吡咯并咪唑衍生物、其制备、包含它们的药物组合物及其作为向精神剂的应用.pdf

本文公开一种具有向精神作用(即保护和刺激脑功能)、止痛作用和抗痛觉过敏作用的新二环芳基咪唑啉酮，还公开它们的制备方法和包含它们的药物组合物，用于治疗认知缺陷和多种类型的疼痛。

权利要求书
1.  通式(I)的化合物

其中：
A选自碳环芳族基团、杂环芳族基团和芳基C1-4烷基；
R1选自：
-氢，
-芳基C1-7烷基，所述基团任选在芳基部分被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-4烷基的基团取代；
-杂环基C1-7烷基，所述基团任选在杂环基部分被一个或多个选自C1-4烷基和羟基的基团取代；
-C1-7烷基，所述基团任选被氧或硫原子间断，或者任选在任何位置被一个或多个选自羟基、硫代、氨基、羧基、氨基羰基、胍基的基团取代；
R2选自氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基和苯基；
或者R1和R2一起形成包含3-8个碳原子的饱和碳环；
R3选自氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、CONH2和COOR5，其中R5选自氢和C1-4烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基和杂环基；
n为2、3或4；
所述化合物为外消旋混合物的形式或者对映异构体的形式，及其可药用盐或溶剂化物。

2.  根据权利要求1的化合物，其中：
A为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基，所述基团任选被取代，苄基或4-甲基苄基；R1为氢、C1-4烷基、苄基、-CH2OH、-CH2CH2CONH2、-CH2COOH、吲哚(3-基)甲基；R2为氢、C1-4烷基或苄基；R3和R4为氢或甲基，而n为2。

3.  根据权利要求2的化合物，其中：A为任选被取代的苯基；R1、R2、R3和R4为氢；而n为2。

4.  根据权利要求1-3的化合物，其中A被1-3个选自以下的取代基取代：Me、Et、i-Pr、OH、COOEt、COOH、CH2OH、SO2NH2、SO2Me、OMe、Cl、F、CN和CF3。

5.  根据权利要求4的化合物，其中A被1-3个选自以下的取代基取代：Me、Et、i-Pr、OH、CN、Cl和CF3。

6.  根据权利要求1或2的化合物，其中所述C1-4烷基选自Me、Et、i-Pr、i-Bu和环丙基甲基。

7.  根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-邻甲苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2，6-二甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-噻吩-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-间甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-对甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(5-氟-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氯-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-甲氧基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-羟基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-甲氧基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3，5-二甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3，4-二甲基-苯基)四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-萘-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a1咪唑-2，5-二酮；
1-(3-异丙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-3-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-苄基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-甲基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-异丁基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-5-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-4-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
7a-甲基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
(S)-1-邻甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
(R)-1-邻甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-乙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-异丙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-羟基甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
4-(2，5-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-1-基)-苯甲酸；
4-(2，5-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯；
1-(4-甲磺酰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氟-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-吡啶-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-吡啶-3-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(5-甲基吡啶-2-基)-四氢吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-苄基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-甲基苄基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮。

8.  一种用于制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物

        (II)
与式(III)的化合物反应得到式(I)的目标化合物
         A-X    (III)
其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1定义，而X为卤原子。

9.  根据权利要求8的方法，其中在式(III)的化合物中X选自溴和碘。

10.  根据权利要求8-9的方法，用于制备式(I)的化合物，其中A为碳环芳族基团或杂环芳族基团，任选被取代，其中将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起，在碱和催化量的铜盐存在下，在60℃-140℃之间的温度下溶于适宜的溶剂。

11.  根据权利要求10的方法，其中该溶剂为N-甲基吡咯烷酮，该碱为碳酸钾，该铜盐为碘化亚铜，该反应在120℃的温度下进行。

12.  根据权利要求8-9的方法，用于制备式(I)的化合物，其中A为芳基C1-4烷基，其中将式(II)的化合物和式(III)的化合物一起，在适宜的碱存在下，在60℃-140℃的温度下溶于适宜的溶剂。

13.  根据权利要求12的方法，其中该溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮，该碱选自三乙胺、碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯、N，N-二异丙基乙基胺，处在100℃温度下。

14.  如权利要求1所述的式(I)的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
i)使式(IV)的氨基酸或它的一种活化衍生物

