说明书具有摇溶性以及增强的溶解再现性和稳定性的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/801,270的权益。
引言
延长释放药物组合物(包括延长释放羟考酮(oxycodone)组合物)可包括多种药学惰性组分，其有助于组合物中活性剂的所需药物动力学参数。所述组合物还可包括有助于组合物的一种或多种抗滥用特征的药学惰性组分。在一些所述情况中，可提供延长释放药物组合物，其本质上是粘弹性的，具有亲水性和疏水性组分的组合。除活性剂在组合物中的溶解度之外，可通过使组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性平衡来至少部分地控制活性剂的释放。然而，在一些情况下，组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性还可在活性剂自组合物的溶解过程中促成不合乎需要的样品可变性。这种不合乎需要的样品可变性可由特定时间点时的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化(老化)来证明。本公开解决这些问题并且提供相关优点。
概述
本公开提供组合物(例如延长释放组合物)，其展现出合乎需要的活性剂溶解，同时维持其在剂型中的物理稳定性，包括例如降低的样品可变性，诸如呈降低的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化(老化)降低的形式。还提供制备和施用所公开的组合物和制剂的相关方法。
本公开提供一种组合物，其包含：药理学活性剂；以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％(例如约18％至约27w/w％)的溶剂；和以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％(例如约14％至约19％)的流变改性剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为亲水性溶剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为乳酸乙酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含矿物质粒子。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，矿物质粒子包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为类鸦片。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮(oxymorphone)、氢可酮 (hydrocodone)和氢吗啡酮(hydromorphone)，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为羟考酮。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，以组合物的总重量计，组合物不包含超过5重量％水。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，以组合物的总重量计，组合物包含约1.0至约2.5重量％水。
本公开提供一种组合物，其包含：药理学活性剂；溶剂；以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％的流变改性剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为亲水性溶剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为乳酸乙酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含矿物质粒子。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，矿物质粒子包含二氧化硅。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中， 组合物包含增粘剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，增粘剂包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为类鸦片。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为羟考酮。
本公开提供一种经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化，这是通过将组合物配制成除药理学活性剂外还包含：以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％的溶剂；以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％的流变改性剂；以及经口施用组合物。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为亲水性溶剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中， 溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为乳酸乙酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含矿物质粒子。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，矿物质粒子包含二氧化硅。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含增粘剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，增粘剂包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为类鸦片。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为羟考酮。
本公开还提供一种经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物 的体外释放概况的时间依赖性变化，这是通过将组合物配制成除药理学活性剂外还包含：溶剂；以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％的流变改性剂；以及经口施用组合物。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为亲水性溶剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂为乳酸乙酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含矿物质粒子。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，矿物质粒子包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为类鸦片。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为羟考酮。
本公开还提供一种组合物，其包含：药理学活性剂；溶剂；网状物形成物；和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，矿物质粒子包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为类鸦片。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，药理学活性剂为羟考酮。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂包含三乙酸甘油酯。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂包含乳酸乙酯。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，组合物包含约15重量％至约45重量％的溶 剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物另外包含流变改性剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，流变改性剂为IPM。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，组合物包含约1重量％至约20重量％的IPM。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含：相对于组合物的总重量，约35重量％至约45重量％的HVLCM；相对于组合物的总重量，约15重量％至约45重量％的溶剂；和相对于组合物的总重量，约4重量％至约5重量％的网状物形成物。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，HVLCM为SAIB，溶剂为三乙酸甘油酯，且网状物形成物为CAB。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，HVLCM为SAIB，溶剂为乳酸乙酯，且网状物形成物为CAB。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含IPM。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，药理学活性剂以约2重量％至约50重量％存在于组合物中。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含于胶囊内。
本公开提供一种组合物，其包含：类鸦片；三乙酸甘油酯或乳酸 乙酯；十四烷酸异丙酯(IPM)；和二氧化硅，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片为羟考酮。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，类鸦片以约5重量％存在于组合物中。
本公开提供一种用于治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括：经口施用所述受试者包含类鸦片、溶剂、网状物形成物和二氧化硅的组合物，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中，其中组合物经配制以用于经口施用，且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片为羟考酮。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂包含三乙酸甘油酯。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，溶剂包含乳酸乙酯。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中， 相对于组合物的总重量，组合物包含约15重量％至约45重量％的溶剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物另外包含流变改性剂。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，流变改性剂为IPM。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，药理学活性剂以约2重量％至约50重量％存在于组合物中。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含于胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物在24小时周期内施用不超过两次。
本公开还提供一种用于治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括：经口施用所述受试者包含类鸦片、三乙酸甘油酯或乳酸乙酯、十四烷酸异丙酯(IPM)和二氧化硅的组合物，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1,9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中，其中组合物经配制以用于经口施用，且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，类鸦片为羟考酮。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，相对于组合物的总重量，类鸦片以约5重量％存在于组合物中。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物经封装用于经口施用。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物包含于胶囊内。
在每一或任何上文或下文所述的实施方案中的一些实施方案中，组合物在24小时周期内施用不超过两次。
本公开还提供一种经口施用组合物的方法，其包括：改善组合物的体外释放概况的再现性，这是通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约1.9重量％至约3.0重量％的矿物质粒子来，其中组合物还包含药理学活性剂和溶剂；以及经口施用组合物。
本公开还提供一种经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物的体外释放概况的可变性，这是通过在组合物中包含以组合物的总重量计约1.9重量％至约3.0重量％的矿物质粒子，其中组合物还包含药理学活性剂、溶剂；以及经口施用组合物。
本公开还提供一种经口施用封装组合物的方法，其包括：形成组合物，所述组合物包含：药理学活性剂、溶剂和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；改善组合物的体外释放概况，这是通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊中以形成封装组合物；以及经口施用封装组合物。
本公开还提供一种经口施用封装组合物的方法，其包括：形成组合物，所述组合物包含：药理学活性剂、溶剂和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；降低组合物对水的暴露，这是通过将组合物封装 于胶囊中以形成封装组合物；以及经口施用封装组合物。
本公开还提供一种组合物，其包含：药理学活性剂(例如相对于组合物的总重量，约2重量％至约50重量％的类鸦片，诸如选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮的类鸦片，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式)；三乙酸甘油酯；相对于组合物的总重量，约4重量％至约5重量％的乙酸丁酸纤维素(CAB)；蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)；十四烷酸异丙酯(IPM)；和矿物质粒子(例如二氧化硅)，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％(例如约2.4重量％至约3.0重量％)的量存在于组合物中，其中组合物包含于胶囊(例如羟基丙基甲基纤维素胶囊)内。在一些实施方案中，以组合物的总重量计，组合物不包含超过5重量％水。例如，以组合物的总重量计，组合物可包含约1.0重量％至约2.5重量％水。
附图简述
图1示出制剂1、制剂2和制剂3的平均羟考酮浓度-时间概况。
图2为提供用于制备所选氢吗啡酮HCl组合物的材料和方法的流程图。
图3提供示出参考制剂A(具有BHT)(图幅A)以及制剂7(图幅B)和8(图幅C)的体外溶解实验结果的图。
图4提供示出参考制剂A(具有BHT)(图幅A)以及制剂9(图幅B)和10(图幅C)的体外溶解实验结果的图。
图5提供示出IPM(图幅A)和SiO2(图幅B)对羟考酮相对于参考制剂A(具有BHT)的平均释放的作用的图。
图6为示出SiO2对羟考酮平均释放概况的作用的图。示出制剂A′以及制剂11和12的结果。
图7提供示出增加量的SiO2对溶解过程中胶囊间可变性的作用的图。示出制剂A′(图幅A)以及制剂11(图幅B)和12(图幅C)的结果。
图8为示出制剂A′、11和12的复数粘度概况的图。使SiO2浓度增加至约2％以上可使复数粘度增加，其可在溶解测试过程中引起可再现变形的降低且因此引起胶囊间可变性降低。
图9为示出在25℃或40℃下储存1个月后，羟考酮自制剂A′的平均释放的图。
图10提供示出在25℃或40℃下储存1个月后，在制剂A′的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图11为示出在25℃或40℃下储存1个月后，羟考酮自制剂11的平均释放的图。
图12提供示出在25℃或40℃下储存1个月后，在制剂11的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图13为示出在25℃或40℃下储存1个月后，羟考酮自制剂12的平均释放的图。
图14提供示出在25℃或40℃下储存1个月后，在制剂12的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图15提供用于制备根据本公开的氢吗啡酮盐酸盐制剂的例示性材料和方法的流程图。
图16为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂102(20mg)之后的第1天平均氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图17为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂102(20mg)之后的第1天平均氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图18为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图19为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图20为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂102(20mg)之后的第1天平均6β-羟基氧吗啡酮(Hydroxyoxymorphone)浓度-时间数据的图。
图21为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂102(20mg)之后的第1天平均6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图22为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图23为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的图。
图24为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第1天平均氧吗啡酮-葡萄糖苷酸浓度-时间数据的图。
图25为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第1天平均氧吗啡酮-葡萄糖苷酸浓度-时间数据的图。
图26为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均氧吗啡酮-葡萄糖苷酸浓度-时间数据的图。
图27为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均氧吗啡酮-葡萄糖苷酸浓度-时间数据的图。
图28为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第1天平均总暴露-时间数据的图。
图29为示出在施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第1天平均总暴露-时间数据的图。
图30为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均总暴露-时间数据的图。
图31为示出在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg之后的第5天平均总暴露-时间数据的图。
图32为示出明胶和HPMC胶囊中选择制剂的初始溶解结果(T0)的图。
图33为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下，硬明胶胶囊中制剂的随时间推移的累积药物释放％的图。
图34为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下，HPMC胶囊中图33的制剂的随时间推移的累积药物释放％的图。
图35为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下，硬明胶胶囊中制剂的随时间推移的累积药物释放％的图。
图36为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下，HPMC胶囊中图35的制剂的随时间推移的累积药物释放％的图。
定义
如本文中可互换地使用，术语“活性剂”、“药理学活性剂”和“有益试剂”是指任何除食物以外的旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防任何疾病、病症或病状或旨在影响身体的结构或功能的物质。其可包括生物学活性或意在改变动物生理学的任何有益试剂或物质。
如本文所用，术语“制剂”是指一种或多种成分或化合物。例如，药物制剂为任何药物与任何药学上可接受的赋形剂、添加剂、溶剂、载体以及其它材料的组合。
