氧杂二环222酸GPR120调节剂.pdf

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为GPR120G蛋白偶联受体调节剂，其可用作药物。

权利要求书
1.  式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-2个Rc的烃连接基、取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(取代有0-2个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-2-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、NH、N(C1-4烷基)、CONH、NHCO和NHCO2；
R1独立地选自：C6-10碳环以及包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：OH、CO2H、-CONH(C1-4烷基)、-CONHOH、-CONHSO2Re和-CONH-(CH2)0-3-(包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-元杂芳基)；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-4烷基硫基和NO2；
R4独立为-L2-R5；
L2独立地选自：键、O、S、CH2、C(＝O)和-OSO2；
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-4个Ra；
Ra在每次出现时独立地选自：OH、CN、卤素、取代有0-1个OH的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和 C1-4烷氧基；
Rd在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Re独立地选自：C1-4烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。

2.  权利要求1的化合物，其中：
L1独立为取代有0-1个Rc的烃连接基、取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(取代有0-1个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、CONH和NHCO2；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；
L2独立地选自：键、O、S、CH2和-OSO2；且
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-4烷基、四氢吡喃基、-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的C3-6碳环)和取代有0-1个Ra的吡啶基。

3.  权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(II)：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-1个OH的烃连接基、烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(环丙基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的，以及具有一至三个碳原子和一个选自以下的 基团：O、CONH和NHCO2；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基硫基；
R4独立为-L2-R5；
L2独立为键、O或S；
R5独立地选自：-(CH2)0-1-C4-6环烷基、C5-6环烯基、四氢吡喃基、取代有0-2个Ra的吡啶基和-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的苯基)；且
Ra在每次出现时独立地选自：OH、CN、卤素、取代有0-1个OH的C1-4烷基和C1-4烷氧基。

4.  权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
L1独立地选自：(CH2)3-4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、CH2NHCO2CH2、且
R4独立地选自：环戊烯基、-O-CH2-环丁基、-O-(CH2)0-1-环己基、-O-四氢吡喃基、-O-吡啶基和-L3-(CH2)0-1-(取代有0-2个Ra的苯基)。

5.  权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(III)：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立地选自：(CH2)3-4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、CH2NHCO2CH2、
L2独立为O或S；
R3在每次出现时独立为卤素或C1-4烷氧基；且
Ra在每次出现时独立地选自：CN、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。

6.  权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
L1独立地选自：(CH2)4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、且
L2为O。

7.  权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自示例性实施例1至120。

8.  药物组合物，包含药用载体和权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。

9.  权利要求8的药物组合物，还包含用于治疗以下病症的一种或多种其它适当的治疗剂，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。

10.  权利要求8的药物组合物，还包含一种或多种其它适当的治疗剂，其选自：二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。

11.  权利要求1-7中任一项的化合物，用于治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、妊娠性糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾综合征、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪性肝病、血脂异常、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)、高低密度脂蛋白(LDL)、脂质障碍以及肝病诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和肝硬化。

12.  权利要求11的用于所述用途的化合物，其中权利要求1-7中任一项的化合物与一种或多种另外的治疗剂同时、分开或先后使用。

说明书氧杂二环[2.2.2]酸GPR120调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请61/782,339和2014年3月12日提交的美国专利申请14/205,421的优先权，将这些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明提供新的氧杂二环[2.2.2]化合物以及它们的类似物，其为GPR120G蛋白偶联受体调节剂，还提供含有它们的组合物以及使用它们例如用于治疗糖尿病和相关病症的方法。
背景技术
糖尿病为具有流行性比例的日渐令人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症和发病。最常见类型的糖尿病，即II型糖尿病，其特征在于与在代偿性高胰岛素血症阶段后的不适当胰岛素分泌相关的胰岛素抵抗的增强。已知多不饱和脂肪酸(PUFAs)诸如ω-3脂肪酸改善对胰岛素的敏感性。胰岛素敏感性可通过如下改善：对单核细胞和/或巨噬细胞产生抗炎作用和/或增强葡萄糖在脂肪和肌肉中的摄取。GPR120为对PUFA起作用的膜结合受体，其优先表达于脂肪组织和单核细胞/巨噬细胞中。为了通过增强的血糖控制来降低II型糖尿病的医药负担，GPR120调节剂化合物具有对胰岛素显示增敏作用以及与众多抗糖尿病药物的潜在组合的前景。
本发明涉及新的经取代的二环酸化合物，其具有调节GPR120的能力。因此所述化合物可用于治疗糖尿病和相关病症。
发明内容
本发明提供经取代的氧杂二环[2.2.2]化合物及其类似物，其用作GPR120调节剂，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一个本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症，诸如糖尿病和相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢紊乱、肥胖症和其它疾病。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种其它药物组合使用。
本发明的其他特征和优势将通过下面详细描述和权利要求而变得显而易见。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面，本公开具体地提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-2个Rc的烃连接基、取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(取代有0-2个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-2-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、NH、N(C1-4烷基)、CONH、NHCO和NHCO2；
R1独立地选自：C6-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p 的杂原子的5-至10-元杂环；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：OH、CO2H、-CONH(C1-4烷基)、-CONHOH、-CONHSO2Re和-CONH-(CH2)0-3-(包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-元杂芳基)；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-4烷基硫基和NO2；
R4独立为-L2-R5；
L2独立地选自：键、O、S、CH2、C(＝O)和-OSO2；
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-4个Ra；
Ra在每次出现时独立地选自：OH、CN、卤素、取代有0-1个OH的C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Rd在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Re独立地选自：C1-4烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
在第二方面，本公开包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立为取代有0-1个Rc的烃连接基、取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(取代有0-1个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、CONH和NHCO2；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和包含碳原子和1-4个选自N、 NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；
L2独立地选自：键、O、S、CH2和-OSO2；且
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-4烷基、四氢吡喃基、-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的C3-6碳环)和取代有0-1个Ra的吡啶基。
在第三方面，本公开包括在第一或第二方面范围内的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-1个OH的烃连接基、烃-杂原子连接基或-(O)0-1-(CH2)1-3-(环丙基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的，且具有一至三个碳原子和一个选自以下的基团：O、CONH和NHCO2；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基硫基；
R4独立为-L2-R5；
L2独立为键、O或S；
R5独立地选自：-(CH2)0-1-C4-6环烷基、C5-6环烯基、四氢吡喃基、取代有0-2个Ra的吡啶基和-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的苯基)；且
Ra在每次出现时独立地选自：OH、CN、卤素、取代有0-1个OH的C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第四方面，本公开包括在上述任一方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立地选自：(CH2)3-4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、 CH2NHCO2CH2、且
R4独立地选自：环戊烯基、-O-CH2-环丁基、-O-(CH2)0-1-环己基、-O-四氢吡喃基、-O-吡啶基和-L3-(CH2)0-1-(取代有0-2个Ra的苯基)。
在第五方面，本公开包括在上述任一方面范围内的式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：

