环状的吡啶基 -N-[1， 3， 4]- 噻二唑 -2- 基 - 苯磺酰胺、 它们 的制备方法及它们用作药物的用途 本发明涉及显示 PPARδ 或 PPARδ 和 PPARγ 激动剂活性的环状的 N-[1， 3， 4]- 噻 二唑 -2- 基 - 苯磺酰胺及其生理上可接受的盐和生理学功能衍生物。
与 PPAR 结合的苯磺酰氨基化合物在 WO2005/005421 和 WO2007/039173 中描述。 显示降血糖活性的磺酰胺化合物在 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1987)， 21(8)， 965-8 中公开。根据 WO97/40017， 具有与杂环连接的苯基的化合物已知是具有磷酸酪氨酸 识别单位的分子的调节剂。
本发明基于如下目的 ： 提供一种化合物， 其允许脂质和 / 或碳水化合物代谢的治 疗上可用的调节并因此适用于预防和 / 或治疗疾病如 2 型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种 后遗症。本发明的另一目的是治疗中枢和外周神经系统的脱髓鞘性和其它神经变性障碍。
已经发现了一系列调节 PPA 受体活性的化合物。这些化合物特别适用于激活 PPARδ 或 PPARδ 和 PPARγ， 但是有可能相对激活作用根据具体化合物而有所不同。
本发明的化合物以式 I 表示 ：式I
其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 (C3-C6) 环烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -O-(C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -O-(C3-C6) 环烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C6-C14) 芳基、 (C0-C6) 亚烷 基 -(C5-C15) 杂芳基， 其中烷基、 亚烷基、 芳基、 杂芳基和环烷基可以是未取代的或被以下 基团单 -、 二 - 或三取代 ： F、 Cl、 Br、 (C1-C6) 烷基、 O-(C1-C6) 烷基、 CF3、 OCF3、 CN、 CO-(C1-C6) 烷基、 COO(C1-C6) 烷基、 CON((C0-C6) 亚烷基 -H)((C0-C6) 亚烷基 -H)、 S(O)m(C1-C6) 烷基 ；
R2、 R3 独立地是 H、 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H、 CN、 COO(C1-C6) 烷基、 CON((C0-C6) 亚烷基 -H)((C0-C6) 亚烷基 -H)、 S(O)m(C1-C6) 烷基， 其 中烷基和亚烷基是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R4、 R5、 R6 和 R7 独 立 地 是 H、 (C1-C6) 烷 基、 (C0-C6) 亚 烷 基 -(C3-C6) 环 烷 基、 (C0-C6) 亚 烷 基 -(C6-C14) 芳 基、 (C0-C6) 亚 烷 基 -(C5-C15) 杂 芳 基、 (C0-C6) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环 烷 基、 (C0-C6) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环 烯 基， 其 中 烷 基、 亚烷基和环
烷基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷 基 -O-(C0-C6)- 亚烷基 -H、 CF3、 OCF3、 CN、 CO-(C1-C6) 烷基、 COO-(C1-C6) 烷基、 CON((C0-C6) 亚烷基 -H)((C0-C6) 亚烷基 -H)、 S(O)m(C1-C6) 烷基， 且其中所述芳基、 环烷基、 条环烷基、 杂环烯基和杂芳基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤素、 CF3、 (C1-C6) 烷基 和 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H ；
且其中 R4 和 R5、 R6 和 R7、 R5 和 R6 中的至少一对与它们所连接的 C 原子一起或 者 R6 与芳香环的邻位 C 原子一起形成 (C3-C9) 环烷基、 (C3-C9)- 杂环烷基或 (C3-C9)- 杂 环烯基， 其中环烷基、 杂环烷基和杂环烯基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤 素、 CF3、 (C1-C6) 烷基和 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H ；
m 是 0、 1、 2：
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 (C3-C6) 环烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C6-C14) 芳基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C5-C15) 杂芳基， 其中烷基、 亚烷基、 芳基、 杂芳基和环烷基可以是 未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： F、 Cl、 Br、 (C1-C6) 烷基、 O-(C1-C6) 烷基、 CF3、 OCF3、 CN ；
R2、 R3 独立地是 H、 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H、 CN、 COO(C1-C6) 烷基， 其中烷基和亚烷基是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R4、 R5、 R6 和 R7 独立地是 H、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C3-C6) 环烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C6-C14) 芳基， 其中烷基、 亚烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -O-(C0-C6)- 亚烷基 -H、 CF3， 且其中 烷基和环烷基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤素、 CF3、 (C1-C6) 烷基和 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H ；
且其中 R4 和 R5、 R6 和 R7、 R5 和 R6 中的至少一对与它们所连接的 C 原子一起或 者 R6 与芳香环的邻位 C 原子一起形成 (C3-C9) 环烷基、 (C3-C9)- 杂环烷基， 其中环烷基和 杂环烷基是未取代的或被以下基团单 -、 二 - 或三取代 ： 卤素、 CF3、 (C1-C6) 烷基和 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C3-C6) 环烷基、 (C0-C6) 亚烷基 -(C6-C14) 芳基， 其中烷基、 亚烷基、 芳基和环烷基可以是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基或 (C6-C14) 芳基， 其中烷基可以是未取代的 或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R2 和 R3 独立地是 H、 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -H， 其中烷基和亚烷基是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ； 所有其立体异构形式、 对映异构 形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R2 是 H、 卤素、 (C1-C6) 烷基、 O-(C0-C4) 亚烷基 -H， 其中烷基和亚烷基是未取代的 或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ； 且
R3 是 H ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R4、 R5、 R6 和 R7 独立地是 H 或 (C1-C6)，
且其中 R4 和 R5 或 R5 和 R6 中的至少一对与它们所连接的 C 原子一起或者 R6 与 芳香环的邻位 C 原子一起形成 (C3-C9) 环烷基， 其中环烷基是未取代的或被 (C1-C6) 烷基 单取代 ； 所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基或苯基， 其中烷基是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R2、 R3 独立地是 H、 卤素、 (C1-C6) 烷基、 O-(C1-C4) 亚烷基 -H， 其中烷基和亚烷基 是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R4、 R5、 R6 和 R7 独立地是 H、 (C1-C6) 烷基， 其中烷基是未取代的或被卤素或 (C1-C6) 烷基单 -、 二 - 或三取代 ；
且其中 R4 和 R5、 R6 和 R7、 R5 和 R6 中的至少一对与它们所连接的 C 原子一起或者 R6 与芳香环的邻位 C 原子一起形成 (C3-C7) 环烷基， 其中环烷基是未取代的或被 (C1-C6) 烷基单 -、 二 - 或三取代 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代的 (C1-C6) 烷基 ；
R2、 R3 是 H ；
R4 和 R7 是 H ；
R5 和 R6 对与它们所连接的 C 原子一起形成 (C3-C7) 环烷基 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代的 (C1-C6) 烷基 ；
R2、 R3 是 H ；
R6 和 R7 是 H ；
R4 和 R5 对与它们所连接的 C 原子一起形成 (C3-C7) 环烷基 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案是式 I 化合物， 其中
R1 是 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基或苯基， 其中烷基是未取代的或被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R2 是 H、 Cl、 (C1-C4) 烷基、 O-(C1-C4) 亚烷基 -H， 其中烷基和亚烷基是未取代的或 被 F 单 -、 二 - 或三取代 ；
R3、 R5、 R7 是 H ；
R4 是 H 或 (C1-C4) 烷基 ；
R6 与芳香环的邻位 C 原子一起形成 (C3-C7) 环烷基， 其中环烷基是未取代的或被 (C1-C4) 烷基取代 ；
所有其立体异构形式、 对映异构形式和任意比例的混合物以及其生理上可接受的 盐和互变异构形式。
根据本发明的另一个实施方案为以下化合物 ：
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环己基 }-N-(5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
反式 -4-[2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
顺式 -4-[2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
4-[2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环戊基 }-N-(5- 三氟甲 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
反式 -4-[2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 三氟甲 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
6- 氯 -2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 三氟甲基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6- 甲氧基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 苯基 -[1， 3， 4] 噻 二唑 -2- 基 )- 酰胺2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 环己基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 环丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6- 甲基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环丁基 }-N-(5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 茚满 -5- 磺 酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺。
本发明还包括本文所述的发明的优选方面的所有组合。
如本文所用的术语烷基在最宽的含义上应理解为饱和烃基， 其可以是线性即直链 或者支链的。若无另外定义， 则烷基具有 1 至 8 个碳原子。 “-(C1-C8)- 烷基” 的实例有含 有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7 或 8 个碳原子的烷基， 为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基或辛基 及所有这些基团的正异构体、 异丙基、 异丁基、 1- 甲基丁基、 异戊基、 新戊基、 2， 2- 二甲基丁 基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 异己基、 仲丁基、 叔丁基或叔戊基。术语 “-(C0-C6)- 烷基” 是 含有 1、 2、 3、 4、 5 或 6 个碳原子的烃基， 其中术语 “-C0- 烷基” 是共价键。所有这些声明还应 用于术语亚烷基。 如本文所用的术语链烯基在最宽的含义上应理解为具有 1 至 4 个双键的烃 基， 其可以是线性即直链或者支链的。若无另外定义， 则链烯基具有 2 至 8 个碳原子。 “-(C2-C8)- 链烯基” 的实例有含有 2、 3、 4、 5、 6、 7 或 8 个碳原子的链烯基， 例如为乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基 ( ＝烯丙基 )、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基、 3- 甲基 -2- 丁 烯基、 5- 己烯基或 1， 3- 戊二烯基。所有这些声明还应用于术语亚烯基。
如本文所用的术语炔基在最宽的含义上应理解为具有 1 至 4 条叁键的烃基， 其可 以是线性即直链或者支链的。若无另外定义， 则炔基具有 2 至 8 个碳原子。 “-(C2-C8)- 炔 基” 的实例有含有 2、 3、 4、 5、 6、 7 或 8 个碳原子的炔基， 例如为乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基 ( ＝炔丙基 ) 或 2- 丁炔基。所有这些声明还应用于术语亚炔基。
如果烷基作为其它基团的取代基出现， 例如在烷氧基、 烷氧羰基或芳基烷基中， 则 也应用所有这些声明。
若无另外定义， 则烷基、 亚烷基、 链烯基、 亚烯基、 炔基和亚炔基是未取代的或者 相互独立地被适宜基团单 -、 二 - 或三取代， 所述的适宜基团例如有 ： F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 NO2、 CN、 COOH、 CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 CO-O-(C1-C4) 烷基、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H、 CO-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 CO-N((C0-C4) 亚烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C6) 环 烷 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 (C2-C6)- 链 烯 基、 (C2-C6)- 炔