与式(V)的化合物反应
          A-NH2        (V)
得到式(VI)的化合物

其中R1、R2和A如以上在权利要求1中定义，而P为H或适宜的保护基；
ii)使步骤i)得到的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应

得到式(VIII)的化合物，

其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1定义，P如以上定义，而R′为烷基；
iii)可以通过氢解由步骤ii)得到的式(VIII)的化合物而除去保护基P以得到对应的化合物(VIII)，其中P为H；和
iv)将来自步骤ii)或步骤iii)的P为H的式(VIII)的化合物环化，得到式(I)的目标化合物。

15.  根据权利要求14的方法，其中R′选自甲基和叔丁基，而P选自H、苄基和苄氧基羰基。

16.  根据权利要求14的方法，其中在该步骤i v)中，该环化反应通过在不存在溶剂的情况下于120℃和真空条件下加热化合物(VIII)，或者通过将化合物(VIII)在二甲苯中回流加热4小时至3天的时间来完成。

17.  根据权利要求14的方法，其中该步骤ii)通过可能在碱存在下，在质子溶剂中将式(VI)和(VII)的化合物回流加热2-24小时来进行。

18.  根据权利要求14的方法，其中步骤i)中所述的反应是在化合物(IV)的酰基氯和化合物(V)之间，在无机或有机碱存在下，在适宜的质子惰性溶剂中，在-70℃至50℃的温度下进行。

19.  根据权利要求14的方法，其中步骤i)的反应通过使化合物(IV)和化合物(V)一起在适宜的缩合剂存在下，在质子惰性溶剂中，在-70℃至50℃的温度下反应来进行。

20.  根据权利要求18或19的方法，其中该温度为-10℃至20℃。

21.  一种药物组合物，包含作为活性成分的一种或多种如权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。

22.  根据权利要求21的药物组合物，所述组合物还包含适于选自口服、肠胃外、直肠、透皮和透粘膜的给药形式的载体、稀释剂和/或可药用的赋形剂。

23.  根据权利要求21和22的药物组合物，所述组合物为溶液、悬浮液、可溶粉末、颗粒剂、微胶囊、胶囊、锭剂、片剂、包衣片、栓剂、乳霜、软膏、洗液、糊剂、含药膏、膜或凝胶的形式。

24.  如权利要求1所述的式(I)的化合物或它的一种可药用盐或溶剂化物用于制备具有向精神和/或神经保护、止痛和/或抗痛觉过敏和止吐作用的药物的应用。

25.  根据权利要求24的应用，用于治疗学习和记忆缺陷、阿尔茨海默氏病、痴呆、老年性痴呆、中风后血管型痴呆、癫痫、脑缺血、心境障碍、抑郁，用于治疗慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛的状况，和用于治疗呕吐。

26.  根据权利要求24的应用，其中所述式(I)的化合物与一种或多种其它活性成分联合、同时或序贯给药。

说明书吡咯并咪唑衍生物、其制备、包含它们的药物 组合物及其作为向精神剂的应用
发明领域
本发明涉及下文出现的式(I)的新化合物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为向精神、神经保护、止痛和抗痛觉过敏剂的应用。
现有技术
具有向精神活性的化合物在文献中是已知的。具体而言，在2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的4位被取代的衍生物是重建受损的认知功能的有效的亲精神剂。这些化合物例如在Banfi等人的Pharm.Res.Commun.16，67，1984和Itil等人的Drug Development Res.2，447，1982中所述。
在属于上述种类的最广为人知的分子中可以引述：2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦胺)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)和N-(2，5-二甲基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奈非西坦)。
另一类具有向精神活性的化学物质的代表是咪唑缩合的衍生物，特别是EP 335483和WO-9309120以及在Pinza等人的J.Med.Chem.，36，4214，1993中描述的2，5-二氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑(地来西坦)。
最近，已表明奈非西坦可以是一种良好的治疗神经性疼痛的治疗剂。奈非西坦诱导的抗痛觉过敏作用似乎是非阿片样物质性质，并可能是由脊髓和脊髓上水平刺激烟碱性胆碱能系统所致(RashidHarunor M.D.J.Pharmacol.Exp.Ther，303，226，2002)。
发明概述
本申请者已发现下文出现的式(I)的新N-取代的二环咪唑啉酮，该化合物与已知的向精神剂相比表现出改善的亲精神特性和在许多神经性疼痛模型中更为明显的止痛和抗痛觉过敏作用。
因此，本发明的式(I)的化合物用于治疗许多中枢神经系统(CNS)疾病，例如学习退化、认知球和记忆功能障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括阿尔茨海默氏类型老年性痴呆、中风后血管型痴呆)、癫痫、脑缺血、心境障碍包括抑郁、慢性、炎性、神经性和内脏疼痛以及呕吐。
因此，本发明的主题的代表是通式(I)的化合物

