一种异烟肼的制备方法技术领域
本发明涉及异烟肼药物化学领域，具体涉及一种异烟肼的制备方法。
背景技术
异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)对结核杆菌有良好的
抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易为病人所接受，异
烟肼的结构式如下：
关于异烟肼合成路线的文献并不多，无外乎两种合成路线，一种为异烟
酸与水合肼直接缩合制得(李正化.药物化学[M].北京：人民卫生出版社，
1993：370.)，该法的缺点在于反应温度较高，能耗较高，且异烟酸有残留；
另外一种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得
(SychevaTP，PavlovaTN，ShehukinaMN.Synthesisofisoniazidfrom
4-cyanopyridine[J].PharmaChemJ，1972：6：696—698.)，该法缺点在
于4-氰基吡啶的水解不容易控制，易产生副产物异烟酸，同时易产生杂质J。
申请公布号为CN102391178A(申请号为201110298501.9)的中国发明
专利申请公开了一种异烟肼杂质的控制方法，具体反应路线如下：
(1)水解反应：
(2)缩合反应：
在水解反应步骤中，控制反应温度为95℃-105℃，反应时间为1.5小时-3小
时；缩合反应步骤中，控制反应温度为90℃-97℃，反应时间为1.5小时-2.5
小时；控制4-氰基吡啶与水合肼的摩尔比为1：2-4。该技术方案通过反应条
件的控制来尽量避免杂质的产生，其仍然采用以4-氰基吡啶为原料，水解为
异烟酰胺，再与水合肼缩合制得异烟肼的方法。
对于异烟肼生产厂家来说，必然会产生大量的异烟肼精制母液，从这些
异烟肼精制母液中可以回收异烟酸，如何将回收的异烟酸利用起来，对于异
烟肼生产厂家来说有重要意义，为此，我们通过研究开发了一种利用回收的
异烟酸制备异烟肼的方法，该法收率高，所得产品质量好，能耗低，优于传
统的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种异烟肼的制备方法，利用回收的异烟酸制备异烟肼，
该法收率高，所得产品质量好，能耗低，优于传统的合成方法。
一种异烟肼的制备方法，包括步骤：
1)将异烟酸、醇和酰化试剂进行酯化反应，得到异烟酸酯；
2)将异烟酸酯与水合肼进行缩合反应，反应液经后处理得到异烟肼成
品。
以酰化试剂采用氯化亚砜、醇采用乙醇为例，异烟肼的制备方法制备路
线如下：
酯化反应：
缩合反应：
步骤1)中，酰化试剂可以选择氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷、
N,N’-羰基二咪唑中的一种，优选氯化亚砜，如果酰化试剂选择N,N’-羰基二
咪唑，反应溶剂选择二氯甲烷，即异烟酸与N,N’-羰基二咪唑在二氯甲烷中
反应生成异烟酰咪唑，然后再加入醇生成异烟酸酯。
所述的酯化反应，包括：
a)将异烟酸、醇和催化剂混合，滴加酰化试剂氯化亚砜、三光气、草
酰氯、三氯氧磷中的一种进行酯化反应；
或者，b)采用二氯甲烷作为反应溶剂，先将异烟酸和酰化试剂N,N’-
羰基二咪唑进行酰化反应，然后与醇进行酯化反应。
所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇，进一步优选为乙醇。
步骤a)中，所述的催化剂为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或吡
啶，优选为三乙胺。
所述的异烟酸与催化剂的投料摩尔比为1：0.05-1，优选1：0.05-0.5。
所述的异烟酸与酰化试剂氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷中的一
种的投料摩尔比为1：1.1-3，优选1：1.1-1.5。
所述的异烟酸与醇的质量比为1：6-15，优选1：6-10。
所述的酯化反应的温度为-5℃～50℃，优选0℃～30℃。所述的酯化反
应分为两步，滴加过程和滴加完之后1～3小时的温度0℃～10℃，之后在
20℃～30℃保温15～25小时。
步骤b)中，所述的异烟酸与酰化试剂N,N’-羰基二咪唑的投料摩尔比
为1：1.1-3，优选1：1.1-1.5。
所述的异烟酸与醇的质量比为1：0.1-2，优选1：0.2-0.8。
所述的异烟酸与二氯甲烷的质量比为1：6-15，优选1：6-10。
所述的酰化反应和酯化反应的温度为-5℃～50℃，优选0℃～30℃。先
滴加酰化试剂N,N’-羰基二咪唑进行酰化反应，滴加酰化试剂N,N’-羰基二咪
唑过程的温度0℃～10℃，之后在20℃～30℃保温1～3小时，再滴加醇进行
酯化反应，滴加完之后在20℃～30℃保温5～15小时。
步骤2)中，缩合反应中，所述的水合肼与步骤1)中的异烟酸的投料
摩尔比为1-5：1，优选1.1-1.5：1。
所述的缩合反应的温度为50℃～100℃，优选70℃～80℃，反应时间为
5～20小时，优选，8～12小时。
所述的后处理包括：反应液中加入水(稀释液)，升温溶解，加入活性
炭，在65℃～80℃保温10min～60min，过滤，滤液冷却，过滤干燥得到异烟
肼成品。
通过上述方法制备的异烟肼，产品质量好，单杂均小于0.10％，纯度在
99.9％以上，所得产品质量要优于其它方法制备的异烟肼的质量，特别是异
烟肼杂质J能做到未检出的水平。
异烟肼杂质J的结构式如下：
该杂质在精制时非常难以去除，所以必须从源头控制，而采用本发明的
方法可以将该杂质做到未检出的水平。
按照现有技术(SychevaTP，PavlovaTN，ShehukinaMN.Synthesisof
isoniazidfrom4-cyanopyridine[J].PharmaChemJ，1972：6：696—698.)