基、 O-(C0-C6)- 烷 基、 O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C12) 环 烷 基、 O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 O-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 O-CO-O-(C1-C4) 烷基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚烷 基 -(C3-C15) 杂环、 S-(C1-C4) 烷基、 S-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 S-(C0-C4) 亚烷 基 -(C6-C10) 芳基、 S-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 SO-(C1-C4) 烷基、 SO-(C0-C4) 亚烷 基 -(C3-C13) 环烷基、 SO-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 SO-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂 环、 SO2-(C1-C4) 烷 基、 SO2-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 SO2-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 SO2-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C 15) 杂 环、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 SO2-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环， 其中所述芳基环或杂环未被取代或被以 下基团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷基、 (C1-C6)- 烷 基、 N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H ； N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂环、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-CO-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C12)- 芳基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷基 -(C3-C15) 杂环， 其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 I、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷 基、 (C1-C6)- 烷 基、 N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚烷基 -H、 SO2-CH3、 COOH、 COO-(C1-C6)- 烷基、 SF5、 CONH2。
术语环烷基应理解为单或双环、 稠环、 桥环或螺环的包含 3 至 13 个碳原子的饱和 烃环。(C3-C13)- 环烷基环状烷基的实例有含有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12 或 13 个碳原子 的环烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环壬基、 环癸基、 环十一烷 基或环十二烷基。术语环烷基还包括其中任意上述环烷基环与苯环稠合的双环基团， 例如 茚满和 1， 2， 3， 4- 四氢萘。
术语环烯基应理解为单或双环、 稠环或桥环的包含 3 至 8 个碳原子的不饱和烃环， 其中 1 个、 2 个或 3 个双键不以产生芳香系统的方式位于环状烷基中。 不饱和环烯基的实例 有环戊烯基或环己烯基， 它们可以通过任意碳原子键合。 术语环烯基还包括双环基团， 其中 任意上述环烯基与苯环稠合， 例如 1， 2- 二氢萘、 1， 4- 二氢萘和 1H- 茚。
若无另外定义， 则环烷基或环烯基是未取代的或者相互独立地被适宜基团单 -、 二 - 或三取代， 所述的适宜基团例如是 ： F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 NO2、 CN、 COOH、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 CO-O-(C1-C4) 烷 基、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 亚 烷 基 -H、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 环 烷 基、 CON((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C6) 环 烷 基、 (C3-C6) 烷 基、 (C2-C6)- 链 烯 基、 (C2-C6)- 炔 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 O-(C0-C6)- 烷 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -O-(C0-C4) 烷 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 (C0-C4) 亚 烷 基 -O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 O-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 O-CO-O-(C1-C4) 烷 基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 O-CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 O-CO-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -H、 O-CO-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 O-CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 S-(C1-C4) 烷 基、 S-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 S-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 S-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 SO-(C1-C4) 烷基、 SO-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环 烷 基、 SO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 SO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 SO2-(C1-C4) 烷基、 SO2-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 SO2-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳 基、 SO2-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C 10) 芳 基、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环， 其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷 基、 (C1-C6)- 烷 基、 N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H ； N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳基、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环， 其中 所述芳基或杂环未被取代或被以下基团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 I、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷基、 (C1-C6)- 烷基、 N((C0-C4)- 亚烷基 -H)-(C0-C4)- 亚烷基 -H、 SO2-CH3、 COOH、 COO-(C1-C6)- 烷基、 SF5、 CONH2。
术语 “芳 基”被 理 解 为 单 环 或 双 环 的 含 有 6 至 14 个 碳 原 子 的 芳 香 烃 环。 (C6-C14)- 芳基环的实例有苯基、 萘基、 例如 1- 萘基和 2- 萘基， 和联苯基， 例如 2- 联苯基、 3- 联苯基和 4- 联苯基、 蒽基或芴基。联苯基环、 萘基环和特别是苯基环是芳基环的进一步 的实施方案。术语杂环理解为在单或双环、 稠环、 桥环或螺环中包含 3 至 15 个碳原子的饱和 ( 杂环烷基 )、 部分不饱和 ( 杂环烯基 ) 或不饱和 ( 杂芳基 ) 烃环， 其中 3 至 15 个环碳原 子中有 1 至 5 个碳原子被杂原子如氮、 氧或硫代替， 其中杂原子还可以被氧化， 例如 N ＝ O、 S ＝ O、 SO2。杂环的实例有吖啶基、 氮杂吲哚 (1H- 吡咯并吡啶基 )、 氮杂苯并咪唑基、 氮杂 螺癸烷基、 氮杂 基、 氮杂环丁烷基、 氮丙啶基 (aziridinyl)、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 二 氢苯并呋喃基、 苯并硫代呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 苯并 四唑基、 苯并异噁唑基、 苯并异噻唑基、 咔唑基、 4aH- 咔唑基、 咔啉基、 色满基、 色烯基、 噌啉 基、 十氢喹啉基、 4， 5- 二氢噁唑啉基、 二噁唑基、 二噁嗪基、 1， 3- 二氧戊环基、 1， 3- 二氧杂 环戊烯基、 3， 3- 二氧代 [1， 3， 4] 噁噻嗪基、 6H-1， 5， 2- 二噻嗪基、 二氢呋喃并 [2， 3-b] 四氢 呋喃基、 呋喃基、 呋咱基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 咪唑基、 1H- 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲嗪基、 吲 哚基、 3H- 吲哚基、 异苯并呋喃基、 异色满基、 异吲唑基、 异二氢吲哚基、 异吲哚基、 异喹啉基 ( 苯并咪唑基 )、 异噻唑基、 异噻唑烷基、 异噻唑啉基、 异噁唑基、 异噁唑啉基、 异噁唑烷基、 2- 异噁唑啉基、 酮基哌嗪基、 吗啉基、 萘啶基、 八氢异喹啉基、 噁二唑基、 1， 2， 3- 噁二唑基、 4- 噁二唑基、 1， 2， 5- 噁二唑基、 1， 3， 4- 噁二唑基、 1， 2- 氧杂 - 硫杂环庚基、 1， 2- 氧杂 1， 2， 硫杂环戊基、 1， 4- 氧杂氮杂环庚基、 1， 4- 氧杂氮杂 基、 1， 2- 噁嗪基、 1， 3- 噁嗪基、 1， 4- 噁 嗪基、 噁唑烷基、 噁唑啉基、 噁唑基、 氧杂环丁烷基、 氧杂环辛基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 氧硫杂蒽基 (phenoxathiinyl)、 吩噁嗪基、 酞嗪基、 哌嗪基、 哌啶基、 蝶啶基、 嘌呤 基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并噁唑基、 吡啶并咪唑基、 吡 啶并噻唑基、 吡啶基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基、 吡咯啉基、 2H- 吡咯基、 吡咯 基、 喹唑啉基、 喹啉基、 4H- 喹嗪基、 喹噁啉基、 奎宁环基、 四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、 四氢 喹啉基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢吡啶基、 四氢噻吩基、 四嗪基、 四唑基、 6H-1， 2， 5- 噻 二嗪基、 1， 2， 3- 噻二唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 1， 2， 5- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 噻蒽基 (thianthrenyl)、 1， 2- 噻嗪基、 1， 3- 噻嗪基、 1， 4- 噻嗪基、 1， 3- 噻唑基、 噻唑基、 噻唑烷基、 噻唑啉基、 噻吩基、 硫杂环丁基、 噻吩并噻唑基、 噻吩并噁唑基、 噻吩并咪唑基、 硫吗啉基、 苯 硫酚基 (thiophenolyl)、 噻吩基、 噻喃基、 1， 2， 3- 三嗪基、 1， 2， 4- 三嗪基、 1， 3， 5- 三嗪基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 1， 2， 5- 三唑基、 1， 3， 4- 三唑基和呫吨基。
杂环是未取代的或被适宜基团单 -、 二 - 或三取代， 所述的适宜基团例如是 ： F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 NO2、 CN、 COOH、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 CO-O-(C1-C4) 烷 基、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 亚 烷 基 -H、 CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 环 烷 基、 CON((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C12)- 芳基、 (C0-C4) 亚烷基 -(C3-C6) 环烷基、 (C3-C6) 烷基、 (C2-C6)- 链烯基、 (C2-C6)- 炔基、 (C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳 基、 (C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 O-(C0-C6)- 烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷 基 -(C6-C10) 芳基、 (C0-C4) 亚烷基 -O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 O-CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 O-CO-O-(C1-C4) 烷基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷 基、 O-CO-O-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 O-CO-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 O-CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H、 O-CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 O-CO-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 S-(C1-C4) 烷 基、 S-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 S-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 S-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 SO-(C1-C4) 烷基、 SO-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 SO-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 SO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 SO2-(C1-C4) 烷 基、 SO2-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 SO2-(C0-C4) 亚烷基 -(C6-C10) 芳基、 SO2-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C10) 芳 基、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H、 SO2-N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C13) 环烷基、 SO2-N((C0-C4) 亚 烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环， 其中所述芳基环或杂环未被取代或被以下基 团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷 基、 (C1-C6)- 烷 基、 N((C0-C4)- 亚烷基 -H)-(C0-C4)- 亚烷基 -H ；
N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C1-C6) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环、 N((C0-C4) 亚烷基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-O-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C15) 杂 环、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C6-C12)- 芳 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4) 亚 烷 基 -(C3-C13) 环 烷 基、 N((C0-C4) 亚 烷 基 -H)-CO-N((C0-C4)- 亚烷基 -H)-(C0-C4) 亚烷基 -(C3-C15) 杂环， 其中所述芳基或杂环 未被取代或被以下基团单 - 或二取代 ： F、 Cl、 Br、 I、 OH、 CF3、 NO2、 CN、 OCF3、 O-(C1-C6)- 烷 基、 (C1-C6)- 烷 基、 N((C0-C4)- 亚 烷 基 -H)-(C0-C4)- 亚 烷 基 -H、 SO2-CH3、 COOH、 COO-(C1-C6)- 烷基、 SF5、 CONH2。
