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1、(10)申请公布号 CN 103342800 A (43)申请公布日 2013.10.09 CN 103342800 A *CN103342800A* (21)申请号 201310295018.4 (22)申请日 2013.07.15 C08G 63/06(2006.01) C08G 63/83(2006.01) C08G 63/84(2006.01) (71)申请人 湖南尔康制药股份有限公司 地址 410331 湖南省长沙市长沙国家生物产 业基地湖南尔康制药股份有限公司 (72)发明人 帅放文 王向峰 章家伟 (54) 发明名称 一种负载型催化剂催化合成药用聚 （乳酸 乙 醇酸） 的方法 (。
2、57) 摘要 本发明公开了一种负载型催化剂催化合成药 用聚 （乳酸 - 乙醇酸） 方法， 属于医用高分子材料 领域。具体步骤为 ： 将乳酸和乙醇酸投入芳基烷 烃、 卤代芳烃或苯醚类溶剂中， 以负载型锌的氧 化物、 卤代物、 无机盐为催化剂， 再加入适量的助 催化剂， 在高纯氮的保护下， 常压加热搅拌反应 6-16 小时， 反应完成后， 过滤。将滤得的包覆有 负载型催化剂的产品溶于 5 倍量二氯甲烷中， 滤 除催化剂后加入 10 倍量甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得聚 （乳酸 - 乙醇酸） 。本发明 操作简便， 采用的催化剂具有无毒、 易去除、 可再 生特性， 所得产品性能良好， 能。
3、够保证临床使用的 安全性和有效性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103342800 A CN 103342800 A *CN103342800A* 1/1 页 2 1. 一种负载型催化剂催化合成药用聚 （乳酸 - 乙醇酸） 的方法， 其特征在于 ： 将乳酸和 乙醇酸投入芳基烷烃、 卤代芳烃或苯醚类溶剂中， 以负载型锌催化剂， 再加入适量的助催化 剂， 在高纯氮的保护下， 常压加热搅拌回流反应 6-16 小时， 反应完成后， 过滤， 将滤得的包 覆有负。
4、载型催化剂的产品溶于 5 倍量二氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 10 倍量甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得聚 （乳酸 - 乙醇酸） 。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于乳酸和乙醇酸的摩尔比为 95:5 5:95。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述芳基烷烃、 卤代芳烃或苯醚类溶剂为 甲苯、 二甲苯、 氯苯、 二氯苯、 溴苯、 二苯醚或它们中的两种或两种以上的组合。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量的 5 30 倍， 优选 5 20 倍， 最优选 5 10 倍。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其。
5、特征在于所述的负载型锌催化剂选自锌的氧化物、 卤代物或无机盐。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的助催化剂选自三乙基铝 (TEA) 或三 异丁基铝 (TIBA)。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的助催化剂用量的重量比为负载型锌 催化剂的 1-5%。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于沸点低于 150的溶剂， 加热至回流反应 ； 沸点高于 150的溶剂， 加热至 150 160反应。 9. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于常压加热搅拌回流反应小时优选 8-10 小 时。 10. 根据权利要求 1 所述负载型锌催化剂的制备方法， 其。
6、特征在于 ： 由分子筛涂覆水玻 璃和锌的氧化物、 卤代物、 无机盐， 再经 200固化 1 小时后制得 ； 锌的氧化物、 卤代物、 无机 盐与分子筛的重量比为 0.02 0.05:1， 硅酸钠与分子筛的重量比为 0.1:1 ； 负载型催化剂 与乳酸和聚乳酸的质量比为 0.01 0.1:1。 权 利 要 求 书 CN 103342800 A 2 1/5 页 3 一种负载型催化剂催化合成药用聚 （乳酸 乙醇酸） 的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种负载型催化剂催化合成药用聚 （乳酸 - 乙醇酸） 的方法， 属于医用 高分子材料领域。 背景技术 0002 聚 （乳酸 - 乙醇酸） （PLGA）。