如本文中所用，术语“高粘度液体载体材料(HVLCM)”是指非聚合、非水可溶液体材料，其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。
如本文中所用，术语“流变改性剂”是指具有疏水性和亲水性部分的物质。适用于所公开的组合物和方法中的流变改性剂的辛醇-水分配系数的对数(“LogP”)通常在约-7与+15之间，例如在-5与+10之间，例如在-1与+7之间。
如本文中所用，术语“网状物形成物”是指在引入液体介质(诸如HVLCM)中时形成网状结构的材料或化合物。
如本文中所用，术语“亲水性试剂”意指对水性系统具有天然亲和力的化合物或材料。出于本公开的目的，如果材料展现出约10％至100％(w/w)之间的吸水作用，则所述材料可视为亲水性试剂。亲水性试剂将具有低LogP值，例如LogP小于+1。
如本文中所用，术语“亲水性溶剂”意指满足如上文所描述的亲水性试剂的定义的溶剂。
如本文中所用，术语“溶剂”是指任何溶解另一种物质(溶质)的物质。
如本文中所用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”疼痛是指 暂时或永久性、部分或完全消除、降低、压制或改善疼痛的临床症状、表现或进程。或者或另外，如本文中关于所描述的方法使用的术语“治疗”是指暂时或永久性、部分或完全抑制、延迟、压制、降低、消除或改善疼痛。在一些实施方案中，与治疗之前进行的症状、病征和/或病状的基线测量相比，治疗可使受试者中的疼痛的症状、病征和/或病状有效降低达至少约10％(例如15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)，包括这些值。在一些实施方案中，与在治疗之前进行的基线评价相比，治疗可有效改进用于诊断受试者中的疼痛的评价。如本文中提供的所述治疗无需绝对有用。
如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”意指保留中性活性剂的生物有效性和特性并且在药学用途上不以其它方式不可接受的盐。
如本文中所用，术语“增粘剂”是指可添加至延长释放组合物中以增加所得组合物的粘度的化合物或材料。
如本文中所用，术语“稳定剂”是指任何用于抑制或降低与稳定剂混合的其它物质的降解(例如化学性)的物质。
如本文所用，术语“摇溶性”是指组合物所展现出的、在对组合物施加应力时变成液体(例如，粘度降低)的特性。
术语“w/w％”和“w％”在本文中可互换地使用，其是指重量/重量百分比。
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因此当然可变化。还应理解，本文中使用的术语是仅出于描述特定实施方案的目的并且不旨在造成限制，因为本发明的范围将仅由随附权利要求限制。
当提供值的范围时，应理解，所述范围的上限与下限之间的各居中值(除非上下文另有明确指示，否则精确至所述下限的单位的十分 之一)和所述范围中的任何其它所述或居中值均涵盖于本发明内。根据所述范围中任何特定排除的限值，这些较小范围的上限和下限可独立地包括于所述较小范围中，并且还涵盖于本发明内。当所述范围包括限值中的一者或两者时，排除所述所包括的限制中的任一者或两者的范围也包括于本发明中。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管还可使用与本文中所描述类似或等效的任何方法和材料实践或测试本发明，但现在描述例示性方法和材料。本文中提及的所有公布均以引用的方式并入本文中以结合所引用的公布公开和描述方法和/或材料。
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如本文和随附权利要求中所用单数形式“一”和“所述”包括多个指示物。因此，例如，对“一种组合物”的参考包括多种所述组合物且对“胶囊”的参考包括对一种或多种胶囊和本领域技术人员已知的其等效物的参考，等等。此外应注意，权利要求可经设计以排除任何要素，例如任何任选的要素。因此，此声明旨在充当结合权利要求要素的叙述使用如“单独”、“仅仅”等这类排除性术语或使用“负”限制的前提基础。
当本文中任何术语的定义或使用与以引用的方式并入本文中的申请或参考文献中的术语的定义或使用相冲突时，以本申请为准。
本文中论述的公布是仅出于其在本申请案的提交日期之前的公开内容而提供。在本文中，不应视为承认本发明无权借助于现有发明而先于所述公布。此外，所提供的公布日期可能与需要单独确认的实际公布日期不同。
如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见，本文中所描述和说明的个别实施方案中的每一者均具有离散组分和特征，其可在不偏离本发明的范围或精神的情况下容易地与其它若干实施方案中的任一者的特征分离或组合。任何所述方法可以按所述事件的顺序进行或 按任何其它逻辑上可能的顺序进行。这旨在提供对所有所述组合的支持。
详细说明
如本文中先前所论述，药物组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性可在活性剂自组合物的溶解过程中促成不合乎需要的样品可变性。这种不合乎需要的样品可变性可由特定时间点时的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化证明。
本公开提供延迟释放组合物，包括包含所述组合物的制剂，其展现出活性剂的合乎需要的溶解同时保持其在剂型中的物理稳定性，包括例如提供降低的样品可变性，诸如呈体外胶囊间可变性降低和/或活性剂自组合物的平均体外释放的储存时间依赖性变化降低的形式。
用于测定组合物(例如含有羟考酮或氢可酮的组合物)的体外释放概况或组合物的胶囊间可变性的时间依赖性变化的合适体外溶解测试条件如下：利用经改进包括20目筛悬篮以容纳测试物的USPApparatus2溶解测试器，且溶解介质含有1000ml0.1NHCl(具有0.5％(w/w)SDS)。在24小时溶解测试过程中，溶解介质保持在37℃下且以100rpm桨速搅拌。所用标准取样时间点为0.5、2、3、6、12和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析，其中移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。在使用溶解测试测定组合物的体外释放概况的时间依赖性变化时，组合物可在测试之前储存合适时间周期，例如组合物可在25℃/60％相对湿度(RH)下储存1至6个月或在40℃/75％RH下储存1至6个月。每种组合物测试的合适胶囊数量可为例如12个胶囊。
应注意，本文中证明向延迟释放基质中添加(即二氧化硅)可赋予摇溶性并且改善溶解稳定性。还提供制备和施用所公开的组合物(包括包含所述组合物的制剂)的相关方法。本公开的组合物和制剂通常包含药理学活性剂、溶剂和矿物质粒子。在一些实施方案中， 组合物和制剂还包含流变改性剂、网状物形成物、亲水性试剂、增粘剂和稳定剂中的一种或多种。
药理学活性剂
本公开的组合物中可包含的药理学活性剂可包括任何类型的生物学活性化合物或其组合物，其在施用给有机体(人类或动物受试者)时通过局部和/或全身性作用诱导所需药理学和/或生理学作用。
适用于所公开的组合物中的所述生物学活性化合物或其组合物的实例包括(但不限于)类鸦片、CNS镇静剂和兴奋剂。
类鸦片为一种有效麻醉药，其包括例如吗啡、可待因(codeine)、羟考酮和芬太尼(fentanyl)以及相关药物。吗啡通常用于缓解严重疼痛。可待因用于较轻度的疼痛。可开处方以缓解疼痛的类鸦片的其它实例包括羟考酮(例如药物的口服、控制释放形式)；丙氧芬(propoxyphene)(例如DarvonTM)；氢可酮(hydrocodone)(例如VicodinTM)；氢吗啡酮(hydromorphone)(例如DilaudidTM)；和派替啶(meperidine)(例如DemerolTM)。
除止痛外，类鸦片还可产生快感，且当以大剂量服用时，可引起可致命的严重呼吸不畅。
CNS镇静剂通过提高GABA活性来减缓正常脑功能，进而产生昏睡或镇定作用。在较高剂量中，一些CNS镇静剂可变为全身麻醉药，并且极高剂量可引起呼吸衰竭和死亡。CNS镇静剂经常滥用，并且CNS镇静剂的滥用通常与另一种物质或药物(诸如酒精或可卡因)的滥用结合发生。每年由于所述药物滥用而发生多起死亡。CNS镇静剂可基于其化学作用和药理学而分成两组：(1)巴比妥酸盐(Barbiturate)，诸如甲苯巴比妥(mephobarbital)(例如MebaralTM)和戊巴比妥钠(pentobarbitalsodium)(例如NembutalTM)，其用于治疗焦虑、紧张和睡眠障碍。(2)苯二氮卓，诸如安定(diazepam)(例如ValiumTM)、 盐酸利眠宁(chlordiazepoxideHCl)(例如LibriumTM)和阿普唑仑(alprazolam)(例如XanaxTM)，其可开处方以治疗焦虑、急性应激反应和恐慌症。具有更强镇静作用的苯二氮卓(诸如三唑仑(triazolam)(例如HalcionTM)和艾司唑仑(estazolam)(例如ProSomTM))可开处方用于睡眠障碍的短期治疗。
刺激剂为一类增强脑活动的药物-其引起警觉、注意力和能量增加，其中伴随血压、心率和呼吸提高。刺激剂通常开处方用于治疗发作性睡病、注意力不足过动症(ADHD)和抑郁症。刺激剂还可用于肥胖症的短期治疗，和用于哮喘患者。诸如右旋安非他命(dextroamphetamine)(DexedrineTM)和哌甲酯(methylphenidate)(RitalinTM)的刺激剂具有与称为单胺的关键脑神经传递素(其包括去甲肾上腺素和多巴胺)类似的化学结构。刺激剂增加大脑和身体中这些化学物的含量。这又提高血压和心率、收缩血管、增加血糖并且打开呼吸系统的通道。此外，多巴胺的增加与使用这些药物所伴随的快感有关。
服用高剂量的刺激剂可引起心律不整、危险的体温过高和/或可能发生心血管衰竭或致死性发作。短期内反复服用高剂量的一些刺激剂可在一些个体中引起偏执狂的敌对作用或感觉。
本公开的组合物中可包含的一类生物学活性化合物为类鸦片类，其包括阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、安那里丁(anileridine)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿朴可待因(apocodeine)、下吗啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、克罗尼他净(clonitazene)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、环奥芬(cyclorphen)、环丙诺啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉迈得(dextromoramide)、右甲吗喃(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、丁酸二氧艾他 (dioxyaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、爱庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、羟基甲基吗啡烷(hydroxymethylmorphinan)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟基陪替丁(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、莱瓦洛芬(levallorphan)、利富吩(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左美沙芬(levomethorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、派替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲基吗啡(methylmorphine)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、降吗啡(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、奥美芬尼(ohmefentanyl)、鸦片、羟考酮、氧吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、福柯定(pholcodine)、去痛定(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普菲他嗪(propheptazine)、二甲度冷丁(promedol)、普罗法多(profadol)、异丙哌替啶(properidine)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、曲马多(tramadol)、痛立定(tilidine)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、甲碘化纳洛酮(naloxonemethiodide)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛肼(naloxonazine)、纳利的(nalide)、戊烯二氢吗啡酮(nalmexone)、纳布啡(nalbuphine)、二烟碱酸纳洛芬(nalorphinedinicotinate)、纳曲吲哚(naltrindole；NTI)、异硫氰酸纳曲吲哚(naltrindoleisothiocyanate；NTII)、纳曲本(naltriben；NTB)、正必那托命(nor-binaltorphimine；nor-BNI)、他喷他多(tapentadol)、β-福纳曲命(beta-funaltrexamine；b-FNA)、7-苯亚甲基纳曲酮(7-Benzylidenenaltrexone；BNTX)、西普地米(cyprodime)、N,N-二烯 丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu(ICI-174,864)、3-[1-(3-羟基-3-苯丙基)-3,4-二甲基哌啶-4-基]酚(LY117413)、[(-)-(1R,5R,9R)-5,9-二乙基-2-(3-呋喃基甲)-2'-羟基-6,7-苯并啡烷](MR2266)、埃托啡(etorphine)、[D-Ala2,NMe-Phe4,Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)、CTOP(CAS编号:103429-31-8)、二丙喏啡(diprenorphine)、纳洛酮苯甲酰基腙、布马佐辛(bremazocine)、乙基酮基环唑新(ethylketocyclazocine)、(U50,488)、(U69,593)、螺朵林(spiradoline)、[D-Pen2,5]脑啡肽(DPDPE)、[D-Ala2,Glu4]德托菲([D-Ala2,Glu4]deltorphin)、[D-Ser2,Leu5,Thr6]脑啡肽(DSLET)、Met-脑啡肽、Leu-脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽A(dynorphinA)、强啡肽B、α-新内啡肽(α-neoendorphin)，或与纳美芬、纳曲酮、丁丙诺啡、利富吩、美普他酚(meptazinol)、戊唑星(pentazocine)、地佐辛(dezocine)具有相同五环晶核的类鸦片，或其药理学上有效的酯或盐。
在一些实施方案中，用于本公开的组合物中的类鸦片是选自吗啡、氢可酮、羟考酮、可待因、芬太尼(和其相关物)、氢吗啡酮、派替啶、美沙酮、氧吗啡酮、丙氧芬或曲马多或其混合物。在一些实施方案中，用于本公开的组合物中的类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮。在一些实施方案中，用于本公开的组合物中的类鸦片可经微米尺寸化。在一些实施方案中，类鸦片可呈游离碱形式或药学上可接受的盐形式提供。对于类鸦片羟考酮，有益的是提供具有降低的过氧化物降解产物(诸如αβ不饱和酮(ABUK))含量的制剂。在所述情况下，本公开的组合物可根据已知方法经历过氧化物污染物还原和/或去除技术。
其它适用于所公开的组合物中的药理学活性化合物或相关组合物包括乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、梅坎米胺(mecamylamine)、普鲁卡因酰胺(procainamide)、安非他命(amphetamine)(包括左旋安非他命(dexamphetamine)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、d-S-安非他命和左旋安非他命(levoamphetamine)的所有形式)、甲基苯异丙基苯甲胺、异丙特伦(isoproternol)、脱氧麻黄碱(methamphetamine)、脱甲安非他命(dexmethamphetamine)、苯甲 吗啉(phenmetrazine)、氨甲酰甲胆碱、乙酰甲胆碱、毛果芸香素(pilocarpine)、阿托品(atropine)、甲普拉明(methascopolamine)、异丙胺、曲地铵(tridihexethyl)、苯乙双胍(phenformin)、哌甲酯(methylphenidate)(包括德克莫西特(dexmethylphenidate)、d-硫哌甲酯和外消旋硫哌甲酯的所有形式)、氧烯洛尔(oxprenolol)、美托洛尔(metroprolol)、西咪替丁(cimetidine)、二苯哌啶丁醇(diphenidol)、美其敏(meclizine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、硫乙哌丙嗪(thiethylperazine)、甲氧苯二酮(anisindone)、赤藓醇基二苯茚酮(diphenadioneerythrityl)、地高辛(digoxin)、异福洛特-加龙省(isofurophate)、利血平(reserpine)、乙酰唑胺(acetazolamide)、美舍唑咪(methazolamide)、苯氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、氯地孕酮(chlormadinone)、非那二醇(phenaglycodol)、安乐普利诺(allopurinol)、乙酰水杨酸铝(aluminumaspirin)、甲胺喋呤(methotrexate)、磺胺乙酰异恶唑(acetylsulfisoxazole)、红霉素(erythromycin)、孕酮(progestins)、雌激素普洛特-加龙省斯(estrogenicprogrestational)、皮质类固醇、氢化可的松、乙酸氢皮质酮(hydrocorticosteroneacetate)、乙酸可的松(cortisoneacetate)、曲安西龙(triamcinolone)、甲基睾酮(methyltesterone)、17β-雌二醇(17beta-estradiol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙(prednisolone)、乙酸17-羟孕酮(17-hydroxyprogesteroneacetate)、19-正孕酮、炔诺孕酮(norgestrel)、奥瑞欣酮(orethindone)、诺瑞德酮(norethiderone)、孕酮、诺格斯酮(norgestrone)、羟炔诺酮(norethynodrel)、阿斯匹林(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒林酸(sulindac)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚洛芬(indoprofen)、硝化甘油(nitroglycerin)、普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metroprolol)、丙戊酸钠(sodiumvalproate)、丙戊酸(valproicacid)、紫杉烷(taxanes)(诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、喜树碱(camptothecins)(诸如9-氨基喜树碱)、氧烯洛尔(oxprenolol)、地莫洛尔(timolol)、阿替洛尔(atenolol)、心得舒(alprenolol)、西咪替丁 (cimetidine)、可乐宁(clonidine)、丙咪嗪(imipramine)、左旋多巴(levodopa)、氯丙嗪(chloropropmazine)、瑞普里尼(resperine)、甲基多巴(methyldopa)、二羟苯丙胺酸、盐酸α-甲基多巴的特戊酰氧乙基酯、茶碱(theophylline)、葡萄糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、头孢力新(cephalexin)、鲁派瑞多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、长春胺(vincamine)、安定(diazepam)、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、β-封闭剂、钙离子通道封闭剂(诸如硝苯地平(nifedipine))、地尔硫卓(diltiazen)、维拉帕米(verapamil)、赖诺普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、福斯普利(fosimopril)、贝那普利(benazepril)、赖苯普利(libenzapril)、西拉普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、培哚普利(perindopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、因达普利(indalapril)、曲玛普利(qumapril)等等。