术语 “氧代基” 或 “＝ O” 是指如羰基 (-CO-)、 亚硝基 (-N ＝ O)、 亚磺酰基 (-SO-) 或磺酰基 (-SO2-)。
卤素时氟、 氯、 溴或碘。
在式 I 化合物中存在的具有旋光活性的碳原子可以相互独立地具有 R 构型或 S 构 型。式 I 化合物可以以纯的对映异构体或纯的非对映异构体的形式或者以对映异构体和 / 或非对映异构体的混合物的形式存在， 例如以外消旋物的形式存在。本发明涉及纯的对映 异构体和对映异构体混合物以及纯的非对映异构体和非对映异构体混合物。 本发明包括式 I 的两种或多于两种的立体异构体的混合物， 其包括所有比例的立体异构体的混合物。当 式 I 化合物可以作为 E 异构体或 Z 异构体 ( 或者顺式异构体或反式异构体 ) 存在时， 本发 明还涉及纯的 E 异构体和纯的 Z 异构体以及涉及所有比例的 E/Z 混合物。本发明还包括式 I 化合物的所有互变异构形式。
非对映异构体 ( 包括 E/Z 异构体 ) 可以被分离为单独的异构体， 例如通过色谱法。 外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体， 例如通过手性固定相的色谱法或通过 拆分， 例如通过将用旋光活性的酸或碱获得的非对映异构盐结晶。在立体化学方面均一的式 I 化合物还可以通过应用在立体化学方面均一的原料或通过采用立体选择性反应来获 得。
式 I 化合物可以以它们的外消旋物、 外消旋混合物、 纯的对映异构体、 非对映异构 体和非对映异构体混合物以及它们的互变异构形式存在。本发明囊括式 I 化合物的所有这 些异构形式和互变异构形式。这些异构形式可通过已知方法获得， 即使在某些情况下并未 明确描述。
由于水溶性高于起始或基础化合物， 可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具 有可药用的阴离子或阳离子。 本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸 盐， 所述的无机酸例如是盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 偏磷酸、 硝酸和硫酸， 所述的有机酸例如是乙 酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 枸橼酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 乙醇酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 乳糖酸、 马来 酸、 苹果酸、 甲磺酸、 琥珀酸、 对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱性盐为铵盐、 碱金属盐 ( 例如钠盐和钾盐 )、 碱土金属盐 ( 例如镁盐和钙盐 )、 氨丁三醇盐 (2- 氨基 -2- 羟甲基 -1， 3- 丙二醇 )、 二乙醇胺盐、 赖氨酸盐或乙二胺盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和 / 或用于非治疗应用、 例如体外应用的有用中间 体的具有不可药用阴离子的盐、 例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。 本文所用的术语 “生理学功能衍生物” 是指施用于哺乳动物如人后能够 ( 直接或 间接 ) 生成式 I 化合物或其活性代谢物的本发明式 I 化合物的任何生理学上耐受的衍生 物， 例如酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物， 例如如 H.Okada 等人， Chem. Pharm.Bull.1994， 42， 57-61 中所述。 这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。 这 些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在， 例如以无定形和结晶性多晶型 形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围， 并且是本发明的另一方 面。
下文对 “式 I 化合物” 的所有述及均是指如上所述的式 I 化合物以及如本文所述 的它们的盐、 溶剂化物和生理学功能衍生物。
用途
本发明还涉及式 I 化合物和它们的药物组合物作为 PPAR 配体的用途。本发明的 PPAR 配体适宜作为 PPAR 活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是可以通过配体激活且属于核激素受体类 的转录因子。有三种 PPAR 同工型， PPARα、 PPARγ 和 PPARδ( 等同于 PPARβ)， 它们由不同 基因编码 ( “过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) ： 结构、 激活机理和不同功能” ， Motojima K， Cell Struct Funct.， 1993， 18(5)， 267-77)。
在人中存在三种 PPARγ 变体， 即 PPARγ1、 PPARγ2 和 PPARγ3， 它们是交替使用 启动子和差别 mRNA 剪接的结果。不同的 PPAR 具有不同的组织分布并且调节不同的生理 功能。PPAR 在调节大量基因的各个方面起关键作用， 这些基因的产物至关重要地直接或间 接参与脂类和碳水化合物代谢。因此， 例如， PPARα 受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂 蛋白代谢的调节中起重要作用， 而 PPARγ 至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。然 而， PPAR 另外还参与多种其它生理过程的调节， 包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关
联的生理过程。不同 PPAR 的活性可以通过多种脂肪酸、 脂肪酸衍生物和合成化合物来不同 程度地调节。对于涉及功能、 生理作用以及病理生理学的相关综述， 参见 ： Berger J 等人， Annu.Rev.Med.， 2002， 53， 409-435 ； Wilson， T. 等 人， J.Med.Chem.， 2000， 43(4)， 527-550 ； Kliewer s. 等人， Recent Prog Horm Res.， 2001， 56， 239-63 ； Moller， D.E. 和 Berger， J.P.， Int J Obes Relat Metab Disord.， 2003， 27 增刊 3， 17-21 ； Ram， V.J.， Drugs Today， 2003， 39(8)， 609-32)。
在这三种 PPAR- 同工型中， PPARδ 的生理功能长期是一个谜团。PPARδ 的第一 种所建议的药理作用是调节胆固醇内稳态。已经证明， 选择性 PPARδ 配体 L-165041 或 多或少升高糖尿病性动物模型的血浆胆固醇 (Berger J. 等人， J.Biol.Chem.， 1999， 274， 6718-6725 ； Leibowitz M.D. 等 人， FEBS Lett.， 2000， 473(3)， 333-336)。 在 肥 胖 的 胰 岛 素抵 抗 恒河猴中， 强效 且选 择性 的 PPARδ 配体 GW501516 升高 HDL- 胆 固醇、 降低 血 浆 LDL- 胆固醇、 甘油三酯和胰岛素水平 (Oliver， W. 等人， Proc.Natl.Acad.Sci.， 2001， 98， 5306-5311)。双重 PPARδ/PPARα 激动剂 YM-16638 显著地降低恒河猴和短尾猴的血脂 (Goto， S. 等人， Br.J.Pharm.， 1996， 118， 174-178)， 并且在健康志愿者的两周临床试验中以 类似的方式起作用 (Shimokawa， T. 等人， Drug Dev.Res.， 1996， 38， 86-92)。 最近的出版物强调， PPARδ 是治疗血脂异常、 胰岛素抵抗、 2 型糖尿病、 动脉粥样 硬化和 X 综合征的重要靶标 (Wang， Y-X. 等人， Cell， 2003， 113， 159-170 ； Luquet， S. 等人， FASEB J.， 2003， 17， 209-226 ； Tanaka， T. 等人， PNAS， 2003， 100， 15924-15929 ； Holst， D. 等 人， BioChem.Biophys.Acta， 2003， 1633， 43-50 ； Dressel， U. 等 人， Mol.Endocrin.， 2003， 17， 2477-2493 ； Lee， C.H. 等人， Science， 2003， 302， 453-457)。
除了作为脂类、 葡萄糖和胆固醇代谢的调控剂起作用外， PPARδ 还已知在胚胎发 育、 移植和骨形成中起作用 (Lim， H. 和 Dey， S.K.， Trends Endocrinol Metab.， 2000， 11(4)， 137-42 ； Ding， N.Z. 等人， Mol Reprod Dev.， 2003， 66(3)， 218-24 ； Mano， H. 等人， J Biol Chem.， 2000， 275(11)， 8126-32)。
大量出版物证实， PPARδ 触发角质化细胞的增殖和分化， 其指向在皮肤疾病和创 伤愈合中的作用 (Di-Poi， N. 等人， J Steroid Biochem Mol Biol.， 2003， 85(2-5)， 257-65 ； Tan， N.S. 等人， Am J Clin Dermatol.， 2003， 4(8)， 523-30 ； Wahli， W.， Swiss Med Wkly.， 2002， 132(7-8)， 83-91)。
PPARδ 在 CNS 中被显著地表达 ； 然而其大多数功能仍然未被发现。但是， 特别 令人感兴趣的是如下发现 ： PPARδ 在啮齿动物的少突神经胶质细胞中被表达， 少突神经 胶质细胞是 CNS 的产生脂类的主要细胞 (J-Granneman 等人， J.Neurosci.Res.， 1998， 51， 563-573)。而且， 还发现 PPARδ 选择性激动剂显著增加小鼠培养物中的少突神经胶质髓磷 脂基因表达和髓鞘直径 (I.Saluja 等人， Glia， 2001， 33， 194-204)。因而， PPARδ 激活剂可 用于治疗脱髓鞘性疾病和髓鞘形成疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂在治疗 MS 和其它脱髓鞘性疾病的用途可以如 WO2005/097098 所述加以证明。
脱髓鞘性病症已显示损失髓磷脂， 髓磷脂是覆盖许多神经纤维的多层致密层的 脂质和蛋白质。这些层由中枢神经系统 (CNS) 中的少突神经胶质和外周神经细胞 (PNS) 中的 Schwann 细胞提供。在脱髓鞘性病症患者中， 脱髓鞘可以是不可逆的 ； 其通常伴有或 跟随有轴突变性， 并且经常跟随有细胞变性。脱髓鞘可以因神经损伤或者髓磷脂自身损
伤 ( 无论是归因于异常免疫反应、 局部受损、 缺血、 代谢障碍、 毒性物质或病毒感染 ) 而发 生 (Prineas 和 McDonald， “脱髓鞘性疾病” ， Greenfield’ s Neuropathology， 第 6 期增刊， 编 者 (Edward Arnold ： 纽约， 1997)813-811 ； Beers 和 Berkow 编辑， “诊 断和 治 疗默克 手 册” ， 第 17 期增刊， 编者 (Whitehouse Station， N.J. ： 默克研究实验室 (Merck Research Laboratories)， 1999)1299， 1437， 1473-76， 1483)。
中枢脱髓鞘 (CNS 的脱髓鞘 ) 在若干病症中发生， 通常具有不确定的病因， 其被称 为原发性脱髓鞘性疾病。其中， 多发性硬化症 (MS) 是最流行的。其它原发性脱髓鞘性疾病 包括肾上腺脑白质营养不良 (ALD)、 肾上腺脊髓神经病、 AIDS- 空泡性脊髓病、 HTLV- 相关性 脊髓病、 莱伯 (Leber) 遗传性视神经萎缩、 进行性多灶性白质脑病 (PML)、 亚急性硬化性全 脑炎、 吉 - 巴综合征和热带痉挛性轻截瘫。此外， 还有其中脱髓鞘可发生于 CNS 中的急性病 症， 例如急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 和急性病毒性脑炎。而且， 急性横贯性脊髓炎——一 种其中未知原因的急性脊髓横贯在一个或多个相邻的胸段影响灰质和白质的综合症—— 也可以导致脱髓鞘。 还有， 其中髓磷脂形成胶质细胞受损的障碍包括脊髓受损、 神经病和神 经受损。
本发明涉及适于调节 PPAR 活性、 特别是 PPARδ 和 PPARα 活性的式 I 化合物。基 于调节特性， 式 I 化合物适宜用于治疗、 控制和预防下文所述的适应症以及很多其它与之 相关的医药应用 ( 参见例如 Berger， J. 等人， Annu.Rev.Med.， 2002， 53， 409-435 ； Wilson， T. 等人， J.Med.Chem.， 2000， 43(4)， 527-550 ； Kliewer， S. 等人， Recent Prog Horm Res.， 2001， 56， 239-63 ； Fruchart， J.C. 等人， 2001， Pharmacological Research， 44(5)， 345-52 ； Kersten， S. 等人， Nature， 2000， 405， 421-424 ； Torra， I.P. 等人， Curr Opin Lipidol， 2001， 12， 245-254)。
此类化合物特别适用于治疗和 / 或预防 ：
1. 脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
- 其中涉及胰岛素抵抗的障碍
2. 糖尿病， 尤其是 2 型糖尿病， 包括与之有关的后遗症的预防。
其中的具体方面是 ：
- 高血糖，
- 改善胰岛素抵抗，
- 改善葡萄糖耐量，
- 胰腺 β 细胞的保护，
- 预防大血管和微血管障碍
3. 血脂异常症及其后遗症， 例如动脉粥样硬化、 冠心病、 脑血管疾病等， 尤其是下 述一个或多个因素所表征的那些疾病 ( 但不限于此 ) ：
- 高血浆甘油三酯浓度、 高餐后血浆甘油三酯浓度
- 低 HDL 胆固醇浓度
- 低 ApoA 脂蛋白浓度
- 高 LDL 胆固醇浓度
- 低密度 LDL 胆固醇颗粒
- 高 ApoB 脂蛋白浓度4. 可能与代谢综合征有关的多种其它病症， 如：
- 肥胖症 ( 超重 )， 包括向心性肥胖
- 血栓形成、 凝固性过高和血栓形成前状态 ( 动脉和静脉 )
- 高血压
- 心力衰竭， 例如 ( 但不限于 ) 心肌梗塞、 高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭
5. 其中涉及例如炎性反应的疾病或病症 ：
- 动脉粥样硬化， 例如 ( 但不限于 ) 冠状动脉硬化， 包括心绞痛或心肌梗塞、 中风
- 血管再狭窄或再闭塞
- 慢性炎性肠病， 例如克罗恩病和溃疡性结肠炎
- 哮喘
- 红斑狼疮 (E) 或炎性风湿病如类风湿性关节炎
- 其它炎性状态
6. 细胞周期或细胞分化过程的障碍 ：
- 脂肪细胞肿瘤
- 脂肪瘤样癌， 例如脂肉瘤
- 实体瘤和赘生物， 例如 ( 但不限于 ) 胃肠道癌、 肝癌、 胆管癌、 胰腺癌、 内分泌肿 瘤、 肺癌、 肾癌和泌尿道癌、 生殖道癌、 前列腺癌等
- 急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
- 血管生成
7. 中枢和外周神经细胞的脱髓鞘性疾病和其它神经退行性疾病， 包括 ：
- 阿尔茨海默病
- 多发性硬化症
- 帕金森病
- 肾上腺脑白质营养不良 (ALD)
- 肾上腺脊髓神经病
-AIDS- 空泡性脊髓病
-HTLV- 相关性脊髓病
- 莱伯 (Leber) 遗传性视神经萎缩
- 进行性多灶性白质脑病 (PML)
- 亚急性硬化性全脑炎
- 格林 - 巴利 (Guillian-Barre) 综合征
- 热带痉挛性轻截瘫
- 急性播散性脑脊髓炎 (ADEM)
- 急性病毒性脑炎
- 急性横贯性脊髓炎
- 脊髓受损和脑外伤
- 夏科 - 马里 - 图斯病 (Charcot-Marie-Tooth disease)
8. 皮肤障碍和 / 或与创伤愈合过程的障碍 ：
- 红斑鳞屑性皮肤病， 例如银屑病- 寻常痤疮
- 由 PPAR 调节的其它皮肤疾病和皮肤病学病症
- 湿疹和神经性皮炎
- 皮炎， 例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
- 角膜炎和角化病， 例如脂溢性角化病、 老年角化病、 光化性角化病、 光诱发性角化 病或毛囊角化病
- 瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
- 疣， 包括湿疣或尖锐湿疣
- 人乳头瘤病毒 (HPV) 感染， 例如性病疣、 病毒性疣， 例如传染性软疣、 粘膜白斑病
- 丘疹皮肤病， 例如扁平苔癣
- 皮肤癌， 例如基底细胞癌、 黑素瘤或皮肤 T- 细胞淋巴瘤
- 局限性良性表皮瘤， 例如角皮病、 表皮痣
- 冻疮
- 创伤愈合
9. 其它障碍
- 高血压
- 胰腺炎
-X 综合征
- 多囊性卵巢综合征 (PCOS)
- 哮喘
- 骨关节炎
- 红斑狼疮 (LE) 或炎性风湿病， 例如类风湿性关节炎
- 脉管炎
- 消瘦 ( 恶病质 )
- 痛风
- 缺血 / 再灌注综合征
- 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。
制剂
