一种手性噁唑啉及其合成方法.pdf

一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1，4-(4S)-二R基-2-噁唑啉基苯：如上图所示，式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。本手性噁唑啉(I)，(II)和(III)分别以对位或间位或邻位二腈基苯与手性氨基醇在有机溶剂中有催化剂存在的条件下于110～145℃反应20～30小时，然后分离纯化得到目标产物。本方法一步合成手性噁唑啉，其金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。

1、  一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1，4-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯：

式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。

2、  由权利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是1，4-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、110～145℃下回流反应20～30小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物或AlCl₃或烷氧基金属化合物。

3、  由权利要求2所述的合成方法，其特征在于：合成在催化剂条件下于有机溶剂、120～140℃下回流反应22～28小时，催化剂用量为原料量的2wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯氧化物或过渡金属氯化物。

4、  一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1，3-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯：

式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。

5、  由权利要求4所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是1，3-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、110～145℃下回流反应20～30小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物或AlCl₃或烷氧基金属化合物。

6、  根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：合成在催化剂存在的条件下于有机溶剂、120～140℃下回流反应22～28小时，催化剂用量为原料量的2wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物。

7、  一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的，其化学名称为1，2-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯：

式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。

8、  由权利要求7所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是1，2-二腈基苯与手性氨基醇在催化剂存在的条件下于有机溶剂、110～145℃下回流反应20～30小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物或AlCl₃或烷氧基金属化合物。

9、  根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：合成在催化剂存在的条件下于有机溶剂、120～140℃下回流反应22～28小时，催化剂用量为原料量的2wt％，所述的催化剂选自稀土金属氯化物或过渡金属氯化物。

一种手性噁唑啉及其合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种新化合物及其制备方法，特别涉及一种手性化合物及其制备方法，确切地说是一种手性噁唑啉及其合成方法。
二、背景技术
手性噁唑啉与金属的配合物在Diels-Alder(狄乐-爱而特)二烯环加成反应、Michael(米歇尔)缩合反应、Friedel-Crafts(傅瑞德-克拉佛兹)缩合反应、Aldol(醇醛)缩合反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。
申请人长期从事不对称化合物的研制，曾研制出以六氢吡啶丙腈与手性氨基醇为原料合成手性噁唑啉1-[2-(4S)-R基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，并申请了发明专利CN1939911A。
三、发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效的手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂。
(一)本发明所称的手性噁唑啉是以下化学式(I)所示的化合物：

式中R选自异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)或异丙基(-CH(CH₃)₂)或苯基(-ph)或苄基(-CH₂ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称1a、1b、1c、1d，其化学名称：1，4-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯。
(二)本发明所称的第二种手性噁唑啉是以下化学式(II)所示的化合物：

式中R选自异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)或异丙基(-CH(CH₃)₂)或苯基(-ph)或苄基(-CH₂ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称2a、2b、2c、2d，其化学名称：1，3-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯。
(三)本发明所称的第三种手性噁唑啉是以下化学式(III)所示的化合物：

式中R选自异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)或异丙基(-CH(CH₃)₂)或苯基(-ph)或苄基(-CH₂ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次称3a、3b、3c、3d，其化学名称：1，2-(4S)-二R基—2—噁唑啉基苯。
手性噁唑啉(I)，(II)和(III)的合成分别以对位、间位和邻位的二腈基苯与手性氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成的，化学反应式如下：