其中：
A选自碳环芳族基团，杂环芳族基团和芳基C1-4烷基；
R1选自：
-氢，
-芳基C1-7烷基，所述基团任选在芳基部分被一个或多个选自羟基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-4烷基的基团取代；
-杂环基C1-7烷基，所述基团任选在杂环基部分被一个或多个选自C1-4烷基和羟基的基团取代；
-C1-7烷基，所述基团任选被氧或硫原子间断，或者任选在任何位置被一个或多个选自羟基、硫代、氨基、羧基、氨基羰基、胍基的基团取代；
R2选自氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基和苯基；
或者R1和R2一起形成包含3-8个碳原子的饱和碳环；
R3选自氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、CONH2和COOR5，其中R5选自氢和C1-4烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基和杂环基；
n为2、3或4；
所述化合物为外消旋混合物的形式或者对映异构体的形式，及其可药用盐或溶剂化物。
以上出现的式(I)的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和它们用于制备具有向精神和神经保护作用、止痛和/或抗痛觉过敏作用以及止吐作用的药物的应用构成本发明的进一步主题。
在以下的描述中将详细例示本发明的式(I)的化合物的特征和优点。
附图说明
图1a、1b：式(IV)的氨基酸的非限制性实例，用于合成式(I)的化合物。环绕部分表示取代基R1。
发明详述
在本发明的框架中，术语“碳环芳族基团”意指具有6-12个环原子的单一或稠合芳环，任选被取代。
术语“杂环芳族基团”和“杂环基”意指单一或稠合芳环，各环具有5-12个原子，并包含至多4个选自氧、硫和氮的杂原子，任选被取代。
在不作特别说明的情况下，术语“芳基”意指单一或稠合的不饱和环，各环具有5-8个原子，优选5或6个原子，任选被取代；术语“芳基C1-4烷基”指具有如上述的芳基和将该芳基连接至取代点的C1-4烷基部分的基团。
所有上述C1-4烷基，包括作为芳基C1-4-烷基的组成部分的C1-4烷基，可以独立地为直链或支链或环状(即环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基)。优选的C1-C4烷基为Me、Et、i-Pr、i-Bu和环丙基甲基。
所有上述C1-7烷基，包括作为含C1-7烷基的基团的组成部分的C1-7烷基，可以是直链、支链或环状，并可以包括双键或叁键。术语“被氧或硫间断的C1-7烷基”分别意指任何包含1-7个碳原子的醚或硫醚基团。
术语“杂环基C1-7烷基”意指具有如上述的杂环基和将芳基连接到取代点地C1-7烷基部分的基团。
术语“芳基C1-7烷基”意指具有如上述的芳基和将芳基连接到取代点的C1-7烷基部分的基团。
“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘的原子；“卤代C1-4烷基”意指在任何位置被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基，例如三氟甲基。
除非作不同的说明，“任选取代的”基团是任选被1-3个取代基取代的基团，所述取代基优选选自Me、Et、i-Pr、OH、COOEt、COOH、CH2OH、SO2NH2、SO2Me、OMe、Cl、F、CN和CF3，更优选选自Me、Et、i-Pr、OH、CN、Cl和CF3；所述取代基可以在待被取代的基团的任何位置。
根据本发明的优选的化合物是式(I)的化合物，其中A为任选取代的苯基、任选取代的苄基或者任选取代的具有5或6个原子并包含至多2个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环芳族基团，R1、R2、R3和R4选自氢、C1-4烷基或苄基，而n等于2或3。
优选A为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基，所述基团任选被取代，苄基或4-甲基苄基；R1为氢、C1-4烷基(例如甲基、异丙基或异丁基)、苄基、-CH2OH、-CH2CH2CONH2、-CH2COOH、吲哚(3-基)甲基；R2为氢、C1-4烷基或苄基；R3和R4为氢或甲基，而n为2。
更优选A为任选被取代的苯基，R1、R2、R3和R4为氢，而n等于2。
如果R1和R2一起形成包含3-8个碳原子的饱和碳环，则所得的式(I)的化合物为螺环化合物。
优选的根据本发明的式(I)的化合物选自：
1-苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-邻甲苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2，6-二甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-噻吩-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-间甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-对甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(5-氟-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-2-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氯-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-甲氧基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-羟基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-三氟甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-甲氧基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3，5-二甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3，4-二甲基-苯基)四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-萘-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-异丙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氯-3-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-苄基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-甲基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
3-异丁基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-5-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-4-甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
7a-甲基-1-苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
(S)-1-邻甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
(R)-1-邻甲苯基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-乙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-异丙基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-羟基甲基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
4-(2，5-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-1-基)-苯甲酸；
4-(2，5-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯；
1-(4-甲磺酰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氟-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-吡啶-2-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-吡啶-3-基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(5-甲基吡啶-2-基)-四氢吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(2-氰基-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(3-氟-苯基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-苄基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮；
1-(4-甲基苄基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮。
可以看出，某些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性(stereogenic)中心。本发明延伸至这些化合物的所有旋光异构体，为它们的完全或部分拆分的形式以及外消旋混合物的形式。
本发明的另一主题是式(I)的化合物或它们的盐和/或它们的一种溶剂化物的制备方法，所述方法包括使式(II)的化合物

