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1、10申请公布号CN104119345A43申请公布日20141029CN104119345A21申请号201410270585922申请日20140618C07D487/0420060171申请人威海昊同医药科技有限公司地址264500山东省威海市乳山市青山路南端路东72发明人姚辉涛刘凡磊54发明名称一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法57摘要本发明提供了一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，该方法包括培美曲塞二钠粗品溶于氯化钠水溶液中，有机溶剂萃取水溶液，收集水溶液，入活性炭、过滤，加入有机溶剂，析晶、洗涤、干燥。使用该纯化方法可有效地解决复溶试验时的浑浊现象，更令人惊喜的是，该纯化方法可有效的去除。
2、培美曲塞二钠原料药中的杂质，使得纯化工作变得简单高效。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页10申请公布号CN104119345ACN104119345A1/1页21一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于该方法包括如下步骤（1）培美曲塞二钠粗品溶于氯化钠水溶液中；（2）有机溶剂萃取步骤（1）形成的溶液；（3）收集步骤（2）形成的水溶液；（4）向步骤（3）的水溶液加入活性炭、过滤，（5）向步骤（4）的滤液中加入有机溶剂，析晶、洗涤、干燥。2如权利要求1所述的注射级培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于步骤（。
3、1）中氯化钠水溶液的浓度为0120，所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的210倍；步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或多种；步骤（4）中的温度为2060OC，活性炭的用量为培美曲塞二钠粗品质量的0110，步骤（5）中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，有机溶剂的体积为培美曲塞二钠粗品质量的110倍。3如权利要求2所述的一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于步骤（1）中氯化钠水溶液的浓度为0330，所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的26倍；步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷；步骤（4）中的温度为3040O。
4、C，活性炭的用量为培美曲塞二钠粗品质量的15，步骤（5）中有机溶剂为乙醇，有机溶剂的体积为培美曲塞二钠粗品质量的24倍。4如权利要求3所述的一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，其特征在于步骤（1）中氯化钠水溶液的浓度为0920，所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的24倍。权利要求书CN104119345A1/4页3一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法技术领域0001本发明涉及一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，属于医药技术领域。背景技术0002培美曲塞二钠是一种多靶点叶酸拮抗剂，能抑制胸苷酸合成酶TS、二氢叶酸还原酶DHFR和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶GARFT等多种叶酸依赖酶。临床试验。
5、表明培美曲塞二钠对多种实体瘤有效，目前已在美国、欧盟、中国等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。培美曲塞二钠PEMETREXEDDISODIUM，结构式如下所示，化学名为N422氨基4,7二氢4氧代1H吡咯并2,3D嘧啶5基乙基苯甲酰基L谷氨酸二钠盐。0003培美曲塞二钠的制备方法已在专利CN1087910、CN1271338、WO0011004、EP549886、CN1778797等中公开，但以上方法得到的培美曲塞二钠粗品纯度较低，不符合药品注册的要求，不能直接用于培美曲塞二钠制剂的制备，因此需要对其进行纯化。0004纯化是原料药制备工艺中的重要工序之一。