为了达到所需生物学作用而需要的式 I 化合物的量取决于多种因素， 例如所选择 的具体化合物、 预期用途、 施用方式和患者的临床状况。 日剂量一般为 0.001mg 至 100mg( 通 常 0.01mg 至 50mg)/ 天 / 千克体重， 例如 0.1-10mg/kg/ 天。 静脉内剂量可以是例如 0.001mg 至 1.0mg/kg， 可以合适地以 10ng 至 100ng/ 千克 / 分钟输注施用。适于这些目的的输液可 以含有例如 0.1ng 至 10mg、 通常 1ng 至 10mg/ 毫升。单个剂量可以含有例如 1mg 至 10g 活 性成分。 因此， 注射用安瓿剂可以含有例如 1mg 至 100mg， 可以口服施用的单剂量制剂、 例如 胶囊剂或片剂可以含有例如 0.05mg 至 1000mg， 通常 0.5mg 至 600mg。 对于上述病症的治疗， 式 I 化合物可以以化合物本身的形式使用， 不过它们优选是具有可接受载体的药物组合物 形式。 当然载体必须是可接受的， 这意味着它与组合物的其它成分是相容的， 并且对患者的 健康无害。 载体可以是固体或液体或者是固体和液体， 优选与化合物配制成单剂量， 例如片 剂， 所述的单剂量可以含有 0.05 至 95 重量％的活性成分。也可以存在包括其它式 I 化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的药学方法之一制备， 所述 方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和 / 或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、 直肠、 局部、 经口 ( 例如舌下 ) 和胃肠道外 ( 例 如皮下、 肌内、 皮内或静脉内 ) 施用的那些药物组合物， 但是在每种情况下最适宜的施用方 式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式 I 化合物的性质。包衣 制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的 包衣包括醋酞纤维素、 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基 丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适用于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式， 例如胶囊剂、 扁囊剂、 可吮吸 片剂 (suckable tablet) 或片剂， 其中每个单位形式含有确定量的式 I 化合物 ； 散剂或颗粒 剂； 在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂 ； 或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提 及的那样， 这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备， 所述方法包括使活性成分与载 体 ( 其可以含有一种或多种另外的成分 ) 相接触的步骤。组合物通常可以通过以下方法制 备： 将活性成分与液体和 / 或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合， 如果必要， 之后使产 品成形。因此， 例如， 片剂可以通过将化合物、 酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或 颗粒进行压制或模制来制备。 压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、 助流剂、 惰 性稀释剂和 / 或一种 ( 或多种 ) 表面活性剂 / 分散剂混合的自由流动形式、 例如粉末或颗 粒形式的化合物进行压片来制备。 模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润 湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口 ( 舌下 ) 施用的药物组合物包括含有式 I 化合物以及矫味剂、 通常是蔗 糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂， 和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯 胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式 I 化合物的无菌水性制剂， 其优选与 预期接受者的血液等张。 这些制剂优选静脉内施用， 但是也可以以注射剂形式皮下、 肌内或 皮内施用。 这些制剂优选可通过将化合物与水混合并使得到的溶液灭菌并与血液等张来制 备。本发明的注射用组合物一般含有 0.1 至 5 重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式 I 化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、 乳膏剂、 洗剂、 糊剂、 喷雾剂、 气 雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、 羊毛脂、 聚乙二醇、 醇和两种或多种这些物质的组 合。活性成分一般以组合物重量的 0.1 至 15％， 例如 0.5 至 2％的浓度存在。
透皮施用也是可能的。 适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧 密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有活性成分， 所述活性成分处于酌情被缓 冲的水溶液中、 溶解于和 / 或分散于粘合剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为 约 1％至 35％， 优选约 3％至 15％。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释 放， 例如在 Pharmaceutical Research， 2(6) ： 318(1986) 中所述。
式 I 化合物因对代谢障碍的有利作用而区别于其它化合物。它们有利地影响脂类 和糖代谢， 特别是它们可降低甘油三酯水平， 并适于预防和治疗 II 型糖尿病和动脉粥样硬 化及其多种后遗症。与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药理学活性的物质组合施用。 具体而言， 本发明的化合物可与具有类似的药理学作用的活性成分组合施用。 例如， 它们可 以与对代谢紊乱或常常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质组合施用。 这类药物的实 例有 ：
1. 降血糖药、 抗糖尿病药，
2. 用于治疗血脂异常的活性成分，
3. 抗动脉粥样硬化药，
4. 抗肥胖药，
5. 抗炎活性成分，
6. 用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7. 抗血栓形成的活性成分，
8. 用于治疗高血压的活性成分，
9. 用于治疗心力衰竭的活性成分， 以及
10. 用于治疗和 / 或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分，
11. 用于治疗神经退行性疾病的活性成分，
12. 用于治疗中枢神经系统疾病的活性成分，
13. 用于治疗药物、 尼古丁和酒精成瘾的活性成分，
14. 镇痛药。
它们可以与本发明的式 I 化合物组合使用， 特别是用于活性的协同增强。通过将 活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形 式可以施用活性成分的组合。
特别适于组合产品的其它活性成分有 ：
Rote Liste 2005( 笫 12 章 ) 中所述的所有抗糖尿病药 ； Rote Liste 2005( 笫 1 章 ) 中提及的所有减肥药 / 食欲抑制剂 ； Rote Liste 2005( 第 58 章 ) 中所述的所有降 脂类物质。它们可以与本发明的式 I 化合物组合， 特别用于协同提高作用。活性成分组合 可以通过分别将活性成分施用于患者或者以其中多种活性化合物存在于药物制剂中的组 合产品的形式来施用。下文所列的大多数活性化合物在 USAN 的 USP 词典和国际药物名称 (International Drug Names)， US 药典， Rockville 2001 中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物， 例如( 参见 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 WO2005005477( 诺和诺德 (Novo Nordisk) 公司 ) 中所述的那些、 速效胰岛 素 ( 参见 US 6,221,633)、 可吸入胰岛素， 例如 Exubera 或口服胰岛素， 例如 IN-105(Nobex) TM 或 Oral-lyn ( 杰雷克斯 (Generex) 生物技术公司 )， GLP-1 衍生物和 GLP-1 激动剂， 例如 艾塞那肽 (Exenatide)、 利拉格鲁肽 (Liraglutide) 或下述文献中所述的那些 ： 诺和诺德 (Novo Nordisk A/S) 公司的 WO98/08871、 WO2005027978、 WO2006037811 或 WO2006037810， 西兰 (Zealand) 公司的 WO01/04156， 博福 - 益普生 (Beaufour-Ipsen) 的 WO00/34331， 乙酸 普兰林肽 (Symlin ； 安琳 (Amylin) 药品公司 )， BIM-51077、 PC-DAC- 艾塞那肽 -4( 与重组人 白蛋白共价键合的艾塞那肽 -4 类似物 )， 激动剂例如在 D.Chen 等人， Proc.Natl.Acad.Sci. USA 104(2007)943 中所述的那些、 如在 WO2006124529 中所述的那些， 以及口服有效的降血糖的活性成分。
抗糖尿病药还包括葡萄糖 - 依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 受体激动剂， 例如在 WO2006121860 中所述。
这类口服有效的降血糖的活性化合物优选包括 ：
磺脲类，
双胍类 (biguanidines)，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶激活剂，
果糖 -1， 6- 二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白 4(GLUT4) 调节剂， 谷氨酰胺 - 果糖 -6- 磷酸酰胺转移酶 (GFAT) 抑制剂，
GLP-1 激动剂，
钾通道开放剂， 例如吡那地尔、 色满卡林、 二氮嗪或在 R.D.Carr 等人， Diabetes 52， 2003， 2513.2518、 J.B.Hansen 等 人， Current Medicinal Chemistry 11， 2004， 1595-1615、 T.M.Tagmose 等 人， J.Med.Chem.47， 2004， 3202-3211 或 M.J.Coghlan 等 人， J.Med.Chem.44， 2001， 1627-1653 中所述的那些或者已在诺和诺德 A/S(Novo Nordisk A/S) 的 WO97/26265 和 WO99/03861 中公开的那些，
二肽基肽酶 IV(DPP-IV) 抑制剂，
胰岛素敏化剂，
与刺激葡糖异生和 / 或糖原分解有关的肝酶抑制剂，
葡萄糖摄取、 葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的抑制剂，
11β-HSD1 抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B) 抑制剂，
钠 - 依赖性葡萄糖转运蛋白 1 或 2(SGLT1， SGLT2) 调节剂，
改 变 脂 类 代 谢 的 化 合 物， 例如具有抗高血脂活性的成分和降血脂 (antilipidemic) 活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR 和 RXR 调节剂， 以及
作用于 β 细胞的 ATP- 依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 HMGCoA 还原酶抑制剂例如辛伐他汀、 氟伐他汀、 普伐他汀、 洛伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀、 罗苏伐他汀或 L-659699 联合施 用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用， 例如依
泽麦布 (ezetimibe)、 替奎安、 帕马苷、 FM-VP4( 二氢谷固醇 / 菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯 ； 富比士医学科技 (Forbes Medi-Tech) 公司， WO2005042692， WO2005005453)、 MD-0727( 微生 物公司 (Microbia Inc.)， WO2005021497) 或与 WO2002066464、 WO2005000353( 日本味之素 株式会社 (Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)) 或者 WO2005044256 或 WO2005062824( 默 克 公 司 ) 或 WO2005061451 和 WO2005061452( 阿 斯 利 康 (AstraZeneca AB) 公 司 ) 以 及 WO2006017257(Phenomix 公司 ) 或 WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG) 中所述的 化合物或者在 WO2004097655、 WO2004000805、 WO2004000804、 WO2004000803、 WO2002050068、 WO2002050060 、WO2005047248 、WO2006086562 、WO2006102674 、WO2006116499 、 WO2006121861 、WO2006122186 、WO2006122216 、WO2006127893 、WO2006137794 、 WO2006137796 、WO2006137782 、WO2006137793 、WO2006137797 、WO2006137795 、 WO2006137792、 WO2006138163 中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 VytorinTM 联合施用， 依泽麦布和辛伐 他汀的固定组合。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与依泽麦布和阿托伐他汀的固定组合联 合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与依泽麦布与非诺贝特的固定组合联合 施用。
在本发明的另一个实施方案中， 式 I 化合物与非诺贝特和罗苏伐他汀的固定组合 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与( 非诺贝特和二甲双胍的固定组合 ) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 ISIS-301012( 一种能调节载脂蛋白 B 基因的反义寡核苷酸 ) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 PPARγ 激动剂例如罗格列酮、 吡格列 酮、 JTT-501、 Gl 262570、 R-483、 CS-011( 利格列酮 (rivoglitazone)) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 CompetactTM( 盐酸吡格列酮和盐酸二 甲双胍的固定组合 ) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 TandemactTM( 吡格列酮和格列美脲的 固定组合 ) 联合施用。 在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素 II 激动剂 例如 TAK-536 的固定组合联合施用。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 PPARα 激 动 剂 例 如 GW9578、 GW-590735 、 K-111 、 LY-674 、 KRP-101 、 DRF-10945 、 LY-518674 或 在 WO2001040207 、 WO2002096894、 WO2005097076 中所述的那些 PPARα 激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与混和 PPARα/δ 激动剂例如那格 列 扎 (naveglitazar)、 LY-510929、 ONO-5129、 E-3030、 AVE 8042、 AVE 8134、 AVE 0847、 CKD-501( 硫酸洛贝格列酮 ) 或在 WO00/64888、 WO00/64876、 WO03/020269 或 J.P.Berger 等 人， TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)， 244-251， 2005 中所述的联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 PPARδ 激动剂例如 GW-501516 或
在 WO2006059744、 WO2006084176、 WO2006029699、 WO2007039172-WO2007039178 中 所 述 的 PPARδ 激动剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与美他达先 (metaglidasen) 或与 MBX-2044 或其 它部分 PPARγ 激动剂 / 拮抗剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与贝特类例如非诺贝特、 氯贝丁酯或苯 扎贝特联合施用。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 MTP 抑 制 剂 例 如 英 普 他 派 (implitapide)、 BMS-201038、 R-103757、 AS-1552133 或 在 WO2005085226、 WO2005121091、 WO2006010423 中所述的那些联合施用。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 CETP 抑 制 剂 例 如 托 塞 匹 布 (torcetrapib) 或 JTT-705 或 在 WO2006002342、 WO2006010422、 WO2006012093、 WO2006073973、 WO2006072362、 WO2006097169、 WO2007041494 中所述的那些联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与胆汁酸吸收抑制剂 ( 参见例如 US 6,245,744、 US 6,221,897 或 WO00/61568)、 例如 HMR 1741 或在 DE102005033099.1 和 DE 102005033100.9、 WO2007009655-56 中所述的那些胆汁酸吸收抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例如考来烯胺 或考来维仑联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 LDL 受体诱导剂 ( 参见 US6,342,512)、 例如 HMR1171、 HMR1586 或在 WO2005097738 中所述的那些 LDL 受体诱导剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2006072393 中所述的 ABCA1 表达增强剂联合施用。