与式(III)的化合物反应
               A-X        (III)
其中A、R1、R2、R3、R4和n如以上关于式(I)化合物的定义，而X为卤原子，优选选自溴和碘。
如果A为如以上定义的芳族碳环基团或杂环芳族基团，则式(II)的化合物和式(III)的化合物之间的反应可以根据Goldberg反应的适宜条件进行(Angew.Chem.Int.E.，39，4492，2000)。具体而言，将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起，在催化量的铜盐如碘化亚铜和碱如碳酸钾存在下，在将导致充足百分比的所需产物形成的任何温度下，适宜在高温，例如60℃-140℃温度下，例如在120℃下，溶于适宜的溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。用常规的加热系统或有充足能量例如25-250W的微波反应器加热反应混合物(Tetrahedron Letters，43，1101，2002)。
如果A为芳基C1-4烷基，则该反应可在适宜的溶剂如乙腈、二氯甲烷、丙酮中，在适宜的碱如三乙胺、碳酸钾、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(phosphorine)(还已知为BEMP)、N，N-二异丙基乙基胺(还已知为Hunig碱)存在下，在适宜的温度如回流温度(60-140℃，优选100℃)下进行。
上述式(II)的化合物和它们的制备方法在欧洲专利申请EP-A-335483和国际专利申请WO-A-93/09120和Pinza等人的J.Med.Chem.，36，4214，1993中作了描述。
式(III)的化合物可商购得到，或者可以由已知的化合物通过已知的方法制备。
作为可替代的选择，式(I)的化合物可以用包括以下步骤的方法制备：
i)使式(IV)的氨基酸或它的一种活化衍生物

与式(V)的化合物反应
                   A-NH2      (V)
得到式(VI)的化合物

其中R1、R2和A如以上关于式(I)化合物的定义，而P为H或适宜的保护基。氨基酸的活化是一种已知的合成操作；氨基酸的活化衍生物的实例是混合酸酐、酰氯和活化酯。
ii)使步骤i)得到的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应