活性剂可以中性形式、游离碱形式或药学上可接受的盐形式存在于本公开的组合物中。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐，所述基团可存在于活性剂中。本质上为碱性的活性剂能够与各种无机和有机酸形成广泛多种盐。本文中适用的碱性活性剂的药学上可接受的酸加成盐为形成无毒酸加成盐的那些，即包含药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除以上所提及的酸之外，包含氨基部分的活性剂可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适碱盐可由形成无毒盐的碱形成，例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。参见例如Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19，其公开内容以引用的方式并入本文中。
在本公开的组合物中，药理学活性剂将溶解(完全或部分)于组合物的一种或多种组分中或分散于组合物的一种或多种组分内。短语“溶解或分散”旨在涵盖所有使主题组合物中存在活性剂的手段并且包括溶解、分散、部分溶解和分散，和/或悬浮等等。此外，在本公开的其中活性剂以固体颗粒形式悬浮于组合物的一种或多种其它组分内的某些实施方案中，活性剂颗粒可用微米尺寸化方法预处理，诸如美国申请公布号2009/0215808中所描述，其公开内容以引用的方式并入本文中，以提供具有实质上均匀粒度(其大部分属于微米(μm)范围内)的粒子群。
取决于活性剂的身分、需要用于剂型的所需剂量和其预定用途，药理学活性剂(其可包括一种或多种合适活性剂)可存在于所公开的组合物中，相对于组合物的总重量(重量％)，量为约50至约0.1重量百分比，例如量为约40至约0.1重量％、量为约30至约0.1重量％、量为约20至约0.1重量％、量为约10至约0.1重量％、量为约9至约0.1重量％、量为约8至约0.1重量％、量为约7至约0.1重量％、量为约6至约0.1重量％、量为约5至约0.1重量％、量为约4至约0.1重量％、量为约3至约0.1重量％、量为约2至约0.1重量％或量为约1至约0.1重量％。
在一些实施方案中，取决于活性剂的身分、需要用于剂型的所需剂量和其预定用途，药理学活性剂可存在于所公开组合物中，量为约0.1至约5重量％、量为约5至约10重量％、量为约10至约20重量％、量为约20至约30重量％、量为约30至约40重量％或量为约40至约50重量％。
在一些实施方案中，活性剂以约1至约10重量％的量存在于组合物中，并且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围的单剂量：约0.01mg至约1000mg，或约0.1mg至约500mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约150mg，或约5mg至约100mg，或约5mg至约80mg。例如，在一些实施方案中，活性 剂以如下量存在于组合物中：约2重量％至约9重量％，约3重量％至约8重量％，约4重量％至约7重量％，或约5重量％至约6重量％。在一些实施方案中，活性剂以如下量存在于组合物中：约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
对于包括类鸦片活性剂的一些实施方案，例示性单剂量包括(但不限于)约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150和约160mg。
在包括CNS镇静剂或CNS刺激剂的其它实施方案中，例示性单剂量包括(但不限于)约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg和约100mg。
在一些实施方案中，当活性剂包括羟考酮游离碱时，活性剂存在于组合物中，相对于组合物的总重量(重量％)，量为约50至约0.1重量百分比，例如量为约40至约0.1重量％、量为约30至约0.1重量％、量为约20至约0.1重量％、量为约10至约0.1重量％、量为约9至约0.1重量％、量为约8至约0.1重量％、量为约7至约0.1重量％、量为约6至约0.1重量％、量为约5至约0.1重量％、量为约4至约0.1重量％、量为约3至约0.1重量％、量为约2至约0.1重量％或量为约1至约0.1重量％。
在一些实施方案中，当活性剂包括羟考酮游离碱时，活性剂可存在于所公开的组合物中，量为约0.1至约5重量％、量为约5至约10重量％、量为约10至约20重量％、量为约20至约30重量％、量为约30至约40重量％或量为约40至约50重量％。
在一些实施方案中，当活性剂包含羟考酮游离碱时，活性剂以约1至约10重量％的量存在于组合物中，且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围内的单剂量：约0.01mg至约1000mg，或约0.1mg至约500mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约150mg，或约5mg至约100mg，或约5mg至约80mg。例如，在一些实施方案中，当活性剂包含羟考酮游离碱时，活性剂以如下量存在于组合物中：约2重量％至约9重量％、约3重量％至约8重量％、约4重量％至约7重量％或约5重量％至约6重量％。在一些实施方案中，当活性剂包含羟考酮游离碱时，活性剂以如下量存在于组合物中：约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
对于一些实施方案，当活性剂包含羟考酮游离碱时，例示性单剂量包括(但不限于)约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、 约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg和约160mg。
在一些实施方案中，当活性剂为羟考酮游离碱时，活性剂以约1至约10重量％的量存在于组合物中，并且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围的单剂量：约0.01mg至约1000mg，或约0.1mg至约500mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约250mg，或约2mg至约150mg，或约5mg至约100mg，或约5mg至约80mg。例如，在一些实施方案中，羟考酮游离碱以如下量存在于组合物中：约2重量％至约9重量％，约3重量％至约8重量％，约4重量％至约7重量％，或约5重量％至约6重量％。
在一些实施方案中，羟考酮游离碱以如下量存在于组合物中：约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
所需活性剂的精确量可由药理学领域中熟知的常规方法确定，且将取决于试剂类型以及所述试剂的药物动力学和药效学。
高粘度液体载体材料(HVLCM)
HVLCM为非聚合、非水可溶液体材料，其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。术语“非水可溶”是指材料在25℃和1个大气压下可溶于水的程度小于一重量百分比。术语“非聚合”是指在酯的酸部分中基本上不含重复单元的酯或混合酯，以及具有酸部分(其中酸部分中的功能单元重复少数次)的酯或混合酯(即寡聚物)。通常，在酯的酸部分中具有超过五个相同且相邻重复单元或聚体的材料被如本文中所用的术语“非聚合”排除，但含有二聚体、三聚体、四聚体或五聚体的材料包括与此术语的范围内。当酯由可进一步酯化的含有羟基的羧酸部分(诸如乳酸或乙醇酸)形成时，重复单元的数量是基于丙交酯或乙交酯部分的数量而非乳酸或乙醇酸部分的数量计算，其中丙交酯重复单元含有由其相应羟基和羧基部分酯化的两个乳酸部分，并且其中乙交酯重复单元含有由其相应羟基 和羧基部分酯化的两个乙醇酸部分。在醇部分中具有1至约20个醚化多元醇或在醇部分具有1至约10个甘油部分的酯视为非聚合，如本文中使用的所述术语。HVLCM可以基于碳水化合物，并且可包括与一种或多种羧酸以化学方式结合的一种或多种环状碳水化合物。其中当酯含有醇部分(例如甘油)时，HVLCM还包括一种或多种羧酸的非聚合酯或混合酯，其在37℃下的粘度为至少5,000cP，并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。酯可例如包括约2至约20个羟基酸部分。可用于包括于所公开的组合物中的各种HVLCM描述于美国专利号5,747,058；5,968,542；和6,413,536中；其中各者的公开内容以引用的方式并入本文中。本发明公开的组合物可使用这些专利中描述的任何HVLCM，但不限于任何具体描述的材料。
以组合物的总重量计，HVLCM可以约35重量％至约45重量％存在于组合物中。例如，相对于组合物的总重量，HVLCM可以如下量存在于组合物中：约36重量％至约45重量％、约37重量％至约45重量％、约38重量％至约45重量％、约39重量％至约45重量％、约40重量％至约45重量％、约41重量％至约45重量％、约42重量％至约45重量％、约43重量％至约45重量％或约44重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，HVLCM可以如下量存在于组合物中：约35重量％至约37重量％、约37重量％至约39重量％、约39重量％至约41重量％、约41重量％至约43重量％或约43重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，HVLCM可以如下量存在于组合物中：约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％或约45重量％。
在一些实施方案中，相对于组合物中溶剂的量提供组合物中HVLCM的量。
在一些实施方案中，组合物中可包含蔗糖乙酸异丁酸酯(“SAIB”)作为HVLCM。SAIB在-80℃至超过100℃范围内的温度下为非聚合 高粘性液体，其为完全酯化蔗糖衍生物，标称比率为六个异丁酸酯:两个乙酸酯。SAIB的化学结构提供于美国申请公布号2009/0215808中，其公开内容以引用的方式并入本文中。SAIB材料可自多种商业来源获得，包括EastmanChemicalCompany，其中其可作为不结晶但作为极高粘性液体的混合酯获得。其为疏水性、非结晶、低分子量分子，其不溶于水且具有随温度而变的粘度。例如，纯SAIB在环境温度(RT)下展现出约2,000,000厘泊(cP)的粘度并且在80℃下展出出约600cP的粘度。SAIB材料具有独特的溶液-粘度关系，因为在多种有机溶剂中形成的SAIB溶液与纯SAIB材料相比具有显著较低的粘度值，并且因此SAIB-有机溶剂溶液使其本身能够使用常规设备(诸如混合器、液泵和胶囊产生器)加工。SAIB还应用于药物配制和递送，例如如美国专利号5,747,058；5,968,542；6,413,536；和6,498,153中所描述，其公开内容以引用的方式并入本文中。
在本公开的组合物中，SAIB可用作HVLCM，并且以组合物的总重量计，可以约35重量％至约45重量％存在。例如，相对于组合物的总重量，SAIB可以如下量存在于组合物中：约36重量％至约45重量％、约37重量％至约45重量％、约38重量％至约45重量％、约39重量％至约45重量％、约40重量％至约45重量％、约41重量％至约45重量％、约42重量％至约45重量％、约43重量％至约45重量％或约44重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，SAIB可以如下量存在于组合物中：约35重量％至约37重量％、约37重量％至约39重量％、约39重量％至约41重量％、约41重量％至约43重量％或约43重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，SAIB可以如下量存在于组合物中：约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％或约45重量％。
在一些实施方案中，相对于组合物中存在的溶剂的量提供组合物中存在的SAIB的量。
在一些实施方案中，有益的是提供具有较低过氧化物含量的SAIB载体材料以避免组合物的各种组分和/或活性剂的基于过氧化物的降解。参见例如美国专利申请公布号US2007/0027105，“PeroxideRemovalFromDrugDeliveryVehicle”，其公开内容以引用的方式并入本文中。
溶剂
本公开的组合物中可使用溶剂以溶解以下成分中的一种或多种：HVCLM；活性剂；网状物形成物；流变改性剂；增粘剂；亲水性试剂；和稳定剂。在一些实施方案中，溶剂可溶解HVLCM和网状物形成物。此外，可充当某些组合物中的流变改性剂的材料还可充当一种或多种成分(例如HVLCM或活性剂)的溶剂，或单独充当其它组合物中的溶剂。所述溶剂的一个实例为IPM，其为疏水性溶剂。因此，在本公开的组合物的一个实施方案中，组合物可包括亲水性溶剂和疏水性溶剂。适用于本公开的组合物的有机溶剂包括(但不限于)：经取代的杂环化合物，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2-pyrol)；三乙酸甘油酯；乳酸乙酯、碳酸与烷基醇的酯，诸如碳酸丙二酯、碳酸乙二酯和碳酸二甲酯；脂肪酸，诸如乙酸、乳酸和庚酸；单羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯，诸如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、三丁酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、己二酸二甲酯、丁二酸二甲酯、二甲基草酸、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯；烷基酮，诸如丙酮和甲基乙基酮；醚醇，诸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲醚、三缩四乙二醇和甘油形式；醇，诸如苯甲醇、乙醇和丙醇；多羟基醇，诸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油(丙三醇)、1,3-丁二醇和异亚丙基二醇(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊二烯酮-4-甲醇)；丙酮缩甘油(Solketal)；二烷基酰胺，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；二甲亚砜(DMSO)和二甲砜；四氢呋喃；内酯，诸如ε-己内酯和丁内酯；环状烷基酰胺，诸如己内酰胺；芳族酰胺，诸如N,N-二甲基-间甲苯甲酰胺和1-十二烷基氮杂 环庚-2-酮；等等；以及其混合物和组合。
在一些实施方案中，溶剂是选自三乙酸甘油酯、乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。在一些实施方案中，溶剂为三乙酸甘油酯，其为亲水性溶剂。在一些实施方案中，亲水性三乙酸甘油酯溶剂可与IPM流变改性剂(其为疏水性溶剂)组合以提供组合物内的溶剂疏水性/亲水性溶剂系统。或者，在一些实施方案中，溶剂为乳酸乙酯，其为亲水性溶剂。在一些实施方案中，亲水性乳酸乙酯溶剂可与IPM流变改性剂(其为疏水性溶剂)组合以提供组合物内的溶剂疏水性/亲水性溶剂系统。
以组合物的总重量计，溶剂(其可包括一种或多种合适溶剂材料)可以约15重量％至约45重量％存在于组合物中。例如，相对于组合物的总重量，溶剂可以如下量存在于组合物中：约16重量％至约45重量％、约17重量％至约45重量％、约18重量％至约45重量％、约19重量％至约45重量％、约20重量％至约45重量％、约21重量％至约45重量％、约22重量％至约45重量％、约23重量％至约45重量％、约24重量％至约45重量％、约25重量％至约45重量％、约26重量％至约45重量％、约27重量％至约45重量％、约28重量％至约45重量％、约29重量％至约45重量％、约30重量％至约45重量％、约31重量％至约45重量％、约32重量％至约45重量％、约33重量％至约45重量％、约34重量％至约45重量％、约35重量％至约45重量％、约36重量％至约45重量％、约37重量％至约45重量％、约38重量％至约45重量％、约39重量％至约45重量％、约40重量％至约45重量％、约41重量％至约45重量％、约42重量％至约45重量％、约43重量％至约45重量％、约44重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，溶剂可以如下量存在于组合物中：约15重量％至约17重量％、约17重量％至约19重量％、约19重量％至约21重量％、约21重量％至约23重量％、约23重量％至约25重量％、约25重量％至约27重量％、约27重量％ 至约29重量％、约29重量％至约31重量％、约31重量％至约33重量％、约33重量％至约35重量％、约35重量％至约37重量％、约37重量％至约39重量％、约39重量％至约41重量％、约41重量％至约43重量％或约43重量％至约45重量％。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，溶剂可以如下量存在于组合物中：约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％或约45重量％。
流变改性剂
流变学是指液体的变形和/或流动特性，并且流变改性剂是用于改变液体组合物的粘度和流动。可用于本公开的组合物中的流变改性剂包括例如辛酸/癸酸三甘油酯(例如810)、十四烷酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。相对于组合物的总重量(重量％)，流变改性剂(其可包括一种或多种合适流变改性剂材料)可以约1至约20重量百分比存在于组合物中。
在一些实施方案中，流变改性剂为或包括IPM。IPM材料为药学上可接受的疏水性溶剂。相对于组合物的总重量(重量％)，流变改性剂(其可包括一种或多种合适流变改性剂材料)可以如下量存在于组合物中：约1至约20重量百分比，例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％。
或者，在一些实施方案中，流变改性剂为辛酸/癸酸三甘油酯(例如812)。辛酸/癸酸三甘油酯(例如812)材料为药学上可接受的疏水性溶剂。相对于组合物的总重量(重量％)，流变改性剂(其可包括一种或多种合适流变改性剂材料)可以如下量存在于组合物中：约1至约20重量百分比，例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％。
在一些实施方案中，流变改性剂以相对于组合物中溶剂量的量存在于本公开的组合物中。
网状物形成物
可将网状物形成物添加至组合物中使得在暴露于水性环境时，其形成组合物内的三维网状物。尽管不希望受任何特定理论约束，认为网状物形成物在暴露于水性环境时允许形成组合物内的微网状物。此微网状物形成似乎至少部分归因于网状物形成物的相转换(例如玻璃转移温度Tg的变化)。结果被认为是在组合物与GI道的水性环境之间的界面处沉淀的网状物形成物的皮层或表面层，以及组合物内沉淀的网状物形成物的三维微网状物的形成。选择网状物形成物以在组合物中使用的所选溶剂中具有优良溶解度，例如溶解度在约0.1与20重量％之间。此外，优良网状物形成物的LogP将典型地在约-1与7之间。合适网状物形成物包括例如乙酸丁酸纤维素(“CAB”)、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚合物与其它聚合物的有机酸、水凝胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素(非离子性三嵌段共聚物)、(聚甲基丙烯酸酯)、CarbomerTM(聚丙烯酸)、羟基丙基甲基纤维素、其它乙酸纤维素(诸如三乙酸纤维素)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)以及任何其它能够在水性环境中缔合、对准或凝结以形成三维网状物的材料。
在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其数量平均分子量在约50,000道尔顿至约100,000道尔顿范围内，例如约60,000道尔顿至约100,000道尔顿、约70,000道尔顿至约100,000道尔顿、约80,000道尔顿至约100,000道尔顿或约90,000道尔顿至约100,000道尔顿。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其数量平均分子量在约60,000道尔顿至约90,000道尔顿或约70,000道尔顿至约80,000道尔顿范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其数量平均分子量为约50,000道尔顿、约55,000道尔顿、约60,000道尔顿、约65,000道尔顿、约70,000道尔顿、约75,000道尔顿、约80,000道尔顿、约85,000道尔顿、约90,000道尔顿、约95,000道尔顿或约100,000道尔顿。
在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其具有至少一个选自以下的特征：丁酰基含量在约17％至约41％范围内、乙酰基含量在约13％至约30％范围内并且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在一些其它实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其包含以下特征中的至少两种：丁酰基含量在约17％至约41％范围内、乙酰基含量在约13％至约30％范围内并且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在其它实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其包含所有三个以下特征：丁酰基含量在约17％至约41％范围内、乙酰基含量在约13％至约30％范围内并且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在其它实施方案中，除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一者个，CAB的数量平均分子量还在约50,000道尔顿至约100,000道尔顿范围内，例如约60,000道尔顿至约100,000道尔顿、约70,000道尔顿至约100,000道尔顿、约80,000道尔顿至约100,000道尔顿或约90,000道尔顿至约100,000道尔顿。在其它实施方案中，除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一个外，CAB的数量平均分子量还在约60,000道尔顿至约90,000 或约70,000道尔顿至约80,000道尔顿范围内。在其它实施方案中，除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一个外，CAB的数量平均分子量还为约50,000道尔顿、约55,000道尔顿、约60,000道尔顿、约65,000道尔顿、约70,000道尔顿、约75,000道尔顿、约80,000道尔顿、约85,000道尔顿、约90,000道尔顿、约95,000道尔顿或约100,000道尔顿。