其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立地选自：(CH2)3-4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、CH2NHCO2CH2、
L2独立为O或S；
R3在每次出现时独立为卤素或C1-4烷氧基；且
Ra在每次出现时独立地选自：CN、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第六方面，本公开包括在上述任一方面范围内的式(I)、(II)或(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立地选自：(CH2)4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、且
L2为O。
在另一方面，本公开具体提供了在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-2个Rc的烃连接基、取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-3-(取代有0-2个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-2-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、 NH、N(C1-4烷基)、CONH、NHCO和NHCO2；
R1独立地选自：C6-10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：OH、CO2H、-CONHSO2Re和-CONH-(CH2)0-3-(包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-元杂芳基)；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基硫基和NO2；
R4独立为-L2-R5；
L2独立地选自：键、O、S、CH2、C(＝O)和-OSO2；
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6碳环和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-2个Ra；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Rd在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Re独立地选自：C1-4烷基和苯基；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面，本公开包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立为取代有0-1个Rc的烃连接基、取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-1个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至六个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至四个碳原子和一个选自以下的基团：O、CO、S(O)p、CONH和NHCO2；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环；其中每个环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；
L2独立地选自：键、O、S、CH2和-OSO2；且
R5独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-4烷基、四氢吡喃基、-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的C3-6碳环)和取代有0-1个Ra的吡啶基。
在另一方面，本公开包括在第一或第二方面范围内的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立为取代有0-1个OH的烃连接基、烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(环丙基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有一至五个碳原子且可为直链或支链的，且具有一至三个碳原子和一个选自以下的基团：O、CONH和NHCO2；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基硫基；
R4独立为-L2-R5；
L2独立为键、O或S；
R5独立地选自：-(CH2)0-1-C4-6环烷基、C5-6环烯基、四氢吡喃基、取代有0-2个Ra的吡啶基和-(CH2)n-(取代有0-2个Ra的苯基)；且
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一方面，本公开包括在上述任一方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立地选自：(CH2)4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、CH2NHCO2CH2、且
R4独立地选自：环戊烯基、-O-CH2-环丁基、-O-(CH2)0-1-环己基、-O-四氢吡喃基、-O-吡啶基和-L3-(CH2)0-1-(取代有0-2个Ra的苯基)。
在另一方面，本公开包括在上述任一方面范围内的式(IIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立为CH2O或OCH2；
L1独立地选自：(CH2)4、CH2CH2OCH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CONHCH2、CH2NHCO2CH2、
L2独立为O或S；
R3独立为卤素；且
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第七方面，本公开提供选自第一方面范围内的示例性化合物的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供选自上述任一方面范围内的任何化合物亚组列表的化合物。
在另一方面，在上述任一方面范围内，其中：X为CH2O。
在另一方面，在上述任一方面范围内，其中：X为OCH2。
在另一方面，在上述任一方面范围内，其中：L2为O。
在另一方面，在上述任一方面范围内，其中：L2为S。
在另一实施方案中，本发明化合物所具有的hGPR120EC50值≤10μM。
在另一实施方案中，本发明化合物所具有的hGPR120EC50值≤5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物所具有的hGPR120EC50值≤5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物所具有的hGPR120EC50值≤1μM。
在另一实施方案中，本发明化合物所具有的hGPR120EC50值≤0.5μM。
II.本发明其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一个本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一个本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一个本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含另外的一种或多种治疗剂。本发明另外的一种或多种治疗剂的实例包括但不限于抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成员)、钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)、GPR40/FFAR1(游离脂肪酸受体1)激动剂(例如TAK-875)和/或MGAT2(单酰基甘油转移酶2)抑制剂(例如来自WO2012/124744的化合物或来自Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084的化合物(S)-10)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为例如二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR120活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、妊娠性糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾综合征、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪性肝病、血脂异常、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)、高低密度脂蛋白(LDL)、脂质障碍以 及肝病诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和肝硬化。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥胖症、血脂障碍和高血压的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗糖尿病的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗高血糖症的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗肥胖症的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗血脂障碍的方法，包括向需要所述治疗的患者单独给予治疗有效量的至少一个本发明化合物，或任选地给予治疗有效量的至少一个本发明化合物与本发明其它化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的疗法中。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物。优选地，所述第二治疗剂为例如二肽 基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、利拉利汀、维格列汀及阿格列汀的成员)。
在另一实施方案中，本发明提供在疗法中同时、分开或先后使用的本发明化合物和另外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供在治疗与GPR120相关的多种疾病或病症中同时、分开或先后使用的本发明化合物和另外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
需要时，本发明化合物可与一种或多种其他类型的抗糖尿病剂和/或一种或多种其他类型的治疗剂组合使用，它们可在同一剂型中口服给予，在分开的口服剂型中给予，或经注射给予。可任选与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的其他类型的抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，它们可在同一剂型中口服给予，在分开的口服剂型中给予，或经注射给予，以产生额外的药理学益处。
用于与本发明GPR120受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素致敏剂、其他GPR120受体调节剂或其他抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀及维格列汀)、双胍(例如二甲双胍和苯乙双胍)、磺酰脲(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glypizide))、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、PPARγ激动剂诸如噻唑烷二酮(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格他唑(muraglitazar)、培利格列扎(peliglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))、葡糖激酶活化剂(例如PF-04937319和AMG-151)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821和APD597)、钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、坎格列净、恩格列净和瑞格列净)、GPR40受体激动剂(例如TAK-875)、糊精类似物诸如普兰林肽(pramlintide)和/或胰岛素。
本发明的GPR120受体调节剂也可任选与用于治疗糖尿病并发症的药物组合使用。这些药物包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR120受体调节剂也可任选与一种或多种降低食欲药物和/或体重减轻药物组合使用，所述降低食欲药物和/或体重减轻药物诸如二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、苯甲曲嗪(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、 奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、罗卡西林(lorcaserin)、普兰林肽(pramlintide)、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽(Amylinpeptide)、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、新利司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂、MGAT2抑制剂等。本发明的GPR120受体调节剂也可与胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)诸如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)组合使用，它们可经注射、鼻内或经皮或口腔装置给予。
在不脱离本发明主旨或基本属性的情况下，可以其它特定形式实施本发明。本发明也涵盖本申请所示的本发明的优选方面的所有组合。应了解本发明的任何及所有实施方案可与本发明的任何其它一种或多种实施方案结合以描述其它实施方案。还应了解所述实施方案的每个单独元素为其自身的独立的实施方案。此外，实施方案的任何元素可与任何实施方案的任何及所有其它元素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在说明书通篇以及随附的权利要求中，给定的化学式或名称应当涵盖其所有立体和光学异构体以及外消旋化合物(当所述异构体存在时)。术语"立体异构体"是指具有相同化学组成但原子或基团具有不同空间排列的化合物。除非另作说明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)以及外消旋形式均在本发明范围内。术语"手性"是指具有镜像配对体不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对体重叠的分子。术语"外消旋混合物"和"外消旋体"是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具有光学活性。
C＝C双键、C＝N双键、环系等的许多几何异构体也可存在于化合物中，且所有所述稳定异构体涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺-和反-(或E-和Z-)几何异构体且可分离为异构体混合物或分离的异构形式。
本发明化合物可以旋光或外消旋形式分离。旋光形式可通过拆分立体异构形式或通过自旋光起始物质制备。用于制备本发明化合物的所有方法和制备其的中间体构成本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法分离，例如色谱或分级结晶法。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要，化合物的一种形式可转化为另一种形式。游 离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另外的盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离为单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子易位至分子的其他部分且由此分子的原子间化学键重排。应当理解的是只要存在，所有互变异构形式包括在本发明内。
除非另有说明，认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
本申请使用的术语"烷基"或"亚烷基"意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如"C1至C6烷基"或"C1-6烷基"是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未经取代的或取代有至少一个被另外的化学基团替代的氢。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用"C0烷基"或"C0亚烷基"时，其意在表示直接键。
"烯基"或"亚烯基"意在包括具有指定碳原子数以及一个或多个优选一至两个碳碳双键(其可出现在链上任意的稳定点)的直链或支链构型的烃链。例如"C2至C6烯基"或"C2-6烯基"(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-丙烯基。
术语"烷氧基"或"烷基氧基"是指-O-烷基。例如"C1至C6烷氧基"或"C1-6烷氧基"(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，"烷基硫基"或"硫基烷氧基"表示具有经硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
"卤代"或"卤素"包括氟、氯、溴和碘。"卤代烷基"意在包括具有指定数目的碳原子且取代有一个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括"氟烷基"，其意在包括具有指定数目的碳原子且取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。
"卤代烷氧基"或"卤代烷基氧基"表示具有经氧桥连接的指定数目的碳原 子的如上定义的卤代烷基。例如"卤代C1-6烷氧基"意在包括卤代C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，"卤代烷基硫基"或"硫代卤代烷氧基"表示具有经硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语"环烷基"是指环状烷基，包括单-、二-或多-环环系。例如"C3至C6环烷基"或"C3-6环烷基"意在包括C3、C4、C5和C6环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在"环烷基"的定义中。术语"环烯基"是指环状烯基。C4-6环烯基意在包括C4、C5和C6环烯基。示例性环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本申请使用的"碳环"、"碳环基"或"碳环残基"意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环，其中任一环可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另作说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语"碳环"时，其意在包括"芳基"。当一个或多个、优选一至三个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥具有一个或两个碳原子。应指出，桥通常会将单环转化为三环。当环为桥环时，针对该环所述的取代基也可存在于桥上。
本申请使用的术语"二环碳环"或"二环碳环基"意指含有两个稠环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环环系。在两个稠环中，一个环为稠合至第二个环的苯环；且第二个环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基可在会获得稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本申请所述的二环碳环基可在任何碳上取代。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