在本发明的另一个实施方案中， 式 I 化合物与直接针对 PCSK9( 前蛋白转化酶枯草 杆菌蛋白酶 /kexin 类型 9) 的 RNAi 治疗联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与(ω-3 脂肪酸 ： 高度浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯 ) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 ACAT 抑制剂例如阿伐麦布或 SMP-797 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与抗氧化剂例如 OPC-14117、 普罗布考、 生育酚、 抗坏血酸、 β- 胡萝卜素或硒联合施用。 在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与维生素例如维生素 B6 或维生素 B12 联 合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如艾溴利平 (ibrolipim)(NO-1886) 联合施用。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 ATP 柠 檬 酸 裂 合 酶 抑 制 剂 例 如 SB-204990 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与角鲨烯合酶抑制剂例如 BMS-188494、 TAK-475 或如 WO2005077907、 JP2007022943 所述的物质联合施用。
在 本 发 明 的 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 脂 蛋 白 (a) 拮 抗 剂 例 如 吉 卡 宾 (gemcabene)(CI-1027) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与 GPR109A 激动剂 (HM74A 受体激动剂 ： NAR 激动剂 ( 烟酸受体激动剂 ) 例如烟酸或与 MK-0524A 结合的延长释放型烟酸 (niacin) 或 在 WO2006045565、 WO2006045564、 WO2006069242、 WO2006124490、 WO2006113150、 WO2007017261、 WO2007017262、 WO2007017265、 WO2007015744、 WO2007027532 中所述的化合 物联合施用。
在 本 发 明 的 另 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 例 如 在 WO2006067531、 WO2006067532 中所述的 GPR116 激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他或西替利 司他 (ATL-962) 联合施用。
在本发明的一个实施方案中， 式 I 化合物与胰岛素联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、 格列本脲、 格列吡嗪、 格列奇特或格列美脲联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中，式 I 化 合 物 与 增 强 胰 岛 素 分 泌 的 物 质 例 如 KCP-265(WO2003097064) 或在 WO2007026761 中所述的那些物质联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与葡萄糖 - 依赖性促胰岛素受体 (GDIR) 激动剂例 如 APD-668 联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与双胍类例如二甲双胍联合施用。
在本发明的另一个实施方案中， 式 I 化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈、 那格列 奈或米格列奈联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与米格列奈和格列酮例如盐酸吡格列酮的组合 联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与米格列奈和 α- 葡萄糖肝酶抑制剂的组合联 合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、 环格列酮、 吡格 列 酮、 罗 格 列 酮 或 Reddy 博 士 研 究 基 金 会 在 WO97/41097 中 所 公 开 的 化 合 物、 特别是 5-[[4-[(3， 4- 二氢 -3- 甲基 -4- 氧代 -2- 喹唑啉基甲氧基 ]- 苯基 ] 甲基 ]-2， 4- 噻唑烷二 酮联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与 α- 葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖 联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与作用于 β 细胞的 ATP- 依赖性钾通道的活性成 分例如甲苯磺丁脲、 格列本脲、 格列吡嗪、 格列美脲或瑞格列奈联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与一种以上的上述化合物联合施用， 例如与磺酰 脲和二甲双胍、 磺酰脲和阿卡波糖、 瑞格列奈和二甲双胍、 胰岛素和磺酰脲、 胰岛素和二甲 双胍、 胰岛素和曲格列酮、 胰岛素和洛伐他汀等联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如 PSN-357 或 FR-258900 或在 WO2003084922、 WO2004007455、 WO2005073229-31 或 WO2005067932 中所述的那些糖原 磷酸化酶抑制剂联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 胰 高 血 糖 素 受 体 拮 抗 剂 例 如 A-770077、 NNC-25-2504 或在 WO2004100875 或 WO2005065680 中所述的那些联合施用。在 一 个 实 施 方 案 中，式 I 化 合 物 与 葡 糖 激 酶 激 活 剂 例 如 LY-2121260(WO2004063179)、 PSN-105、 PSN-110、 GKA-50 或 在 例 如 WO2004072031、 WO2004072066 、WO2005080360 、WO2005044801 、WO2006016194 、WO2006058923 、 WO2006112549 、WO2006125972 、WO2007017549 、WO2007017649 、WO2007007910 、 WO2007007040-42 、 WO2007006760-61 、 WO2007006814 、 WO2007007886 、 WO2007028135 、 WO2007031739 、WO2007041365 、WO2007041366 、WO2007037534 、WO2007043638 、 WO2007053345、 WO2007051846、 WO2007051845、 WO2007053765、 WO2007051847 中所述的那些 葡糖激酶激活剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与糖原异生抑制剂例如 FR-225654 联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与果糖 -1， 6- 二磷酸酶 (FBPase) 抑制剂例如 CS-917(MB-06322) 或 MB-07803 或在 WO2006023515、 WO2006104030、 WO2007014619 中所述 的那些抑制剂联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 4(GLUT4) 调 节 剂 例 如 KST-48(D.-O.Lee 等人 ； Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)， 835(2004)) 联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2004101528 中所述的谷氨酰胺 - 果 糖 -6- 磷酸酰胺转移酶 (GFAT) 抑制剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与二肽基肽酶 IV(DPP-IV) 抑制剂例如维格列汀 (LAF-237)、 西格列汀 (MK-0431)、 磷酸西格列汀、 沙格列汀 (saxagliptin)(BMS-477118)、 GSK-823093、 PSN-9301、 SYR-322、 SYR-619、 TA-6666、 TS-021、 GRC-8200、 GW-825964X、 KRP-104、 DP-893、 ABT-341、 ABT-279 或其另一种盐、 或如在 WO2003074500、 WO2003106456、 WO2004037169 、WO200450658 、WO2005058901 、WO2005012312 、WO2005/012308 、 WO2006039325 、WO2006058064 、WO2006015691 、WO2006015701 、WO2006015699 、 WO2006015700 、WO2006018117 、WO2006099943 、WO2006099941 、JP2006160733 、 WO2006071752 、WO2006065826 、WO2006078676 、WO2006073167 、WO2006068163 、 WO2006090915 、WO2006104356 、WO2006127530 、WO2006111261 、WO2007015767 、 WO2007024993、 WO2007029086 中所述的那些化合物联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与 JanumetTM( 磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍的固 定组合 ) 联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与 11-β- 羟基类固醇脱氢酶 1(11β-HSD1) 抑制 剂 例 如 BVT-2733、 JNJ-25918646、 INCB-13739 或 例 如 在 WO200190090-94、 WO200343999、 WO2004112782、 WO200344000、 WO200344009、 WO2004112779、 WO2004113310、 WO2004103980、 WO2004112784 、WO2003065983 、WO2003104207 、WO2003104208 、WO2004106294 、 WO2004011410 、WO2004033427 、WO2004041264 、WO2004037251 、WO2004056744 、 WO2004058730 、WO2004065351 、WO2004089367 、WO2004089380 、WO2004089470-71 、 WO2004089896 、WO2005016877 、WO2005097759 、WO2006010546 、WO2006012227 、 WO2006012173 、WO2006017542 、WO2006034804 、WO2006040329 、WO2006051662 、 WO2006048750 、WO2006049952 、WO2006048331 、WO2006050908 、WO2006024627 、 WO2006040329 、WO2006066109 、WO2006074244 、WO2006078006 、WO2006106423 、 WO2006132436 、WO2006134481 、WO2006134467 、WO2006135795 、WO2006136502 、WO2006138695 、WO2006133926 、WO2007003521 、WO2007007688 、US2007066584 、 WO2007047625、 WO2007051811、 WO2007051810 中所述的那些化合物联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 例 如 在 WO200119830-31、 WO200117516、 WO2004506446 、WO2005012295 、WO2005116003 、WO2005116003 、WO2006007959 、DE 102004060542.4、 WO2007009911、 WO2007028145、 WO2007081755 中所述的蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B) 抑制剂联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 钠 依 赖 性 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 1 或 2(SGLT1、 SGLT2) 的 调 节 剂 例 如 KGA-2727、 T-1095、 SGL-0010、 AVE2268、 SAR 7226 和 舍 格 列 净 (sergliflozin) 或例如在 WO2004007517、 WO200452903、 WO200452902、 PCT/EP2005/005959、 WO2005085237 、JP2004359630 、WO2005121161 、WO2006018150 、WO2006035796 、 WO2006062224 、WO2006058597 、WO2006073197 、WO2006080577 、WO2006087997 、 WO2006108842、 WO2007000445、 WO2007014895、 WO2007080170 中或由 A.L.Handlon 在 Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)， 1531-1540 中所述的化合物联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2007013689、 WO2007033002 中所述的 GPR40 调节剂联合施用。 在一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2004041274 中所述的 GPR119b 调节剂 联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中，式 I 化 合 物 与 例 如 在 WO2005061489(PSN-632408)、 WO2004065380、 WO2007003960-62 和 WO2007003964 中所述的 GPR119 调节剂联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与 GPR120 调节剂联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 例 如 在 WO2005073199、 WO2006074957、 WO2006087309、 WO2006111321、 WO2007042178 中所述的激素 - 敏感性脂酶 (HSL) 和 / 或磷 脂酶的抑制剂联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 乙 酰 基 -CoA 羧 化 酶 (ACC) 抑 制 剂 例 如 在 WO199946262、 WO200372197、 WO2003072197、 WO2005044814、 WO2005108370、 JP2006131559、 WO2007011809、 WO2007011811、 WO2007013691 中所述的那些抑制剂联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与黄嘌呤氧化还原酶 (XOR) 调节剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 抑制剂例如在 WO2004074288 中所述的那些联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 例 如 在 US2005222220、 WO2005085230、 WO2005111018 、WO2003078403 、WO2004022544 、WO2003106410 、WO2005058908 、 US2005038023、 WO2005009997、 US2005026984、 WO2005000836、 WO2004106343、 EP1460075、 WO2004014910、 WO2003076442、 WO2005087727 或 WO2004046117 中 所 述 的 糖 原 合 酶 激 酶 3β(GSK-3β) 抑制剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2006072354 中所述的血清 / 糖皮质激 素调节型激酶 (SGK) 的抑制剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与例如在 WO2007035355 中所述的 RUP3 受体激动 剂联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与蛋白激酶 Cβ(PKCβ) 抑制剂例如芦布托林