式中R选自异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)或异丙基(-CH(CH₃)₂)或苯基(-ph)或苄基(-CH₂ph)。
本手性噁唑啉(I)，(II)和(III)的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是对位或间位或邻位二腈基苯与手性氨基醇在有机溶剂中有催化剂存在的条件下于110～145℃反应20～30小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％(重量百分比，下同)。
优选120～140℃反应22～28小时，催化剂用量为原料量的2wt％
所述的有机溶剂选择惰性的、其沸点与反应温度相适应的有机溶剂，比如甲基吡啶或氯苯或二氯苯或乙苯或二甲苯或丙苯或烷烃或卤代烷烃等。这时合成可在回流条件下进行。
所述的催化剂选自稀土金属氯化物(三氯稀土)或过渡金属氯化物(ZnCl₂、CuCl₂、NiCl₂、CoCl₂、FeCl₃、MnCl₂等)或AlCl₃或烷氧基金属化合物(四异丙氧基钛、二甲基二氯锡烷等)。优选三氯稀土或过渡金属氯化物。
本方法一步合成手性噁唑啉1a～1d、2a～2d、3a～3d，它们分别经¹HNMR，IR，MS表征，其金属有机配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
四、附图说明
图1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23依次是催化剂1a、1b、1c、1d、2a、2b、2c、2d、3a、3b、3c、3d的¹HNMR图。
图2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24依次是催化剂1a、1b、1c、1d、2a、2b、2c、2d、3a、3b、3c、3d的¹³CNMR图。
五、具体实施方式
1、1a：1，4-(4S)-二异丁基—2—噁唑啉基苯的制备
1，4-{bis-4(S)-butyloxazolin-2-yl]}benzene
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂60mg(0.37mmol)，40ml氯苯，1，4-二腈基苯1.0g(5.6mmol)，L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl₃(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4:1)柱层析，得白色固体0.92g，产率50％；熔点：36～38℃，[a]⁵_D＝-107.14°(c＝0.112，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.97(s，4H)，4.49～4.55(m，2H)，4.32～4.37(m，2H)，3.98～4.03(t，J＝4.75)，1.68～1.88(m，4H)，1.35～1.44(m，2H)，0.96～1.00(m，12H).¹³CNMR 22.89，23.08，25.69，45.73，65.48，73.44，128.33，130.55，162.92.IR：3431，2955，2926，2905，2870，1641，1514，1470，1449，1409，1372，1360，1324，1273，1245，1131，1085，1073，1034，1020，971，861，691.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₀H₂₈N₂O₂：328.2148；found：328.2151。
2、1b：1，4-(4S)-二异丙基—2—噁唑啉基苯的制备
1，4-{bis-[4(S)-isopropyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂NiCl₂，溶剂乙苯，操作同例1。
产率45％；白色晶体，熔点：48～50℃[a]⁵_D＝-113.7°(c＝0.469，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.97(s，4H)，4.39～4.43(t，3.18Hz，1H)，4.09～4.15(m，2H)，1.85～1.86(m，1H)，(d，J＝6.24Hz，6H)，0.86～0.96(d，J＝6.24Hz，6H).¹³CNMR18.13，19.03，32.85，70.26，72.76，128.10，128.16，130.32，162.82.IR：3273，2976，2960，2932，2889，2869，1643，1512，1469，1408，1382，1366，1350，1320，1296，1276，1214，1180，1108，1077，1047，1014，971，955，900，891，838，726，698，675，659，540.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₁₈H₂₄N₂O₂：300.1838；found：300.1835。
3、1c：1，4-(4S)-二苯基—2—噁唑啉基苯的制备
1，4-{bis-[4(S)-phenyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂三氯稀土，溶剂二甲苯，操作同例1。
产率40％；白色固体，熔点：42～44℃，[a]⁵_D＝-61.3°(c＝0.04，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.11～8.15(t，4H)，7.71～7.78(t，J＝2.89，4H)，7.23～7.40(m，8H)，5.40～5.46(m，2H)，4.82～4.87(m，2H)，4.30～4.35(m，2H).¹³CNMR 70.36，75.28，114.99，118.32，126.75，127.95，128.94，129.07，132.24，141.69，163.17.IR：3420，3081，3054，3031，2988，2956，2893，2231，1647，1608，1497，1454，1406，1359，1343，1317，1293，1276，1262，1201，1174，1073，1046，1017，967，953，860，840，755，697，669，548，527.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂：368.1525；found：368.1518。
4、1d：1，4-(4S)-二苄基—2—噁唑啉基苯的制备
1，4-{bis-[4(S)-benzyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂AlCl₂，溶剂硝基丙烷，操作同例1。