"芳基"是指单环或二环芳族烃，包括例如苯基和萘基。芳基部分是熟知 的，且描述于例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley'sCondensedChemicalDictionary,13thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)中。"C6-10芳基"是指苯基和萘基。
本申请使用的术语"苄基"是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基。
本申请使用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环基团"意指饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子以及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环；且包括其中如上定义的任何杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或另外的取代基，如果定义的话)。杂环可在会获得稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本申请所述的杂环可在碳或氮原子上取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数大于1，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，当杂环中S和O原子的总数不多于1。当使用术语"杂环"时，意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如上述杂环。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其含有例如上述杂环。
本申请使用的术语"二环杂环"或"二环杂环基"意指含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成的稳定的9-或10-元杂环环系。在两个稠环中，一个环为5-或6-元单环芳族环，其包括5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯环，其各自与第二个环稠合。第二个环为5-或6-元单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的，且包括5-元杂环、6-元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时，第一个环不为苯环)。
二环杂环可在会得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。本申请所述的二环杂环基可在碳或氮原子上取代，如果所得化合物是稳定的话。优选的是，当杂环中S和O原子的总数多于1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不多于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚林基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本申请使用的术语"芳族杂环基"或"杂芳基"意指包含至少一个杂环成员诸如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为经取代的或未经取代的。氮原子为经取代的或未经取代的(即N或NR，其中R为H或另外的取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
本申请使用的术语"芳族杂环基"或"杂芳基"意指包含至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为经取代的或未经取代的。氮原子为经取代的或未经取代的(即N或NR，其中R为H或另外的取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一至三个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应 注意到，桥通常将单环转化为三环。当环为桥环时，针对该环所述的取代基也可存在于桥上。
术语"抗衡离子"用于表示荷负电物质诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子和硫酸根离子，或荷正电物质诸如钠(Na+)、钾(K+)、钙(Ca2+)、铵(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4)等。
当在环结构中使用带虚线的环时，这表示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请使用的术语"胺保护基"是指有机合成领域中已知的用于保护氨基的任何基团，其对于酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核基团、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻的胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的所述胺保护基包括列于Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007)andThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,AcademicPress,NewYork(1981)中的那些，将其公开通过引用的方式并入本申请。胺保护基的实例包括但不限于以下：(1)酰基类诸如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类诸如苄基氧基羰基(Cbz)和经取代的苄基氧基羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类诸如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类诸如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类诸如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷诸如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇类物质诸如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类诸如三苯基甲基、甲基和苄基；和经取代的烷基类诸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基甲硅烷类诸如三甲基甲硅烷。
本申请涉及的术语"取代的"是指至少一个氢原子替代为非氢基团，条件是保持正常化合价且该取代会得到稳定化合物。本申请使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理将其转化为N-氧化物从而得到本发明其他化合物。因此，认为所示且所指的氮原子涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或化学式中出现不止一次时，其定义在 每次出现时独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如如果基团显示为取代有0-3个R，则所述基团可任选取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立选自R的定义。
当与取代基的连接键显示跨越环中连接两个原子的键时，则所述取代基可连接至环上的任何原子。当所列的取代基不指明所述取代基连接至给定化学式的化合物剩余部分所处的原子时，所述取代基可经所述取代基中任何原子连接。
仅在取代基和/或变量的组合会得到稳定化合物时才允许所述组合。
本申请采用的短语“药用”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类及动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本发明化合物可形成盐，其也在本发明范围内。除非另作说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。优选药用盐。然而，其他盐可用于例如分离或纯化步骤，其可在制备过程中采用，且因此涵盖在本发明范围内。
如本申请所用，“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱盐而改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括那些衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的盐；及由诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。
通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药用盐。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或于两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。合适的盐的列表见于Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,22ndEdition,PharmaceuticalPress,London,UK(2012)，将其披露内 容以引用方式并入本申请中。
此外，式I化合物可具有前药形式。会在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物为前药，其在本发明的范围和主旨内。各种形式的前药在本领域中是熟知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,DesignofProdrugs,Elsevier(1985),andWidder,K.etal.,eds.,MethodsinEnzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter5,"DesignandApplicationofProdrugs",Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.etal.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.etal.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；
f)Rautio,J.etal.,NatureRev.DrugDiscovery,7:255-270(2008)；和
g)Rautio,J.,ed.,ProdrugsandTargetedDelivery(MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry),Vol47,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，其作为在体内水解以得到式I化合物本身的前药。所述前药优选经口服给药，这是因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。肠胃外给药可在其中酯本身具有活性或在其中水解出现在血液中的情况下使用。式I化合物的生理学可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6a烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)以及其他熟知的生理学可水解的酯，例如用于青霉素和头孢菌素领域的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中熟知且描述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK(SecondEdition,reproduced,2006)；Testa,B.etal.,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,ThePracticeof MedicinalChemistry,ThirdEdition,AcademicPress,SanDiego,CA(2008)。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为一般实例且不限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过与本申请所述类似的方法使用适当的同位素标记试剂替代以其他方式采用的非标记试剂来制备。
术语"溶剂化物"是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机的)的物理缔和。该物理缔和包括形成氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入至晶状固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以常规排列和/或非有序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。"溶剂化物"涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法通常在本领域中已知。
本申请使用的缩写如下定义："1×"为一次，"2×"为两次，"3×"为三次，"℃"为摄氏度，"eq"为当量，"g"为克，"mg"为毫克，"L"为升，"mL"为毫升，"μL"为微升，"N"为当量浓度，"M"为摩尔浓度，"mmol"为毫摩尔，"min"为分钟，"h"为小时，"rt"为室温，"RT"为保留时间，"atm"为大气压，"psi"为磅/平方英寸，"conc."为浓的，"aq"为"含水的"，"sat"或"sat’d"为饱和的，"MW"为分子量，"mp"为熔点，"MS"或"MassSpec"为质谱，"ESI"为电喷雾离子化质谱，"HR"为高分辨率，"HRMS"为高分辨率质谱，"LCMS"为液相色谱/质谱，"HPLC"为高压液相色谱，"[M-H]"为母体质量减去质子，"RPHPLC"为反相HPLC，"TLC"或"tlc"为薄层色谱，"NMR"为核磁共振光谱，"nOe"为核的奥氏效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，"1H"为质子，"δ"为德尔塔，"s"为单峰，"d"为二重峰，"t"为三重峰，"q"为四重峰，"m"为多重峰，"br"为宽峰，"Hz"为赫兹，及"α"、"β"、"R"、"S"、"E"及"Z"为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
Me甲基
Et乙基
Pr丙基
i-Pr异丙基
Bu丁基
i-Bu异丁基
t-Bu叔丁基
Ph苯基
Bn苄基
Hex己烷
MeOH甲醇
EtOH乙醇
i-PrOH或IPA异丙醇
AcOH或HOAc乙酸
n-BuLi正丁基锂
s-BuLi仲丁基锂
t-BuLi叔丁基锂
n-Bu4NI四-正丁基碘化铵
BH3·THF甲硼烷-四氢呋喃络合物
DIBALH或DIBAL-H二异丁基氢化铝
CDCl3氘代-氯仿
CHCl3氯仿
(COCl)2草酰氯
cDNA互补DNA
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DMSO-d6六氘代-二甲基亚砜
EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA乙二胺四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
Boc叔丁基氧基羰基
CH2Cl2或DCM二氯甲烷
CH3CN或MeCN乙腈
HCl盐酸
HOBT羟基苯并三唑
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
KCN氰化钾
KOH氢氧化钾
KO-t-Bu叔丁醇钾
LiOH氢氧化锂
LiCl氯化锂
LiAlH4或LAH氢化铝锂
mCPBA或m-CPBA间氯过苯甲酸
MgSO4硫酸镁
Ms甲磺酸酯
MsCl甲磺酰氯
MsOH或MSA甲基磺酸
NaCl氯化钠
NaCN氰化钠
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaI碘化钠
NaN3叠氮化钠
NaOH氢氧化钠
NaOEtNaOEt＝乙醇钠
Na2SO3亚硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NH3氨
NH4OAc乙酸铵
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
NiCl2·6H2O氯化镍(II)六水合物
Pd/C钯/炭
i-Pr2NEt二异丙基乙基胺
Ph3P三苯基膦
PPTS吡啶鎓4-甲苯磺酸盐
SEMO三甲基甲硅烷及乙氧基甲氧基
SiO2二氧化硅/硅胶
TEA或Et3N三乙胺
Tf三氟甲磺酸酯
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TMSCHN2(重氮基甲基)三甲基甲硅烷
p-TsOH对甲苯磺酸
TsCl4-甲苯磺酰氯
Ts4-甲苯磺酸酯
TritonB苄基三甲基氢氧化铵
LG离去基团
PG保护基团
本发明化合物可以有机合成领域的技术人员所熟知的许多方法来制备。本发明化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学领域的技术人员已知的合成方法，或如本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。反应在适于所使用的试剂及物质的溶剂或溶剂混合物中进行且适用于所实现的转化。有机合成领域的技术人员了解存在于分子的各部分上的官能团必须与所提出的转化相适应。这有时需要对修改合成步骤的顺序或对选择优于其他的一种特定反应方案以获得本发明预期化合物进行判断。
本发明新颖的化合物可使用此部分中所述的反应及技术来制备。另外，在下文所述的合成方法描述中，应了解提出的所有反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验及后处理操作持续时间，经选择为用于该反应的标准条件，其应易于由本领域技术人员认识到。对可与反应条件相适应的取代基的此种限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见且必须使用替代方法。
合成
式(I)化合物可通过在下述方案和实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开的文献操作来制备。对于这些反应的示例性试剂和操作经在此后以及实施例中出现。以下方法中的保护和脱保护可通过本领域熟知的操作来进行(参见例如Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007))。有机合成的一般方法以及官能团转化出现于：Trost,B.M.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicSynthesis:Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry,PergamonPress,NewYork,NY(1991)；Smith,M.B.etal.,March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure.6thEdition,Wiley&Sons,NewYork,NY(2007)；Katritzky,A.R.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicFunctionalGroupsTransformationsII,2ndEdition,ElsevierScienceInc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,NY(1999)，及其中的参考文献。
方案1描述了3-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酸类似物5的合成。将经适当取代的芳基或杂芳基溴用适当的锂试剂(例如正丁基锂)金属化并与环己酮二-甲苯磺酸酯1(按照文献在6个步骤中由丙二酸二乙酯和丙烯酸乙酯合成，例如在WO2001/034610A1中所述)反应得到中间体环己基醇2，将其用碱(例如aq.NaOH)处理并与两当量甲苯磺酸酯基团中的一个进行分子内烷基化得到氧杂二环[2.2.2]甲苯磺酸酯3。然后将中间体甲苯磺酸酯3与丙二酸酯在标准碱性条件下反应得到烷基化的丙二酸酯4。两个酯基团的水解得到中间体二酸，其在加热后进行自发的脱羧反应得到羧酸类似物5。
方案1