6、，它直接影响到终产品的质量和成本。目前公开的培美曲塞二钠纯化方法包括有机溶剂/水的混合溶剂析晶法和盐析晶法。0005有机溶剂/水的混合溶剂析晶法，如CN1271338、WO0114379中公开了用3A乙醇/水混合溶剂加热至6070析晶；CN1778802中公开了用乙醇/水混合溶剂热至4550析晶；CN1406238中公开了用丙酮/水混合溶剂加热至4550析晶；另外在WO0114379中还公开了用异丙醇/水混合溶剂加热至6065析晶。以上混合溶剂析晶法，或用于原料药粗品制备，或用于某种特定晶型粗品的制备，以上方法对极性强的有机杂质去除效果不佳，此外，混合溶剂析晶法过程采用较高加热步骤，将大大加剧。
7、产品的氧化，增加有机杂质的种类和含量。0006盐析晶法，如CN101417998公开了一种培美曲塞二钠的盐析纯化方法，具体为向包含培美曲塞二钠的水溶液中加入一种或多种水溶性盐固体或其水溶液，使培美曲塞二钠晶体析出，该方法主要去除培美曲塞二钠原料中的水溶性杂质，且该方法不需加热，可解决加热导致的产品氧化的问题。但这种单纯盐析的方法亦存在不足，由于该方法是在水相体系中析晶，因此只能去除部分极性较强的水溶性杂质，难以除去极性小于培美曲塞二钠的有机杂质。0007发明人使用经检测合格的原料进行培美曲塞二钠的制剂处方研究，复溶试验时，意外发现溶液中出现浑浊现象，放置过夜后出现沉淀物，HPLC检测也未见明显。
8、的降解产物。经过试验，排除了辅料的影响，进而考虑是从原料中引入。说明书CN104119345A2/4页4综上所述，现有技术中缺乏一种优良方法，有效去除培美曲塞二钠原料药中的各种杂质，以满足药品注册对原料药杂质限度的要求。发明内容0008本发明提供了一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，使用该纯化方法可有效地解决复溶试验时的浑浊现象，更令人惊喜的是，该纯化方法可有效的去除培美曲塞二钠原料药中的杂质，使得纯化工作变得简单高效。0009本发明是通过如下技术方案实现的一种注射级培美曲塞二钠的纯化方法，该方法包括如下步骤（1）培美曲塞二钠粗品溶于氯化钠水溶液中；（2）有机溶剂萃取步骤（1）形成的溶液；（3）。
9、收集步骤（2）形成的水溶液；（4）向步骤（3）的水溶液，加入活性炭、过滤；（5）向步骤（4）的滤液中加入有机溶剂，析晶、洗涤、干燥。0010上述该纯化过程可以根据纯化效果重复进行。0011上述纯化步骤中的“培美曲塞二钠粗品”是指培美曲塞二钠含量在90995之间的混合物，但对于培美曲塞二钠含量低于90的原料药，视情况重复以上操作也可实现纯化目的；上述纯化步骤中所述的“水溶液”均为纯化水的水溶液；上述纯化步骤中的氯化钠水溶液的浓度以重量百分含量表示，上述纯化步骤中的“活性炭”为针用活性炭。0012上述纯化步骤（1）中氯化钠水溶液的浓度为0120，浓度超过20，溶解培美曲塞二钠粗品所需的氯化钠水溶液。
10、的体积较大，且在上述纯化步骤（2）的萃取过程中，会有氯化钠析出，产品损失较多；浓度低于01，其除去杂质的能力会大大降低，当氯化钠水溶液的质量分数为0350时，效果较佳，最佳效果出现在氯化钠水溶液的浓度为0920，此时，氯化钠水溶液的用量以及步骤（2）、步骤（5）的有机溶剂用量合理，成本最佳，优选地，上述纯化步骤（1）中氯化钠水溶液的浓度为0350；最优选地，上述纯化步骤（1）中氯化钠水溶液的浓度为0920。0013上述纯化步骤（1）中氯化钠水溶液的加入量，应该能使培美曲塞二钠粗品完全溶解，所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的210倍可以实现，过多的体积虽能实现溶解的目的，但步骤（2）。
11、、步骤（5）的有机溶剂用量较大，成本较高，氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的26倍时较佳，最佳的氯化钠水溶液的体积为粗品质量的34倍，优选地，上述纯化步骤（1）中所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的26倍；最优选地，上述纯化步骤（1）中所用氯化钠水溶液的体积为培美曲塞二钠粗品质量的34倍。0014并非所有的溶剂都能实现上述纯化步骤（2）中萃取的目的，经发明人筛选，上述纯化步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或多种，经考虑成本、回收情况、产品杂质的性质等因素，发现二氯甲烷的效果最好，优选地，上述纯化步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷。00。