产率43％；淡黄色固体，熔点：40～42℃，[a]⁵_D＝38.2°(c＝0.098，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.98(s，4H)，7.20～7.34(m，10H)，7.23～7.40(m，8H)，4.57～4.63(m，2H)，4.34～4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，4.13～4.18(t，2H).¹³CNMR：44.95，68.19，72.21，126.78，128.43，128.79，129.00，129.45，130.49，138.01.IR：3420，3081，3054，3031，2988，2956，2893，2231，1647，1608，1497，1454，1406，1359，1343，1317，1293，1276，1262，1201，1174，1073，1046，1017，967，953，860，840，755，697，669，548，527.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂：368.1525；foumd：368.1518。
5、2a：1，3-(4S)-二异丁基—2—噁唑啉基苯的制备
1，3-{bis-[4(S)-butyloxazolin-2-yl]}benzene
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂60mg(0.37mmol)，40ml氯苯，1，3-二腈基苯1.0g(5.6mmol)，L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl₃(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4:1)柱层析，得淡黄色固体0.83g，产率45％；熔点：20～22℃[a]⁵_D＝-129.9°(c＝0.404，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.48(s，1H)，8.03～8.06(m，2H)，7.41～7.46(t，J＝0.021，1H)4.48～4.54(m，2H)，4.31～4.39(m，2H)，3.96～4.02(t，J＝0.17)，1.75～1.88(m，2H)，1.66～1.73(m，2H)，1.33～1.42(m，2H)，0.96～0.99(m，12H).¹³CNMR：22.72，25.40，45.55，65.20，73.13，127.95，128.21，130.68，162.48.IR：2956，2927，2899，2870，1652，1600，1581，1468，1438，1367，1306，1284，1243，1168，1081，1061，1034，979，950，924，812，702.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₀H₂₈N₂O₂：328.2151；found：328.2160。
6、2b：1，3-(4S)-二异丙基—2—噁唑啉基苯的制备
1，3-{bis-[4(S)-isopropyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂三氯稀土，溶剂正辛烷，操作同例5。
产率46％；白色固体，熔点18～20℃，[a]⁵_D＝-136.6°(c＝0.26，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.49(s，1H)，8.03～8.07(m，2H)，7.40～7.46(m，1H)，4.38～4.45(m，2H)4.06～4.16(m，4H)，1.79～1.90(m，2H)，1.01～1.03(d，J＝6.9Hz，6H)，0.86～0.96(d，J＝6.9Hz，6H).¹³CNMR 18.14，18.92，32.85，70.22，72.70，128.07，128.21，128.34，130.85，130.92，162.72.IR：2961，2897，2869，1650，1597，1475，1464，1362，1327，1314，1269，1103，1066，1040，1020，975，955，935，925，900，818，701HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₁₈H₂₄N₂O₂：300.1838；found：300.1834。
7、2c：1，3-(4S)-二苯基—2—噁唑啉基苯的制备
1，3-{bis-[4(S)-butyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂CoCl₂，溶剂二溴乙烷，操作同例5。
产率42％；黄色固体，熔点：34～36℃，[a]⁵_D＝-59.7°(c＝0.148，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.69(s，1H)，8.19～8.21(m，1H)，7.51～7.54(t，J＝0.05，2H)，7.23～7.40(m，2H)，7.29～7.38(m，7H)，5.40-5.46(m，2H)，4.82～4.87(m，2H)，4.30～4.35(m，2H).¹³CNMR 70.39，75.18，126.88，126.94，127.88，128.14，.128.72，128.79，128.98，129.05，129.08，131.59，142.37.164.26.，IR：3280，3082，3062，3028，2978，2900，2231，1651，1601，1581，1494，1454，1298，1267，1237，1206，1166，1080，1067，1030，980，960，914，890，807，761，734，699，671，612，542.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂：368.1525；found：368.1520。
8、2d：1，3-(4S)-二苄基—2—噁唑啉基苯的制备
1，4-{bis-[4(S)-benzyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂四异丙氧基钛，溶剂氯苯，操作同例5。
