苯醚甲环唑的制备工艺 【技术领域】
本发明属于农药原药制备的技术领域， 具体涉及一种苯醚甲环唑制备工艺。背景技术 苯醚甲环唑
ISO 通用名称 ： difenoconazole
CIPAC 数字代号 ： 687
化学名称： 3- 氯 -4-[4- 甲 基 -2-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1 基 甲 基 )-1， 3- 二 噁 戊 烷 -2- 基 ] 苯基 -4- 氯苯基醚， 也叫噁醚唑、 世高。
结构式 ：
实验式 ： C19H17Cl2N3O3
相对分子质量 ( 按 2001 年国际相对原子质量计 ) ： 406.26
生物活性 ： 杀菌
熔点 ： 78.6℃
沸点 ： 220℃ /4Pa
蒸气压 ： (20℃ ) ： 120nPa
溶解度 ： (25 ℃ ) ： 水 15mg/L， 易溶于有机溶剂， 乙醇 330g/L， 丙酮 610g/L， 甲苯 490g/L。
稳定性 ： 在 300℃以下稳定、 在土壤中移动性小， 缓慢降解。
是 1988 年由 Giba-Geigy( 现归属英国先正达公司 ) 在戊环唑分子中引入二苯醚 结构开发出的三唑类杀菌剂优良品种， 因其高效、 低毒 ( 大鼠急性经口 LD50 为 2150mg/kg)， 化学稳定性高、 杀菌谱广而成为国内外农药生产企业争相开发的热点。
苯醚甲环唑是一种新型高效的三唑类杀菌剂， 是甾族脱甲基化抑制剂， 其产品具 有高效、 广谱、 低毒、 低用量 ； 内吸强， 作用机理独特， 主要抑制细胞麦角甾醇的生物合成， 从 而破坏细胞结构与功能， 具有内吸性， 杀菌谱广。可以防治多种作物上由真菌、 半知菌等病 原菌引起的黑星病、 白粉病、 叶斑病、 锈病、 炭疽病。一次用药可防治多种病害， 而且该药具 有理想的内吸性、 双向传导性以及渗透性， 持效期长可达 7 ～ 14 天， 耐雨性好、 对植物安全、 对环境安全， 不污染环境和农产品， 是目前我国乃至世界各国治疗白粉病、 网斑病、 根腐病、 赤霉病， 黑穗病及种传轮斑病等作物抗性病害的理想药剂。 适用作物 ： 苹果、 梨、 葡萄、 柑橘、 草莓、 西瓜、 辣椒、 番茄等， 尤其是对蔬菜和瓜类等多种真菌性病害具有良好的保护和治疗 作用。
据统计， 自上世纪九十年代引入我国以来， 进口量逐年增加， 2001 年共进口 2500
吨， 销售额 3.7 亿元， 进口年增长率 10％。 随着科技和社会的进步、 农业的发展， 对该品种的 需求量将进一步增大。我国每年在适用作物上， 假如 1/3 面积施用苯醚甲环唑， 则折合销售 额 16 亿元， 而每吨苯醚甲环唑 (100％ ) 的原料成本约为 10.376 万元 / 吨， 总成本约为 13 万元 / 吨， 按市场价 34 万元 / 吨， 年产 50 吨， 则可获利 1050 万元。结合社会效益， 以 10％ 水分散粒剂为例， 该药， 11000 吨 10％水分散粒剂， 可挽回经济损失 88 亿元， 而且， 苯醚甲环 唑为低毒高效农药， 对环境污染小， 适应现在绿色农业、 无公害农业发展趋势。 因此， 苯醚甲 环唑具有广阔的推广应用前景， 同时， 由于该产品市场紧俏， 国内产品价格低于进口同类产 品， 有利于出口创汇， 参与国际市场竞争。