得到式(VIII)的化合物，

其中A、R1、R2、R3、R4和n如以上关于式(I)化合物的定义，P如以上定义，而R′为烷基；
iii)可以通过氢解由步骤ii)得到的式(VIII)的化合物而除去保护基P以得到对应的化合物(VIII)，其中P为H；和
iv)将来自步骤ii)或步骤iii)的P为H的式(VIII)的化合物环化，得到式(I)的目标化合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，烷基残基R′选自甲基和叔丁基，而P选自氢、苄基或苄氧基羰基。
步骤i)中式(IV)的化合物和式(V)的化合物之间的反应可以如下进行：
(a)首先制备式(IV)的化合物的酰基氯，并在无机或有机碱存在下，在适当的质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在-70℃至50℃，优选-10℃至20℃的温度下将式(V)的化合物结合到该酰基氯；或者
(b)使式(IV)的化合物和式(V)的化合物在适宜的缩合剂，例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺存在下，优选在使产率最大化并防止外消旋过程(参考Synthesis，453，1972)的N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，或者在O-苯并三唑-1-基-N，N，N N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)存在下，在质子惰性溶剂，例如乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的混合物，如体积比为1∶9-7∶3(MeCN∶THF)的混合物中，在能够导致充足百分比的所需产物形成的任何温度下，例如-70℃至50℃，优选-10℃至25℃的温度下一起反应。
在本方法的步骤ii)中，优选在质子溶剂如水或甲醇中，且可能在碱如NaOH存在下(如果使用通过加入酸而得到的其一种盐形式的式(VI)化合物)将式(VI)和(VII)的化合物回流加热充足的时间，优选2-24小时。
在步骤iii)通过氢解除去保护基P优选使用甲酸铵作为氢源，在适宜的质子溶剂如甲醇或甲醇-水混合物中进行。
如果P为H，则步骤iv)中的环化反应直接在来自步骤ii)的式(VIII)的化合物上完成，或者如果在该化合物(VII)中P为保护基，则第一步是除去它，如以上在步骤iii)中所述。
该环化反应在剧烈条件下进行，通过在120℃和真空条件下无溶剂常规加热式(III)的化合物，或者通过在二甲苯中回流加热适宜的时间，例如4小时至3天，或者通过微波辐照。
式(IV)、(V)和(VII)的化合物是可商购得到的化合物，或者可以由已知的化合物使用已知的方法制备。具体而言，式(IV)的化合物可以常规地选自任何天然存在的氨基酸或其衍生物。用于本发明的氨基酸的实例如在图1中所示，其中环绕部分对应于式(IV)的取代基R1：相应地，所有这些关于R1的含义在作为本发明主题的式(I)中也是优选的。
本发明的式(I)的化合物用作治疗剂，并具体具有向精神和神经保护活性，即它们有助于恢复在老化过程中或者由于局部缺血性损伤而恶化的学习和记忆功能，并在许多CNS病状中是有效的，其中有学习功能障碍、认知球(sphere)和记忆功能障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括阿尔茨海默氏类型老年性痴呆、中风后血管型痴呆)、癫痫、脑缺血和心境障碍(包括抑郁)。
而且，本发明的式(I)的化合物具有止痛和/或抗痛觉过敏活性，即它们有助于对抗疼痛的感觉，特别是由神经性疼痛、慢性炎性疼痛和内脏疼痛的状况导致的疼痛的感觉，并还已证明它们用于治疗呕吐的效力。
因此，本发明的主题也是本发明式(I)的化合物或它们的可药用盐和/或溶剂化物用于制备恢复学习和记忆困难以及治疗痴呆、阿尔茨海默氏病、中风后血管型痴呆、癫痫、脑缺血和心境障碍包括抑郁的药物的应用。
本发明还提供一种用于治疗上述疾病和障碍的方法，其特征在于给需要的患者施用药学活性量的式(I)的化合物。
广泛地知道在所述病状中存在的认知障碍与大脑胆碱能系统缺陷有关，这可从形态学发现(B.E.Tomlinson″Biochemistry ofDementias″；P.J.Roberts Ed.；John Wiley & Sons，New York，N.Y.pp.15-22，1980)和神经化学物质发现(R.T.Bartus等人，Science，217，408，1982)看出。而且已知认知功能的显著恶化是在患有阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏类型的老年性痴呆和由于多发性梗塞导致的痴呆的患者中观察到的最为明显和使人衰弱的征象。
式(I)的化合物的活性可以在大鼠中就东茛菪碱的遗忘引发作用来测定(D.A.Drachman，Archs.Neurol.，Chicago，30，113，1974；D.A.Eckerman，Pharmacol.Biochem.Behav.12，595，1980)，针对记忆通路和降低海马中乙酰胆碱水平。可以在大鼠中用被动回避试验评价对记忆和学习的作用，如Essman，PharmacoL Res.Commun.5，295，1973所述。
此外，本发明的主题是本发明式(I)的化合物或它们的可药用盐或溶剂化物在治疗神经性疼痛、慢性炎性疼痛和内脏疼痛的状况中的应用。本发明还提供一种治疗上述疾病的方法，其特征在于给需要的患者施用药学活性量的式(I)的化合物。