因此，在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其丁酰基含量在约17％至约41％范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其乙酰基含量在约13％至约30％范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其丁酰基含量在约17％至约41％范围内并且乙酰基含量在约13％至约30％范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其丁酰基含量在约17％至约41％范围内且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其乙酰基含量在约13％至约30％范围内且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。在其它实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其丁酰基含量在约17％至约41％范围内、乙酰基含量在约13％至约30％范围内并且羟基含量在约0.5％至约1.7％范围内。
在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括381-20BP级乙酸丁酸纤维素(“CAB381-20BP”，可从EastmanChemicals获得)。在一些实施方案中，本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB，其中CAB为非生物可降解聚合物材料，其具有以下化学和物理特征：丁酰基含量为约36重量％、乙酰基含量为约15.5重量％、羟基含量为约0.8％、熔点为约185℃-196℃、玻璃转移温度为约128℃和数量平均为约66,000至83,000，例如约70,000。 在一些实施方案中，如果组合物中使用CAB材料，则其可在添加至制剂中之前经历乙醇洗涤步骤(和后续干燥步骤)以去除其中潜在污染物。
在一些实施方案中，本公开的网状物形成物确切地说不包括以下网状物形成物：其乙酰基含量为约2.0％、丁酰基含量为约46.0％、羟基含量为4.8％、熔点为约150℃-160℃、玻璃转移温度为约136℃和数量平均分子量为约20,000，例如可从EastmanChemicals获得的CAB-553-0.4)。
在一些实施方案中，本发明的网状物形成物确切地说不包括可溶于乙醇中的网状物形成物，例如CAB。
相对于组合物的总重量(重量％)，网状物形成物(其可包括一种或多种合适网状物形成物材料)可以如下量存在于组合物中：约0.1至约20重量百分比，例如约1至约18重量％、约2至约10重量％、约4至约6重量％或约5重量％。在一些实施方案中，网状物形成物以约0.1至约1重量％、约1至约5重量％、约5至约10重量％、约10至约15重量％或约15至约20重量％存在于本公开的组合物中。在一些实施方案中，网状物形成物以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％存在于本公开的组合物中。
亲水性试剂
可用作本公开的组合物中的“亲水性试剂”的材料包括对水性系统具有天然亲和力的材料。出于本公开的目的，如果材料显示约10％至100％(w/w)之间的吸水作用，则所述材料可视为亲水性试剂。亲水性试剂将具有低LogP值，例如LogP小于+1。如上文所论述，存在 多种可用于产生本发明的组合物的成分，其可分类为亲水性材料(例如亲水性溶剂)，或有至少一种具有亲水性部分的材料(例如流变改性剂)。因为组合物中使用的HVLCM材料为疏水性，有用的是组合物中包括其它亲水性材料以提供载体系统，其经平衡以具有疏水性和亲水性特征。例如，认为本发明的组合物中包含一种或多种亲水性试剂可参与活性剂自组合物的扩散的控制。因此，合适亲水性试剂包括(但不限于)糖，诸如山梨糖醇、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖和右旋糖；盐，诸如氯化钠和碳酸钠；淀粉；玻尿酸；甘胺酸；纤维蛋白；胶原蛋白；聚合物，诸如羟基丙基纤维素(“HPC”)、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素(“HEC”)；聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等等。在一些实施方案中，提供控制释放载体系统，其包括HEC作为亲水性试剂。
相对于组合物的总重量(重量％)，亲水性试剂(其可包括一种或多种合适亲水性试剂材料，例如HEC)可以如下量存在于组合物中：约0.1至约10重量百分比，例如约1至约8重量％、约2至约7重量％、约3至约6重量％或约4至约5重量％。在一些实施方案中，亲水性试剂以约0.1重量％至约0.5重量％、约0.5重量％至约1重量％、约1重量％至约5重量％或约5重量％至约10重量％存在于本公开的组合物中。在一些实施方案中，亲水性试剂以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％存在于本公开的组合物中。
增粘剂
可选择增粘剂(例如摇溶性增稠剂)以具有优良氢键结能力，诸如每分子键结能力大于或等于一。在某些情况下，增粘剂在组合物中具有极低至无显著溶解度。如果试剂为可溶性，则在一些实施方案中，溶解度小于50重量％。对于无机或矿物质增粘剂，材料比表面积优选大于或等于约100m2/g。合适增粘剂包括生物可降解和非生物可降解聚合物材料。合适生物可降解聚合物和寡聚物的非限制性实例包括： 聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(膦酯)、聚酯酰胺、聚二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解聚氨基甲酸酯、聚羧基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、草酸聚伸烷基酯、丁二酸聚伸烷基酯、聚(苹果酸)、甲壳素、聚葡萄胺糖以及上述材料的共聚物、三元共聚物、氧化纤维素、羟基乙基纤维素或组合或混合物。合适非生物可降解聚合物包括：聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、纤维素和纤维素衍生物、经酰基取代的乙酸纤维素和其衍生物(包括乙酸丁酸纤维素(CAB)，其在本文中还用作网状物形成物)、不易侵蚀的聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯(咪唑)、氯磺酸化聚烯烃、聚环氧乙烷和聚乙烯。在一些实施方案中，增粘剂包括酸的酯与羟基酸的混合物。
其它合适增粘材料包括矿物质粒子，诸如粘土化合物，包括滑石、膨润土和高岭土；金属氧化物，包括二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙；和烟雾状二氧化硅，试剂级砂、沉淀二氧化硅、非晶二氧化硅、胶态二氧化硅、熔融二氧化硅、硅胶和石英。在本公开的一些实施方案中，组合物中使用胶态二氧化硅作为增粘剂。在一些实施方案中，组合物中使用鲸蜡醇或巴西棕榈蜡作为增粘剂。
相对于组合物的总重量(重量％)，增粘剂(例如矿物质粒子，其可包括一种或多种合适增粘材料)可以约2.4至约6.0重量百分比存在于制剂中，例如约2.5至约6.0重量％、约2.6至约6.0重量％、约2.7至约6.0重量％、约2.8至约6.0重量％、约2.9至约6.0重量％、约3.0至约6.0重量％、约3.1至约6.0重量％、约3.2至约6.0重量％、约3.3至约6.0重量％、约3.4至约6.0重量％、约3.5至约6.0重量％、约3.6至约6.0重量％、约3.7至约6.0重量％、约3.8至约6.0重量％、约3.9至约6.0重量％、约4.0至约6.0重量％、约4.1至约6.0重量％、约4.2至约6.0重量％、约4.3至约6.0重量％、约4.4至约6.0重量％、约4.5至约6.0重量％、约4.6至约6.0重量％、约4.7至约6.0重量％、约4.8至约6.0重量％、约4.9至约6.0重量％、约5.0至约6.0重量％、 约5.1至约6.0重量％、约5.2至约6.0重量％、约5.3至约6.0重量％、约5.4至约6.0重量％、约5.5至约6.0重量％、约5.6至约6.0重量％、约5.7至约6.0重量％、约5.8至约6.0重量％或约5.9至约6.0重量％。
在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，本公开的组合物包含约2.0至约3.0重量百分比的增粘剂，例如矿物质粒子。在一些实施方案中，本公开的组合物包含约2.0至约2.2重量％、约2.2重量％至约2.4重量％、约2.4重量％至约2.6重量％、约2.6重量％至约2.8重量％或约2.8重量％至3.0重量％的增粘剂，例如矿物质粒子。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含约2.0重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％或约3.0重量％的增粘剂，例如矿物质粒子(例如二氧化硅)。
如以下实施例中所论述，提供以上指定的一个或多个范围以外的量的增粘剂(例如矿物质粒子，诸如二氧化硅)可产生不合需要的组合物特征。例如，可在相对低二氧化硅含量下观察到活性剂自组合物的溶解概况的可变性，例如如由胶囊间可变性增加证明。另一方面，由于组合物的刚性和/或粘度增加，可在相对高二氧化硅含量下观察到可加工性降低。因此，在一些实施方案中，本公开的组合物确切地说不包括以上指定的一个或多个范围以外的量的增粘剂，例如矿物质粒子。
在一些实施方案中，相对于组合物的总重量(重量％)，溶解可变性与可加工性之间的意外、有益平衡可由包含以下量的增粘剂(例如矿物质粒子，诸如二氧化硅)实现：约2.4至约5.4重量百分比，例如约2.4至约2.6重量％、约2.6至约2.8重量％、约2.8至约3.0重量％、约3.0至约3.2重量％、约3.2至约3.4重量％、约3.4至约3.6重量％、约3.6至约3.8重量％、约3.8至约4.0重量％、约4.0至约4.2重量％、约4.2至约4.4重量％、约4.4至约4.6重量％、约4.6至约4.8重量％、 约4.8至约5.0重量％、约5.0至约5.2重量％或约5.2至约5.4重量％。类似地，溶解可变性与可加工性之间的有益平衡可由包含以下量的增粘剂(例如矿物质粒子，诸如二氧化硅)实现：约2.6至约5.4重量％，约2.8至约5.4重量％、约3.0至约5.4重量％、约3.2至约5.4重量％、约3.4至约5.4重量％、约3.6至约5.4重量％、约3.8至约5.4重量％、约4.0至约5.4重量％、约4.2至约5.4重量％、约4.4至约5.4重量％、约4.6至约5.4重量％、约4.8至约5.4重量％、约5.0至约5.4重量％或约5.2至约5.4重量％。
如上文所论述，当以具体浓度范围包含在本公开的组合物中时，增粘剂(例如矿物质粒子，诸如二氧化硅、鲸蜡醇或巴西棕榈蜡)可降低组合物的溶解可变性，例如胶囊间溶解可变性，如使用USPApparatus2溶解测试器和以下实施例中描述的方法测定。还参见USP-NF,Dissolution<711>.Rockville,MD:USPharmacopeialConvention；2008，其公开内容以引用的方式并入本文中。
稳定剂
可用作本公开的组合物中的稳定剂的材料包括任何可抑制或降低组合物中与稳定剂混合的其它一种或多种物质的降解(例如通过化学反应)的材料或物质。例示性稳定剂典型地为防止氧化损害和降解的抗氧化剂，例如柠檬酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素A和没食子酸丙酯和/或还原剂。其它实例包括抗坏血酸、维生素E、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯(BHT)、BHA、乙酰半胱胺酸、单硫甘油、苯基-α-萘基胺、卵磷脂和EDTA。相对于组合物的总重量(重量％)，这些稳定材料(其可包括所述合适材料中的一种或多种)可以如下量存在于组合物中：约0.001至约2重量百分比，例如约0.01至约0.1重量％或约0.01至约0.02重量％。在一些实施方案中，本公开的组合物具体来说不包含稳定剂，诸如以上列举的稳定剂。
表面活性剂
在一些实施方案中，本公开的组合物可包含一种或多种表面活性剂。在本发明的实践中可用作表面活性剂的材料包括中性和/或阴离子性/阳离子性赋形剂。因此，合适带电脂质包括(但不限于)磷脂酰胆碱(卵磷脂)等等。清洁剂将典型地为非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。合适表面活性剂的实例包括例如和表面活性剂(UnionCarbideChemicalsandPlastics)；聚氧乙烯山梨聚糖，例如表面活性剂(AtlasChemicalIndustries)；聚山梨醇酯；聚氧乙烯醚，例如Brij；药学上可接受的脂肪酸酯，例如十二烷基硫酸酯和其盐；两性表面活性剂(甘油酯等)；(饱和聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse牌))；和类似材料。相对于组合物的总重量(重量％)，表面活性剂(其可包括一种或多种合适表面活性剂材料)可以如下量存在于本公开的组合物中：约0.01至约5重量百分比，例如约0.1至约5重量％或约0.1至约3重量％。在一些实施方案中，表面活性剂以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％存在于本公开的组合物中。
在一些实施方案中，用于并入本公开的组合物中的合适表面活性剂包括一种或多种(饱和聚乙二醇甘油酯)。合适包括例如44/14(聚氧甘油酯)和50/13(硬脂酰基聚氧甘油酯)。因此，在一些实施方案中，相对于组合物的总重量(重量％)，例如44/14、50/13，或其组合以约0.01至约5重量百分比存在于本公开的组合物中，例如约0.1至约5重量％，或约0.1至约3重量％。在一些实施方案中，例如44/14、50/13，或其组合以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％存在于本公开的组合物中。
例示性组合物
参考上述各种组分，现描述例示性组合物。在一些实施方案中， 提供组合物，其包含药理学活性剂；以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％溶剂；和以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供组合物，其包含药理学活性剂；以组合物的总重量计，约18重量％至约27重量％溶剂；和以组合物的总重量计，约14重量％至约19重量％流变改性剂。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供组合物，其包含药理学活性剂；溶剂；网状物形成物；和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。矿物质粒子可选自二氧化硅、鲸蜡醇或巴西棕榈蜡。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供组合物，其包含药理学活性剂；以组合物的总重量计，约18重量％至约27重量％溶剂；和以组合物的总重量计，约14重量％至约19重量％流变改性剂；和矿物质粒子。其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。矿物质粒子可选自二氧化硅、鲸蜡醇或巴西棕榈蜡。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
制备、封装和施用方法
在选择用于制备本公开的组合物(例如延长释放组合物)的成分后，可通过简单混合例如HVLCM、流变改性剂、网状物形成物、活 性剂、溶剂和任何其它添加剂来制备液体药物制剂。本公开的组合物是制备为液体混合物，并且具有呈最终制剂内的溶液、悬浮液或部分溶液形式的多种赋形剂成分。适用于混配或制造制剂的方法利用典型药物/化学混合以及处置装置和技术。由于本公开的液体制剂由多种高粘性液体和固体形成，因此其可具有较高最终粘度。因此，可选择用于制造所述制剂的具体设备和技术以适应所述材料需要。具体来说，可将各种赋形剂(诸如网状物形成物)以固体或半固状态添加至制剂混合物中，并且因此其在添加至制剂混合装置中之前可经筛分或以其它方式降低尺寸。其它固体赋形剂可能需要在添加至液体混合物中之前熔融。HVLCM材料为极高粘度液体材料，然而其在热量增加时倾向于展现出显著粘度降低，且因此可加热混合装置以适应HVLCM材料或其它类似材料的添加。然而，混合和加工条件应考虑到制剂的最终完整性并且因此可选择混合条件以对制剂具有较低剪切作用，和/或避免任何扩展或显著偏移至高或低热量条件。在适当组合了制剂后，可将适当量的所得液体混合物置放于合适胶囊中，诸如明胶或HPMC胶囊，以提供口服药物剂型。替代性液体制剂可包括将混合物于水中乳化，和将此乳液引入胶囊中。
在一些实施方案中，提供口服剂型，其由含有活性剂的液体制剂和外壳或胶囊(例如生物可降解外壳或胶囊，诸如胶囊或明胶胶囊(“凝胶胶囊”))内的任何其它组分组成，其中胶囊是由当暴露于哺乳动物的胃肠道中存在的条件时降解或以其它方式解离的物质制成。胶囊和凝胶胶囊已在药物递送技术中熟知且本领域技术人员可选择适于递送特定活性剂的胶囊。在胶囊自组合物溶解或解离后，所公开的组合物通常保持完整，尤其对于疏水性制剂来说，并且在无乳化或碎裂情况下穿过GI道。
可结合所公开的组合物利用的合适胶囊包括(但不限于)硬壳胶囊、软壳胶囊和联锁胶囊。
在一些实施方案中，合适胶囊包括明胶或合成聚合物，诸如羟基 乙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素。凝胶胶囊可具有硬型或软型种类，包括例如基于多醣或羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯的胶囊(例如Vegicaps牌，可自Catalent获得)。胶囊还可涂有肠溶衣材料(诸如AQIAT(Shin-Etsu))以延迟释放。
如以下实施例中所论述，已观测到参考制剂A的药物释放性能的某些时间依赖性变化。不希望受任何特定理论约束，认为降低本公开组合物可获得的水量可最小化这些作用。例如，通过利用HPMC(约2-6w/w％水)替代明胶胶囊(约13-15w/w％水)，可降低组合物可获得的水量。因此，在一些实施方案中，本公开的组合物确切地说封装于水含量低于明胶胶囊的胶囊内，例如水含量小于约15w/w％、小于约14w/w％、小于约13w/w％、小于约12w/w％、小于约11w/w％、小于10w/w％、小于约9w/w％、小于约8w/w％、小于约7w/w％、小于约6w/w％、小于约5w/w％、小于约4w/w％、小于约3w/w％、小于约2w/w％或小于约1w/w％。在一些实施方案中，本公开的组合物封装于具有以下水含量的胶囊内：约1w/w％至约10w/w％，例如约1w/w％至约9w/w％、约1w/w％至约8w/w％、约1w/w％至约7w/w％、约1w/w％至约6w/w％、约1w/w％至约5w/w％、约1w/w％至约4w/w％、约1w/w％至约3w/w％或约1w/w％至约2w/w％。在一些实施方案中，本公开的组合物封装于具有小于约1w/w％水含量的胶囊中，包括例如约0.1w/w％至约1w/w％、约0.2w/w％至约0.8w/w％、约0.4w/w％至约0.8w/w％或约0.6w/w％至约0.8w/w％。合适HPMC胶囊可包括例如V-capsTM和V-capsplusTM。
当提供于如本公开中所描述的胶囊内时，胶囊、组合物或组合物与胶囊的组合中的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法(KarlFischertitrationmethod)测定。在一些实施方案中，AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
在一些实施方案中，本公开的组合物为具有相对低水含量的组合物。例如，在一些实施方案中，以组合物的总重量计，本公开的组合 物不包括超过约5重量％水。例如，以组合物的总重量计，组合物可包含小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％或小于约2重量％的水。在一些实施方案中，以组合物的总重量计，本公开的组合物包含约1.0至约5.0重量％的水，例如以组合物的总重量计，约1.0至约4.5重量％、约1.0至约3.0重量％、约1.0至约2.5重量％、约1.0至约2.0重量％或约1.0至约1.5重量％。在一些实施方案中，以组合物的总重量计，本公开的组合物包括约1.0重量％、约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、约3重量％、约3.5重量％、约4重量％、约4.5重量％或约5重量％的水。如本公开中所描述的组合物的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法测定。在一些实施方案中，AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
在一些实施方案中，以组合物和胶囊组合的总重量计，组合物和胶囊组合的水含量小于约5重量％，例如以组合物和胶囊组合的总重量计小于约4重量％、小于约3重量％或小于约2重量％。在一些实施方案中，以组合物和胶囊组合的总重量计，组合物和胶囊组合的水含量为约5重量％至约4重量％、约4重量％至约3重量％、约3重量％至约2重量％或约2重量％至约1重量％。在一些实施方案中，以组合物和胶囊组合的总重量计，组合物和组合的胶囊的水含量为约1.0重量％、约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、约3重量％、约3.5重量％、约4重量％、约4.5重量％或约5重量％。如本发明中所描述的组合物和组合的胶囊的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法测定。在一些实施方案中，AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