目前， 对于苯醚甲环唑的生产工艺路线， 专利号为 200410065404.5 的专利申请文 件公开了一种合成工艺路线为 ： 4-(4- 氯苯氧基 )-2- 氯苯乙酮与 1， 2- 丙二醇环合反应生 成环合物 - 顺， 反 -3- 氯 -4-(2， 4- 二甲基 -1， 3- 二噁戊烷 -2- 基 ) 苯基 -4- 氯苯基醚， 反 应在溶剂中有催化剂对甲苯磺酸存在的条件下， 上述环合物与溴反应， 生成溴化物 - 顺， 反 -3- 氯 -4-(4- 甲基 -2- 溴甲基 -1， 3- 二噁戊烷 -2- 基 ) 苯基 -4- 氯苯基醚 ； 上述溴化物 与 1， 2， 4- 三唑钠， 在碘化钾催化下， 在极性溶剂中反应， 其浓度质量比为 15％ -50％， 制得 目标化合物。 上述专利方法的不足之处是 ： 1 在起始原料 4-(4- 氯苯氧基 )-2- 氯苯乙酮的制备 过程中， 很难达到理想的质量和收率， 造成提纯分离困难， 从而极大地影响了苯醚甲环唑粗 品的含量。同时该化合物对眼睛、 皮肤有非常大的刺激作用， 对操作人员的危害比较大， 要 配备先进的防护设备。 2 在成盐和中和反应过程中需要用大量的有机溶剂， 在回收有机溶剂 过程中有损耗， 易造成大气污染。另外水洗过程中， 产生的大量废水， 较难处理达标排放。
发明内容 本发明的目的在于针对上述存在的缺陷， 而提供一种苯醚甲环唑的制备方法。通 过改进其工艺路线， 缩短了工艺反应时间， 提高了收率， 三废少， 实现清洁环保生产。
本发明的苯醚甲环唑原药的制备工艺 ： 包括酰化合成、 环化合成、 缩合苯醚甲环唑 成盐合成三个工艺步骤， 具体如下，
a. 酰化合成步骤 ： 首先将二苯醚 (3， 4′ - 二氯二苯醚 )、 溴乙酰氯、 三氯化铝以及 溶剂加入反应釜中于 10℃ -15℃反应 5h， 再滴加入盐酸， 然后分去废酸层、 溶剂层， 脱溶回 收溶剂套用， 得到溴酮 (w- 溴 -2- 氯 -3， 4′ - 二氯苯醚乙酮 ) ； 收率 95.0％ -95.5％。
b. 环化合成步骤 ： 将上步骤得到的溴酮与丙二醇、 催化剂对甲基苯磺酸、 甲苯加 入反应釜中于 105℃ -110℃反应 4h， 反应结束后物料除去油层、 甲苯层， 脱溶得到溴化缩酮 (3- 氯 -4(4- 甲基 -2- 溴甲基 -1， 3 一二恶戊烷 -2 一基 ) 苯基 -4’ - 氯苯基醚 ) ； 收率 96％ 以上。
c. 缩合苯醚甲环唑成盐合成步骤 ： 将上步骤得到的溴化缩酮、 三唑钠、 二甲苯及 催化剂碘化钾加入反应釜在 120℃反应 4h， 反应结束后进行过滤， 滤后用水洗至中性， 得到 脱溶的粗品苯醚甲环唑 ；
d. 精制步骤 ： 将上步骤得到的粗品加入甲苯进行溶解， 然后滴加盐酸 ( 含通入盐 酸气 )， 得到结晶再进行过滤， 溶剂套用 ； 滤渣， 加入水、 甲苯， 然后用氨水调至中性， 分去水 层， 甲苯层脱溶后， 加入异丙醇回流， 冷冻结晶， 抽滤， 得精制苯醚甲环唑。
各个步骤的化学反应式为 ： 1. 酰化合成
2. 环化合成
3. 缩合苯醚甲环唑成盐合成将本发明得到的产物 ( 化学名称 ： 3- 氯 -4-[4- 甲基 -2-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1 基甲 基 )1， 3- 二噁戊烷 -2- 基 ] 苯基 -4- 氯苯基醚 )， 进行检测和表征， 其参数如下 ：
有下述质量分数的组成 ： 苯醚甲环唑≥ 95％， 水分含量≤ 0.5％， 酸度≤ 0.5％， 丙 酮不容物≤ 0.5％。
表 1 苯醚甲环唑原药试生产通过反相高效液相色谱仪检测
其十批产品数据
下述通过具体的操作， 选择本发明的一些具体参数的优选值。
一、 酰化合成步骤 -- 溴酮合成
在带有搅拌、 温度计的反应瓶中， 加入二苯醚 0.1mol， 三氯化铝 0.1mol， 溶剂 100ml， 10℃ -20℃控温， 在 1-2 小时内滴加溴乙酰氯， 滴完后， 保温一段时间至反应完毕， 滴 加入 0.11mol 盐酸 /100ml 水中， 温度 5-10℃。