(ruboxistaurin) 联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与编码共济失调性毛细血管扩张突变性 (ATM) 蛋白激酶的基因的活性剂例如氯喹联合施用。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与内皮素 A 受体拮抗剂例如阿伏生坦 (avosentan) (SPP-301) 联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 例 如 在 WO2001000610、 WO2001030774、 WO2004022553 或 WO2005097129 中所述的 “I-κB 激酶” 抑制剂 (IKK 抑制剂 ) 联合施用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 式 I 化 合 物 与 糖 皮 质 激 素 受 体 (GR) 调 节 剂 例 如 在 WO2005090336、 WO2006071609、 WO2006135826 中所述的那些联合施用。
在另一个实施方案中， 式 I 化合物与下列物质联合施用 ：
CART 调节剂 ( 参见 “可卡因 - 苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、 焦虑和胃 排空” ， Asakawa， A. 等人 ； Hormone and MetabolicResearch(2001)， 33(9)， 554-558) ；
NPY 拮抗剂例如奈 1- 磺酸 {4-[(4- 氨基喹唑啉 -2- 基氨基 ) 甲基 ] 环己基甲基 } 酰胺盐酸盐 (CGP 71683A) ；
NPY-5 受体拮抗剂， 例如 L-152804 或例如在 WO2006001318 中的 NPY-5 受体拮抗 剂，
例如在 WO2007038942 所述的 NPY-4 受体拮抗剂 ；
例如在 WO2007038943 中所述的 NPY-2 受体拮抗剂 ；
肽 YY 3-36(PYY3-36) 或 类 似 化 合 物， 例 如 CJC-1682( 经 由 Cys34 与 人 血 清 白 蛋白轭合的 PYY3-36)、 CJC-1643( 在体内与血清白蛋白轭合的 PYY3-36 的衍生物 ) 或在 WO2005080424、 WO2006095166 中所述的那些 ；
肥胖抑制素 (obestatin) 的衍生物， 例如在 WO2006096847 中所述的那些 ；
CB1R( 大 麻 素 受 体 1) 拮 抗 剂 ( 例 如 利 莫 那 班、 SR147778、 SLV-319、 AVE-1625、 MK-0364 或其盐或例如在 EP 0656354、 WO00/15609、 WO2001/64632-64634、 WO02/076949、 WO2005080345、 WO2005080328、 WO2005080343、 WO2005075450、 WO2005080357、 WO200170700、 WO2003026647-48 、WO200302776 、WO2003040107 、WO2003007887 、WO2003027069 、 US6,509,367、 WO200132663、 WO2003086288、 WO2003087037、 WO2004048317、 WO2004058145、 WO2003084930 、WO2003084943 、WO2004058744 、WO2004013120 、WO2004029204 、 WO2004035566 、WO2004058249 、WO2004058255 、WO2004058727 、WO2004069838 、 US20040214837 、US20040214855 、US20040214856 、WO2004096209 、WO2004096763 、 WO2004096794 、WO2005000809 、WO2004099157 、US20040266845 、WO2004110453 、 WO2004108728 、WO2004000817 、WO2005000820 、US20050009870 、WO200500974 、 WO2004111033-34 、 WO200411038-39 、 WO2005016286、 WO2005007111 、 WO2005007628 、 US20050054679 、 WO2005027837 、 WO2005028456 、 WO2005063761-62 、 WO2005061509 、 WO2005077897 、WO2006047516 、WO2006060461 、WO2006067428 、WO2006067443 、 WO2006087480 、WO2006087476 、WO2006100208 、WO2006106054 、WO2006111849 、 WO2006113704 、WO2007009705 、WO2007017124 、WO2007017126 、WO2007018459 、 WO2007016460 、WO2007020502 、WO2007026215 、WO2007028849 、WO2007031720 、 WO2007031721 、WO2007036945 、WO2007038045 、WO2007039740 、US20070015810 、WO2007046548、 WO2007047737、 WO2007084319、 WO2007084450 中所述的那些化合物 ；
例如在 WO2007001939、 WO2007044215、 WO2007047737 中所述的调节大麻素受体 1/ 大麻素受体 2(CB1/CB2) 的化合物 ；
MC4 激 动 剂 ( 例 如 1- 氨 基 -1， 2， 3， 4- 四 氢 奈 2- 甲 酸 [2-(3a- 苄 基 -2- 甲 基 -3- 氧 代 -2， 3， 3a， 4， 6， 7- 六 氢 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 )-1-(4- 氯 苯 基 )-2- 氧 代 乙 基 ] 酰 胺； (WO01/91752)) 或 LB53280、 LB53279、 LB53278 或 THIQ、 MB243、 RY764、 CHIR-785、 PT-141 或 在 WO2005060985、 WO2005009950、 WO2004087159、 WO2004078717、 WO2004078716 、WO2004024720 、US20050124652 、WO2005051391 、WO2004112793 、 WOUS20050222014、 US20050176728、 US20050164914、 US20050124636、 US20050130988、 US20040167201 、WO2004005324 、WO2004037797 、WO2005042516 、WO2005040109 、 WO2005030797、 US20040224901、 WO200501921、 WO200509184、 WO2005000339、 EP1460069、 WO2005047253、 WO2005047251、 WO2005118573、 EP1538159、 WO2004072076、 WO2004072077、 WO2006021655-57、 WO2007009894、 WO2007015162、 WO2007041061、 WO2007041052 中所述的那 些化合物 ；
食欲素 (orexin) 受体拮抗剂 ( 例如 1-(2- 甲基苯并噁唑 -6- 基 )-3-[1， 5] 萘 啶 -4- 基脲盐酸盐 (SB-334867-A) 或例如在 WO200196302、 WO200185693、 WO2004085403、 WO2005075458 或 WO2006067224 中所述的那些化合物 ) ；
组胺 H3 受体激动剂 ( 例如 3- 环己基 -1-(4， 4- 二甲基 -1， 4， 6， 7- 四氢咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -5- 基 ) 丙 -1- 酮草酸盐 (WO00/63208) 或在 WO200064884、 WO2005082893、 WO2006107661、 WO2007003804、 WO2007016496、 WO2007020213 中所述的那些化合物 ) ；
组胺 H1/ 组胺 H3 调节剂， 例如倍他司汀及其二盐酸盐 ；
CRF 拮抗剂 ( 例如 [2- 甲基 -9-(2， 4， 6- 三甲基苯基 )-9H-1， 3， 9- 三氮杂芴 -4- 基 ] 二丙基胺 (WO00/66585)) ；
CRF BP 拮抗剂 ( 例如尿皮质素 ) ；
尿皮质素激动剂 ；
β-3 肾上腺素能受体激动剂， 例如 1-(4- 氯 -3- 甲磺酰基甲基苯基 )-2-[2-(2， 3- 二 甲 基 -1H- 吲 哚 -6- 基 氧 基 ) 乙 氨 基 ] 乙 醇 盐 酸 盐 (WO01/83451) ； 或索拉贝隆 (Solabegron)(GW-427353) 或 N-5984(KRP-204) 或 在 JP2006111553、 WO2002038543、 WO2007048840-843 中所述的那些化合物 ；
MSH( 促黑色素细胞激素 ) 激动剂 ；
MCH( 黑 色 素 浓 集 激 素 ) 受 体 拮 抗 剂 ( 例 如 NBI-845、 A-761、 A-665798、 A-798、 ATC-0175、 T-226296、 T-71、 GW-803430 或 例 如 在 WO2005085200、 WO2005019240、 WO2004011438 、WO2004012648 、WO2003015769 、WO2004072025 、WO2005070898 、 WO2005070925 、WO2004039780 、WO2004092181 、WO2003033476 、WO2002006245 、 WO2002089729、 WO2002002744、 WO2003004027、 FR2868780、 WO2006010446、 WO2006038680、 WO2006044293 、WO2006044174 、JP2006176443 、WO2006018280 、WO2006018279 、 WO2006118320 、WO2006130075 、WO2007018248 、WO2007012661 、WO2007029847 、 WO2007024004 、WO2007039462 、WO2007042660 、 WO2007042668 、WO2007042669 、 US2007093508、 US2007093509、 WO2007048802、 JP2007091649) 中所述的化合物 ；CCK-A 激动剂 ( 例如 {2-[4-(4- 氯 -2， 5- 二甲氧基苯基 )-5-(2- 环己基乙基 ) 噻 唑 -2- 基 氨 基 甲 酰 基 ]-5， 7- 二 甲 基 吲 哚 -1- 基 } 乙 酸 三 氟 乙 酸 盐 (WO99/15525)、 SR-146131(WO0244150) 或 SSR-125180 或在 WO2005116034 中所述的那些化合物 ) ；
5- 羟色胺再摄取抑制剂 ( 例如右芬氟拉明 ) ；
混合型 5- 羟色胺 / 多巴胺再摄取抑制剂 ( 例如安非他酮 ) 或安非他酮和纳曲酮 的固定组合 ；
混合型 5- 羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物 ( 例如 WO00/71549) ；
5-HT 受体激动剂， 例如 1-(3- 乙基苯并呋喃 -7- 基 ) 哌嗪草酸盐 (WO01/09111) ；
混合型多巴胺 / 去甲肾上腺素 / 乙酰胆碱再摄取抑制剂 ( 例如替索芬辛 (tesofensine)) ；
5-HT2C 受体激动剂 ( 例如盐酸洛卡色林 (lorcaserin)(APD-356)、 BVT-933 或在 WO200077010、 WO20077001-02、 WO2005019180、 WO2003064423、 WO200242304、 WO2005035533、 WO2005082859、 WO2006077025、 WO2006103511 中所述的那些化合物 ) ；
5-HT6 受 体 拮 抗 剂，例 如 E-6837 或 BVT-74316 或 例 如 在 WO2005058858、 WO2007054257 中所述的那些化合物 ；
铃蟾肽受体激动剂 (BRS-3 激动剂 ) ；
甘丙肽受体拮抗剂 ；
生长激素 ( 例如人生长激素或 AOD-9604) ；
生长激素释放化合物 (6- 苄基氧基 -1-(2- 二异丙基氨基乙基氨基甲酰基 )-3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 甲酸叔丁酯 (WO01/85695)) ；
生长激素促泌素受体拮抗剂 ( 生长素释放肽 (ghrelin) 拮抗剂 )， 例如 A-778193 或在 WO2005030734 中所述的那些化合物 ；
TRH 激动剂 ( 参见例如 EP 0462884) ；
解偶联蛋白 2 或 3 调节剂 ；
瘦 素 激 动 剂 ( 参 见 例 如 Lee， Daniel W. ； Leinung， Matthew C. ； Rozhavskaya-Arena， Marina ； Grasso， Patricia.“作为治疗肥胖症的潜在方法的瘦素激动 剂” ， Drugs of the Future(2001)， 26(9)， 873-881) ；
DA 激动剂 ( 溴隐亭或多普瑞辛 (Doprexin)) ；
脂酶 / 淀粉酶抑制剂 ( 例如 WO00/40569) ；
二 酰 基 甘 油 O- 酰 基 转 移 酶 (DGAT) 抑 制 剂，例 如 BAY-74-4113 或 例 如 在 US2004/0224997 、 WO2004094618 、 WO200058491 、 WO2005044250 、 WO2005072740 、 JP2005206492 、WO2005013907 、WO2006004200 、WO2006019020 、WO2006064189 、 WO2006082952、 WO2006120125、 WO2006113919、 WO2006134317、 WO2007016538 中所述的那些 化合物 ；
脂肪酸合酶 (FAS) 抑制剂例如 C75 或在 WO2004005277 中所述的那些化合物 ；
例 如 在 WO2007009236 、 WO2007044085 、 WO2007046867 、 WO2007046868 、 WO20070501124 中所述的硬脂酰 -CoA δ9 去饱和酶 (SCD1) 抑制剂 ；
泌酸调节肽 (oxyntomodulin) ；
油酰基 - 雌酮 ；或 者 甲 状 腺 激 素 受 体 激 动 剂 或 部 分 激 动 剂， 例 如 KB-2115 或 在 WO20058279、 WO200172692、 WO200194293、 WO2003084915、 WO2004018421、 WO2005092316、 WO2007003419、 WO2007009913、 WO2007039125 中所述的那些化合物。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是酒石酸伐尼克兰 (varenicline)， 它是 α4-β2 烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是曲度奎明 (trodusquemine)。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是 SIRT1 酶的调节剂。
在本发明的一个实施方案中， 所述其它活性成分是瘦素 ； 参见例如， “瘦素治疗用 途的前景” ， Salvador， Javier ； Gomez-Ambrosi， Javier ； Fruhbeck， Gema， Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)， 2(10)， 1615-1622。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中， 所述其它活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中， 所述其它活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中， 式 I 化合物与增量剂 (bulking agent)、 优选不溶性增量剂 联合施用 ( 参见例如， 豆角胶 / (Zunft H J 等人， “用于治疗高胆固醇血症 的豆角胶浆制剂” ， ADVANCES IN THERAPY(2001 年 9-10 月 )， 18(5)， 230-6)。Caromax 是 一种得自诺维营养剂和食品添加剂有限公司 (Nutrinova， Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH， Industriepark 品 )。与 实现。 就此而言， 65926Frankfurt/Main) 的含有豆角胶的产 来 联合可以在一种制剂中或通过分别使用式 I 化合物和还可以以食品的形式施用， 例如在面点产品或早餐棒 (mueslibar) 中施用。
应理解， 本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学 活性物质的每一种适宜组合将被认为是包括在本发明赋予的保护范围内。
CKD-501( 硫酸洛贝格列酮 )
这些化合物的活性如下进行测试 ：
在细胞 PPARα 试验中测定 PPAR 激动剂的 EC50 值
原理