释放性能的时间依赖性变化还可由以用于口服剂型的具体浓度范围和/或具体比率配制组合物的各种组分来解决。因此，本公开提供经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化，这是通过将组合物配制成除药理学活性剂外还包含：以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％溶剂；以组合物的 总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂；以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量％的胶囊内，例如水含量小于约10重量％，例如小于约5重量％的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，本公开提供经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化，这是通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含：溶剂；以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂，和经口施用组合物。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中；本公开提供经口施用组合物的方法，其包括：降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化，这是通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含：溶剂；流变改性剂；和经口施用组合物。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供经口施用组合物的方法，其包括：通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约1.9重量％至约3.0重量％的矿物质粒子来改善组合物的体外释放概况的再现性，其中组合物还包含药理学活性剂、溶剂和网状物形成物；和经口施用组合物。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供经口施用组合物的方法，其包括：通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约1.9重量％至约3.0重量％的矿物质粒子来降低组合物的体外释放概况的可变性，其中组合物还包含药理学活性剂、溶剂和网状物形成物；和经口施用组合物。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供经口施用组合物的方法，其包括：形成组合物，所述组合物包含：药理学活性剂、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物来改善组合物的体外释放概况；和经口施用封装组合物。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在一些实施方案中，提供经口施用组合物的方法，其包括：形成组合物，所述组合物包含：药理学活性剂、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物来降低组合物对水的暴露；和经口施用封装组合物。
在一些实施方案中，本公开的方法适用于治疗受试者中的疼痛。因此，在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法，所述方法包括：经口施用受试者组合物，所述组合物包含类鸦片；溶剂；网状物形成物；和矿物质粒子，例如二氧化硅、鲸蜡醇或巴西棕榈蜡，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中，其中组合物经配制以用于经口施用，且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于具有小于约10重量％的水含量的胶囊内，例如具有小于约10重量％，例如小于约5重量％的水含量的HPMC胶囊。
在某些实施方案中，本公开的组合物可经配制以在特定周期内产生活性剂的特定受控血浆含量，例如以维持血浆含量在适当治疗范围内。适当治疗范围将取决于活性剂而变化，但在所需时间周期内可在毫微微克/毫升含量至微克/毫升含量范围内。例如，本文中公开的单剂量组合物可引起在超过8小时周期内维持血浆含量大于5ng/mL。 在其它实施方案中，使用单剂量获得的血浆含量可在超过约10小时、超过约12小时、超过约14小时、超过约16小时、超过约18小时或超过约20小时周期内大于约5ng/mL。在其它实施方案中，使用单剂量获得的血浆含量可在约4、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20或约24小时周期内大于约5ng/mL、大于约10ng/mL、大于约15ng/mL、大于约20ng/mL、大于约30ng/mL、大于约40ng/mL或大于约50ng/mL。可在施用后约0.1小时至约24小时，或约0.25小时至约10小时，或约0.25小时至约8小时，或约0.5小时至约6小时，或约0.5小时至约4小时，或约0.5小时至约2小时，或约0.5小时至约1小时之间的时间达到活性剂的最大血浆浓度。可通过调节如本文中教示的控制释放载体系统的各种组分来调节达到最大血浆浓度的时间。
可通过调节活性剂的剂量和/或通过调节组合物的组分来调节所得血浆含量，且所需血浆含量将取决于治疗性范围或其用于任何特定活性剂的指数。本领域技术人员可容易地测定所需治疗指数。
活性剂自组合物的释放速率可取决于所用试剂和所需剂量而变。释放速率可在GI道的不同部分中不同，且可在通过GI道的时间(约8-24小时)内的释放速率平均值。典型平均释放速率可实质上不同。对于许多活性剂，其可在约0.01至约500毫克/小时，例如约0.5至约250毫克/小时、约0.75至约100毫克/小时、约1至约100毫克/小时、约2至约100毫克/小时、约5至约100毫克/小时、约10至约100毫克/小时、约10至约80毫克/小时、约20至约50毫克/小时或约20至约40毫克/小时范围内。
相关特定活性剂的给药方案可由医师根据标准实践测定。可使用每天一次(QD)或每天两次(BID)给药以维持足够临床效用，例如维持疼痛缓解。
本公开的例示性非限制性方面
上述本发明主题的方面(包括实施方案)可有利的呈单独或与一种或多种其它方面或实施方案的组合形式。不限制上述描述，以下提供编号1-94的本发明的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见，每一个单独编号的方面均可加以使用或与前述或以下单独编号的方面中的任一个进行组合。这旨在提供对方面的所有所述组合的支持且不限于下文明确提供的方面的组合。
1.一种组合物，其包含：
药理学活性剂；
以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％溶剂；和
以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂。
2.如1的组合物，其中溶剂为亲水性溶剂。
3.如1至2中任一项的组合物，其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
4.如1至3中任一项的组合物，其中溶剂为三乙酸甘油酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
5.如1至4中任一项的组合物，其中溶剂为乳酸乙酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
6.如1至5中任一项的组合物，其包含矿物质粒子。
7.如6的组合物，其中矿物质粒子包含二氧化硅。
8.如1至7中任一项的组合物，其中药理学活性剂是选自类鸦片、刺激物和镇静剂。
9.如8的组合物，其中药理学活性剂为类鸦片。
10.如9的组合物，其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
11.如10的组合物，其中药理学活性剂为羟考酮。
12.如1至11中任一项的组合物，其中以组合物的总重量计，组合物不包含超过5重量％水。
13.如1至12中任一项的组合物，其中以组合物的总重量计，组合物包含约1.0至约2.5重量％水。
14.一种组合物，其包含：
药理学活性剂；
溶剂；
以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂。
15.如14的组合物，其中溶剂为亲水性溶剂。
16.如14至15中任一项的组合物，其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
17.如14至16中任一项的组合物，其中溶剂为三乙酸甘油酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
18.如14至17中任一项的组合物，其中溶剂为乳酸乙酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
19.如14至18中任一项的组合物，其包含矿物质粒子。
20.如19的组合物，其中矿物质粒子包含二氧化硅。
21.如14至20中任一项的组合物，其中药理学活性剂是选自类 鸦片、刺激物和镇静剂。
22.如21的组合物，其中药理学活性剂为类鸦片。
23.如22的组合物，其中药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
24.如23的组合物，其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
25.一种经口施用组合物的方法，其包括：
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包括以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化：
以组合物的总重量计，约15重量％至约45重量％溶剂，
以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂，和
经口施用组合物。
26.如25的方法，其中溶剂为亲水性溶剂。
27.如25至26中任一项的方法，其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
28.如25至27中任一项的方法，其中溶剂为三乙酸甘油酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
29.如25至28中任一项的方法，其中溶剂为乳酸乙酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
30.如25至29中任一项的方法，其中组合物包含矿物质粒子。
31.如30的方法，其中矿物质粒子包含二氧化硅。
32.如25至29中任一项的方法，其中组合物包含增粘剂。
33.如32的方法，其中增粘剂包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
34.如25至33中任一项的方法，其中药理学活性剂是选自类鸦片、刺激物和镇静剂。
35.如34的方法，其中药理学活性剂为类鸦片。
36.如34的组合物，其中药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
37.如34的组合物，其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
38.一种经口施用组合物的方法，其包含：
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化：
溶剂；
以组合物的总重量计，约1重量％至约20重量％流变改性剂，和
经口施用组合物。
39.如38的方法，其中溶剂为亲水性溶剂。
40.如38至39中任一项的方法，其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
41.如38至40中任一项的方法，其中溶剂为三乙酸甘油酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
42.如38至40中任一项的方法，其中溶剂为乳酸乙酯，且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
43.如38至42中任一项的方法，其中组合物包含矿物质粒子。
44.如43的方法，其中矿物质粒子包含二氧化硅。
45.如38至42中任一项的方法，其中组合物包含增粘剂。
46.如45的方法，其中增粘剂包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
47.如38至46中任一项的方法，其中药理学活性剂是选自类鸦片、刺激物和镇静剂。
48.如47的方法，其中药理学活性剂为类鸦片。
49.如47的组合物，其中药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
50.如47的组合物，其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
51.一种组合物，其包含：
药理学活性剂；
溶剂；
网状物形成物；和
矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。
52.如51的组合物，其中矿物质粒子包含二氧化硅、巴西棕榈蜡或鲸蜡醇。
53.如51的组合物，其中药理学活性剂是选自类鸦片、刺激物和镇静剂。
54.如53的组合物，其中药理学活性剂为类鸦片。
55.如53的组合物，其中药理学活性剂为μ类鸦片激动剂。
56.如53的组合物，其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
57.如51至56中任一项的组合物，其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
58.如51至57中任一项的组合物，其中溶剂包含乳酸乙酯。
59.如51至58中任一项的组合物，相对于组合物的总重量，其包含约15重量％至约45重量％溶剂。
60.如51至59中任一项的组合物，其进一步包含流变改性剂。
61.如60的组合物，其中流变改性剂为IPM。
62.如61的组合物，相对于组合物的总重量，其包含约1重量％至约20重量％IPM。
63.如51至62中任一项的组合物，其中组合物包含：
相对于组合物的总重量，约35重量％至约45重量％HVLCM；
相对于组合物的总重量，约15重量％至约45重量％溶剂；和
相对于组合物的总重量，约4重量％至约5重量％网状物形成物。
64.如51至63中任一项的组合物，其中HVLCM为SAIB，溶剂为三乙酸甘油酯且网状物形成物为CAB。
65.如51至64中任一项的组合物，其中HVLCM为SAIB，溶 剂为乳酸乙酯且网状物形成物为CAB。
66.如64或65的组合物，其包含IPM。
67.如51至64中任一项的组合物，其中相对于组合物的总重量，药理学活性剂以约2重量％至约50重量％的量存在于组合物中。
68.如51至64中任一项的组合物，其中组合物包含于胶囊内。
69.一种组合物，其包含：
类鸦片；
三乙酸甘油酯或乳酸乙酯；
十四烷酸异丙酯(IPM)；和
二氧化硅，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中。
70.如69的组合物，其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
71.如69的组合物，其中类鸦片为羟考酮。
72.如69至71中任一项的组合物，其中相对于组合物的总重量，类鸦片以约5重量％的量存在于组合物中。
73.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法，所述方法包括：
经口施用受试者组合物，所述组合物包含
类鸦片；
溶剂；
网状物形成物；和
二氧化硅，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中，其中组合物经配制以用于经口施用，且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
74.如73的方法，其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
75.如73的方法，其中类鸦片为羟考酮。
76.如73至75中任一项的方法，其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
77.如73至76中任一项的方法，其中溶剂包含乳酸乙酯。
78.如73至77中任一项的方法，其中相对于组合物的总重量，组合物包含约15重量％至约45重量％溶剂。
79.如73至78中任一项的方法，其中组合物进一步包含流变改性剂。
80.如73至79中任一项的方法，其中流变改性剂为IPM。
81.如73至80中任一项的方法，其中相对于组合物的总重量，药理学活性剂以约2重量％至约50重量％的量存在于方法中。
82.如73至81中任一项的方法，其中组合物包含于胶囊内。
83.如73至82中任一项的方法，其中组合物在24小时周期内施用不超过两次。
84.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法，所述方法包括：
经口施用受试者组合物，所述组合物包含
类鸦片；
三乙酸甘油酯或乳酸乙酯；
十四烷酸异丙酯(IPM)；和
二氧化硅，其中相对于组合物的总重量，二氧化硅以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中，其中组合物经配制以用于经口施用，且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
85.如84的方法，其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮，其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
86.如84的方法，其中类鸦片为羟考酮。
87.如84至86中任一项的方法，其中相对于组合物的总重量，类鸦片以约5重量％的量存在于组合物中。
88.如84至87中任一项的方法，其中组合物经封装用于经口施用。
89.如84至88中任一项的方法，其中组合物包含于胶囊内。
90.如84至89中任一项的方法，其中组合物在24小时周期内施用不超过两次。
91.一种经口施用组合物的方法，其包括：
通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约1.9重量％至约3.0重量％矿物质粒子来改善组合物的体外释放概况的再现性，其中组合物还包含药理学活性剂和溶剂；和
经口施用组合物。
92.一种经口施用组合物的方法，其包括：
通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约1.9重量％至约3.0重量％矿物质粒子来降低组合物的体外释放概况的可变性，其中组合物还包含药理学活性剂、溶剂；和
经口施用组合物。
93.一种经口施用封装组合物的方法，其包括：
形成组合物，其包含：
药理学活性剂；
溶剂，和
矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；
通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物来改善组合物的体外释放概况；和
经口施用封装组合物。
94.一种经口施用封装组合物的方法，其包括：
形成组合物，其包含：
药理学活性剂；
溶剂，和
矿物质粒子，其中相对于组合物的总重量，矿物质粒子以约1.9重量％至约3.0重量％的量存在于组合物中；
通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物来降低组合物对水的暴露；和
经口施用封装组合物。
实施例
提出以下实施例以提供本领域技术一般人员如何制备和使用本发明的完整说明和描述，并且不旨在限制发明人视为本发明的范围并且还不旨在表示以下实验为所进行的全部或仅有实验。已努力确保所用数字(例如量、温度等)的精确度，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份为重量份，分子量为重量平均分子量，温度为摄氏度并且压力为或约为一个大气压。可使用标准缩写，例如s或sec：秒；min：分钟；h或hr：小时，等等。
实施例1：制备和分析延长释放羟考酮制剂
通过如以下表1中阐述的成分制备制剂。将制剂分别人工填充至00号尺寸CapsugelLicap(40mg剂量)和3号尺寸Qualicaps(10mg)明胶胶囊中。
使用USPApparatus2溶解测试器由2-4个胶囊测定羟考酮碱的释放速率。在前2小时利用含有750ml0.1NHCl的溶解介质，接着添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8。在24小时溶解测试过程中，溶解介质保持在37℃，桨速为50rpm。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。标准取样时间点为0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈。移动相包括：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。
使用以下方案筛检制剂的抗滥用性。各胶囊在36ml0.1NHCl中浸泡30分钟，接着添加24ml200Proof乙醇以获得最终80Proof乙醇溶液。保持振动速度为240rpm且孵育温度为25℃。标准取样时 间点为添加乙醇后0,30和180分钟。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
使用以下方案分析制剂的稳定性。在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存2周后，如上文所描述测量溶解性能。还在上述两种稳定性条件下，在储存6周后进行溶解测试。
表1.