对原料配比、 溶剂、 反应时间进行筛选的数据如下 ：
(1) 二苯醚、 溴乙酰氯的配比 ( 二苯醚∶溴乙酰氯， 摩尔比 ) 表 2 数据对比表格
从以上可以看出， 二苯醚与溴乙酰氯配比为 1 ∶ 1.05 为最佳。 (2) 溶剂的筛选 选择三氯甲烷、 二氯甲烷、 四氯甲烷作为溶剂， 结果如下 ： 表 3 数据对比表格
从以上可以看出， 使用二氯甲烷作溶剂效果最好。 (3) 反应时间的筛选 表 4 数据对比表格
故反应时间 5 小时为最佳。
二、 环化合成步骤 -- 溴化缩酮的合成
在带有搅拌、 温度计的反应瓶中， 加入溴酮， 丙二醇 0.13mol， cat( 对甲基苯磺酸 ) 和甲苯 200mL， 加热 105-110℃回流反应 3-5 小时， 反应后冷却至 20℃， 除去油层、 甲苯层， 脱 溶得溴化缩酮。
对反应物料的配比、 反应时间、 催化剂用量进行筛选的数据如下 ：
(1) 溴化缩酮与丙二醇的配比 ( 溴化缩酮∶丙二醇， 摩尔比 )
表 5 数据对比表格
从以上可以看出， 丙二醇用量过低则转化不完全， 过高则副反应增加， 收率均不理 想， 配比为 1 ∶ 3 时为最佳。
(2) 反应时间的筛选
表 6 数据对比表格
从实验结果可以看出反应 4 个小时最佳。 (3)cat( 对甲基苯磺酸 ) 的用量 表 7 数据对比表格
由上表可知， 催化剂对甲基苯磺酸的用量 1g 最佳。
三、 缩合苯醚甲环唑成盐合成步骤
将溴化缩酮、 三唑钠、 二甲苯、 催化剂 ( 碘化钾 ) 加入反应釜， 于 90-130 ℃， 反应 4h， 过滤， 滤液加水， 洗至中性， 脱溶。粗品加入甲苯进行溶解， 滴加盐酸 ( 含通入盐酸气 )， 得结晶， 过滤， 母液套用。 滤渣加入水， 甲苯用氨水调至中性， 分去水层、 甲苯层脱溶， 加入甲 醇回流， 冷冻结晶， 抽滤， 得苯醚甲环唑精品。
(1) 溴化缩酮与三唑钠的配比 ( 溴化缩酮∶三唑钠， 摩尔比 )
表 8 数据对比表格
从以上可以看出， 溴化缩酮与三唑钠配比为 1 ∶ 3 时为最佳。 (2) 苯醚甲环唑与温度关系 表 9 数据对比表格
从以上可以看出， 温度控制 120℃最佳。
(3) 苯醚甲环唑成盐与酸的筛选
取 0.1mol 溴化缩酮， 1.3mol 三唑钠、 二甲苯、 催化剂碘化钾于 120℃， 反应 4h， 滤去 溴化钠， 加水洗至中性， 脱去二甲苯， 粗品中加入 200kg 甲苯， 滴加硫酸、 浓盐酸、 浓硝酸， 对 成盐酸类进行筛选结果如下。
表 10 数据对比表格
从以上可以看出， 盐酸为最佳。
(4) 上述 (33) 加氨水调至 pH ＝ 7， 分去水层、 甲苯层、 脱溶、 脱盐， 加入 60ml 异丙 醇， 在 5℃结晶， 得精品 33.3g， 含量≥ 95％。本发明有益效果为 ：
(1) 从工艺流程看， 反应条件温和， 操作简单， 除去溴化工序， 生产便宜性大大增 强。
(2) 减少了生产环节， 溶剂套用， 无废、 清洁化生产， 减少了污染， 降低了成本。
(3) 采用了盐酸成盐工序， 大大降低了反应的物料损失， 苯醚甲环唑原药质量大幅 度提高。
因此通过改进其工艺路线， 缩短了工艺反应时间， 提高了收率， 三废少， 实现清洁 环保生产。总之， 本发明具备突出的实质性特点和显著的进步。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明。
实施例 1(1) 溴酮制备
将二苯醚 0.1mol， 三氯化铝 0.105mol， 分别投入装有分水器和冷凝管的 2L 的反应 釜中， 加入二氯甲烷 100mol。冷至 15℃， 滴加 0.105mol 溴乙酰氯， 于 1h 内滴完， 保温 4h， 再 滴加入盐酸， 分去废酸层、 二氯甲烷层， 脱溶， 二氯甲烷套用， 得溴酮 35.5g， 含量 96.3％。