方案2显示5-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸类似物7的合成。使用标准3步Arndt-Eistert同系化反应顺序(用例如草酰氯形成酰氯、使酰氯与TMSCHN2反应得到α-重氮基酮，随后进行银-介导的Wolff重排得到同系化的酸，如在Aoyama,T.etal.,TetrahedronLett.,21:4461(1980)中所述)将3-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-2-基)丙酸类似物5进行同系化，得到同系化的酸6。然后将4-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-3-基)丁酸中间体6进行另外的Arndt-Eistert同系化反应得到相应的5-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸类似物7。
方案2

方案3显示3-氧基取代的5-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸类似物9的合成。首先将氧杂二环甲苯磺酸酯3转化为相应的乙酸酯(例如在加热下NaOAc在DMSO中的溶液)，然后将其在标准碱性条件下水解得到醇8。然后使醇8与适当的丙烯酸酯进行共轭1,4-加成，随后将酯脱保护得到所需的3-氧基取代的酸类似物9。
方案3

方案4显示2-氧基取代的5-(1-芳基/杂芳基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸类似物13的合成。将甲苯磺酸酯3转化为相应的腈10(例如NaCN/加热)，然后使其经历还原条件(例如DIBAL-H)，将其转化为相应的醛11，将其进一步还原为醇12。将醇12在碱性条件下用α-溴乙酸酯进行烷基化，随后经历适当的脱保护条件得到所需的2-氧基取代的羧酸类似物13。
方案4

方案5显示更多取代的芳基类似物19的合成。将适当保护的羟基芳基溴(例如酸不稳定的四氢吡喃基醚，其可在酯的存在下选择性脱保护)进行锂化(例如n-BuLi)并与环己酮二-甲苯磺酸酯1反应得到相应的环己醇二-甲苯磺酸酯14。使醇与26的甲苯磺酸酯进行碱介导的分子内反应得到氧杂二环[2.2.2]甲苯磺酸酯15(与方案1相同的2步)。然后将甲苯磺酸酯15在与方案4中所述相同的3步反应中转化得到2-氧基取代的酯16。然后在温和酸性条件下进行苯酚的选择性脱保护得到苯酚酯17。然后将苯酚中间体17进行O-芳基化反应(例如与芳基硼酸的Chan-Lam偶联反应；例如Qiao,J.etal.,Synthesis,829(2011))得到芳基醚18，随后进行酯的脱保护得到相应的2-氧基取代的羧酸类似物19。
方案5

可选择地，如在方案6中显示，苯酚中间体17还进行与醇R5-OH反应(例如Mitsunobu反应)，或与烷基卤R5-X在标准碱性条件下的反应，得到相应的烷基醚中间体20，将其脱保护得到所需的相应的2-氧基取代的羧酸类似物21。
方案6

方案7显示戊酸7的可替换合成途径。通过与NaI的Finkelstein反应将前面描述的甲苯磺酸酯3转化为碘化物22。使碘化物22与适当的丙烯酸酯进行锌/镍-介导的1,4-共轭加成(例如使用Zn/NiCl2.6H2O/吡啶，如在TetrahedronLett.,30:689-692(1989)中所述)得到相应的丁酸酯中间体23，然后将其脱保护得到前面描述的酸6。然后将酸6还原为相应的醇(例如甲硼烷-THF)，其继而转化为相应的甲磺酸酯(甲磺酰氯/碱)，然后与NaCN反应得到腈24。然后将腈24水解得到所需的酸类似物7。
方案7

方案8显示α,β-不饱和的羧酸类似物28和α,β-环丙基羧酸类似物30的合成。通过如方案7所述的标准2步反应(转化为甲磺酸酯，随后将甲磺酸酯进行NaCN置换)将醇12转化为相应的腈25。将腈25还原(例如DIBAL-H)为相应的醛26，然后使其与适当的膦酸酯进行Horner-Emmons反应得到α,β-不饱和的酯27。将酯27脱保护得到所需的α,β-不饱和的羧酸类似物28。可选择地，使α,β-不饱和的酯27与重氮基甲烷反应(例如Mende,U.etal.,TetrahedronLett.,629(1975)的操作)得到α,β-环丙基酯29，然后将其脱保护得到相应的α,β-环丙基酸类似物30。
方案8

方案9显示β,γ-环丙基羧酸类似物36的合成。使醛26与适当的膦酸酯进行Horner-Emmons反应得到α,β-不饱和的酯31。α,β-不饱和的酯31与重氮基甲烷的环丙烷化(例如Mende,U.etal.,TetrahedronLett.,629(1975)的操作)得到α,β-环丙基酯32。α,β-环丙基酯21(例如LiAlH4)的还原得到环丙基 醇33，将其转化为相应的腈34(经甲磺酸酯以及随后与NaCN反应)；然后34的碱-介导的水解得到所需的β,γ-环丙基羧酸类似物35。
方案9

方案10显示由相应的羧酸类似物具体为7合成酰基氨磺酰类似物36的一般方案。这通过EDCI-介导的偶联反应实现。应该理解的是，除了酸7之外，该酰基氨磺酰的合成也适用于任何其他前面描述的羧酸类似物，例如13、19、21、30和35。
方案10

方案11显示另一系列的氧杂二环[2.2.2]酸类似物44的合成。环己酮-酯37的Wittig反应得到烯-酯38，使其进行酯与适当的芳基或杂芳基卤的钯-介导的α-芳基化(例如Johansson,C.etal.,Angew.Chem.Int.Ed.,49:676(2010))得到α-芳基酯39。酯39(例如LiAlH4)的还原得到烯-醇40，然后使其进行环氧化作用(例如间氯过苯甲酸)得到环氧化物-醇41。使用醇进行酸介导的分子内环氧化物开环得到氧杂二环[2.2.2]醇中间体42，然后使其与适当的丙烯酸酯进行1,4-共轭加成(如在方案3所述)得到3-氧基-酯43，然后将其脱保护得到所需的3-氧基-羧酸类似物44。
方案11

相应的2-氧基乙酸羧酸类似物47的合成显示于方案12中。将中间体醇42氧化得到醛43，其先后进行Wittig反应得到烯44，随后将烯44进行硼氢化得到醇45。使醇45与适当的α-卤代乙酸酯在碱的存在下反应(如在方案4中所述)得到2-氧基-酯46。然后将酯46脱保护得到所需的2-氧基乙酸羧酸类似物47。
方案12

方案13显示α,β-环丙基羧酸类似物49和相应的Z-α,β-不饱和的羧酸类似物50的合成。将醛26用二-三氟乙基膦酸酯Horner-Emmons试剂(Reference:Still,W.C.etal.,TetrahedronLett.,24:4405(1983))在标准碱性条件下处理选择性得到Z-α,β-不饱和的酯48。使α,β-不饱和的酯48与重氮基甲烷反应(以与方案8-10所述相同的方式)得到α,β-环丙基酯，然后将其脱保护得到相应的α,β-环丙基酸类似物49。可选择地，酯48的脱保护得到所需的Z-α,β-不饱和的羧酸类似物50。
方案13

方案14显示了官能化芳基α,β-环丙基羧酸类似物55和56的合成。使经保护的羟基芳基甲苯磺酸酯15与氰化物反应，之后将所得的腈产物还原为相应的伯醇51。使用如方案8所述相同的反应(将12转化为26)将醇51转化为醛52。使用标准的膦酸二乙酯使醛52进行Horner-Emmons反应得到E-α,β-不饱和酯53，使用重氮甲烷将其转化为相应的α,β-环丙酯，随后脱保护得到苯酚-酯54。然后使苯酚54进行O-芳基化反应(例如与芳基硼酸的Chan-Lam偶联)，随后酯脱保护得到O-芳基α,β-环丙基羧酸55。可选择地，使用适当的烷基卤(R5X)在碱性条件下将苯酚54进行烷基化，随后酯脱保护得到O-烷基α,β-环丙基羧酸56。
方案14

方案15显示二醇类似物58和60的合成。使烯丙基Grignard试剂与碘化物22进行铜催化偶联(文献：Sai,M.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,82:1194(2009))得到末端的烯57，使其与四氧化锇反应得到二醇类似物58。可选择地，将酯23还原为相应的醇，然后氧化为醛并与标准的Wittig试剂反应得到烯59。使烯59进行锇化(osmylation)得到二醇类似物60。
方案15

方案16显示通过使用标准偶联反应条件诸如EDCI/HOBT由羧酸类似物诸如7合成酰胺类似物61。
方案16

方案17显示更高官能化的芳基-取代的羟乙酸类似物63和65的合成。将苯酚酯中间体17转化为三氟甲磺酸酯61，将其继而在钯催化下用二(频哪醇合)硼酸酯处理得到频哪醇硼酸酯62(例如在US2011/152246A1中所述)。使芳基硼酸酯62与苯硫酚进行钯介导的偶联反应(例如在WO2010/51030A1中所述)，在酯脱保护后，得到芳基硫醚类似物63。可选择地，将频哪醇硼酸酯62在标准条件下水解(例如在WO2009/63061A2中所述)得到硼酸64；使该中间体进行其他官能化反应，诸如使用三氟甲基亚磺酸钠在t-BuOOH的存在下的Cu-介导的三氟甲基化(例如在Ye,Y.etal.,Org.Lett.,14:4979(2012)中所述)，随后酯脱保护，得到相应的三氟甲基-芳基类似物65。
方案17

方案18显示异羟肟酸类似物66和67的合成。将酸13和30在标准条件下与经保护的羟胺衍生物(例如四氢吡喃基醚)偶联，并移去保护基(例如弱酸)得到相应的异羟肟酸类似物66和67。
方案18

方案19显示δ-氧基-α,β-环丙基酸类似物72的合成。将醇8氧化为醛68。然后将醛68转化为相应的过氧化物并进行在N-氧自由基(例如TEMPO)的存在下的铜-介导的裂解反应得到烷氧基胺69(文献：J.Org.Chem.,74:1567-1573(2007))。然后将烷氧基胺69还原(N-O键还原断裂)得到桥头醇中间体70，然后用经保护的4-溴丁-2-烯酸酯使其进行烷基化得到α,β-不饱和酯71。使用三甲基氧化锍叶立德进行环丙烷化，随后脱保护得到δ-氧基-α,β-环丙基酸类似物72。
方案19