剂量强度对释放速率的影响示出于以下表2(10mg胶囊)和以下表3(40mg胶囊)中。
表2：溶解数据-10mg胶囊-初始
表3：溶解数据-40mg胶囊-初始
还测试制剂的抗滥用性。结果示出于以下表4中。
表4：抗滥用性数据。
制剂1、2和3的稳定性数据提供于以下表5A-5D中。
表5A：溶解数据10mg胶囊-2周(25℃/60％RH)
表5B：溶解数据-10mg胶囊-2周(40℃/75％RH)
表5C：溶解数据-10mg胶囊-6周(25℃/60％RH)
表5D：溶解数据-10mg胶囊-6周(40℃/75％RH)
实施例3：延长释放羟考酮制剂的PK分析
材料和方法
此研究为评估40mg剂量经口施用后，羟考酮的药物动力学和相对生物可用性的开放标记、单剂量、随机化交叉研究。此研究经设计以评估单次口服40mg剂量的改进的羟考酮制剂(制剂1、2和3)的PK和生物可用性。
此为健康志愿者中的随机化、开放标记、交叉研究。登记十八(18)名满足纳入和排除准则的18-55周岁受试者。在进食条件下评估三种测试经改进羟考酮制剂(即制剂1、2和3)。
结果
研究中测试的各制剂的单次口服剂量后，羟考酮PK参数的平均血浆羟考酮浓度概况示出于图1中。制剂1、制剂2和制剂3的施用后，羟考酮的PK参数示出于以下表6中。
表6.
表6(续).
实施例4：延长释放羟考酮组合物(参考制剂A和制剂7-10)的制备和分析
制备具有不同浓度的十四烷酸异丙酯(IPM)和二氧化硅(SiO2)的其它组合物(制剂7-10)且与参考制剂A(具有BHT)相比以如下文所示测定这些组分对胶囊间溶解可变性和流变学的作用。
材料和方法
如下文制备组合物以提供表7(下文)中指示的组合物。将蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)在高温(50℃)下转移至Ross混合器中且溶解于三乙酸甘油酯(TA)和十四烷酸异丙酯(IPM)中并且均匀混合。当存在于组合物中时，在与TA和IPM均匀混合之前添加丁基化羟基甲苯(BHT)。在Ross混合器中将胶态二氧化硅(CSD)粒子添加至SAIB溶液中且均匀分散。筛滤乙酸丁酸纤维素(CAB)粒子且馈入Ross混合器中且在高温下分散并溶解于混合器的内含物中。将羟考酮粒子引入Ross混合器中并分散于混合器的内含物中，保持相同过程温度。接着将羟基乙基纤维素(HEC)添加至Ross混合器中且分散。为确保所有 粒子(羟考酮、SiO2、HEC)的完全分散，可在将这些固体粒子引入Ross混合器中后在预设时间周期内使用高剪切混合器(施配器和乳化器)。
对于胶囊填充操作，将组合物自Ross混合器经由温度受控(或隔热)(在50℃-60℃下)泵和软管转移至胶囊填充设备。在胶囊填充操作过程中，组合物的温度保持为50℃-60℃。
将各个组合物封装于4号尺寸(5mg剂量)或00号尺寸(40mg剂量)明胶胶囊中。使用CapsugelCFS1000TM装置实现封装。观测到提高组合物和填充泵的温度(例如从约60℃至约75℃)可降低组合物的粘稠性，从而促进组合物自喷嘴分离到胶囊外壳中和允许清洁移动至下一个胶囊台。降低组合物的粘稠性还允许马达速率设定(填充率)增加，例如达到约50％至约60％(每小时500-600个胶囊)的马达速率设定点范围。使用例如1.8mm填充喷嘴成功填充00号尺寸胶囊。使用例如2.0-2.2mm喷嘴成功填充4号尺寸胶囊。例示性组合物制备和封装方法以图解方式描绘于图2中。
表7.
溶解测试
用USPApparatus2测试各组合物的四个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。使用USPApparatus2溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5％(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下。并入20目筛悬篮以容纳测试物品且桨速设定为100rpm。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、 18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
流变学测试
使用AntonPaarMCR301流变计分析上述组合物(表7)的样品的流变特性。样品在25℃下于恒定角频率(10s-1)暴露于递增的动态应变(0.1％至100％)。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果示出于图3和4中。体外溶解结果示出在组合物中IPM的浓度降低下，胶囊间溶解可变性降低(参见图3，图幅A-C)。当组合物中的SiO2含量小于2％时，样品可变性显著，如图4，图幅A-C中所示。调整IPM和SiO2的浓度对组合物的溶解概况的作用分别示出于图5，图幅A和B中，其中0％IPM组成在较晚时间点展现增加的平均释放，并且0％SiO2组成在较早时间点展现增加的平均释放。
流变学测试结果
表8(下文)概括流变学分析的线性粘弹性范围内的粘弹性输出。
表8.
具有较低IPM％(与参考制剂A相比)的组合物具有较高复数粘度和较高弹性(较高G'和较低G”/G')。不希望受任何特定理论约束，这些特性可引起所观测的胶囊间溶解可变性降低。与参考制剂A类似，具有较低SiO2浓度的组合物具有较低粘度和较低弹性(较低G'和高G”/G')。不希望受任何特定理论约束，较低弹性可与组合物结构由溶解介质中的流体动力引起的变形增加有关。
实施例5：延长释放羟考酮组合物(制剂11和12)的制备和分析
制备其它组合物(制剂11和12)和制剂A'(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))且如下文所示相对于胶囊间溶解可变性、流变学和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表9(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文对于实施例4所描述封装个别组合物，例外为使用HPMC胶囊代替明胶胶囊。
表9.
溶解测试
根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
流变学测试
各组合物的一式三份样品如上文所论述经历流变学测试。
抗滥用性
测试各组合物的四个胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定羟考酮碱的释放速率。胶囊在剧烈振动下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果提供于图6；图7，图幅A-C；和表10(下文)中。结果证明a)12小时之前随着SiO2浓度增加平均释放降低，如图6中所示，和b)随着SiO2浓度增加胶囊间溶解可变性降低，如图7，图幅A-C和表10中所示。
表10.
*如本文中所用Sp＝汇集的标准偏差，其如下文所提供进行计算：
sp=((n1-1)s12+(n2-1)s22+...(nk-1)sk2n1+n2+...nk-k)1/2]]>
其中，n＝样品数且下标1、2、……、k是指不同测量系列。
流变学测试结果
表11(下文)概括在10s-1的角频率下测量的结果。角频率扫描下的复数粘度示出于图8中。
表11.
如所示，使SiO2浓度增加超过约2％可使复数粘度增加，其可在溶解测试过程中引起基质变形降低且因此引起胶囊间可变性较低。除损耗模量增加外，令人惊讶的是储存模量(G')的增加程度甚至更高，其引起制剂11和12与制剂A'(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))相比阻尼因子(G”/G')较低。换句话说，增加SiO2量不仅使粘度增加且还使弹性增加。不希望受任何特定理论约束，较低阻尼因子可指示更稳定的微结构，其可引起更稳定的溶解稳定性
抗滥用结果
如由逆HPLC测定的在取样时间点0.5、1和3小时自各组合物释放的羟考酮％提供于以下表12中。
表12.
如上所示，随着SiO2浓度增加，各时间点时的羟考酮释放％降低，表明在测试范围中，此抗滥用特征随着SiO2增加而得到改善。
实施例6：延长释放羟考酮组合物(制剂11和12)的一个月稳定性分析
材料和方法
制剂A'(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))以及制剂11和12在25℃/60％RH或40℃/75％RH下储存一个月时间周期。根据上述测试条件测试各组合物批料的六个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
结果
制剂A'的结果提供于图9；图10，图幅A-C；和以下表13中。相对于T＝0样品，储存的制剂A'胶囊样品的平均释放降低，如图9中所示。储存的制剂A'样品和T＝0样品的胶囊间变化类似，如图10，图幅A-C和表13中所示。
表13.
制剂11的结果提供于图11；图12，图幅A-C；和以下表14中。相对于T＝0样品，制剂11样品的平均释放未显著变化，如图11中所示。相对于T＝0样品，在40℃/75％RH下储存的制剂11样品的样品变化降低，如图12，图幅A-C和表14中所示。
表14.
制剂12的结果提供于图13；图14，图幅A-C；和以下表15中。相对于T＝0样品，制剂12的平均释放未显著变化，如图13中所示。相对于T＝0样品，在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存的制剂12样品的样品变化较低且类似，如图14，图幅A-C和表15中所示。
表15.
实施例7：延长释放盐酸氢吗啡酮组合物(制剂13-24)的制备和分析。
如以下所示制备氢吗啡酮组合物且关于溶解概况、胶囊间溶解可变性和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表16(下文)中指示的组合物。除非另有说明，否则组合物组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w％。
以100g规模制备制剂。混配制剂的温度保持为80℃±5℃且混合速度保持为1500rpm。将蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)转移至玻璃容器中。将经筛滤的乙酸丁酸纤维素(CAB)添加至瓶子中同时进行混合。在混合约5分钟后，添加三乙酸甘油酯且混合直至物质变澄清。丁基化羟基甲苯(BHT)首先溶解于十四烷酸异丙酯(IPM)中且在混合下添加至瓶子中。将羟基乙基纤维素(HEC)添加至瓶子中且充分混合。此外，此时添加含有LabrafilM2125CS和/或十二烷基硫酸钠(SDS)的制剂且充分混合。最终将胶态二氧化硅添加至瓶子中且混合以完成配制。将氢吗啡酮HCl添加至安慰剂制剂中且充分分散。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
对于所有制剂BHT，相对于安慰剂的总重量(即除氢吗啡酮HCl以外的所有组分的总重量)计，包括0.02w/w％浓度。以下表16中提供的w/w％计算值未考虑BHT的浓度。
表16.
*由于高粘度，未能制备最终制剂
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：
溶解介质：750ml0.1NHCl持续前2小时，添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8；桨速：100rpm；容器温度：37C。取样时间点：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果提供于以下表17和18中。
表17.
制剂13
制剂15
制剂17
表18.
制剂21
制剂22
抗滥用结果
抗滥用实验的结果提供于以下表19中。
表19.
实施例8：其它延长释放氢吗啡酮HCL组合物(制剂25-30)的制备和分析
如以下所示制备其它氢吗啡酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表20(下文)中指示的组合物。除非另有说明，否则组合物组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w％。注意SAIB/三乙酸甘油酯比率。
以100g规模制备制剂。SAIB在60℃±5℃水浴中平衡，并且添加三乙酸甘油酯并在800rpm下混合30分钟。接着，缓慢添加CAB以确保在与溶剂接触后粉末立即分散，并且在1500rpm下混合直至完全溶解。制备含0.25w/v％BHT的IPM储备溶液。添加BHT/IPM的混合物和剩余IPM且在1500rpm下混合30分钟。剩余组分的添加顺序如下：SDS(合适时)、HEC和各赋形剂在1500rpm下混合30分钟。在添加后，混合物在6000RPM下均质化10分钟。将氢吗啡酮HCl(HMH)添加至安慰剂制剂中并且充分分散。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
对于所有制剂，相对于安慰剂的总重量(即除氢吗啡酮HCl以外的所有组分的总重量)，包含0.02w/w％浓度的BHT。以下表20中提供的w/w％计算值未考虑BHT的浓度。
表20.
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：
溶解介质：750ml0.1NHCl持续前2小时，添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8；桨速：100rpm；容器温度：37C。取样时间点：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速度下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表21和22中。在3小时乙醇萃取后，所有制剂均示出优良抗滥用特性和小于20％累积释放。
表21.
表22.
实施例9：其它延长释放氢吗啡酮HCL组合物(制剂31-34)的制备和分析
如以下所示制备其它氢吗啡酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表23(下文)中指示的组合物。除非另有说明，否则组合物组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w％。注意SAIB/三乙酸甘油酯比率。
以150g规模制备安慰剂制剂。在开始混配程序前制备三种储备溶液：SAIB/TA(1.50)、SAIB/TA(1.35)和含0.6w/v％BHT的IPM。一 瓶44/14在70℃下加热且在9600rpm下均质化，随后开始制备。过程温度保持为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液添加至瓶子中，并且接着添加预先加热的44/14溶液。将混合物置放于水浴中且在500rpm下混合。将0.6％BHT/IPM储备溶液转移至小瓶中，接着小瓶用剩余IPM冲洗且添加至制剂中。混合溶液以确保均匀性。接着添加M-5P且在500rpm下混合。混合至少30分钟后，混合物在9600rpm下均质化5分钟。接着将经筛滤的CAB添加至混合物中且在500rpm的初始速率下混合，接着在1500rpm下混合共约30分钟或直至所有CAB粒子完全溶解。接着最后添加HEC，且在1500rpm下混合。将一部分安慰剂制剂转移至独立的瓶子中且将氢吗啡酮HCl引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
对于所有制剂，相对于安慰剂的总重量(即除氢吗啡酮HCl以外的所有组分的总重量)，包括0.02w/w％浓度的BHT。以下表23中提供的w/w％计算值未考虑BHT的浓度。
表23.
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放 于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：
溶解介质：750ml0.1NHCl维持前2小时，添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8；桨速：100rpm；容器温度：37C。取样时间点：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表24中。在3小时乙醇萃取后，所有制剂均示出优良抗滥用特性和小于15％累积释放。
表24.
实施例10：其它延长释放氢吗啡酮HCL组合物(制剂35-66)的制备和分析
如以下所示制备其它氢吗啡酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表25-27(下文)中指示的组合物。除非另有说明，否则组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w％。适用于制备这些制剂的材料和方法提供于图15中。将活性制剂填充至2号尺寸HPMC胶囊中。
表25.
表26.
表27.
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：
溶解介质：750ml0.1NHCl维持前2小时，添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8；桨速：100rpm；容器温度：37C。取样时间点：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、 20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试由组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表28中。
表28.
未观测到上述制剂的显著相分离。对于溶解特征，制剂35、37、39、41、46、51、52和62中的每一者均展现出与目标概况的初始释放范围类似的溶解概况。
对于抗滥用性，除49和50外，所有制剂均示出对40％乙醇萃取的优良抗性，49和50自3小时后展现出药物萃取≥30％。
实施例11：延长释放重酒石酸二氢可待因酮组合物(制剂67-78)的制备和分析
如以下所示制备重酒石酸二氢可待因酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表29和30(下文)中指示的组合物。对于表29和30，除非另有说明，组分量为在封装之前相对于包含重酒石酸二氢可待因酮的制剂的总重量的w/w％。注意SAIB/三乙酸甘油酯比率。
以300g规模制备安慰剂制剂。制剂制备如下：在开始混配程序前，制备数种储备溶液、不同比率的SAIB/TA和含0.6w/v％BHT的IPM。制备发生在60℃±5℃水浴中，并且在制备过程中保持温度为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液转移至瓶子中，且将含0.6％BHT的IPM溶液和剩余IPM添加至瓶子中同时在500rpm下混合。接着均匀混合此组合。添加M-5P且混合组合至少2小时。混合物在9600rpm下均质化5分钟。接着将经筛滤的CAB添加至瓶子中且以提高的速度溶解于瓶子的内含物中。接着将HEC添加至瓶子中且分散。将一部分安慰剂转移至独立的瓶子中且将重酒石酸二氢可待因酮引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
表29.
表30.
API＝重酒石酸二氢可待因酮
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数 如下：溶解介质：750ml0.1NHCl维持前2小时；添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.8；桨速：100rpm；容器温度：37C。标准取样时间点：0.5、2、3、6、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢可酮的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/47％(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表31和32中。
表31.
制剂76
制剂77
制剂78
表32.