7、 具有良好的生物相容性、 力学性能和加工性能， 在医学 领域应用很广， 常被用作人工导管、 药物缓释载体、 组织工程支架材料。各种 PLGA 药物微 球制备应用常见报道， 已有市售药品采用 PLGA 作为药物载体， 如治疗晚期前列腺的 Lupron Depot。 0003 PLGA 的合成方法主要有乙交酯、 丙交酯开环聚合， 乳酸、 乙醇酸溶液聚合和乳酸、 乙醇酸熔融聚合等。 0004 乙交酯、 丙交酯开环聚合是目前较为常用的合成方法， 该法采用 GA、 LA 分别环化 合成乙交酯和丙交酯， 再将两者按所需比例， 以辛酸亚锡或氯化亚锡为催化剂混合共聚。 0005 日本三井公司在专利USP531。
8、0865、 USP5428126、 USP5440008和USP5444143中报道 了采用溶液聚合， 直接法制备高分子量的聚乳酸、 聚乙醇酸和其它的含羟基羧酸及其共聚 物的工艺。 0006 CN1506391A公开了一种聚 （L-乳酸-乙醇酸） 的制备方法。 在L-乳酸、 乙醇酸中加 入 L- 乳酸锌 - 对甲苯磺酸复合催化剂， 于 160-200、 0.32-2.56Kpa 条件下缩聚反应 8-40 小时。 0007 CN1712426A 公开了种聚乳酸及其共聚物 PLGA 的制备方法， 采用超临界二氧化碳 流体为反应介质， 以金属、 金属氧化物或金属盐为引发剂， 以丙交酯单体为原料， 制。
9、备高纯 度聚乳酸， 或以丙交酯和乙交酯混合物为原料， 制备共聚物 PLGA。 0008 另外， 在其他现有技术中， 在催化剂的选择上， 有硫酸、 辛酸亚锡、 氯化亚锡、 锌或 钙的氧化物和无机盐等单一催化剂， 也有氯化亚锡 - 对甲苯磺酸 （CN1385452A） 、 L- 乳酸 锌 - 对甲苯磺酸 （CN1506391A） 等复合催化剂， 还出现了生物质肌酐 （CN 102295765A） 等新 型催化剂。 0009 国内外的研究均表明， 常用的催化剂二价锡盐 （辛酸亚锡、 氯化亚锡） 具有细胞毒 性。 且目前的催化剂投料方式和后处理工艺不足以保证所使用的催化剂从合成的聚合物中 除尽。因而，。
10、 探求高效、 无毒、 易除的新型催化剂成为生物医用高分子材料领域的挑战性课 题。 发明内容 0010 本发明的目的是解决现有聚 （乳酸 - 乙醇酸） 合成过程中， 催化剂使用所引入的 PLGA 纯化难题和临床应用安全隐患， 提供一种负载型含锌催化剂催化溶液聚合合成聚 （乳 酸 - 乙醇酸） 的方法。 0011 本发明涉及一种负载型催化剂催化合成药用聚 （乳酸 - 乙醇酸） 的方法， 其具体制 说 明 书 CN 103342800 A 3 2/5 页 4 备方法如下 ： 将乳酸 （L- 乳酸， D- 乳酸或消旋乳酸）和乙醇酸按摩尔比为 95:5 5:95 投入反应 釜中， 加入 5 30 倍量的。
11、芳基烷烃、 卤代芳烃或苯醚类溶剂， 再投入乳酸和乙醇酸总质量 0.01 0.1 倍量的负载型锌催化剂， 再加入适量的助催化剂， 在高纯氮的保护下， 常压加热 回流搅拌反应 6-16 小时， 反应完成后， 过滤。将滤得的包覆有负载型催化剂的产品溶于 5 倍量二氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 10 倍量甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得 聚 （乳酸 - 乙醇酸） 。 0012 所述的芳基烷烃、 卤代芳烃或苯醚类溶剂为甲苯、 二甲苯、 氯苯、 二氯苯、 溴苯、 二 苯醚或它们中的两种或两种以上的组合。 0013 所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量优选为 5 20 倍， 最优选 5 10 倍。。
12、 0014 所述反应温度为低于 150的溶剂， 加热至回流反应 ； 沸点高于 150的溶剂， 加 热至 150 160反应。 0015 所述回流反应小时优选 8-10 小时。 0016 所述的负载型锌催化剂选自锌的氧化物、 卤代物或无机盐。 0017 负载型锌的氧化物、 卤代物、 无机盐催化剂， 由分子筛涂覆水玻璃和锌的氧化物、 卤代物、 无机盐， 再经 200固化 1 小时后制得 ； 锌的氧化物、 卤代物、 无机盐与分子筛的重 量比为 0.02 0.05:1, 硅酸钠与分子筛的重量比为 0.1:1 ； 负载型催化剂与乳酸和聚乳酸 的质量比为 0.01 0.1:1。 0018 所述的负载型锌的。
