净化疗法、持续的肾支持疗法和血浆交换。然而，仍没有治疗能改善患者的预后和生存预后，并且死亡率高。
此外，作为对晚期器官衰竭如肝硬化的患者，器官移植诸如肝移植已在全世界范围内开展，但是移植后的术后管理已成为重要的问题。在这种情况下，移植结果已被各种新的免疫抑制剂改善。然而，例如，在肝移植中，移植后的局部缺血再灌注后会导致急性肾衰竭。血液透析的出现率在2-21％的范围，并且据报道在透析的情况下死亡率高。
由于这些原因，对于出现用于急性肾衰竭的有效且安全的药物有着强烈的需求，所述急性肾衰竭是由下列疾病的持续或加重造成的：由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征。此外，在器官移植中，对于出现预防和降低急性肾衰竭发展的药物有着强烈的需求，所述急性肾衰竭为移植后并发症。
关于在本申请中发现的(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺，其用于糖尿病性神经病变的开发正在进展为具有强力的醛糖还原酶抑制作用的化合物，并且即使长期服用仍具有高度安全性。
关于包括(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺的乙内酰脲衍生物，在糖尿病性神经病变中的应用描述于日本专利申请公开(JP-A)No.61-200991，在循环疾病中的应用描述于JP-A No.4-173791，在各种老龄伴发疾病中的应用描述于JP-ANo.6-135968，在单纯性糖尿病性视网膜病中的应用描述于JP-ANo.7-242547，在糖尿病性角膜病中的应用描述于JP-A No.8-231549，在糖尿病性黄斑病中的应用描述于WO2005/072066，和在严重糖尿病性视网膜病中的应用描述于WO2005/079792。然而，乙内酰脲衍生物用于预防和治疗急性肾衰竭的药剂的应用效果尚无报道。
(专利文献1)JP-A No.61-200991
(专利文献2)JP-A No.4-173791
(专利文献3)JP-A No.6-135968
(专利文献4)JP-A No.7-242547
(专利文献5)JP-A No.8-231549
(专利文献6)WO2005/072066
(专利文献7)WO2005/079792
发明内容
发明所要解决的问题
鉴于上述情况完成本发明，以及本发明的目的是提供急性肾衰竭的预防或治疗剂。具体地，本发明的目的是提供由下列疾病的持续或加重造成的急性肾衰竭的有效药剂：特别是由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征；或移植后并发症。
解决问题的方法
首先，本发明人开发了一种急性肾衰竭的实验模型(下文称之为本实验模型)。在本实验模型动物中，血液中的肌酸激酶(CK)、尿素氮(BUN)和肌酐显著增加，并且动物存在临床需要肾透析的急性肾衰状态。随后，为了显示使用本实验模型的乙内酰脲衍生物的效力，本发明人评估了(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺(通用名称：非达司他(Fidarestat))。其结果发现，在非达司他给药组(局部缺血再灌注和非达司他给药组)中，血液中CK、BUN和肌酐的增加降低并且急性肾衰竭的发作完全被抑制。
亦即，本发明为用于急性肾衰竭的预防或治疗剂，其包括由下面的通式表示的乙内酰脲衍生物作为活性成分。乙内酰脲衍生物优选的实例为(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺。

其中X表示卤素原子或氢原子，R1和R2独立地表示氢原子或任选取代的C1至C6烷基基团，或R1和R2与其相连的氮原子、或任选另一个氮原子或氧原子一起，结合形成5-至6-元杂环。此处，X的卤素原子优选为氟原子。此外，作为C1-6烷基基团，优选C1-3烷基基团，特别优选甲基基团。
急性肾衰竭的实例包括由局部缺血或局部缺血再灌注造成的急性肾衰竭。亦即，可例举的急性肾功能衰竭是由下列疾病的持续或加重造成的：特别由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征；或移植后并发症。
发明效果
本发明为用于预防或治疗急性肾衰竭的药物治疗铺平了道路，特别是由局部缺血或局部缺血再灌注造成的急性肾衰竭，亦即，由下列疾病的持续或加重造成的急性肾衰竭：特别是由创伤、烧伤、胰腺炎、败血症或感染造成的全身炎症反应综合征；弥漫性血管内凝血综合征；多器官衰竭；外周动脉闭塞性疾病；闭塞性动脉硬化症；和挤压综合征；或移植后并发症。此外，从安全的角度来看本发明不会造成问题，并且提供了能够长时期给药的治疗剂。
实施本发明的最佳方式
本发明将在下面更加详细地说明。