方案20显示酸类似物47和74的替代合成。将烯基醇40用卤化剂(例 如N-溴琥珀酰亚按)在水的存在下处理得到相应的溴醇非对映异构体的混合物73，将其在碱性条件下处理得到相应的环氧化物非对映异构体41。将环氧化物41在碱性条件下处理得到中间体醇42。然后根据先前在方案12所述的操作将醇42转化为羟乙酸类似物47。可选择地，根据在方案12所述的操作将醇42转化为同系醇45，然后转化为α,β-环丙基酸类似物74。
方案20

方案21显示酸类似物76的合成。使用与在方案4所述相似的反应将醇45进行同系化。使醇45与甲磺酰氯反应得到相应的甲磺酸酯，然后将其与氰化物置换，随后进行一系列还原反应得到第一个相应的醛，然后得到最终的醇75。然后使醇75与适当的溴乙酸酯反应，然后脱保护得到酸类似物76。
方案21

IV.生物学
糖尿病为在全世界范围内折磨超过1亿人的严重疾病。糖尿病诊断为一组特征在于造成血糖升高的异常葡萄糖稳态的病症。糖尿病为具有相互关联 的代谢性、血管性及神经性组分的综合征。代谢异常通常特征在于高血糖症以及由缺乏或减少的胰岛素分泌和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的改变。血管综合征由引起心血管、视网膜及肾并发症的血管异常组成。周围及自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。引人注目的是，糖尿病为全球疾病死亡的第四主要起因、发达国家的肾衰竭的最主要起因、工业化国家的视力丧失的主要起因且在发展中国家具有最普遍的增加。
II型糖尿病，占糖尿病病例的90％，其特征在于在代偿性高胰岛素血症之后与不适当胰岛素分析相关的胰岛素抵抗的增加。并未完全认识到β细胞继发性衰竭的原因。已经假定获得性胰岛损伤或衰竭和/或引起胰岛分泌不足的易感性的遗传因素。
最近，报道了五种GPCR(FFAR1(GPR40)、FFAR2(GPR43)、FFAR3(GPR41)、GPR84和GPR120)识别游离脂肪酸FFAR1、识别中长链脂肪酸如棕榈酸和亚油酸FFAR2和FFAR3、识别短链脂肪酸如乙酸和丁酸，而GPR84识别中链脂肪酸如月桂酸。GPR120识别长链脂肪酸，尤其是EPA和DHA(Im,D.S.,Prog.LipidRes.,51:232-237(2012))。GPR120已经在巨噬细胞、树突细胞、脂肪细胞、细支气管上皮的克拉拉细胞以及结肠的肠内分泌L细胞中检测出(Miyauchietal.,Naunyn-SchmiedebergsArchPharmacol.,379:427-434(2009))。使用GPR120敲除小鼠研究了ω-3脂肪酸的抗炎机制(Ohetal.,Cell,142:687-698(2010))。他们表明由DHA活化的GPR120与TAB1经b-抑制蛋白-2相互作用，并且该相互作用干扰了由LPS或TNF-α活化TAK1，从而抑制巨噬细胞和树突细胞中经NF-κB和JNK的炎症应答(Ohetal.,Cell,142:687-698(2010))。此外，GPR120活化显示为增强胰岛素诱导的葡萄糖在脂肪组织中经Gq/11蛋白和PI3-激酶的摄取。
相似地，进食高脂肪饮食的GPR120-缺陷小鼠发展有肥胖症、葡萄糖不耐受以及脂肪肝，其具有减少的脂肪细胞分化和脂肪生成以及增强的肝脂肪生成(Ichimuraetal.,Nature,483(7389):350-354(2012)。在该小鼠中胰岛素抵抗显示为与脂肪组织中减少的胰岛素信号传导和增强的炎症相关。在人类中，脂肪组织中的GPR120表达显示为在肥胖个体中显著高于在瘦弱对照个体中。在肥胖受试者中的GPR120基因序列分析表明有害的非同义突变(p.R270H)抑制GPR120信号传导活性。此外，在欧洲人群中p.R270H变体 与肥胖症的风险增加相关。
考虑到世界范围内罹患II型糖尿病的患者群体增加，需要有效且具有最少不良事件的新的疗法。为了经增强的血糖控制来降低II型糖尿病的医药负担，针对其增加葡萄糖耐受的能力以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合来研究本发明的GPR120调节剂化合物。
术语"调节剂"是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如"激动剂"活性)或部分增强(例如"部分激动剂"活性)或抑制(例如"拮抗剂"活性或"反相激动剂"活性)生物学活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能特性；所述增强或抑制可在特定事件出现时发生，诸如信号转导途径的活化、受体内化，和/或可仅在具体细胞类型中出现。
还期望且优选的是发现相比于已知抗糖尿病剂而言具有有利且改善的特征的化合物，该特征为作为实例给出的以下类别中的一种或多种，且不意在限于：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；(b)药物性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰-谷特征的因素；(e)增加活性药物在受体的浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的倾向的因素，包括相对于其他生物靶标的选择性；以及(h)具有较低低血糖倾向的改善的治疗指数。
本申请使用的术语"患者"涵盖所有哺乳动物。
本申请使用的术语"受试者"是指可能受益于使用GPR120调节剂治疗的任何人或非人生物体。示例性受试者包括具有代谢疾病的风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素包括但不限于年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抵抗的体征诸如黑棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS)。
如本申请所使用，“治疗”涵盖对哺乳动物，尤其人类的疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制疾病状态，即，遏止其发展；(b)缓解疾病状态，即，引起疾病状态衰退；和/或(c)预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当该哺乳动物倾向于发生疾病状态但尚未诊断患有该疾病时预防。
如本申请所使用，“预防"涵盖对哺乳动物，尤其人类的亚临床疾病状态的预防性治疗(即预防和/或风险降低)，旨在降低发生临床疾病状态的可能性。基于相比于一般群体而言已知为增加患有临床疾病状态风险的因素，选择预防性治疗的患者。"预防"治疗可分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防定义为在尚未表现出临床疾病状态的受试者中的治疗，而二级预防定义为 防止相同或相似的临床疾病状态的第二次出现。如本申请所使用，"风险降低"涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的治疗。由此，一级和二级预防性治疗为风险降低的实例。
"治疗有效量"意在包括当单独或组合给药时有效调节GPR120和/或预防或治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指导致预防性或治疗性作用的活性成分的组合量，无论是组合、连续还是同时给药。
GPR120活性通过测量ERK(pERK)的磷酸化来监测，这是因为G蛋白受体已知为直接和/或通过募集用作下游信号传导事件的支架的抑制蛋白来活化ERK信号级联放大。在pERK测定中以充足的效力和效能活化GPR120且还具有理想的药代动力学性质的分子，在小鼠中经口服葡萄糖耐量测试(oGTT)通过监测口服葡萄糖负载的分配来评价其葡萄糖降低。
GPR120pERKAlphaScreenSureFire测定
使用稳定转染有简短形式的人或小鼠GPR120受体的CHOA12细胞确立人和小鼠GPR120-介导的细胞内磷酸化ERK测定。将细胞在由F-12培养基(Invitrogen目录号11765)组成的生长培养基中培养，其含有5％炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录号12676-029)、500μg/mL(LifeTechnologies目录号10131-027)和250μg/mLZeocin(Invitrogen目录号R250-01)。将细胞以2x107个细胞/mL的浓度冷冻保存在90％炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中，并以低的传代次数在液氮中冷冻。
对于pERK测定，将2x107个细胞/mL冷冻保存的人和小鼠细胞在37℃水浴中快速解冻，并加入至含有50mL生长培养基的T-225烧瓶中。将烧瓶置于组织培养孵育器中过夜(37℃,5％CO2)。次日，使用胰蛋白酶(Gibco目录号25300-054)收集细胞，再悬浮于含有血清的生长培养基中，并使用Cellometer计数且将体积调节为0.6x106个细胞/mL的浓度。使用将细胞以50μL/孔置于384-孔透明底部组织培养板(BD目录号353962)，其密度为30,000个细胞/孔，且在37℃以及5％CO2孵育16-18小时(过夜)。次日，将细胞在不含任何血清或抗生素的30μLF-12培养基中在37℃进行血清饥饿(serumstarve)达2小时。
将测试化合物经Tecan在REMP测定板(Matrix目录号4307)中在DMSO中进行三倍、11点连续稀释并将5μL转移至ECHO源板(目录 号LC-0200)。然后在37℃使用ECHO液体处理器将细胞用50nL化合物稀释液刺激7分钟。化合物浓度范围为由最终测定浓度33.33μM至0.56nM。
然后将培养基弃去并将细胞用来自AlphaScreenSureFirePhospho-ERK1/2试剂盒(PerkinElmer目录号6760617M)的20μL1X裂解缓冲液裂解。将裂解缓冲液在使用前用水进行5倍稀释。将板在振荡器上振摇10分钟，之后将2μL转移至384-孔白色Proxiplate板(PerkinElmer目录号6008289)。SureFire测定试剂混合物通过将60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份接受体珠(PerkinElmer目录号TGRES10K)混合来制备。将3.5μL/孔的该试剂混合物手动加入至具有多道移液器的Proxiplate板。板在1000rpm减慢旋转2分钟，随后在室温进行光保护孵育2小时。在Alpha-technology适配的Envision多标记板读取器上使用制造商说明书的AlphaScreen操作程序进行读板。化合物的激动作用表示为100x(样品平均值-空白平均值)/(总体平均值-空白平均值)，其中样品值为测试化合物存在下的发光活性，空白值等于DMSO对照存在下的发光活性，且总体值为由作为参比化合物的50μM亚麻酸诱导的信号。一定浓度范围的测试化合物的活化数据作为测试化合物的活化百分数来绘制曲线(100％＝最大应答)。在背景校正后，确定EC50值。EC50定义为产生50％最大应答的测试化合物的浓度，且使用4参数逻辑方程拟合数据来定量。
还使用稳定转染有简短形式的人或小鼠GPR120受体的CHO-K1细胞确立人和小鼠GPR120-介导的细胞内磷酸化ERK测定。将细胞在由F-12培养基(Invitrogen目录号11765)组成的生长培养基中培养，其含有5％炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录号12676-029)和500μg/mL(LifeTechnologies目录号10131-027)。将细胞以3x106个细胞/mL的浓度冷冻保存在70％F-12、20％炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中，并以低的传代次数在液氮中冷冻。
对于pERK测定，将3x106个细胞/mL冷冻保存的人和小鼠细胞在37℃水浴中快速解冻，并加入至含有50mL生长培养基的T-225烧瓶中。将烧瓶置于组织培养孵育器中过夜(37℃,5％CO2)。次日，使用胰蛋白酶(Gibco目录号25300-054)收集细胞，再悬浮于含有血清的生长培养基中，并使用Cellometer计数且将体积调节为0.5x106个细胞/mL的浓度。使用将细胞以50μL/孔置于384-孔透明底部组织培养板(BD目录 号353962)，其密度为25,000个细胞/孔，且在37℃以及5％CO2孵育16-18小时(过夜)。次日，将细胞用不含Ca++/Mg++的50μLPBS(Gibco目录号14190-036)洗涤一次并在不含任何血清或抗生素的25μLF-12培养基中在37℃进行血清饥饿达2小时。