假设学习和记忆过程牵涉在慢性疼痛机制中(Flor H.，Prog.Brain Res.，129，313，2000)，而目前的证据支持慢性炎性疼痛是一种获得性适应不良现象的假设(Arnstein P.M.，J.Neurosci.Nurs.29，179，1997；Kumazava T.，Neurosci.Res.，32，9，1998)。认知功能障碍已在许多神经病症中有描述(Kuhajda M.C.，Ann.Behav.Med.，20，31，1998)，近来已观察到奈非西坦，一种向精神剂，由于其对神经病的特定作用而缓解神经性疼痛(Rashid Harunor M.D.J.Pharmacol.Exp.Ther.，303，226，2002)。已表明，奈非西坦的止痛和/或抗痛觉过敏效应通过在脊髓和脊髓上水平刺激烟碱性胆碱能受体来表达自身，就此而言该效果以依赖于剂量的方式受美加明-一种已知的烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂抑制。
式(I)的化合物的活性可以在小鼠中通过热-痛觉过敏试验(爪-收缩试验)和机械-痛觉过敏试验(爪-压迫试验)来测定，由坐骨神经的部分结扎术或链脲霉素处理诱导，遵循J.Pharmacol.Exp.Ther.，303，226，2002和其中引用的书目中所述的方案。
当用于治疗性治疗人和动物时，式(I)的化合物一般按照标准药学实践制成药物组合物。
因此，本发明的进一步主题的代表是包含作为活性成分的式(I)的化合物或者它的一种可药用盐或溶剂化物以及适于所选择的给药形式的载体、稀释剂与可药用赋形剂的药物组合物。
在上述的疾病的治疗中，式(I)的化合物可以标准的方式给药，例如通过口服、肠胃外、直肠、透皮途径给药，或者通过粘膜给药(例如舌下、口含或鼻粘膜给药)。
口服或者通过舌下途径或通过口含给药的式(I)的化合物可以制成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆形式的制剂一般由在含有调味剂或着色剂的液体载体如乙醇、甘油或水中的化合物或其一种盐的悬浮液或溶液组成。如果该组合物为片剂形式，则可以使用任何常规地用于制备固体制剂的药物载体。该载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。如果该组合物为胶囊的形式，则任何常规的包囊方法都是适宜的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。如果该组合物为由软明胶制成的胶囊的形式，则可以使用任何常规地用于制备分散液或悬浮液的药物载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，以将其引入到由软明胶制备的囊壳中。
典型的肠胃外组合物由在可能包含对肠胃外途径可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油的水性或非水无菌载体中的式(I)化合物的溶液或悬浮液组成。
典型的栓剂包括以这种方式给药时具有活性的式(I)化合物和粘合剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇、明胶、可可脂或其它低熔点蜡或植物油脂。
典型的透皮制剂包括常规的水性或非水载体，例如乳霜、软膏、洗液或糊剂，或者可以是含药膏、贴剂或膜的形式。
优选该组合物为单位剂量形式，例如片剂或胶囊，以使患者可以服用单一剂量。
奥拉西坦(Oxyracetam)是一种用于治疗老年性痴呆和与其有关的病理状况的化合物。可以用类似于已建立用于奥拉西坦的给药方案来施用式(I)的化合物，针对式(I)化合物的更大活性和更好药理学特征对剂量水平或剂量频率进行任何适宜的调整。
用于口服的各剂量单位可以方便地包含0.05mg/kg-50mg/kg，更方便地包含0.1mg/kg-25mg/kg的式(I)的化合物。活性成分可以每天给药1-6次。式(I)的化合物可以与其它药学活性化合物一起共同给药，例如联合、同时或序贯，特别是与用于治疗年老患者的其它化合物如镇静剂、利尿剂、抗高血压药、血管扩张药和正性肌力药一起给药。
以下提供的本发明的实施例仅用于例示和非限制目的。
实验部分
描述1.3-异丁基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮
往用10％氢氧化钠调节至pH9.5的在水(40ml)中的DL-盐酸亮氨酰胺(leucinamide)(1.5g，9mmol)的溶液加入乙基-4-氧代丁酸酯(1g，7.5mmol)。将混合物置于微波炉，并回流1小时。然后在真空下蒸发水，并用硅胶色谱处理残余物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1)，得到1.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.48(broad s，1H)；5.30(t，1H)；4.23(dd，1H)；2.71-2.39(m，3H)；2.20-1.93(m，1H)；1.86-1.73(m，1H)；1.70-1.42(m，2H)，1.05(d，3H)；0.96(d，3H)。
MS：EI TSQ 700；source 180C；70V；200uA：196(M+)，97。
实施例1.1-苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮。
往在N-甲基吡咯烷酮(NMP，12cc)中的四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮(1g，7.14mmol；如J.Med.Chem.36，4214-4220，1994所述制备)的溶液中搅拌加入CuI(0.2g，1.05mmol)、K2CO3(1g，7.14mmol)和碘苯(5g，24.5mmol)。将该悬浮液在微波仪器(250瓦特)中加热45分钟。将乙酸乙酯加到该悬浮液并将固体过滤。用水洗涤有机相，并用CH2Cl2再萃取水相。将有机相收集在一起，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物与异丙醚一起研磨。将固体过滤，与水一起研磨，并过滤得到0.18g标题化合物，mp＝185-188℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.37(m，4H)；7.28-7.21(m，1H)；5.84(m，1H)；4.48(d，1H)；3.74(d，1H)；2.78-2.60(m，2H)；2.51-2.38(m，1H)；2.08-1.96(m，1H)。