13、氧化物、 卤代物、 无机盐催化剂制备方法如下 ： （1） 常温下 （18 25） ， 将硅酸钠， 锌的氧化物、 卤代物或无机盐以及去离子水按重 量比1 ： 0. 20.5 ： 1， 混合配制成溶液或混悬物， 再将10倍硅酸钠质量的分子筛投入配置 好的溶液或混悬物中， 搅拌 20min， 使分子筛涂覆均匀。 0019 （2） 将涂覆有水玻璃和锌的氧化物、 卤代物、 无机盐的分子筛常温 （18 25） 放置 1 小时后， 再放入马弗炉中， 升温至 200固化 1 小时， 降温后即得本发明所述催化剂。 0020 所述的助催化剂选自三乙基铝 (TEA) 或三异丁基铝 (TIBA)。 0021 所述的助。
14、催化剂用量的重量比为负载型锌催化剂的 1-5%。 0022 本发明的负载型催化剂可以重复使用和再生 ： 对于未失活的催化剂， 可以重复利用 2000 3000 小时。每次聚合反应结束后回收的 催化剂用二氯甲烷洗净后， 在 200下烘干 2 小时即可继续使用。 0023 对于失活的催化剂， 对催化剂进行二氯甲烷、 乙醇清洗后， 在 100 200下烘 干后取出， 在马弗炉中于 400 500下焙烧活化 1 2 小时后即可重新使用。 0024 与现有技术相比， 本发明具有以下的优良效果 ： 1. 本发明操作步骤简便， 反应条件平缓， 能耗较低， 所使用的有机溶剂易于回收再利 用， 有利于工业化生产。
15、 ； 2. 本发明所采用的催化剂具有无毒、 易去除、 可再生的特点， 能够避免所合成的高分子 出现包覆夹带情况， 保证了临床使用安全性 ； 3. 本发明所采用的助催化剂能够大大延长催化剂使用寿命 ； 4. 本发明合成的聚 （乳酸 - 乙醇酸） 具有分布窄 （分布系数 1.4 1.9） ， 分子量较高 （重 均分子量 Mw25000 60000） 的特点， 完全符合制备药用微球用辅料的要求。 说 明 书 CN 103342800 A 4 3/5 页 5 具体实施方式 0025 下面结合具体实例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此 ： 制备实施例 1 本实施实例为催化剂的制备。
16、。 0026 称取 100 g 硅酸钠， 20g 氧化锌， 投入不锈钢桶中， 加入 100 g 去离子水， 搅拌配置 成悬浊液， 加入 1000 g 经烘干的分子筛， 搅拌 20min， 使分子筛均匀涂覆该悬浊液， 25放 置 1 小时后， 再放入马弗炉中， 升温至 200固化 1 小时， 降温后获得 1080g 催化剂。 0027 制备实施例 2 本实施实例为催化剂的制备。 0028 称取500g硅酸钠， 150g硫酸锌， 投入不锈钢桶中， 加入500g去离子水， 搅拌配置成 悬浊液， 加入 5000g 经烘干的分子筛， 搅拌 20min， 使分子筛均匀涂覆该悬浊液， 25放置 1 小时后，。
17、 再放入马弗炉中， 升温至 200固化 1 小时， 降温后获得 5500g 催化剂。 0029 实施例 1 称取乳酸 500g， 乙醇酸 422g 投入不锈钢反应釜中， 加入 7.4kg 的二甲苯， 再投入 15 g 的负载型氧化锌催化剂， 以及投入 0.75g 三异丁基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热回流， 搅拌反应6小时后， 冷却至25， 过滤。 将滤得的包覆有催化剂的产品溶于4.5kg二氯甲烷 中， 滤除催化剂后加入9 kg甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得510 g聚 （乳酸-乙 醇酸） ， 收率 62%。产品检验结果见表 1。 0030 实施例 2 称取乳酸 500g， 。
18、乙醇酸 422g 投入不锈钢反应釜中， 加入 7.4kg 的二甲苯， 再投入 20 g 的负载型硫酸锌催化剂， 以及投入 0.2g 三乙基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热回流， 搅拌 反应 8 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 4.5kg 二氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 9 kg 甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得 559g 聚 （乳酸 - 乙醇 酸） ， 收率 68%。产品检验结果见表 1。 0031 实施例 3 称取乳酸 1000g， 乙醇酸 282g 投入不锈钢反应釜中， 加入 10 kg 的二氯苯， 再投入 18 g 的负载型氧化锌催化剂， 以。