采用稳定转染的 HEK 细胞系 (HEK ＝人胚肾 )， 在本文称为 “PPARα 报告细胞系” ， 分析与人 PPARα 结合并以激动方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件， 即 萤光素酶报告元件 (pδM-GAL4-Luc-Zeo) 和 PPARα 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARα-LBD)， PPARα 融合蛋白依赖于 PPARα 配体而介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达 的融合蛋白 GR-GAL4- 人 PPARα-LBD 在 PPARα 报告细胞系的细胞核中通过 GAL4 蛋白部分 结合到稳定整合到此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的 GAL4DNA 结合基序 5’ - 上游。 如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清 (cs-FCS)， 则在没有 PPARα 配体时， 只有极弱的 萤光素酶报告基因表达。 PPARα 配体结合并激活 PPARα 融合蛋白， 因而刺激萤光素酶报告
基因的表达。形成的萤光素酶可以借助合适底物的化学发光法检测。
PPARα 报告细胞系的构建
分两个步骤制备 PPARα 报告细胞系。首先， 构建萤光素酶报告元件并且将其稳定 地转染进 HEK 细胞。为此目的， 将酵母转录因子 GAL4( 登录号 AF264724) 的五个结合位点 克隆到 68bp 长的最小 MMTV 启动子 ( 登录号 V01175) 的 5’ - 上游中。最小 MMTV 启动子部 分包含 CCAAT 盒和 TATA 元件以便使通过 RNA 聚合酶 II 的有效转录成为可能。GAL4-MMTV 构建体的克隆和测序可类似于 Sambrook J. 等人的描述 (Molecular cloning， 冷泉港实验 室出版社 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)， 1989) 进行。然后将完整的北美萤火 虫 (Photinus pyralis) 基因 ( 登录号 M15077) 克隆到 GAL4-MMTV 元件的 3’ - 下游。测序 后， 将由五个 GAL4 结合位点、 MMTV 启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆 到赋予 Zeocin 抗性的质粒中以便获得质粒 pδM-GAL4-Luc-Zeo。根据 Ausubel， F.M. 等人 的描述 ( “分子生物学的现行方案” (Currentprotocols in molecularbiology)， 第 1-3 卷， 约翰·威利公司 (John Wiley&Sons， Inc.)， 1995) 将载体转染进 HEK 细胞中。然后用含有 Zeocin 的培养基 (0.5mg/ml) 来选择适宜的稳定的细胞克隆， 它表现出十分低的萤光素酶 基因的基本表达。
第二步， 将 PPARα 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARα-LBD) 导入所述稳定细胞克隆 中。 为此目的， 最初将编码糖皮质激素受体 N- 末端 76 个氨基酸的 cDNA( 登录号 P04150) 连 接到编码酵母转录因子 GAL4 的氨基酸 1-147 的 cDNA 部分 ( 登录号 P04386) 上。 将人 PPARα 受体的配体结合结构域 ( 氨基酸 S167-Y486 ； 登录号 S74349) 的 cDNA 克隆到此 GR-GAL4 构建体的 3’ 端。将用此方法制备的融合构建体 (GR-GAL4- 人 PPARα-LBD) 再克隆到质粒 pcDNA3(Invitrogen) 以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。 将该质粒 用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染到前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。 所 得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达 PPARα 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARα-LBD) 的 PPARα 报告细胞系通过用 Zeocin(0.5mg/ml) 和 G418(0.5mg/ml) 选择进行分离。
试验方法
PPARα 激动剂的活性在 3 天的试验中得以测定， 该试验描述如下 ：
第1天
将 PPARα 报告细胞系在混合有如下添加剂的 DMEM(#41965-039， Invitrogen) 中 培 养 至 80 ％ 汇 合 ： 10 ％ cs-FCS( 胎 牛 血 清 ： #SH-30068.03， Hyclone)、 0.5mg/ml zeocin(#R250-01， Invitrogen)、 0.5mg/mlG418(#10131-027， Invitrogen)、 1％青霉素 - 链 霉素溶液 (#15140-122， Invitrogen) 和 2mM L- 谷氨酰胺 (#25030-024， Invitrogen)。培 养在存在 5％ CO2 时于 37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶 (#353112， Becton Dickinson) 里进行。80％汇合的细胞用 15ml PBS(#14190-094， Invitrogen) 洗涤一次， 用 3ml 胰蛋白 酶溶液 (#25300-054， Invitrogen) 于 37℃处理 2 分钟， 将其置于 5ml 上述 DMEM 中并在细 胞计数器中计数。稀释到 500.000 个细胞 /ml， 将 35,000 个细胞接种在具有透明塑料底的 96 孔微量滴定板 (#3610， Corning Costar) 的每个孔中。将板在 37℃和 5％ CO2 下于细胞 培养箱中孵育 24 小时。
第2天
将待检测的 PPARα 激动剂溶于 DMSO， 浓度为 10mM。 将此储备溶液用混合有以下物质的 DMEM(#41965-039， Invitrogen) 稀释 ： 5％ cs-FCS(#SH-30068.03， Hyclone)、 2mM L- 谷 氨酰胺 (#25030-024， Invitrogen) 以及上述的抗生素 (zeocin， G418， 青霉素和链霉素 )。
测试物质在 10μM 至 100pM 范围的 11 种不同浓度下进行检测。更有效的化合物 以 1μM 至 10pM 或 100nM 至 1pM 之间的浓度下进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的 PPARα 报告细胞系的培养基完全除去， 立刻将在培 养基中稀释的测试物质加入细胞中。 使用机器人 (Beckman FX) 进行物质的稀释和添加。 在 培养基中稀释的测试物质的终体积是每个 96 孔微量滴定板孔 100μl。 在试验中 DMSO 的浓 度低于 0.1％ v/v 以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本试验在各个单独板中起作用， 将同样稀释成 11 种不同浓度的标准 PPARα 激动剂加入到各个板中。将检测板于 37℃和 5％ CO2 下在培养箱中孵育 24 小时。
第3天
将用测试物质处理的 PPARα 报告细胞从培养箱中移出， 抽吸掉培养基。通过吸移 50μl Bright Glo 试剂 ( 来自普洛麦格 (Promega) 公司 ) 到 96 孔微量滴定板的每个孔中 将细胞裂解。在暗处于室温孵育 10 分钟后， 在光度计 ( 来自 Wallac 公司的 Trilux) 中测 定微量滴定板。微量滴定板的每个孔的测定时间为 1 秒。
评价
将来自发光计的原始数据导入 Microsoft Excel 文件中。按照生产商 (IDBS) 的 使用说明、 用 XL.Fit 程序计算 PPAR 激动剂的剂量 - 效应曲线和 EC50 值。
细胞 PPARδ 试验中 PPAR 激动剂的 EC50 值的测定
原理
采用稳定转染的 HEK 细胞系 (HEK ＝人胚肾 )， 在本文称为 “PPARδ 报告细胞系” ， 分析与人 PPARδ 结合并以激动方式激活它的物质的功效。类似于对 PPARα 所述的试验， PPARδ 报告细胞系也包含两个基因元件， 即萤光素酶报告元件 (pδM-GAL4-Luc-Zeo) 和 PPARδ 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARδ-LBD)， PPARδ 融合蛋白依赖 PPARδ 配体而介导萤 光素酶报告元件的表达。 稳定和组成型表达的融合蛋白 GR-GAL4- 人 PPARδ-LBD 在 PPARδ 报告细胞系的细胞核中通过 GAL4 蛋白部分结合到稳定整合到此细胞系基因组中的萤光 素酶报告元件的 GAL4DNA 结合基序 5’ - 上游。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清 (cs-FCS)， 则在没有 PPARδ 配体时， 只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARδ 配体结合 并激活 PPARδ 融合蛋白， 因而刺激萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借 助合适底物的化学发光法检测。
PPARδ 报告细胞系的构建
稳定 PPARδ 报告细胞系的生成基于稳定 HEK- 细胞克隆， 其用荧光素酶报告元件 稳定转染。该步骤已经在上文 “PPARα 报告细胞系的构建” 部分中描述。在第二步， PPARδ 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARδ-LBD) 被稳定引入该细胞克隆中。对于该目的， 将编码糖皮 质激素受体 ( 登录号 P04150) 的 N- 末端 76 个氨基酸的 cDNA 连接至编码酵母转录因子 GAL4( 登录号 P04386) 的氨基酸 1-147 的 cDNA 部分。 将人 PPARδ 受体 ( 氨基酸 S139-Y441 ； 登录号 L07592) 的配体结合结构域的 cDNA 克隆到该 GR-GAL4 构建体的 3’ - 端。将以该方 法制得的融合构建体 (GR-GAL4- 人 PPARδ-LBD) 再次克隆到质粒 pcDNA3(Invitrogen) 中 以使得巨细胞病毒启动子的组成型表达成为可能。 将该质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染到前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。 所得到的包含萤光素酶报告元件 并组成型表达 PPARδ 融合蛋白 (GR-GAL4- 人 PPARδ-LBD) 的 PPARδ 报告细胞系通过用 Zeocin(0.5mg/mD 和 G418(0.5mg/ml) 选择进行分离。
试验方法和评价
类似于已经对 PPARα 报告细胞系所述的方法， 不同的是使用 PPARδ 报告细胞系 和特异性 PPARδ 激动剂作为对照试验功效的标准， 在 3- 天试验中测定了 PPARδ 激动剂的 活性。
对本申请中所述的 PPAR 激动剂而言， 测得 1nM 至＞ 10μM 范围内的 PPARδEC50 值。本发明的式 I 化合物激活 PPARδ 受体。
在细胞 PPARγ 试验中 PPAR 激动剂的 EC50 值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定 PPAR 激动剂的细胞 PPARγ 活性。这基于萤光素酶报告 质粒 (pGL3basic-5xGAL4-TK) 和 PPARγ 表达质粒 (pcDNA3-GAL4- 人 PPARγ-LBD) 的使用。 将这两种质粒瞬时转染到人胚肾细胞 (HEK 细胞 ) 中。然后在这些细胞中有与报告质粒的 GAL4 结合位点结合的融合蛋白 GAL4- 人 PPARγLBD 的表达。在存在 PPARγ- 活性配体时， 激活的融合蛋白 GAL4- 人 PPARγLBD 诱导萤光素酶报告基因的表达， 这可以在加入萤光素 酶底物后以化学发光信号的形式被检测到。与稳定转染的 PPARα 报告细胞系不同， 在细胞 PPARγ 试验中两种组分 ( 萤光素酶报告质粒和 PPARγ 表达质粒 ) 被瞬时转染到 HEK 细胞 中， 这是因为 PPARγ 融合蛋白稳定和持久的表达是具有细胞毒性的。
质粒的构建
萤 光 素 酶 报 告 质 粒 pGL3basic-5xGAL4-TK 是 基 于 来 自 Promega 公 司 的 载 体 pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子 GAL4 的五个结合位点 ( 每个结合位点具有序 列 5’ -CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’ ) 和 160bp- 长的胸苷激酶启动子部分 (Genbank 登录号 AF027128)5’ - 上游一起克隆到 pGL3basic 而被制备。胸苷激酶启动子的 3’ - 下游是来自 北美萤火虫 (Photinus pyralis) 的完整萤光素酶基因 (Genbank 登录号 M15077)， 此萤光 素酶基因已经是所用质粒 pGL3basic 的一种组分。报告质粒 GL3basic-5xGAL4-TK 的克隆 和测序类似于 Sambrook J. 等人 (Molecular cloning， 冷泉港实验室出版社 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)， 1989) 的描述来进行。
PPARγ 表达质粒 pcDNA3-GAL4- 人 PPARγLBD 通过以下方法制备 ： 首先将编码酵 母转录因子 GAL4 的氨基酸 1-147 的 cDNA(Genbank 登录号 P04386) 克隆到质粒 pcDNA3( 来 自 Invitrogen 公司 ) 巨细胞病毒启动子的 3’ - 下游。 接着， 将人 PPARγ 受体的配体 - 结合 结构域 (LBD) 的 cDNA( 氨基酸 1152-Y475 ； 登录号 g1480099)GAL4DNA 结合结构域的 3’ -下 游克隆。 PPARγ 表达质粒 pcDNA3-GAL4- 人 PPARγ-LBD 的克隆和测序同样类似于 Sambrook J. 等人 (Molecular clogging， 冷泉港实验室出版社 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)， 1989) 的描述来进行。除了萤光素酶报告质粒 pGL3basic-5xGAL4-TK 和 PPARγ 表 达质粒 pcDNA3-GAL4- 人 PPARγ-LBD 外， 还用于细胞 PPARγ 试验的是参考质粒 pRL-CMV( 来 自 Promega 公司 ) 和来自斯塔基 (Stratagene 公司 ) 的质粒 pBluescript SK(+)。所有四 种质粒均用来自齐根 (Qiagen) 的质粒制备试剂盒制备， 所述试剂盒可以确保质粒在转染 进入 HEK 细胞之前具有最小内毒素含量的质量。试验方法
PPARγ 激动剂的活性在如下描述的 4- 天试验中测定。在转染之前， HEK 细胞在 混合有以下添加剂的 DMEM(#41965-039， Invitrogen 公司 ) 中培养 ： 10％ FCS(#16000-044， Invitrogen)、 1 ％ 青 霉 素 - 链 霉 素 溶 液 (#15140-122， Invitrogen) 和 2mM L- 谷 氨 酰 胺 (#25030-024， Invitrogen)。
第1天
首先制备溶液 A， 它是一种包含所有四种上述质粒以及 DMEM 的转染混合液。使用 下列量来制备 3ml 溶液 A， 其在试验中用于每个 96 孔微量滴定板 ： 2622μl 无抗生素和无血 清的 DMEM(#41965-039， Invitrogen)、 100μl 参考质粒 pRL-CMV(1ng/μl)、 100μl 萤光素 酶报告质粒 pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、 100μl PPARγ 表达质粒 pcDNA3-GAL4- 人 PPARγLBD(100ng/μl) 以及 78μl 质粒 pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后对每个 96 孔微量滴定板混合 1.9ml DMEM(#41965-039， Invitrogen) 与 100μl PolyFect 转染试剂 ( 来自 Qiagen 公司 ) 来制备 2ml 溶液 B。接着， 将 3ml 溶液 A 和 2ml 溶液 B 混合产生 5ml 溶液 C， 通过多次抽吸将溶液 C 充分混合并在室温下孵育 10 分钟。
将 具 有 175cm2 容 量 的 细 胞 培 养 瓶 中 80 ％ 汇 合 的 HEK 细 胞 用 15ml 的 PBS(#14190-094， Invitogen) 洗涤一次并用 3ml 胰蛋白酶溶液 (#25300-054， Invitogen) 在 37℃下处理 2 分钟。然后将细胞置于 15ml 混合有 10％ FCS(#16000-044， Invitogen)、 1 ％青霉素 - 链霉素溶液 (#15140-122， Invitogen) 和 2mM 的 L- 谷氨酰胺 (#25030-024， Invitogen) 的 DMEM(#41965-039， Invitogen) 中。 将细胞混悬液在细胞计数器中计数后， 将 混悬液稀释至 250,000 个细胞 /ml。将 15ml 该细胞混悬液与 5ml 溶液 C 混合以用于一块微 量滴定板。 将 200μl 此混悬液接种到具有透明塑料底的 96 孔微量滴定板 (#3610， Corning Costar 公司 ) 的每个孔中。将此板于 37℃和 5％ CO2 下在细胞培养箱中孵育 24 小时。
第2天
将待检测的 PPAR 激动剂以 10mM 的浓度溶解于 DMSO 中。将该储备溶液用混合 有 2 ％ Ultroser(#12039-012， Biosepra 公 司 )、 1 ％ 青 霉 素 - 链 霉 素 溶 液 (#15140-122， Invitogen) 和 2mM L- 谷氨酰胺 (#25030-024， Invitogen) 的 DMEM(#41965-039， Invitogen) 稀释。将测试物质在总共 11 种从 10μM 到 100pM 范围内的不同浓度进行试验。效力更强 的化合物在 1μM 到 10pM 范围内的浓度下进行试验。