MS：E1 TSQ 700；source 180C；70V；200uA：216(M+)，160，97。
实施例2.1-邻甲苯基-四氢-1H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮。
往在N-甲基吡咯烷酮(NMP，12cc)中的四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮(1.3g，9.28mmol，如在J.Med.Chem.36，4214，1994中所述制备)的溶液中搅拌加入CuI(0.5g，2.62mmol)、K2CO3(1.3g，9.28mmol)和2-溴甲苯(6g，35mmol)。将该悬浮液在微波仪器(250瓦特)中加热1小时。将乙酸乙酯加到该悬浮液并将固体过滤。用水洗涤有机相，并用CH2Cl2再萃取水相。将有机相收集在一起，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物与Et2O一起研磨。将固体过滤，用iPrOH进行第一次结晶，然后用AcOEt进行结晶，得到0.33g标题化合物，mp＝138-139℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(m，4H)；7.13-7.06(m，1H)；5.69(mbr，1H)；4.45(d，1H)；3.78(d，1H)；2.68(ddd，1H)；2.48(ddd，1H)；2.40-2.29(m，1H)；2.24(s，3H)；1.93(m br，1H)。
MS：EI TSQ 700；source 180C；70V；200uA：230(M+)，143，118，97。
实施例3-44(表1)用芳基卤将四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮芳基化的一般方法
往在N-甲基吡咯烷酮(NMP 1ml)中的四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮(3.5mmol；如在J.Med.Chem.36，4214-4220，1994或WO-9309120中所述制备)的溶液搅拌加入CuI(0.19g，1mmol)、K2CO3(0.5g，3.5mmol)和适宜的芳基卤(7mmol)。将该悬浮液在微波仪器(25瓦特)中加热20分钟。将乙酸乙酯(50ml)和水(5ml)加到该悬浮液，并在C盐存在下将混合物搅拌30分钟。将反应物过滤，并用饱和NaCl溶液洗涤乙酸乙酯，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物与Et2O一起研磨得到目标化合物。产率为30％-60％。
实施例45.1-苄基-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮。
将在CH3CN(20ml)中的四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮(0.5g，3.5mmol，如J.Med.Chem.36，4214，1994所述制备)、BEMP(2ml，7mmol)和苄基溴(0.6ml，5mmol)的溶液回流1小时。将反应混合物浓缩至干；将残余物再溶于乙酸乙酯，并用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。用硅胶快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)纯化残余物得到0.7g标题化合物，为一种黄色的油。
产率：87％
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.10(m，5H)；5.03(dd，1H)；4.71(d，1H)；4,29(d，1H)；4.28(d，1H)；3.59(d，1H)；2,57(ddd，1H)；2.39-2.125(m，2H)；1.92-1.77(m，1H)。
MS：EI TSQ 700；source 180C；70V；200uA：230.13(M+)，174.09，139.04，91.03。
实施例46.1-(4-甲基苄基)-四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮.
将在CH3CN(20ml)中的四氢-吡咯并[1，2-a]咪唑-2，5-二酮(0.5g，3.5mmol，如J.Med.Chem.36，4212，1994所述制备)、BEMP(2ml，7mmol)和4-甲基苄基溴(0.95ml，5mmol)的溶液回流1小时。将反应混合物浓缩至干；将残余物再溶于乙酸乙酯，并用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。用硅胶快速色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)纯化残余物，得到0.8g标题化合物，为一种黄色油。
产率：93％
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.11(m，4H)；5.01(m，1H)；4.69(d，1H)；4.29(d，1H)；4.23(d，1H)；3.58(d，1H)；2.65-2.50(m，1H)；2.40-2.24(m，2H)；2.33(s，3H)；1.93-1.78(m，1H)。
MS：EI TSQ 700；source 180C；70V；200uA：244.13(M+)，161.05，105.02
                          表1
根据上述一般方法制备的化合物的结构、化学名称(由Beilstein′s
        Autonom生成)、1H NMR、MS和熔点数据