(2) 溴化缩酮制备
将上步骤得到的溴酮 0.1mol， 丙二醇 0.13mol、 cat1g、 甲苯 200ml， 加热 110℃， 回 流反应时间大约 4h， 反应后冷至室温， 除去油层、 甲苯层， 脱溶得到溴化缩酮， 得 40.1g， 含 量 95％， 用于下步反应。
(3) 苯醚甲环唑的合成
将溴化缩酮 0.1mol、 三唑钠 0.13mol、 二甲苯 100ml、 催化剂 ( 碘化钾 )1.0g， 在 120℃， 反应 4h， 反应完毕， 除去溴化钠， 洗至中性脱溶， 得 40.6g 苯醚甲环唑粗品， 将粗品加 入 200ml 甲苯， 滴加盐酸 0.2mol， 得结晶， 过滤， 母液套用。 结晶加入水 100g、 甲苯 200ml， 用 氨水调至中性， 分去水， 甲苯脱溶， 加入 60ml 异丙醇， 在 5℃结晶， 得苯醚甲环唑精品 33.3g， 含量 95.2％。
实施例 2(1) 溴酮制备
将二苯醚 0.15mol， 三氯化铝 0.158mol， 分别投入装有分水器和冷凝管的 2L 的反 应釜中， 加入二氯甲烷 150mol。冷至 12℃， 滴加 0.158mol 溴乙酰氯， 于 1h 内滴完， 保温 4h， 滴加入盐酸， 分去废酸层、 二氯甲烷层， 脱溶， 二氯甲烷套用， 得溴酮 53.3g， 含量 96.5％。
(2) 溴化缩酮制备
将上步骤得到的溴酮 0.15mol， 丙二醇 0.19mol、 cat1.5g、 甲苯 300ml， 加热 105℃， 回流反应时间大约 4h， 反应后冷至室温， 除去油层、 甲苯层， 脱溶得到溴化缩酮， 得 60.2g， 含量 95.5％。用于下步反应。
(3) 苯醚甲环唑的合成
将溴化缩酮 0.15mol、 三唑钠 0.19mol、 二甲苯 150ml、 催化剂 ( 碘化钾 )1.5g， 在 120℃， 反应 4h， 反应完毕， 除去溴化钠， 洗至中性脱溶， 得 60.9g 苯醚甲环唑粗品， 将粗品加 入 250ml 甲苯， 滴加盐酸 0.3mol， 得结晶， 过滤， 母液套用。 结晶加入水 150g、 甲苯 300ml， 用 氨水调至中性， 分去水， 甲苯脱溶， 加入 90ml 异丙醇， 在 5℃结晶， 得苯醚甲环唑精品 51.9g， 含量 95.5％。
实施例 3(1) 溴酮制备
将二苯醚 0.2mol， 三氯化铝 0.21mol， 分别投入装有分水器和冷凝管的 2L 的反应 釜中， 加入二氯甲烷 200mol。冷至 10℃， 滴加 0.21mol 溴乙酰氯， 于 1h 内滴完， 保温 4h， 滴 加入盐酸， 分去废酸层、 二氯甲烷层， 脱溶， 二氯甲烷套用， 得溴酮 71g， 含量 96.5％。(2) 溴化缩酮制备
将上步骤得到的溴酮 0.2mol， 丙二醇 0.26mol、 cat2g、 甲苯 300ml， 加热 107℃， 回 流反应时间大约 4h， 反应后冷至室温， 除去油层、 甲苯层， 脱溶得到溴化缩酮， 得 80.2g， 含 量 96％。
(3) 苯醚甲环唑的合成
将溴化缩酮 0.2mol、 三唑钠 0.26mol、 二甲苯 200ml、 催化剂 (( 碘化钾 )2.0g， 在 120 ℃， 反应 4h， 反应完毕， 除去溴化钠， 洗至中性脱溶， 得 81g 苯醚甲环唑粗品， 将粗品加 250ml 甲苯， 通入盐酸气， 得结晶， 过滤， 母液套用。结晶加入水 200g、 甲苯 300ml， 用氨水 调至中性， 分去水， 甲苯脱溶， 加 60ml 异丙醇， 在 5℃结晶， 得苯醚甲环唑精品 75.4g， 含量 97％。10