产率47％；黄色液体，[a]⁵_D＝5.73°(c＝0.174，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.12～8.19(m，3H)，7.84～7.91(m，2H)，7.69～7.72(m，2H)，7.47～7.52(m，2H)，7.20～7.30(m，5H)，4.56～4.61(m，2H)，4.33～4.39(t，J＝1Hz，2H)，4.11～4.16(t，J＝1.5Hz，2H).¹³CNMR 41.4841.61，67.82，70.22，72.14，112.56，117.96，126.41，126.52，128.46，128.97，129.13，131.71，132.16，134.29，137.42，161.83.IR：3083，3064，3028，2923，2901，2232，1702，1652，1603，1578，1496，1475，1454，1439，1312，1291，1179，1088，1059，1030，924，808，754，706，681，574.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂：368.1525；found：368.1518。
9、3a1，2-(4S)-二异丁基—2—噁唑啉基苯的制备
1，2-{bis-[4(S)-butyloxazolin-2-yl]}benzene
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂60mg(0.37mmol)，40ml氯苯，1，3-二腈基苯1.0g(5.6mmol)，L-亮氨醇2g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl₃(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4:1)柱层析，得淡黄色粘稠状液体0.86g，产率47％；[a]⁵_D＝-81.6°(c＝0177，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.70～7.21(m，2H)，7.44～7.45(m，2H)，4.44～4.48(t，2H)，4.32～4.37(m，2H)，3.90～3.93(t，2H)，1.83～1.85(m，2H)，1.69～1.73(m，2H)，1.36～1.40(m，2H)，0.94～0.98(m，12H).¹³CNMR 22.66，22.88，25.38，45.27，65.40，73.49，128.53，129.74，130.23，163.46.IR：3426，2925，2870，1467，1449，1356，1310，1089，1049，1032，971，946，909，775，708.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₀H₂₈N₂O₂：328.2148，found：328.2149。
10、3b：1，2-(4S)-二异丙基—2—噁唑啉基苯的制备
1，2-{bis-[4(S)-isopropyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂CuCl₂，溶剂乙苯，操作同例9。
产率43％；淡黄色粘稠状液体，[a]⁵_D＝-14.4°(c＝0.139，CH₂Cl₂)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.98(s，4H)，7.20～7.34(m，10H)，7.23～7.40(m，8H)，4.57～4.63(m，2H)，4.34～4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，4.13～4.18(t，2H).¹³CNMR18.39，19.22，32.81，70.73，73.16，128.71，130.03，130.39，163.89.IR：3305，3273，3067，2959，2930，2898，1726，1713，1655，1576，1492，1468，1354，1309，1293，1288，1248，1178，1089，1053，1033，966，908，773，706.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₁₈H₂₄N₂O₂：300.1838；found：300.1833。
11、3c：1，2-(4S)-二苯基—2—噁唑啉基苯的制备
1，2-{bis-[4(S)-phenyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂三氯稀土，溶剂氯苯，操作同例9。
产率45％；淡黄色粘稠状液体，[a]⁵_D＝-61.8°(c＝0.42，CHCl₃)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.86～7.89(m，2H)，7.52～7.55(m，2H)，7.23～7.36(m，10H)，4.49～4.59(m，2H)，4.21～4.27(t，J＝0.61Hz，2H)，3.99～4.03(t，J＝0.84Hz，2H)，3.14～3.20(dd，J＝5.57，5.48Hz，2H)，2.73～2.75(dd，J＝4.24，4.27Hz，2H).¹³CNMR，41.23，67.89，72.03，126.27，128.24，128.32，129.06，129.20，129.61，130.19，137.83，163.92.IR：3061，3029，2956，2924，2897，2854，1651，1601，1494，1470，1454，1356，1313，1303，1236，1090，1054，1032，971，950，901，893，758，700.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₄H₂₀N₂O₂：368.1525；found：368.1475。
12、3d：1，2-(4S)-二苄基—2—噁唑啉基苯的制备
1，2-{bis-[4(S)-benzyloxazolin-2-yl]}benzene
催化剂二甲基二氯锡烷，溶剂氯苯，操作同例9。
产率43％；黄色液体，[a]⁵_D＝-27.2°(c＝0.349，CH₂Cl₂)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.71～7.74(m，2H)，7.41～7.44(m，2H)，7.16～7.30(m，10H)，4.57～4.63(m，2H)，4.34～4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，4.13～4.18(t，2H).¹³CNMR 41.2367.89，72.03，32.81，126.27，126.39，128.24，128.32，128.45，129.06，129.20，129.20，129.61，129.83，130.19，137.83，163.92.IR：3061，3027，2924，2895，1710，1650，1602，1494，1471，1452，1356，1354，1312，1288，1288，1252，1091，1053，1053，1031，965，918，752，702.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₆H₂₄N₂O₂：396.1838；found：396.1833。