12、15上述纯化步骤（4）中，活性炭的用量可为培美曲塞二钠粗品质量的0110,活性炭的用量小于01，达不到脱色、吸附、除杂的效果，活性炭的用量大于10会吸附培美说明书CN104119345A3/4页5曲塞二钠，经发明人筛选，上述纯化步骤（4）中，活性炭的用量为培美曲塞二钠粗品质量的15时，脱色、吸附、除杂的效果最好，吸附的培美曲塞二钠粗品最少，优选地，上述纯化步骤（4）中，活性炭的用量为培美曲塞二钠粗品质量的15。0016上述纯化步骤（4）中较高的温度，对于活性炭的吸附有一定的促进作用，但同时加速了培美曲塞二钠的氧化，温度在2060OC时既可以促进活性炭吸附的最大化，同时减少培美曲塞二钠的氧化，优。
13、选地，上述纯化步骤（4）中温度为3040OC。0017上述纯化步骤（5）中的有机溶剂，应能与水混溶，经发明人筛选，上述纯化步骤（5）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，所用有机溶剂的体积为培美曲塞二钠粗品质量的110倍。经考虑有机溶剂的使用成本，除杂效果，发明人发现，上述纯化步骤（5）中的有机溶剂为乙醇，其体积为培美曲塞二钠粗品质量的24倍时，效果最佳，优选地上述纯化步骤（5）中的有机溶剂为乙醇，其体积为培美曲塞二钠粗品质量的24倍。0018附图说明图1未纯化的粗品高效液相色谱；图2本发明方法实施例1纯化的高效液相色谱图。0019具体实施方式下面将结合具体。
14、实施方式进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施例。0020实施例1称取培美曲塞二钠粗品HPLC纯度976810G，加20ML浓度为09氯化钠水溶液溶解，如有浑浊，可稍微多加一点至完全溶解，30ML的二氯甲烷萃取两次，静置分层，收集合并水层，加热水层至3040OC，加入5的活性炭，搅拌1030分钟，过滤，向滤液中加入20ML乙醇，搅拌保持温度3040OC，放置12小时析晶，滤饼用50乙醇洗涤、干燥，得培美曲塞二钠878G，纯度9973，最大单杂008。0021实施例2称取培美曲塞二钠粗品HPLC纯度976810G，加30ML浓度为10氯化钠水溶液溶解，如有浑浊，可稍微多加一点。
15、至完全溶解，30ML的二氯甲烷萃取两次，静置分层，收集合并水层，加热水层至3040OC，加入3的活性炭，搅拌1030分钟，过滤，向滤液中加入20ML乙醇，搅拌保持温度3040OC，放置12小时析晶，滤饼用50乙醇洗涤、干燥，得培美曲塞二钠856G，纯度9978，最大单杂007。0022实施例3称取培美曲塞二钠粗品HPLC纯度976810G，加40ML浓度为20氯化钠水溶液溶解，如有浑浊，可稍微多加一点至完全溶解，40ML的二氯甲烷萃取两次，静置分层，收集合并水层，加热水层至3040OC，加入1的活性炭，搅拌1030分钟，过滤，向滤液中加入30ML乙醇，搅拌保持温度3040OC，放置12小时析晶。
16、，滤饼用50乙醇洗涤、干燥，得培美曲塞二钠864G，纯度9989，最大单杂005。0023实施例4称取培美曲塞二钠粗品HPLC纯度976810G，加30ML浓度为20氯化钠水溶液溶解，如有浑浊，可稍微多加一点至完全溶解，30ML的二氯甲烷萃取两次，静置分层，收集合说明书CN104119345A4/4页6并水层，加热水层至3040OC，加入1的活性炭，搅拌1030分钟，过滤，向滤液中加入30ML乙醇，搅拌保持温度3040OC，放置12小时析晶，滤饼用50乙醇洗涤、干燥，得培美曲塞二钠835G，纯度9987，最大单杂005。0024实施例5称取培美曲塞二钠粗品HPLC纯度976810G，加40ML浓度为20氯化钠水溶液溶解，如有浑浊，可稍微多加一点至完全溶解，40ML的二氯甲烷萃取两次，静置分层，收集合并水层，加热水层至3040OC，加入5的活性炭，搅拌1030分钟，过滤，向滤液中加入40ML乙醇，搅拌保持温度3040OC，放置12小时析晶，滤饼用50乙醇洗涤、干燥，得培美曲塞二钠783G，纯度9991，最大单杂003。说明书CN104119345A1/1页7图1图2说明书附图CN104119345A。