19、及投入 0.35g 三异丁基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热至 150， 搅拌反应 12 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 6kg 二 氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 12 kg 甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得 765g 聚 （乳酸 - 乙醇酸） ， 收率 67%。产品检验结果见表 1。 0032 实施例 4 称取乳酸 1000g， 乙醇酸 282g 投入不锈钢反应釜中， 加入 10 kg 的二氯苯， 再投入 25 g 的负载型硫酸锌催化剂， 以及投入 0.5g 三乙基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热至 150， 搅拌反应 14 小时后， 冷却至 。
20、25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 6kg 二氯甲烷 中， 滤除催化剂后加入12 kg甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得742g聚 （乳酸-乙 醇酸） ， 收率 65%。产品检验结果见表 1。 0033 实施例 5 说 明 书 CN 103342800 A 5 4/5 页 6 称取乳酸 2000 g， 乙醇酸 909g 投入不锈钢反应釜中， 加入 15 kg 的二氯苯， 再投入 45 g 的负载型氧化锌催化剂， 以及投入 1.0g 三异丁基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热至 150， 搅拌反应 16 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 14.5。
21、kg 二氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 29 kg 甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得 1634g 聚 （乳酸 - 乙醇酸） ， 收率 63%。产品检验结果见表 1。 0034 实施例 6 称取乳酸 2000 g， 乙醇酸 909 g 投入不锈钢反应釜中， 加入 15 kg 的二氯苯， 再投入 60 g的负载型氯化锌催化剂， 以及投入1.2g三乙基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热至150， 搅拌反应 10 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 14.5kg 二氯 甲烷中， 滤除催化剂后加入29 kg甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得1763g聚 （。
22、乳 酸 - 乙醇酸） ， 收率 68%。产品检验结果见表 1。 0035 实施例 7 称取乳酸 10 kg， 乙醇酸 1.49 kg 投入不锈钢反应釜中， 加入 60 kg 的二甲苯， 再投入 250 g 的负载型氧化锌催化剂， 以及投入 2.5g 三乙基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热回 流， 搅拌反应 8 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 57.5 kg 二 氯甲烷中， 滤除催化剂后加入 115 kg 甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得 6.86 kg 聚 （乳酸 - 乙醇酸） ， 收率 67%。产品检验结果见表 1。 0036 实施例 8 称取乳。
23、酸 10kg， 乙醇酸 1.49g 投入不锈钢反应釜中， 加入 60 kg 的二甲苯， 再投入 350 g 的负载型硝酸锌催化剂， 以及投入 5g 三异丁基铝， 在高纯氮的保护下， 常压加热回流， 搅 拌反应 12 小时后， 冷却至 25， 过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于 57.5kg 二氯甲 烷中， 滤除催化剂后加入115 kg甲醇重沉淀， 再经过滤， 40真空干燥后制得6.15kg聚 （乳 酸 - 乙醇酸） ， 收率 60%。产品检验结果见表 1。 0037 表 1 产品性能测试表 从上表可以看出， 使用负载型含锌催化剂能够有效催化溶液聚合合成聚 （乳酸 - 乙醇 说 明 书 CN 103342800 A 6 5/5 页 7 酸） ， 对于不同投料比的乳酸和乙醇酸均能合成预期产品， 产品重均分子量较大， 分布较窄， 完全能够满足药用微球的使用要求。 说 明 书 CN 103342800 A 7 。