制备所得的异烟肼，杂质J在0.1％以上，影响了异烟肼的质量。
本发明所述的含量、纯度的数据是色谱计算中常用的峰面积归一化法计
算的峰面积的百分比。
本发明纯度、有关物质含量的测定方法为现有常规技术，按照2010年《中
华人民共和国药典》要求的色谱条件(具体参考2010版中国药典二部295
页异烟肼含量测定项色谱条件)，色谱条件如下：
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(磷酸调pH＝6)：甲醇(85：15，
体积比)；
色谱柱：(L1)250×4.6mm；
检测波长：262nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明方法可以很好的控制目标产物异烟肼中杂质的含量，得到高纯度
的异烟肼，纯度在99.9％以上，单杂均小于0.10％，特别是异烟肼杂质J能
做到未检出的水平，且该方法操作简单，易于控制，适于工业化操作。除此
之外，本发明中异烟酸可采用回收的异烟酸，可利用回收的异烟酸制备异烟
肼，可以实现资源的循环利用，减少废物排放，同时降低成本，非常适合工
业化生产。
具体实施方式
以下实施例是为了对本发明进行进一步说明，不应将其视为对本发明的
限制。
本发明异烟肼的纯度、有关物质含量的测定方法为现有常规技术，按照
2010年《中华人民共和国药典》要求的色谱条件(具体参考2010版中国药
典二部295页异烟肼含量测定项色谱条件)，色谱条件如下：
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(磷酸调pH＝6)：甲醇(85：15，
体积比)；
色谱柱：(L1)250×4.6mm；
检测波长：262nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl。
实施例1异烟肼的制备
往2000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)异烟酸，1200g乙醇，16.4g
(0.162mol)三乙胺，搅拌降温至0℃～5℃，缓慢滴加212g(1.78mol)氯化
亚砜，滴加完毕，控温0℃～5℃保温2小时，然后升温至20℃～25℃保温
20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将119g(2.43mol)水合肼加入，
升温至70℃～75℃，保温10小时后，加入稀释液(水350g)，适当升温，
溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭10g，70℃～75℃保温半小时后，
过滤，滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0℃，过滤，干燥，得异烟肼成
品，纯度99.94％，单杂均小于0.10％，杂质J未检出，总收率86％。
产品结构确证：按上述色谱条件，最后得到的异烟肼成品与异烟肼标准
品的出峰位置能完全重合，同时，异烟肼成品的红外图谱与异烟肼标准品的
红外图谱完全一致，由此可见，所得异烟肼成品为异烟肼。
实施例2异烟肼的制备
往3000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)异烟酸，1600g乙醇，16.4g
(0.162mol)三乙胺，搅拌降温至5℃～10℃，缓慢滴加250g(2.1mol)氯化
亚砜，滴加完毕，控温5℃～10℃保温2小时，然后升温至20℃～25℃保温
20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将143g(2.92mol)水合肼加入，
升温至73℃～76℃，保温10小时后，加入稀释液(水350g)，适当升温，
溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭10g，70℃～75℃保温半小时后，
过滤，滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0℃，过滤，干燥，得异烟肼成
品，纯度99.95％，单杂均小于0.10％，杂质J未检出，总收率89％。
实施例3异烟肼的制备
往3000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)异烟酸，2000g乙醇，16.4g
(0.162mol)三乙胺，搅拌降温至5℃～10℃，缓慢滴加289g(2.43mol)氯
化亚砜，滴加完毕，控温5℃～10℃保温2小时，然后升温至25℃～30℃保
温20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将158g(3.2mol)水合肼加入，
升温至75℃～80℃，保温10小时后，加入稀释液(水350g)，适当升温，
溶解，得异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭10g，70℃～75℃保温半小时后，
过滤，滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0℃，过滤，干燥，得异烟肼成
品，纯度99.93％，单杂均小于0.10％，杂质J未检出，总收率87％。
实施例4异烟肼的制备
往2000ml三口瓶中加入200g(1.62mol)异烟酸，800g二氯甲烷，搅
拌降温至0℃～5℃，将394g(2.43mol)N,N’-羰基二咪唑溶解在800g二氯
甲烷中，缓慢滴加该溶液，滴加完毕，控温20℃～25℃保温2小时，然后缓
慢滴加100g乙醇，加完后，20℃～25℃保温10小时，反应完毕，减压浓缩
得油状物，将87g(1.78mol)水合肼加入，升温至70℃～75℃，保温10小
时后，加入稀释液(水350g)，适当升温，溶解，得异烟肼粗品的水溶液，
加入活性炭10g，70℃～75℃保温半小时后，过滤，滤液先自然冷却6小时，
再缓慢冷至0℃，过滤，干燥，得异烟肼成品，纯度99.92％，单杂均小于
0.10％，杂质J未检出，总收率86％。
实施例5杂质J的制备
将13g(0.1mol)异烟酸加人到250ml烧瓶中，再称取80g(1.6mol)水
合肼，逐渐升温至140℃反应24h，最后得到黄色油状液体。待产物冷却凝
固后用丙酮重结晶，得到产物4g。
产物结构确证：
核磁数据如表1所示：
表1氢谱(1H-NMR)及归属
编号
δ，ppm
质子(proton)
1，4，5，6
8.075-8.086
4
2，3，7，8
8.803
4
9
6.540
2
红外光谱数据：
3299.10cm-1:νN-H
3173.13cm-1:νN-H
1600.53cm-1:νC＝N
质谱数据：在谱图中准分子离子峰为【M-H】+的质量数为m/z237，样
品的相对分子质量为238，与杂质INH-J的分子量一致，表明所得的产物为
杂质INH-J。