乙内酰脲衍生物可口服给药，例如，作为片剂、胶囊、粉末、颗粒、液体或糖浆，或可作为注射剂、输液剂或栓剂肠胃外给药，其通过常规药物制造技术形成。对于药物制造，在固体制剂的情况下，可以使用的可药用赋形剂诸如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、微晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、阿拉伯胶等等，如果需要，也可掺入润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、着色剂等等。另外，在液体制剂的情况下，可以使用稳定剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂等。剂量根据症状、年龄、给药方法、剂型等而不同，在通常情况下，优选上述化合物就本化合物而言向成人给药的范围为每天0.5至300mg，优选1至150mg，持续数天，一天一次或数次。
本发明的上述制剂作为急性肾衰的预防或治疗剂给药。例举造成急性肾衰竭的病理学病症时，其实例包括由创伤造成的全身炎症反应综合征、由烧伤造成全身炎症反应综合征、由胰腺炎造成的全身炎症反应综合征、由败血症造成的全身炎症反应综合征、由感染造成的全身炎症反应综合征、弥漫性血管内凝血综合征、多器官衰竭、外周动脉闭塞性疾病、闭塞性动脉硬化症、挤压综合征或移植后并发症。本发明的药品对于由这些病症的持续或加重造成的急性肾衰竭特别有效。
实施例
实验实施例1：
在局部缺血再灌注小鼠中非达司他对肾损伤的作用
1.药理学实验的材料和方法
在试验中使用十六周至二十周龄的雄性C57BL/6小鼠(Wild)。将小鼠分为4组，其分别指定为假手术组(正常对照组)、局部缺血手术组(局部缺血再灌注对照组)，局部缺血手术+非达司他40mg/kg给药组(局部缺血再灌注/非达司他40mg/kg给药组)，和局部缺血手术+非达司他150mg/kg给药组(局部缺血再灌注/非达司他150mg/kg给药组)。将40或150mg/kg/天的非达司他混合至它们的饲料中，并在局部缺血手术前7天向局部缺血手术+非达司他给药组给药。
在异氟醚麻醉下，使用激光血流量计测量这些小鼠中的足底血流，然后切开腹部。将腹主动脉暴露于立体显微镜下，并在肾动脉分叉的远端部分实施加紧。另外，将右髂总动脉也夹紧，最后将右股动脉夹紧。此后，将腹部闭合。将局部缺血开始的时间设置为夹紧股动脉时的时间。从局部缺血开始的时间开始，用激光血流量计测量足底血流，并确定局部缺血。局部缺血发作3小时后，以右股动脉、右髂总动脉和腹主动脉的顺序将夹紧松开并实施再灌注。在此时，用激光血流量计确证再灌注状况。再灌注时间设置为主动脉的夹紧松开时的时间。将再灌注实施24小时，观察全身状态。此后，在异氟烷麻醉下从右心房中收集心脏血液。将收集的心脏血液与肝素混合，并在3000g下离心。然后，从其收集上清液，将其在-80℃下冷冻保藏，用于CK、BUN、肌酸酐等的血清学检验。
2.结果
在并没有给药的局部缺血再灌注小鼠(局部缺血再灌注对照组)中观察到瘫痪。相比于正常对照组，血液中肌酸激酶(CK)、尿素氮(BUN)和肌酐的水平显著增加，并且小鼠出现了急性肾衰竭状况，临床需要肾透析。在另一方面，在局部缺血再灌注/非达司他40mg/kg给药组和局部缺血再灌注/非达司他150mg/kg给药组中，血液中CK的增加降低。此外，血液中BUN和肌酐的增加降低至正常对照组的水平，因此急性肾衰竭的发作被完全抑制。
(表1)
平均±SEM，n＝4

测试实施例2：
在用LPS-诱导炎症的小鼠中非达司他对肾损伤的作用
1.药理实验的材料和方法
在试验中使用八周龄的雄性CD-1小鼠。将小鼠分为3组：正常对照组(药物和LPS未-给药组)，LPS对照组(药物未-给药/LPS给药组)和LPS/非达司他给药组(非达司他和LPS给药组)。
首先，将10mg/kg的非达司他(其用增溶剂溶液制备)给药至非达司他给药组的尾静脉中，并将增溶剂溶液给药至药物未-给药组的尾静脉中。5分钟后，用生理盐溶液制备脂多糖(LPS：大肠杆菌(Escherichiacoli)；0111：B4，Sigma)，以2mg/kg的浓度，将其腹膜内给药至LPS给药组，并将生理盐溶液腹膜内给药至LPS未-给药组。24小时后，各组小鼠通过醚吸入麻醉，并使用肝素化注射器从腹部静脉收集血液。然后，在下列条件下进行离心：4℃，1,000xg，10分钟。然后得到血浆。使用自动分析仪(Hitachi)测量血尿素氮(BUN)和肌酸酐。对此，使用NMDG(N-甲基-D-葡糖胺)作为增溶剂。
2.结果
如表2所示，相比较于正常对照组，LPS对照组的小鼠具有较高水平的BUN和肌酐。在另一方面，在LPS/非达司他给药组的小鼠中观察到低水平的BUN和肌酐。这就设想了具有LPS-诱导的炎症的小鼠显示出临床类似于由败血症引起的全身性炎症反应的加重造成的肾损伤的病理症状，并且在LPS-诱导炎症的模型中，其显示非达司他对于肾功能损伤是有效的。
(表2)
平均±SEM