将测试化合物经Tecan在REMP测定板(Matrix目录号4307)中在DMSO中进行三倍、11点连续稀释并将5μL转移至ECHO源板(目录号LC-0200)。然后在37℃使用ECHO液体处理器将细胞用40nL化合物稀释液刺激7分钟。化合物浓度范围为由最终测定浓度32μM至0.54nM。
然后将培养基弃去并将细胞用来自AlphaScreenSureFirePhospho-ERK1/2试剂盒(PerkinElmer目录号6760617M)的20μL1X裂解缓冲液裂解。将裂解缓冲液在使用前用水进行5倍稀释。将板在振荡器上振摇10分钟，之后将2μL转移至384-孔白色Proxiplate板(PerkinElmer目录号6008289)。SureFire测定试剂混合物通过将60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份接受体珠(PerkinElmer目录号TGRES10K)混合来制备。将3.5μL/孔的该试剂混合物手动加入至具有多道移液器的Proxiplate板。板在1000rpm减慢旋转2分钟，随后在室温进行光保护孵育2小时。在Alpha-technology适配的Envision多标记板读取器上使用制造商说明书的AlphaScreen操作程序进行读板。化合物的激动作用表示为100x(样品平均值-空白平均值)/(总体平均值-空白平均值)，其中样品值为测试化合物存在下的发光活性，空白值等于DMSO对照存在下的发光活性，且总体值为由作为参比化合物的50μM亚麻酸诱导的信号。
一定浓度范围的测试化合物的活化数据作为测试化合物的活化百分数来绘制曲线(100％＝最大应答)。在背景校正后，确定EC50值。EC50定义为产生50％最大应答的测试化合物的浓度，且使用4参数逻辑方程拟合数据来定量。
如下披露的示例性实施例在上述GPR120体外测定中测试，且发现具有GPR120激动剂活性。下表1列出了针对下述实施例在人GPR120pERK测定中测量的EC50值。
实施例编号EC50(μM)12.3120.06
实施例编号EC50(μM)30.2041.6050.0860.5677.5481.0591.28100.64110.10120.98130.35140.35150.48160.16170.26180.41191.98200.65216.86220.38230.31240.80250.59260.17275.02281.98291.57300.14310.28320.58331.90340.07
实施例编号EC50(μM)350.66360.72371.1438024390.20400.30410.20420.37430.55440.45450.28462.57471.03486.76493.31501.36511.09524.34531.03543.47550.33560.61571.88580.29590.36600.57615.23621.22630.37640.26650.33662.08
实施例编号EC50(μM)670.75680.72694.23700.97711.17720.49730.54742.53750.40760.42770.23780.49790.55800.22810.52820.81830.32840.47850.31860.85870.41880.34890.35900.95910.63920.80930.52941.16950.35961.68970.39981.02
实施例编号EC50(μM)990.341000.551010.321020.661030.541047.781053.441060.581071.871080.731095.551100.491110.641120.271130.861142.731155.561161.151175.211181.891191.601202.21
体内GPR120测定
1)急性口服葡萄糖耐量测试
C57BL/6小鼠单独饲养并进食标准啮齿动物饲料。在约11周龄时，在禁食5小时后，将这些小鼠用媒介物或测试化合物口服处理60分钟，之后进行葡萄糖负荷(challenge)(2g/kg)。血中葡萄糖水平由在葡萄糖负荷后的-60、0、15、30、60和120分钟的尾部取血来确定。t＝0-120分钟的血中葡萄糖波动分布用于计算化合物治疗的曲线下面积(AUC)。比较用化合物处理AUC与用媒介物处理的AUC。
在小鼠的30mg/kg剂量的口服葡萄糖耐量测试中，实施例6、14和80分别将葡萄糖AUC水平降低40％、30％和60％。
2)急性腹膜内胰岛素耐量测试
C57BL/6小鼠单独饲养并进食标准啮齿动物饲料。在约11周龄时，在禁食5小时后，将这些小鼠用媒介物或测试化合物口服处理30分钟，之后进行胰岛素负荷(0.1U/kg)。血中葡萄糖水平由在胰岛素负荷后的-30、0、15、30、60、90和120分钟的尾部取血来确定。t＝0-120分钟的血中葡萄糖波动分布用于计算化合物治疗的负的曲线下面积(AUC)。比较用化合物处理AUC与用媒介物处理的AUC。。
本发明化合物具有作为GPR120调节剂的活性，且因此可用于治疗与GPR120活性相关的疾病。通过调节GPR120，本发明化合物可优选用于调节胰岛素和/或胃肠激素诸如GLP-1、GIP、PYY、CCK和糊精的产生/分泌。
因此，本发明化合物可给予哺乳动物，优选人类，以治疗多种病症和障碍，包括但不限于治疗、预防以下疾病或减缓以下疾病进展：糖尿病和相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎性疾病和其他疾病。因此，认为本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、妊娠性糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾综合征、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪性肝病、血脂障碍、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、脂质障碍、脂肪营养不良、肝病诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和肝硬化，以及治疗糖尿病相关的副作用。
代谢综合征或"综合征X"描述于Fordetal.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)andArbeenyetal.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
V.药物组合物、制剂和组合
针对本申请所述的任何用途，本发明化合物可通过例如以下的任何适当方式来给予：口服，诸如片剂、胶囊剂(其各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微米混悬剂、喷雾干燥分散剂)、淤浆及乳剂；舌下；口腔；肠胃外，诸如经皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌可注射水溶液或非水溶液 或混悬剂)；鼻内，包括给予至鼻膜，诸如经吸入喷雾；局部，诸如乳膏剂或软膏剂的形式；或直肠，诸如栓剂的形式。它们可单独给予，但一般将连同基于所选的给药途径及标准医药规范所选择的药物载体一起给予。
术语"药物组合物"是指包含本发明化合物与至少一种另外的药用载体的组合的组合物。"药用载体"是指通常在递送生物活性剂至动物，尤其是哺乳动物的领域中可接受的载体，包括，即辅料、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式和剂型的性质。
药用载体根据本领域技术人员掌握的技术范围内的众多因素来配制。这些因素包括但不限于：待配制的活性剂的类型和性质；待给予含有活性剂的组合物的受试者；组合物的意在给药途径；以及靶标的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。所述载体可包括除了活性剂之外的本领域技术人员熟知的多种不同的成分和添加剂，所述另外的成分基于多种原因包含在制剂中，例如稳定活性剂；粘合剂等。适当的药用载体的描述以及牵涉于其选择的因素可在多种容易获得的来源找到，例如Allen,L.V.,Jr.etal.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(2Volumes),22ndEdition,PharmaceuticalPress(2012)。
当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而定，诸如特定药物的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病症及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾及肝脏功能；及所要效果。
在一般指导下，当用于指定效果时，各活性成分的每日口服剂量范围将在约0.001至约5000mg/日，优选约0.01至约1000mg/日，且最优选约0.1至约250mg/日。在恒定速率输注过程中，静脉内给药的最优选剂量的范围将为约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量来给予，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给予。
化合物通常与针对意在给药形式适当选择的适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药用载体)混合给药，所述给药形式例如口服片剂、胶囊剂、醑剂和淤浆，且符合常规医药实践。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有每剂量单位约1mg至约2000mg的 活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常以约0.1-95wt％的量存在，基于组合物的总重量。
口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛且填充于1号胶囊中。
典型的可注射制剂通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌置于小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来产生。针对使用，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独的或与药用载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明化合物。任选地，本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种其它治疗剂例如抗糖尿病剂或其他药物活性物质组合使用。
本发明化合物可与其他GPR120调节剂或用于治疗前面提及的病症的一种或多种其它适当的治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂障碍剂、抗高脂血症剂、抗高三酸甘油酯血剂、抗高胆固醇血剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂以及抗炎剂。