                          18
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药理学方法
慢性缢缩损害模型
根据Bennett & Xie(Pain 1988，33，87-107)所述的方法，通过在总坐骨神经周围放置松散地收缩的结扎线而在成年大鼠中产生外周单一神经病变。
用水合氯醛麻醉大鼠。通过贯穿股二头肌的钝性解剖在大腿中部水平暴露总坐骨神经。在坐骨神经三根分叉处近端，将大约1cm神经与粘附组织分离，并在其周围松散地系上四根结扎线(3/0丝线)，间隔大约1mm。受到如此影响的神经的长度为1cm长。非常小心地系上结扎线以使该神经的直径在用40x放大率观察时恰好刚刚缩窄。左爪未接触。
爪压迫试验
根据Leighton等人(Br.J.Pharmacol.1988，93，553-560)所述的方法，用痛觉测量计(Ugo Basile，Varese，Italy)测定大鼠的痛阈。将在给药前的试验期间评分小于40g或大于75g的大鼠(25％)弃去。采用250g的任意取舍值。
所有的实验在手术后14天接受爪-压迫试验的大鼠上进行，因为此时观察到受伤爪(dx)的痛阈明显降低。
加巴喷丁(30μg i.c.v.)、左乙拉西坦(300μg i.c.v.)、地来西坦(100μg i.c.v.)、本发明的实施例1(10μg i.c.V.)、实施例2(10μg，i.c.v.)、实施例5(3μg，i.c.v.)、实施例6(3μg，i.c.v.)、实施例13(30μg，i.c.v.)和实施例22(30μg，i.c.v.)与盐水或赋形剂处理组相比表现出抗痛觉过敏效果。所有的化合物没有改变对照侧、未进行手术的爪的痛阈。应该注意到与盐水/赋形剂处理的大鼠相比，所有的化合物发挥其抗痛觉过敏作用而不改变动物大体行为和自发运动性。而且，大鼠旋转-棒试验表明运动协调性没有改变(Vaught J等人，Neuropharmacology 1985，24，211-216)。
在爪-压迫试验中评价的本发明化合物和参照化合物(i.c.v.)在大鼠
               单一神经病变dx模型中的效果  处理(i.c.v.)  爪             大鼠的爪压力(g)  处理前  处理后  盐水  赋形剂  加巴喷丁  左乙拉西坦  地来西坦  实施例1  实施例2  实施例5  实施例6  实施例13  实施例22  30μg  300μg  100μg  10μg  10μg  3μg  3μg  30μg  30μg  dx  dx  dx  dx  dx  dx  dx  dx  dx  dx  dx  24.3±2.9  26.5±3.5  24.5±4.7  24.0±3.9  25.1±2.4  26.0±2.2  23.5±4.0  27.7±2.8  26.7±3.6  28.5±2.9  25.4±2.7  23.7±2.5  22.9±3.6  46.3±4.2*  37.3±4.6^  42.8±2.5*  36.3±5.1^  42.2±3.9*  39.3±4.5^  46.1±5.0^  55.4±4.7*  48.5±4.6*  各数值代表至少8只大鼠的平均值(两个单独的实验)。  所有化合物在试验前30-45分钟给药。^P＜0.05；*P＜0.01