对于制剂76至78，结果表明在特定时间点时制剂中44/14的量与自制剂释放的重酒石酸二氢可待因酮的累积量之间有线性关系。这些结果还表明在测试的滥用条件下的累积释放％增加，其与44/14量增加有关。相反，在所测试的滥用条件下，制 剂中量增加与累积释放％降低有关。
实施例12：延长释放安非他命组合物(制剂79-81)的制备和分析
如以下所示制备安非他命组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供下表33中指示的组合物。除非另有说明，否则组分量为相对于在封装之前包含硫酸安非他命的制剂的总重量的w/w％。
以150g规模制备安慰剂制剂。制剂制备如下：在开始混配程序前，制备储备溶液、不同比率的SAIB/TA和含0.6w/v％BHT的IPM。制备发生在60℃±5℃水浴中，并且在制备过程中保持温度为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液转移至瓶子中。接着将经筛滤的CAB添加至瓶子中且以提高的速度分散和溶解于溶液中。将含0.6％BHT的IPM和IPM添加至瓶子中且均匀混合。将50/13添加至瓶中的内含物中且均匀混合。添加且混合以均匀分散。将一部分安慰剂转移至独立的瓶子中且将硫酸安非他命引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
表33.
TA＝三乙酸甘油酯
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相溶解介质。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：溶解介质：750ml0.1NHCl持续前2小时；接着添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.0；桨速：50rpm；容器温度：37℃。取样时间点：0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积：1mL。HPLC参数如下：移动相A：5mM1-癸烷磺酸，钠盐，5mM磷酸二氢钠，pH2.5；移动相B：100％乙腈；移动相：67％移动相A和33％移动相B；210nm波长。胶囊数＝每次测试4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定右旋安非他命的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在210nm波长下分析。移动相包括含33％(v/v)乙腈的67％(v/v)5mM1-癸烷磺酸，钠盐，5mM磷酸钠，pH2.5。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果分别提供于以下表34-36和37中。
表34.
制剂79
表35.
制剂80
表36.
制剂81
表37.
制剂ID3小时萃取后的累积释放％
7955
8054
8152
实施例13：其它延长释放羟考酮组合物(制剂82-101)的制备和分析
如以下所示制备羟考酮组合物且关于溶解和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供以下表38-41中指示的组合物。除非另有说明，否则组分量为相对于在封装之前包含羟考酮碱的制剂的总重量的w/w％。
以500g规模制备安慰剂制剂。在开始混配程序前制备储备溶液SAIB/TA(1.35)。制备发生在60℃±5℃水浴中。将SAIB/TA(1.35)转移至瓶子中，且将BHT添加至溶液中同时在500rpm下混合。接着将CAB添加至溶液中，且在1500RPM下混合直至所有粒子溶解。将IPM添加至混合物中且均匀分散，且接着将HEC添加至瓶子中且混合30分钟。将粒子添加至混合物中且均匀分散。将一部 分安慰剂制剂转移至独立的瓶子中且将羟考酮碱引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。将活性制剂填充至00号尺寸明胶胶囊中。
表38.
表39.
表40.
*44/14
表41.
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下：溶解介质：750ml0.1NHCl维持前2小时，添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.8，桨速：100rpm，容器温度：37C。取样时间点：0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积：1mL。
HPLC参数如下：移动相A：0.5％十二烷基硫酸钠、1％冰乙酸、20％乙腈；移动相B：100％乙腈；移动相：65％移动相A和35％移动相B；240nm波长。胶囊数＝每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定羟考酮的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中，保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
粘度测量
使用配备有平行板(25mm直径)和1mm间隙设置的AntonPaarMCR301流变计分析上述组合物样品的流变特性。用于测量板的温度设定为25℃。样品在恒定(0.5％)应变(振荡模式)下暴露至递增频率(0.1s-1至100s-1)(5点/℃)。接着通过内部卡劳-雅苏达分析方法(Carreau-YasudaAnalysisMethod)测定各样品的零剪切粘度。
结果
溶解测试、抗滥用和粘度结果
溶解，抗滥用性和粘度测试实验的结果提供于表42-45(下文)中。
表42.
表43.
表44.
表45.
实施例14：延长释放氧吗啡酮组合物(制剂102)的制备和体外分析
如以下所示制备氧吗啡酮组合物且关于稳定性、抗滥用特征和溶解特征进行表征。
材料和方法
以1Kg规模制备氧吗啡酮制剂102以用于GLP研究用途。蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和44/14在使用前在60℃(±10℃)烘箱中加热至少1小时。在整个过程中，混配的温度始终保持为60℃(±10℃)。首先将经加热的SAIB转移至玻璃瓶中。添加三乙酸甘油酯且在600rpm下混合30分钟直至物质变澄清。丁基化羟基甲苯(BHT)首先溶解于十四烷酸异丙酯(IPM)中且接着添加至瓶子中且混合20分钟。添加且混合物再混合20分钟。将胶态二氧化硅添加至瓶子中，且混合速率增至800rpm持续20分钟。混合物使用FisherPowerGen500在9600rpm的设置下均质化5分钟。将经筛滤的乙酸丁酸纤维素(CAB)添加至瓶中，同时在1500rpm下混合35分钟。添加氧吗啡酮盐酸盐且混合35分钟。最终，将经筛滤的羟基乙基纤维素(HEC)添加至瓶中且混合20分钟以完成配制。最终制剂使用FisherPowerGen500在9600rpm的设置下均质化5分钟。 接着将经混配的主体制剂填充至2号尺寸白色不透明的硬明胶胶囊中，净填充重量为275mg以实现20mg剂量强度。将二十个胶囊封装于40cc白色HDPE瓶子中。
在封装前，活性制剂和安慰剂制剂(无氧吗啡酮)的各种制剂组分的w/w％提供于以下表46中。
表46.
稳定性
上述制剂的样品储存在25℃/60％相对湿度(RH)下。在一个月时间点±5天时，提取样品以用于测试。视觉检验胶囊外观的颜色和尺寸。
通过RP-HPLC方法测定OMH延长释放胶囊的身份、剂量单位的均匀性、效能和色谱杂质。所述方法利用5mM1-癸烷磺酸钠盐和5mMNaH2PO4缓冲液(用85％磷酸调节至pH2.4)和乙腈梯度。使用C18，4.6x150mm(5μm)HPLC管柱在30℃下于230nm下检测OMH。通过HPLC滞留时间的比较(在彼此的5％内)，相对于参考标准确定测试物品的阳性身分。根据USP<905>将标记强度％控制为90.0％至110.0％。
抗滥用性
使用以下程序由六个胶囊测定氧吗啡酮盐酸盐的萃取程度。各胶囊在36ml0.1NHCl中浸泡5分钟，接着添加24ml200proof乙醇以获得最终800proof乙醇溶液。胶囊在剩余测试过程中经历240rpm的振动速度和25℃的孵育温度。标准取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/40％(v/v)乙腈的水。
溶解测试
使用USPApparatus2溶解测试器由六个胶囊测定氧吗啡酮盐酸盐的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5％(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下，桨速为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/40％(v/v)乙腈的水。
结果
稳定性
稳定性结果提供于以下表47和48中。
表47：制剂102的外观、身分、剂量单位均匀性和效能
1：RH：相对湿度
2：接受值(AV)通过USP最大容许值L1＝15.0
3：5个胶囊的复合测定。
OMH胶囊的外观在测试周期内未变化。此外，上述结果示出产生的胶囊在整个填充过程中为均匀的。25℃/60％RH储藏条件下1个月的OMH效能结果保持在90.0％至110.0％标记强度的分析规格内，且表明测试物品在其于下文论述的体内研究使用过程中为充分化学稳定的。
表48：降解产物
如上所示，在初始和一个月时间点时未发现个别降解物大于0.1％。
抗滥用性
如由逆相HPLC测定的在取样时间点0.5、1和3小时自各组合物释放的累积氧吗啡酮％提供于以下表49中。
表49.
溶解测试
溶解测试实验的结果提供于以下表50中。
表50.
*由于自动取样器取样误差，在0.5小时时间点时未获取3号样品。已在最终结果中考虑到这一点。
体外药物溶解测试结果示出初始和一个月稳定性样品不存在泄料或突发作用。数据示出在储存后溶解速率不存在显著变化。
实施例15：延长释放氧吗啡酮组合物(制剂102)的体内分析
如上文在实施例14中论述制备氧吗啡酮制剂用于体内测试且评估以测定在作为口服胶囊剂量在犬中经五天施用时的安全性、药物动力学概况和相对生物可用性。
材料和方法
动物获取和驯化
自供应商接收总共17只雄性未曾用于实验的米格鲁犬(beagledog)(接收时约5.5至6.5个月)。在10天驯化期间，每天关于一般健康和任何病征观测动物。对粪便样品进行卵和寄生物评估，并且将所有结果为阴性的动物用于研究。
随机化、分配至研究和保持
将认为适用于研究的动物称重。使用以重量计的标准测量值随机化程序，将15只雄性动物(在随机化时体重为9.35至10.40kg)分配至以下表51中鉴别的对照和处理组。
表51.
分配至研究的动物的体重在平均体重的±20％内。将所得用于研究(但未进行研究)的额外动物转移至饲养群。将各动物指定一个在ProvantisTM数据收集系统中使用的动物编号且植入具有独特鉴别编号的微芯片。还通过耳套上供货商动物编号的永久文身鉴别各犬。个别动物编号、植入编号和研究编号包含各动物的独特标识。通过动物编号、研究编号、组号和性别鉴别各笼。如数据中证明，在研究过程中检验动物标识。
将犬个别地圈养在环境受控房间中具有经塑料涂布的地板的单一尺寸不锈钢悬挂笼中。根据SOP，向犬提供运动至少30分钟的机会，在研究过程中进行两次。每天提供约12小时荧光照明。归因于研究相关活动，间歇中断黑暗循环。持续监测、记录温度和湿度，且最大可能程度地分别保持在64℉至84℉和30％至70％的方案指定范围内。
除非在指定时期中，否则随意取食BlockLab(CertifiedCanineDiet#5007，PMINutritionInternational,Inc.)。记录用于此研究的各饮食批次的批号。通过制造商进行各饮食批次的验证分析。经由自动供水系统随意获取自来水。在一种场合，向动物提供由自动供水系统制成的冰块。根据SOP以周期性时间间隔监测供水的指定污染物。
施用
在测试或对照物品施用前约30分钟(±5分钟)，每只动物经由口服片剂接收约25mg纳曲酮(50mg片剂(切成两半))。在各片剂给药后立即施用约15mL去离子水。在第1天至第4天每天两次施用对照和 测试物品，且在第5天经由明胶胶囊或片剂经口施用一次。剂量水平为0、20和20毫克/动物/剂量。在各次给药后立即施用约10mL去离子水。
血浆分析
经由颈静脉自所有动物收集血液样品(约2mL)以测定测试物品的血浆浓度。在第1天在给药之前和第一次给药后10、20、40分钟、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时；在第2天至第4天在第一次给药之前；以及在第5天在给药之前和给药后10、20、40分钟、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24和48小时收集样品。动物在血液收集之前不禁食。将样品置放于含有K2EDTA抗凝血剂的管中。在湿润的冰上收集样品且在整个处理过程中保持在冰块上直至离心。\血浆样品包含于紧密加盖、预先标记的塑料小瓶中。在第1天在给药前和在给药后10、20和40分钟收集的样品最初储存于干冰上(必要时)，接着在一小时给药后样品收集后在-50℃至-90℃下冷冻储存直至运往分析实验室以用于测试物品的血浆浓度的分析。小瓶标记包括研究编号、相对研究天数、动物编号以及收集的日期和时间间隔。
药物动力学分析
在测试物种中自个别动物浓度-时间数据测定氧吗啡酮和(如果适当)其代谢物的药物动力学(PK)参数。分析血浆样品的氧吗啡酮、6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸。在beagleK2-EDTA血浆中，测定范围为0.0500至50.0ng/mL(氧吗啡酮)、0.0200至20.0ng/mL(6β-羟基氧吗啡酮)和1.00至1000ng/mL(氧吗啡酮-葡糖苷酸)。
计算氧吗啡酮、6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的以下药物动力学参数(假设可获得足够可定量浓度-时间数据)。
Cmax：自个别浓度-时间数据直接测定的血浆中的最大药物浓度：报告为3个有效数字。
Tmax：达到最大浓度的时间；报告至第2小数位。
Clast：自个别浓度-时间数据直接测定的最末可定量药物浓度；报告为3个有效数字。
Tlast：最末可定量浓度的时间；报告至第2小数位。
AUC0-12：自时间-零至前12小时给药间隔的血浆浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算；报告至4个有效数字(第1天和第5天)。
AUC0-24：自时间-零至给药后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算；报告至4个有效数字(仅第5天)。
AUC0-48：自时间-零至给药后48小时的血浆浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算；报告至4个有效数字(仅第5天)。
AUClast：自时间-零至最末可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积；使用线性梯形法则计算；报告至4个有效数字(第1天和第5天)。注意：如果在取样间隔(第1天12小时，第5天48小时)观测到可定量数据，则AUClast等于AUC0-12(第1天)和/或AUC0-48(第5天)且可能不独立制表。
λz*：所观测的消除率常数；在对数浓度-时间概况的末期经由至少三个数据点由线性回归估计；报告至第4小数位(仅第5天，氧吗啡酮)。
T1/2*：所观测的终末消除半衰期计算为：T1/2＝ln(2)/λz；报告至第2小数位(仅第5天，氧吗啡酮)。
AUCinf*：自时间-零外推至无限的浓度-时间曲线下面积，计算为：AUCinf＝AUClast+Clast/λz；报告至4个有效数字(仅第5天，氧吗啡酮)。
AUCExtrap(％)*：基于外推法的AUCinf百分比；报告至第2小数 位(仅第5天，氧吗啡酮)。
*由于估计和解释所观测的代谢物的终末消除期的困难，因此仅报告氧吗啡酮的所观测的消除率常数和基于使用消除率常数外推的参数。然而，如果在取样周期内未观测到可定量浓度-时间数据，则接受外推法用于估计部分AUC(AUC0-12、AUC0-24、AUC0-48)。
相对生物可用性
根据以下等式，使用第1天和第5天的平均AUC0-12(独立地)测定来自制剂102的氧吗啡酮相对于OpanaER(Frel)的生物可用性：Frel(％)＝100*[AUC0-12(制剂102)]/[AUC0-12(OpanaER)](第1天和第5天)此外，使用第5天的AUC0-48(或AUClast)估计相对生物可用性，Frel(％)＝100*[AUC0-48(制剂102)]/[AUC0-48(OpanaER)]。(仅第5天)计算6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的类似百分比比率。
累积
使用第1天和第5天的平均AUC0-12评定在制剂102和OpanaER的BID施用过程中氧吗啡酮、6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的累积。对于每次处理，累积计算如下：R＝AUC0-12(第5天)/AUC0-12(第1天)。
结果
浓度-时间数据
浓度-时间数据概括于以下表52-62和图16-27中。对于氧吗啡酮、6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸。总暴露数据(nmol/L)示出于表61和62以及图28-31中。所有接收活性处理(制剂102或OpanaER)的犬展现出暴露于母体药物氧吗啡酮和其代谢物6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸。
氧吗啡酮：如表52以及图16和17中所示，在第1天在0.17与0.67小时之间观测到施用制剂102后的第一可定量氧吗啡酮浓度。在第1天，施用制剂102后1.5小时的峰平均氧吗啡酮浓度为1.86ng/mL。在第1天，施用制剂102后的氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性为中等至极高，如由CV％为34.19％(8.00小时)至223.61％(0.17小时)所示。如表53以及图18和19中所示，在第5天，施用制剂102后0.67小时的峰平均氧吗啡酮浓度为12.2ng/mL，比第1天的峰平均氧吗啡酮浓度高6倍。在制剂102处理组中，在第5天整个48小时取样间隔中在大部分犬(5只中的3只)中观测到可定量氧吗啡酮浓度。在第5天，施用制剂102后的氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性在17.64％(2.00小时)至93.66％(48.00小时)范围内。如表54(和表53中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天观测到给药前样品中的可定量氧吗啡酮浓度且这些天的平均氧吗啡酮浓度在0.669ng/mL(第3天)至1.08ng/mL(第4天)范围内。由于在连续给药日内缺乏给药前氧吗啡酮浓度的持续增加，似乎在制剂102的五天每天两次给药方案过程中实现稳态条件。
在第1天，在0.33小时观测到所有犬的施用OpanaER后的第一可定量氧吗啡酮浓度。在第1天，施用OpanaER后1.50小时的峰平均氧吗啡酮浓度为4.40ng/mL。一些接收OpanaER的动物中存在意外的氧吗啡酮浓度增加，其引起在12.00小时时平均氧吗啡酮浓度的稍微增加。应注意，所有12时间样品均在给药之前自动物获得且因此，无法说明氧吗啡酮浓度增加。在第1天，施用OpanaER后的氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性为中等至高，如由CV％为35.46％(8.00小时)至76.31％(0.33小时)所说明。在第5天，施用OpanaER后2.00小时的峰平均氧吗啡酮浓度为5.17ng/mL，仅稍微高于第1天的平均氧吗啡酮浓度。在OpanaER处理组中，在第5天整个48小时取样间隔中在一些犬(5只中的2只)中观测到可定量氧吗啡酮浓度。在第5天，施用OpanaER后的氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性在16.81％(6.00小时)至137.04％(48.00小时)范围内。如表54(和表 53中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天观测到给药前样品中的可定量氧吗啡酮浓度且这些天的平均氧吗啡酮浓度在0.673ng/mL(第3天)至1.48ng/mL(第2天)范围内。由于在连续给药日内缺乏给药前氧吗啡酮浓度的增加，似乎在OpanaER的每天两次给药方案过程中实现稳态条件。
6β-羟基氧吗啡酮：如表55以及图20和21中所示，在第1天在1.00与6.00小时之间观测到施用制剂102后的第一可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度。在第1天，施用制剂102后6.00小时的峰平均6β-羟基氧吗啡酮浓度为0.0342ng/mL。在第1天，施用制剂102后的6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性为中等至极高，如由CV％为25.95％(8.00小时)至223.61％(1.00小时)所说明。如表56以及图22和23中所示，在第5天，施用制剂102后16.00小时的峰平均6β-羟基氧吗啡酮浓度为0.206ng/mL。在第5天，在给药后24小时观测到制剂102处理组中的可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度。在第5天，施用制剂102后的6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据中的可变性在30.28％(0.17小时)至88.12％(16.00小时)范围内。如表57(和表56中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天观测到给药前样品中的可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度，且这些天的平均6β-羟基氧吗啡酮浓度在0.0493ng/mL(第3天)至0.0670ng/mL(第4天)范围内。由于在连续给药日内缺乏给药前6β-羟基氧吗啡酮浓度的增加，似乎在制剂102的每天两次给药方案过程中实现稳态条件。