将在第一天转染和接种的 HEK 细胞的培养基通过抽吸完全除去， 并将稀释于培养 基中的测试物质立刻加至该细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器人 (Beckman FX) 进 行。稀释于培养基中的测试物质的最终体积是， 每个 96 孔微量滴定板孔 100μl。将每个板 装载同样被稀释成 11 种不同浓度的标准 PPARγ 激动剂， 以便证明该试验在每个单独板中 起作用。将试验板在 37℃和 5％ CO2 下于培养箱中孵育。
第4天
通过抽吸将培养基除去后， 将 50μl Dual-GloTM 试剂 (Dual-GloTM 萤光素酶测试 体系 ； Promega 公司 ) 按照生产商的使用说明加至每个孔中， 以便裂解细胞并且向细胞中形 成的萤火虫萤光素酶 (Photinus pyralis) 提供底物。在室温下暗处孵育 10 分钟后， 在测 量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光 ( 测量时间 / 孔为 1 秒 ； 来自 Wallac 公司 的 Trilux)。然后将 50μl Dual-GloTM Stop&G10 试剂 (Dual-GloTM 萤光素酶测试体系 ；Promega 公司 ) 加至每个孔中， 以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒 pRL-CMV 表达的海肾 (Renilia) 萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外 10 分钟后， 再次在测量 仪器中以 1 秒 / 孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
评价
将来自发光计的原始数据导入 Microsoft Excel 文件中。对源自该微量滴定板的 每个孔的每次检测， 确定萤火虫 / 海肾萤光素酶活性比率。 按照生产商 (IDBS) 的使用说明、 通过 XL.Fit 程序由该比率计算出 PPAR 激动剂的剂量 - 效应曲线和 EC50 值。
对本申请中所描述的 PPAR 激动剂而言， 测定 1nM 至＞ 10μM 范围内的 PPARγEC50 数值。本发明的式 I 化合物激活 PPARγ 受体。
表 I 中给出的实施例用于解释但并不限制本发明。
表I 虚线表示磺酰胺基团的连接。
一些所述实施例的效能如下表所示 ：PPARδ 实施例 EC50(μM) 1 2 3 4 8 0,06 0,067 0,001 0,22 0,779 EC50(μM) 0,026 0,647 1,80 0,99 ＞ 10 PPARγ方法
其中 R1、 R3、 R4、 R5、 R6 和 R7 如上文所定义的根据本发明的通式 1 化合物可如下 述反应流程所概括获得 ：
将通式 2 的胺与其中 X 表示卤素如 F、 Cl、 Br、 I 或其它离去基团的式 3 化合物在 碱如三乙胺或碳酸钾存在下、 在适当的惰性溶剂中、 在室温或升高的温度反应， 以得到通式 1 的化合物。
或者， 将通式 4 的磺酰氯与通式 5 的胺在碱如三乙胺或吡啶和惰性溶剂存在下反 应， 以众所周知的方式获得所需的式 1 的产物。
中间体 2 和 4 根据下述流程制备 ：
将通式 10 的乙酰胺与氯磺酸反应得到通式 8 的氯磺酰衍生物， 其经由与胺 5 的反 应得到中间体 6， 中间体 6 用盐酸在升高的温度处理而得到通式 2 的中间体。
通式 4 的中间体由胺 9 和吡啶衍生物 3 开始通过下述合成 ： 在碱的存在下、 在适当 的溶剂中在 50 至 150℃将反应物加热数小时， 然后用氯磺酸处理一般结构 7 的中间体。
其它化合物可相应地获得或通过已知方法获得。
缩略语列表 ：
48101910162 A CN 101910168
说乙酰基明书44/53 页Ac AIBN Bn BOC iBu tBu BuLi Bz Cy DBU DCI DCM DMAP DMF DMSO EE eq2， 2′ - 偶氮双 (2- 甲基丙腈 ) 苄基 叔丁氧羰基 异丁基 叔丁基 正丁基锂 苯甲酰基 环己基 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 直接化学电离 (MS) 二氯甲烷 N， N- 二甲基氨基吡啶 N， N- 二甲基甲酰胺 二甲基亚砜 乙酸乙酯 当量ESI FG GC电喷雾 - 电离 (MS) 离去基团 气相色谱法49101910162 A CN 101910168说卤素 高效液相色谱法明书45/53 页Hal HPLC LC-MS Me
液相色谱法 - 质谱法联用 甲基MeCN MS MS 4A MsCl MW NBS NMR p乙腈 质谱法 4 埃分子筛 甲磺酰氯 微波 N- 溴代琥珀酰亚胺 核磁共振 对位Pd/C iPr nPr Rf tert TFA THF TLC披钯碳 异丙基 正丙基 保留因子 (TLC) 叔 三氟乙酸 四氢呋喃 薄层色谱法TOTU
O-(( 乙氧羰基 ) 氰基亚甲基氨基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 鎓 - 四氟硼酸盐其它式 I 化合物可相应地制备或通过已知方法制备。
下文描述了制备上文所提及的实施例的试验方法 ：
实施例 1
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环己基 }-N-(5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
1a)(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-(1- 苯基 - 环己基甲基 )- 胺由 475mg 1- 苯基 - 环己基 - 甲胺、 通过与 596mg 2， 3- 二氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 在 354mg 碳酸钾存在下、 在 2.5ml NMP 中、 在 80℃反应 1 小时而制得。用 20ml 水稀释后， 将 产物用 30ml 乙酸乙酯萃取， 通过用洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝ 98 ∶ 2 的硅胶色谱法纯化， 得 到 469mg g 浅黄色油。MS(ESI) ： 369(M+H+)。
1b)4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环己基 }- 苯磺酰氯
将 185mg(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-(1- 苯基 - 环己基甲基 )- 胺溶于 15ml 二氯甲烷， 加入 0.14ml 氯磺酸。 将反应混合物在室温搅拌 4 天， 然后倾注到冰水 (20ml) 上。 分离有机层， 用 50ml 盐水洗涤两次， 然后经 MgSO4 干燥。在真空除去溶剂， 得到 194mg 粗产 物。MS(ESI) ： 468(M+H+)。
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环己基 }-N-(5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
将 58mg 5- 异丙基 -1， 2， 3- 噻二唑 -2- 基胺和 190mg 4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲 基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环己基 }- 苯磺酰氯溶于 2ml 吡啶， 在室温搅拌过夜。蒸发 溶剂后， 通过用洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝ 9 ∶ 1 的硅胶色谱法纯化残渣， 得到 50mg 产物。
MS(ESI) ： 575(M+H+)
实施例 2
反式 -4-[(1S， 2R)-2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异 丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
实施例 2a N-(2- 苯基 - 环戊基 )- 乙酰胺MS(ESI) ： 204(M+H+)
将 4， 45g 反式 -2- 苯基 - 环戊胺和 4， 2ml 三乙胺溶于 50ml 乙酸乙酯。缓慢加入 2.86ml 乙酸酐， 将混合物搅拌 1 小时， 用 40ml 水洗涤。 用硫酸钠干燥有机层后， 过滤， 蒸发， 得到 4， 7g 粗固体， 其不经进一步纯化而使用。
实施例 2b
反式 -4-(2- 乙酰基氨基 - 环戊基 )- 苯磺酰氯
MS(ESI) ： 302(M+H+)
将实施例 2a 的 4.7g 粗产物溶于 90ml 二氯甲烷。于室温在搅拌下向该混合物中 逐滴加入 5， 4ml 氯磺酸。将反应混合物在 50℃加热 1 小时， 冷却至室温后， 用 70ml 冰水研 磨。分离后， 将有机层经硫酸钠干燥， 蒸发至干， 得到 4， 4g 粗产物。
实施例 2c
反 式 -N-{2-[4-(5- 异 丙 基 -[1， 3， 4] 噻 二 唑 -2- 基 氨 磺 酰 基 )- 苯 基 ]- 环 戊 基 }- 乙酰胺
将 608mg 反式 -4-(2- 乙酰基氨基 - 环戊基 )- 苯磺酰氯、 3ml 吡啶和 286mg5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基胺在室温搅拌 30 分钟。 蒸发溶剂， 将残渣用 20ml 2N 盐酸处理， 产 物用 30ml 乙酸乙酯萃取， 通过柱色谱法 ( 硅胶， DCM ∶甲醇＝ 96 ∶ 4) 纯化。收率 ： 150mg MS(ESI) ： 409(M+H+)
实施例 2d
反式 -4-(2- 氨基 - 环戊基 )-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺 盐酸盐
由 150mg 反式 -N-{2-[4-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基氨磺酰基 )- 苯基 ]- 环 戊基 }- 乙酰胺通过在 10ml 2N HCl 中在 100℃加热 13 小时而制得。 收率 ： 135mg MS(ESI) ： 367(M+H+)
反式 -4-[(1S， 2R)-2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异 丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 547(M+H+)
将 29mg 2， 3- 二 氯 -5- 三 氟 甲 基 - 吡 啶、 28mg 碳 酸 钾、 1.5ml NMP 和 53mg 反 式 -4-(2- 氨基 - 环戊基 )-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺盐酸盐的混 合物在 105℃搅拌 10 小时。用 10ml 水稀释后， 将产物用 20ml 乙酸乙酯萃取， 通过用洗脱剂 二氯甲烷∶甲醇＝ 98 ∶ 2 的硅胶色谱法纯化， 得到 19.5mg 产物。MS(ESI) ： 547(M+H+)
实施例 3
顺式 -4-[(1S， 2R)-2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 异 丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 547(M+H+) 由顺式 -2- 苯基 - 环戊胺开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。 实施例 4 4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环戊基 }-N-(5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 561(M+H+)
由 (1- 苯基 - 环戊基 )- 甲胺开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 5
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 518(M+H+)
由茚满 -2- 基胺开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 6
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环戊基 }-N-(5- 三氟甲 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 586(M+H+)
由 1- 苯基环戊基 - 甲胺开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 7
34-[(1S， 2R)-2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 环戊基 ]-N-(5- 三氟甲 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 572(M+H+)
由反式 -2- 苯基 - 环戊胺开始、 通过类似于实施例 1 中所述的制备方法而制得。
实施例 8
6- 氯 -2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 553(M+H+)
由 5- 氯 - 茚满 -2- 基胺开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 9
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 三氟甲基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 544(M+H+)
由茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 三氟甲基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 10
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6- 甲氧基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 549(M+H+)
由 5- 甲氧基 - 茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类 似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 11
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 苯基 -[1， 3， 4] 噻 二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 553(M+H+)
由茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似于实施例 2 中 所述的制备方法而制得。
实施例 12
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 环己基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 559(M+H+)
由茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 环己基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 13
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 茚满 -5- 磺酸 (5- 环丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 517(M+H+)
由茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 环丙基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 14
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 533(M+H+)
由 1- 甲基 - 茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似 于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 15
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6- 甲基 - 茚满 -5- 磺酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 533(M+H+)
由 5- 甲基 - 茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类似 于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 16
4-{1-[(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 环丁基 }-N-(5- 异丙 基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 苯磺酰胺
MS(ESI) ： 547(M+H+)由 (1- 苯基 - 环丁基 )- 甲胺和 2- 氨基 -5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二唑开始、 通过类 似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。
实施例 17
2-(3- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氨基 )-6-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 茚满 -5- 磺 酸 (5- 异丙基 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基 )- 酰胺
MS(ESI) ： 617(M+H+)
由 5-(2， 2， 2- 三氟 - 乙氧基 )- 茚满 -2- 基胺和 2- 氨基 -5- 异丙基 -1， 3， 4- 噻二 唑开始、 通过类似于实施例 2 中所述的制备方法而制得。58