在第1天，在1.00与1.50小时之间观测到施用OpanaER后的第一可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度。在第1天，施用OpanaER后2.00小时的峰平均6β-羟基氧吗啡酮浓度为0.0675ng/mL。如关于氧吗啡酮所述，一些接收OpanaER的动物在给药后12小时存在6β-羟基氧吗啡酮浓度的异常增加。在第1天，施用OpanaER后6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的可变性为中等至极高，如由CV％为24.35％(6.00小时)至223.61％(1.00小时)所说明。在第5天，施用OpanaER后12.00小时的峰平均6β-羟基氧吗啡酮浓度为0.198ng/mL。在第5天，在给 药后24小时在OpanaER处理组中观测到可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度。在第5天，施用制剂102后6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的可变性在17.18％(6.00小时)至66.06％(24.00小时)范围内。如表57(和表56中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天观测到给药前样品中的可定量6β-羟基氧吗啡酮浓度，且这些天的平均6β-羟基氧吗啡酮浓度在0.0668ng/mL(第3天)至0.176ng/mL(第4天)范围内。由于在连续给药日缺乏给药前6β-羟基氧吗啡酮浓度的增加，因此似乎在制剂102的每天两次给药方案过程中实现稳态条件。
氧吗啡酮-葡糖苷酸：如表58以及图24和25中所示，在第1天在0.67小时观测到施用制剂102后所有犬中的第一可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度。在第1天，施用制剂102后6.00小时的峰平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度为285ng/mL。在第1天，施用制剂102后的氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度-时间数据的可变性为中等至高，如由CV％为47.35％(12.00小时)至97.62％(1.00小时)说明。如表59以及图26和27中所示，在第5天，施用制剂102后1.00小时的峰平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度为1120ng/mL。在第5天，在48小时取样间隔中在制剂102处理组中观测到可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度。在第5天，施用制剂102后6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的可变性在10.43％(6.00小时)至67.20％(0.67小时)范围内。如表60(和表59中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天在给药前样品中观测到可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度，且这些天的平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度在127ng/mL(第2天)至第184ng/mL(第4天)范围内。由于在连续给药日缺乏给药前氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度的增加，因此似乎在制剂102的每日两次给药方案过程中实现稳态条件。
在第1天，在施用OpanaER后在0.33与0.67小时之间观测到第一可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度。在第1天，施用OpanaER后2.00小时的峰平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度为546ng/mL。在第1天，施用OpanaER后的氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度-时间数据中的可变性为中等至高，如由CV％为25.03％(8.00小时)至139.88％(0.33小时)所说明。 尽管增量不如其它分析物显著，但一些接收OpanaER的动物在12.00小时存在氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度的异常增加。在第5天，施用OpanaER后3.00小时的峰平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度为649ng/mL。在第5天，在48小时取样间隔中在OpanaER处理组中观测到可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度。在第5天，施用OpanaER后6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据的可变性在27.21％(6.00小时)至69.92％(1.50小时)范围内。如表60(和表59中第5天的数据)中所示，在第2、3、4和5天在给药前样品中观测到可定量氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度，且这些天的平均氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度在149ng/mL(第3天)至第228ng/mL(第2天)范围内。由于在连续给药日缺乏给药前氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度的增加，因此似乎在OpanaER的每日两次给药方案过程中实现稳态条件。
总暴露：由于暴露于母体药物氧吗啡酮仅表示总药物暴露的一小部分，因此氧吗啡酮和其两种主要代谢物6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的组合数据提供总药物暴露的更精确的评定。如表61和62以及图28-31中所示，总暴露概况的趋势反映出可预期的所注意到的氧吗啡酮-葡糖苷酸的趋势，因为氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度远高于氧吗啡酮和6β-羟基氧吗啡酮。在施用制剂102后，所观测的峰平均总暴露为601.8nmol/L(第1天第6.00小时)和2380nmol/L(第5天第1.00小时)。在施用OpanaER后，所观测的峰平均总暴露为1158nmol/L(第1天第2.00小时)和1374nmol/L(第5天第3.00小时)。
表52：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮浓度-时间数据。
注意：使用生物分析方法在0.0500至50.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)。
NC＝未计算
表53：第5天每天两次施用对照物品Opana20ERmg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮浓度-时间数据。
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在0.0500至50.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量 限的浓度设定为零(0.00ng/mL)。
表54：第2、3和4天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的谷值氧吗啡酮浓度-时间数据
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在0.0500至50.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)。
表55：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据
注意：使用生物分析方法在0.0200至20.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量 限的浓度设定为零(0.00ng/mL)。
NC＝未计算
表56：第5天每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在0.0200至20.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)。
NC＝未计算
表57：第2、3和4天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物拼制剂10220mg后的谷值6β-羟基氧吗啡酮浓度-时间数据
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在0.0200至20.0ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)
表58：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度-时间数据
注意：使用生物分析方法在1.00至1000ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)
NC＝未计算
表59：第5天每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度-时间数据
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在1.00至1000ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)
表60：第2、3和4天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的谷值氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度-时间数据
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：使用生物分析方法在1.00至1000ng/mL范围内分析血浆样品；浓度以ng/mL报告至3个有效数字；数据概括中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)
表61：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的总暴露
注意：使用分子量将以ng/mL表示的血浆浓度转换为nmol/L且在全部时间点上求和以计算总暴露
NC＝未计算
表62：第5天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的总暴露
氧吗啡酮、6β-羟基吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的药物动力学参数概括于以下表63-68中。相对生物可用性结果示出于表69和70中且累积因子示出于表71中。
表63：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮的药物动力学参数
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表64：第5天每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的氧吗啡酮的药物动力学参数
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表65：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后的6β-羟基氧吗啡酮的药物动力学参数
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表66：第5天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后6β-羟基氧吗啡酮的药物动力学参数
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表67：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后氧吗啡酮-葡糖苷酸的药物动力学参数
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表68：第5天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后氧吗啡酮-葡糖苷酸的药物动力学参数
*研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
注意：药物动力学分析中使用完全精确数据
表69：第1天施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后氧吗啡酮、氧吗啡酮-葡糖苷酸和6β-羟基氧吗啡酮的相对生物可用性
表70：第5天，每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg后氧吗啡酮、氧吗啡酮-葡糖苷酸和6β-羟基氧吗啡酮的相对生物可用性
注意：研究药物在第1-4天每天施用两次且在第5天施用一次
表71：在每天两次施用对照物品OpanaER20mg和测试物品制剂10220mg过程中，氧吗啡酮、氧吗啡酮-葡糖苷酸和6β-羟基氧吗啡酮的累积
达到稳定状态：如由以上各表证明，由于在连续给药日缺乏给药前氧吗啡酮、6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸浓度的持续增加，因此在制剂102和OpanaER的五天、每天两次给药方案过程中似乎实现稳态条件。
暴露程度：暴露于氧吗啡酮仅构成总药物暴露的一小部分，将氧吗啡酮和其两种主要代谢物6β-羟基氧吗啡酮和氧吗啡酮-葡糖苷酸的数据组合。对这些分析物的暴露具有以下等级次序：6β-羟基氧吗啡酮<氧吗啡酮<<氧吗啡酮-葡糖苷酸。通常，6β-羟基氧吗啡酮的浓度比母体药物氧吗啡酮的浓度低约50倍且氧吗啡酮-葡糖苷酸的浓度比母体药物氧吗啡酮的浓度高约100倍。
制剂102：在第1天的第一给药时间间隔中和在第5天的最后一次给药后，制剂102的氧吗啡酮Cmax的平均估计值分别为2.39ng/mL(3.00小时)和13.7ng/mL(1.00小时)。在第1天和第5天，制剂 102的氧吗啡酮AUC0-12的平均估计值分别为13.55hr*ng/mL和38.11hr*ng/mL。在第5天的延长取样间隔中测定的施用制剂102后氧吗啡酮的平均T1/2为6.33小时。第5天稳定状态下氧吗啡酮Cmax意外地增加约6倍且超过关于半衰期为6小时的药物产品的每天两次方案预测的累积程度(理论累积因子为1.33)以及使用AUC0-12值测定的实际累积(观测到的累积因子为2.81)。
在第5天，在观测到氧吗啡酮Cmax的时间，个别动物的Tmax高度可变且在0.33至3.00小时范围内(113.09％CV)。如预期，较短Tmax值与较高Cmax相关联。具有最长Tmax(3.00小时)的动物具有最低Cmax(5.68ng/mL)，与基于在多次给药过程中观测的累积所预测接近的一个值。可引起施用制剂102后第5天，一些动物中早期释放速率的意外增加的因素为未知的。然而，在初始吸收和后续分布阶段后，氧吗啡酮的血浆浓度在给药后约8小时与16小时之间保持相对恒定。
OpanaER：在第1天的第一给药时间间隔中和在第5天的最后一次给药后，OpanaER的氧吗啡酮Cmax的平均估计值分别为4.73ng/mL(1.50小时)和6.64ng/mL(2.90小时)。在第1天和第5天，OpanaER的氧吗啡酮AUC0-12的平均估计值分别为19.66hr*ng/mL和32.45hr*ng/mL。在第5天的延长取样间隔中测定的施用OpanaER后氧吗啡酮的平均T1/2为5.39小时。使用AUC0-12值测定的在OpanaER的每天两次施用过程中的实际累积为1.65。
相对生物可用性：基于第1天的AUC0-12，相对于OpanaER，施用制剂102后氧吗啡酮的生物可用性为68.92％；氧吗啡酮-葡糖苷酸和6β-羟基氧吗啡酮的类似百分比比率分别为63.39％和60.40％。第5天的相对生物可用性估计值高于第1天。基于第5天数据，相对于OpanaER，施用制剂102后氧吗啡酮的生物可用性在103.18％(AUC0-48)至117.44％(AUC0-12)范围内。氧吗啡酮-葡糖苷酸和6β-羟基氧吗啡酮的(制剂102/OpanaER)百分比比率分别在99.97％(AUC0-48)至113.43％(AUC0-12)和85.08％(AUC0-12)至 87.20％(AUC0-48)范围内。
除上述药物动力学结果外，测试物品制剂102通常在雄性米格鲁犬中重复经口施用后良好耐受，并且未注意到与死亡率、临床病理学和宏观观测有关的不良发现。与接收阳性对照物品OpanaER的动物相同，接收测试物品的动物展现出类似的临床观测结果、采食量降低和体重降低。
实施例16：胶囊外壳相互作用研究
制备表72中指示的制剂且填充至硬明胶或HPMC胶囊中以评估胶囊选择对活性剂的溶解和平均释放的储存时间依赖性变化的作用。使用顶置式混合器以1kg规模制备制剂103安慰剂。在混配过程前制备蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)/三乙酸甘油酯(TA)＝1.5储备溶液，且过程温度保持始终为60℃±5℃。将SAIB/TA(1.50)储备溶液添加至玻璃瓶中，且置放于水浴中。添加十四烷酸异丙酯(IPM)且在600rpm下混合。将胶态二氧化硅(Cab-O-Sil)添加至溶液中，混合20分钟。混合物使用FisherPowerGen500在9600rpm的设置下均质化5分钟。将经筛滤的乙酸丁酸纤维素(CAB)添加至瓶中，同时在1000rpm下混合，接着在1430rpm下混合35分钟。最终，将经筛滤的羟基乙基纤维素(HEC)添加至瓶中且混合30分钟以完成配制。以250g规模制备活性制剂。对于制剂103，称重约13克羟考酮碱且在独立的瓶子中与240克安慰剂制剂混合直至均匀。除在制剂中添加Gelucire44/14外，与上述类似地制备制剂104安慰剂。对于制剂104，称重约27克羟考酮碱且在独立的瓶子中与236克安慰剂制剂混合直至均匀。
将安慰剂和活性制剂人工填充至白色不透明的硬明胶胶囊(0号尺寸CapsugelLicap)中，填充重量为585mg。将相同填充重量填充至白色HPMC胶囊(0号尺寸QualicapsQuali-V)中。对于制剂103，制备30mg胶囊。对于制剂104，制备60mg胶囊。
表72
此外，通常如USP<921>方法1C中所阐述使用AquaStarC3000卡尔费雪库伦滴定器通过卡尔费雪滴定测定空胶囊的水含量。示出空明胶胶囊与HPMC胶囊之间水含量差异的卡尔费雪滴定的结果提供于以下表73中。
表73
使用USPApparatus2溶解测试器由六个胶囊测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5％(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下，桨速为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定。移动相包括含0.35％(w/v)SDS/0.7％(v/v)乙酸/44％(v/v)乙腈的水。
明胶和HPMC胶囊中制剂103和104在T＝0时的初始溶解结果提供于图32中。图33示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时，明胶胶囊中制剂103的活性剂的平均释放的储存时间依赖性变化。如图34中所示，HPMC胶囊中的制剂103展现出更大的稳定性，如由活性剂的平均释放的储存时间依赖性变化降低证明。图35示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时，明胶胶囊中制剂104的溶解结果。图36示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时，HPMC胶囊中制剂104的溶解结果。制剂104在明胶和HPMC胶囊中展现出优良稳定性，如由不存在活性剂的平均释放的显著储存时间依赖性变化证明。不希望受任何特定理论约束，似乎填充于硬明胶胶囊中的制剂103由于胶囊与制剂之间的潜在相互作用而示出溶解变化。制剂104示出优良产品稳定性，其在两种类型的胶囊外壳中均无溶解变化。