需要时，本发明化合物可与一种或多种其他类型的抗糖尿病剂和/或一种或多种其他类型的治疗剂组合使用，它们可在相同剂型中口服给药、在分开的口服剂型中给药或通过注射给药。可任选与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的其他类型的抗糖尿病剂可为一、二、三或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，它们可在相同剂型中口服给药、在分开的口服剂型中给药或通过注射给药，以产生另外的药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素致敏剂、其他GPR120受体调节剂或其他抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍(例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin))、磺酰脲(例如格列本脲(gliburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide))、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、PPARγ激动剂诸如噻唑烷二酮(例如罗格列酮(rosiglitazone)、吡 格列酮(pioglitazone))、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格他唑(muraglitazar)、培利格列扎(peliglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、阿格列扎(aleglitazar))、葡萄糖激酶活化剂(例如PF-04937319和AMG-151以及其他化合物，其描述于Fyfe,M.C.T.etal.,DrugsoftheFuture,34(8):641-653(2009)，并通过引用的方式并入本申请)、GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、其他GPR120受体调节剂(例如J.Med.Chem.,55:4511-4515(2012)中的化合物43)、钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、remagliflozin)、11β-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、糊精类似物诸如普兰林肽(pramlintide)和/或胰岛素。用于治疗糖尿病的现行且新兴的疗法的综述可在Mohler,M.L.etal.,MedicinalReseaRchReviews,29(1):125-195(2009)和Mizuno,C.S.etal.,CurrentMedicinalChemistry,15:61-74(2008)中找到。
本发明的GPR120受体调节剂也可任选与用于治疗糖尿病并发症的药物组合使用。这些药物包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选与以下药物组合使用：一种或多种厌食药物诸如安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明(phentermine)、奥利司他、西布曲明(sibutramine)、罗卡西林(lorcaserin)、普兰林肽(pramlintide)、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、Amylin肽、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂、MGAT2(单酰基甘油转移酶2)抑制剂(例如WO2012/124744中的化合物，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084中的化合物(S)-10)等。结构I的化合物也可与以下药物组合使用：胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，诸如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如在Habener的美国专利5,614,492中披露，将其公开通过引用的方式并入本申请)，它们可经注射、鼻内或经皮或口腔装置来给药。用于治疗肥胖症的现行且新兴的疗法的综述可在Melnikova,I.etal.,NatureReviewsDrugDiscovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,NatureReviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；和Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009) 中找到。
上述其它治疗剂在与本发明化合物组合使用时，可例如以Physician'sDeskReference中、如上文所陈述的专利中所指示的那些量或如另外由本领域技术人员所确定的量来使用。
尤其当以单一剂量单位的形式提供时，在经组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于此原因，当将实施例化合物及第二治疗剂组合于单一剂量单位中时，其经配制以使得尽管活性成分组合于单一剂量单位中，但使活性成分之间的物理接触最少(即，减少)。例如，一种活性成分可为肠溶包衣。通过使一种活性成分肠溶包衣，可能不仅使经组合的活性成分之间的接触最少，而且也可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放以使得这些组分中的一种并不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分也可包衣实现在整个胃肠道中持续释放且也用以使经组合的活性成分之间的物理接触最少的物质。此外，持续释放的组分可另外肠溶包衣以使得此组分仅在肠中释放。另一种方法将涉及配制组合产物，其中一种组分包衣持续和/或肠溶释放的聚合物，且另外的种组分也包衣聚合物(诸如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当材料)以进一步分隔活性组分。聚合物包衣层用以形成与其它组分相互作用的额外障壁。
本领域技术人员一旦借助于本发明即容易想到使本发明的组合产物的组分(无论是以单一剂型给予或以独立形式但以相同方式同时给予)之间的接触最少的这些以及其它方式。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种另外的治疗剂组合给药。"组合给药"或"组合疗法"是指本发明化合物与一种或多种另外的治疗剂共同给药至待治疗的哺乳动物。当组合给药时，每个组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序先后给药。因此，每个组分可分开但在时间上足够接近地给药以得到预期的治疗效果。
本发明化合物还可在涉及GPR120受体的测试或测定中用作标准物或参比化合物，例如质量标准或对照。所述化合物可在商购试剂盒中提供，例如用于涉及GPR120或抗糖尿病活性的药物研究。例如本发明化合物可在测定中用作参比物以将其已知的活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将对实验人员保证该测定能够适当进行且提供比较基础，尤其是在测试化合物为参比化合物的衍生物的情况下。当开发新的测定或实验程序时，本发明化 合物可用于测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR120的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。本申请所使用的制品意在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包括：(a)第一个容器；(b)位于第一个容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，包括本发明化合物或其药用盐形式；以及(c)包装说明书，其说明该药物组合物可用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症(如前定义)。在另一实施方案中，包装说明书表明该药物组合物可与用于治疗与GPR120相关的多种疾病或病症的第二治疗剂组合使用。制品还可包括：(d)第二个容器，其中组成(a)和(b)位于第二个容器内，且组成(c)位于第二个容器之中或之外。位于第一个和第二个容器内是指各个容器将物品保持在其边界内。
第一个容器是用于保持药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一个容器意在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二个容器是用于保持第一个容器以及任选包装说明书的容器。第二个容器的实例包括但不限于箱子(例如纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、药袋和麻袋。包装说明书可经胶带、胶水、钉子或其他粘贴方法物理粘贴于第一个容器的外部，或其可位于第二个容器的内部而不与第一个容器发生任何物理粘贴。可选择地，包装说明书位于第二个容器的外部。当位于第二个容器的外部时，优选的是包装说明书经胶带、胶水、钉子或其他粘贴方法物理粘贴。可选择地，其可连接于或接触第二个容器的外部而不物理粘贴。
包装说明书为标签、标识、标记物等，其记载了与位于第一个容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常由管理制品待销售区域的管理机构(例如美国食品药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体地记载了药物组合物已经获准所针对的适应症。包装说明书可由任何材料制成，在该材料上可阅读其中或其上所含的信息。优选地，包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背部可粘贴的纸或塑料等)，在该材料上已经形成(例如印刷或涂布)预期的信息。
本发明的其他特征将随着下述关于示例性实施方案的描述而变得显而 易见，该描述给出以实例说明本发明而不意在对其进行限制。
VI.实施例
提供以下实施例作为本发明的部分范围及特定实施方案的说明且不意在限制本发明的范围。除非另作说明，否则缩写及化学符号具有其常规且惯用的含义。除非另作说明，否则本申请所述的化合物使用本申请披露的方案及其它方法制备、分离及表征，或可使用本申请披露的方案及其它方法制备。
适当时，反应在干燥氮气(或氩气)气氛下进行。对于无水反应，使用来自EM的溶剂。对于其它反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另作说明，否则所有商购得到的试剂均原样使用。
在表征或纯化实施例中采用的HPLC/MS和制备性/分析性HPLC方法
NMR(核磁共振)光谱通常用Bruker或400MHz及500MHz仪器在指定溶剂中获得。所有化学位移均以距作为内标的四甲基甲硅烷的溶剂共振峰的ppm值报告。1H-NMR光谱数据通常报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰，brs＝宽单峰，d＝二重峰，dd＝二重峰的二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显)、偶合常数(Hz)及积分。
术语HPLC是指采用下述方法之一的Shimadzu高效液相色谱：
HPLC-1:SunFireC18(4.6×150mm)3.5μ,梯度10至100％B:A达12分钟，然后3分钟保持在100％B。
流动相A:0.05％TFA在水中的溶液:CH3CN(95:5)
流动相B:0.05％TFA在CH3CN中的溶液:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm,220nm。
HPLC-2:XBridgePhenyl(4.6×150mm)3.5μ,梯度10至100％B:A达12分钟，然后3分钟保持在100％B。
流动相A:0.05％TFA在水中的溶液:CH3CN(95:5)
流动相B:0.05％TFA在CH3CN中的溶液:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm,220nm。
HPLC-3:AD-H,4.6×250mm,5μ。
流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2
流速＝40mL/min,100巴,35℃；波长：220nm。
实施例1
3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙酸

1A.4,4-二甲氧基环己烷羧酸乙酯

向4-氧代环己烷羧酸乙酯(23.4mL,147mmol)和p-TsOH(0.25g,1.31mmol)在25mLMeOH中的溶液中逐滴加入HC(OMe)3(24.10mL,220mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时并加入1.5g无水Na2CO3。将反应混合物在室温搅拌另外的30分钟并滤过。将TEA(0.18mL,1.31mmol)加入至滤液中并将所得的混合物真空浓缩。将残留物用EtOAc(30mL)稀释，用水(4×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至20％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(32g,100％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(s,3H),3.18(s,3H),2.41-2.28(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.43(td,J＝12.9,4.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
1B.4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二羧酸1-乙酯·1-甲酯

向iPr2NEt(3.95mL,27.7mmol)在THF(50mL)中的-78℃溶液中加入n-BuLi(17.3mL1.6M己烷溶液；27.7mmol)。15分钟后，加入4,4-二甲氧基环己烷-羧酸乙酯(4.0g,18.50mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入氯甲酸甲酯(2.87mL,37.0mmol)并将反应混合物温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗油状物色谱纯化(SiO2；0至20％EtOAc:己烷的连续梯度)，得到标题化合物(4.7g,93％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.19(s,6H),2.16-2.05(m,4H),1.79-1.69(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
1C.(4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二基)二甲醇

历时15分钟在0℃向4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二羧酸1-乙酯·1-甲酯(4.7g,17.13mmol)在无水Et2O(250mL)中的溶液中逐滴加入LiAlH4(17.1mL2MTHF溶液；34.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。然后将其冷却至0℃并小心地用NaOH水溶液(7.3mL1N溶液；7.3mmol)淬灭。将混合物滤过并将滤液真空浓缩得到标题化合物(3.6g,100％收率)，其为半固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.65(d,J＝4.4Hz,4H),3.20(s,6H),2.42(t,J＝4.6Hz,2H),1.67(dd,J＝7.3,4.9Hz,4H),1.53-1.41(m,4H)。
1D.(4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)

向(4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二基)二甲醇(3.6g,17.62mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(7.39mL,38.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用EtOAc(50mL)稀释。将有机混合物用10％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物(5.4g,60％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,4H),7.35(d,J＝8.2Hz,4H),3.84(s,4H),3.09(s,6H),2.45(s,6H),1.54-1.45(m,4H),1.42-1.34(m,4H)。
1E.(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)

向(4,4-二甲氧基环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(5.4g,10.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入1NHCl水溶液(60mL,60.0mmol)并将反应混合物回流3小时。将挥发物真空除去，并将水层用EtOAc(5×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(4.3g,87％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J ＝8.3Hz,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,4H),3.97(s,4H),2.50(s,6H),2.25(t,J＝7.0Hz,4H),1.75(t,J＝7.0Hz,4H)。
1F.(4-羟基-4-(3-苯氧基苯基)环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)

在-78℃向1-溴-3-苯氧基苯(0.320g,1.29mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.804mL1.6M己烷溶液；1.286mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后逐滴加入(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(0.5g,1.07mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(0.39g,57％收率)，其为白色泡沫状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(t,J＝8.6Hz,4H),7.41-7.33(m,6H),7.29(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.08-6.99(m,4H),6.89-6.84(m,1H),4.01(s,2H),3.81(s,2H),2.49(s,3H),2.45(s,3H),1.75-1.47(m,8H)。
1G.4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

将(4-羟基-4-(3-苯氧基苯基)环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(390mg,0.612mmol)和粉末状NaOH(320mg,8.00mmol)在THF(5mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(244mg,86％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝465.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.28(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),7.03-6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz, 1H),3.83(d,J＝1.3Hz,2H),3.77(s,2H),2.49(s,3H),2.09-1.97(m,4H),1.75(tt,J＝9.6,2.8Hz,2H),1.69-1.60(m,2H)。
1H.2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)丙二酸二乙酯

将钠(5mg,0.215mmol)溶于EtOH(2mL)形成NaOEt溶液，然后加入丙二酸二乙酯(0.033mL,0.215mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(10mg,0.022mmol)。将反应混合物在120℃在微波条件下搅拌30分钟。加入催化量的n-Bu4NI并将反应混合物在120℃在微波条件下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(8mg,82％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-Et+H]+＝425.4。
实施例1
将2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)丙二酸二乙酯(50mg,0.110mmol)、LiCl(9.4mg,0.221mmol)和水(8μL,0.442mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在190℃在微波条件下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留物溶于MeOH(1mL)，加入1NNaOH水溶液(0.5mL)并在室温搅拌18小时。将混合物用浓HCl酸化为pH2并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(12mg,29％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝351.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),7.04-6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.84(s,2H),2.43-2.29(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.77-1.61(m,4H),1.62-1.52(m,2H)。HPLC-1:RT＝11.2分钟, 纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.7分钟,纯度＝94.2％。
实施例2
3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸

2A.1-重氮基-4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-2-酮

在0℃向实施例1(75mg,0.213mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入(COCl)2(0.32mL2MDCM溶液；0.638mmol)和催化量的DMF。将反应混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩。将残留物溶于THF/MeCN(1:1)(1mL)并在0℃加入TMSCHN2(0.532mL,1.064mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂减压除去并将残留物再溶于EtOAc(5mL)，用水(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(70mg,87％收率)，其为黄色油状物。LCMS,[M+H]+＝377.1。
2B.4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸

将1-重氮基-4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-2-酮(70mg,0.186mmol)和硝酸银(95mg,0.558mmol)在THF(1mL)和水(0.3mL)中的混合物在室温在黑暗中搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩除去THF，并将所得的淤浆在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc(2×2mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝ 90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(61mg,85％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝365.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,3H),7.19-7.07(m,3H),7.04-6.99(m,2H),6.89-6.84(m,1H),3.83(s,2H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),2.12-1.95(m,4H),1.79-1.54(m,6H),1.26-1.16(m,2H)。
实施例2
实施例2由中间体2B使用如由2A合成2B所述相同的3步反应来制备(即酰氯合成，随后转化为相应的重氮基酮，然后用AgNO3水溶液进行Wolff重排)。得到标题化合物(19mg,0.047mmol,57.9％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝379.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.20-7.06(m,3H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),6.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.81(s,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.16-1.91(m,4H),1.80-1.51(m,6H),1.40-1.25(m,2H),1.25-1.10(m,2H)。HPLC-1:RT＝12.3分钟，纯度＝93.7％；HPLC-2:RT＝10.5分钟，纯度＝94.0％。
实施例3
5-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸

3A.(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)

历时5分钟在0℃向(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(417mg,0.894mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入3-甲氧基苯基溴化镁(1.073mL,1.073mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时并用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留的粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0-50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(372mg,72％收率)， 其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝10.9,8.3Hz,4H),7.37(d,J＝7.7Hz,4H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.78(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.81-3.78(m,5H),2.47(s,3H),2.43(s,3H),1.79(s,1H),1.73-1.60(m,2H),1.61-1.53(m,4H),1.53-1.45(m,2H)。
实施例3
实施例3使用与实施例1和2类似的反应制备，除了将(4-羟基-4-(3-苯氧基苯基)环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)替换为(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)。得到标题化合物(12mg,0.036mmol,49.5％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝317.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.80-6.76(m,1H),3.85-3.82(m,5H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.04(t,J＝7.9Hz,4H),1.74-1.60(m,6H),1.38-1.27(m,2H),1.24-1.16(m,2H)。HPLC-1:RT＝9.8分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝8.5分钟，纯度＝95％。
实施例4
5-(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸

4A.4-甲基苯磺酸(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

4-甲基苯磺酸(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯使用与4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯类似的操作制备，除了将1-溴-3-苯氧基苯替换为2-甲基-4-苯基噻唑。得到标题化合物(0.125g,0.266mmol,62.1％收率)，其为浅黄色油状物。LCMS, [M+H]+＝470.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H),7.43-7.32(m,7H),3.75(s,2H),3.66(s,2H),2.64(s,3H),2.45(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.82(ddd,J＝13.3,11.6,4.3Hz,2H),1.61(qd,J＝7.2,3.0Hz,2H),1.43(td,J＝12.4,4.8Hz,2H)。
4B.5-(4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-4-苯基噻唑

将4-甲基苯磺酸(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(125mg,0.266mmol)和NaI(120mg,0.799mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在密封管中在85℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，并滤过。将滤液真空浓缩并将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0-30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(100mg,88％收率)，其为浅黄色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.34(m,5H),3.79(s,2H),2.96(s,2H),2.66(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.71-1.51(m,4H)。
4C.4-(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸甲酯

在50℃向锌粉(154mg,2.351mmol)、无水吡啶(5mL)和丙烯酸甲酯(0.212ml,2.351mmol)的混合物中加入NiCl2·6H2O(56mg,0.235mmol)。将所得的混合物温热至75℃并搅拌2小时直到其绿色变为红棕色。冷却至0℃后，加入5-(4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-4-苯基噻唑(100mg,0.235mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并将所得的析出物经填料滤出。将滤液用1NHCl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物(77mg,85％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝386.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,3H),3.72(s,2H),3.65(s,3H),2.64(s,3H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.07-1.97(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.57-1.45(m,6H),1.12-1.02(m,2H)。
4D.4-(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸

将4-(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸甲酯(77mg,0.200mmol)和1NNaOH水溶液(0.200mL,0.200mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH2并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(51mg,65％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝372.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.39-7.31(m,2H),3.76(s,2H),2.89(s,3H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),1.99-1.86(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.61-1.41(m,6H),1.17-1.04(m,2H)。
实施例4
实施例4使用与2B类似的操作制备，除了将实施例1替换为4-(1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸。得到标题化合物(14mg,0.034mmol,26.7％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝386.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(br,1H),7.57-7.51(m,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),3.77(s,2H),2.93(s,3H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.63-1.47(m,6H),1.22(dt,J＝10.6,8.0Hz,2H),1.15-1.06(m,2H)。HPLC-1:RT＝11.5分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.9分钟，纯度＝99.0％。
实施例5
3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)丙酸

5A.(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇

将4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(0.1g,0.215mmol)和乙酸钠(0.212g,2.58mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在70℃在密封管中搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水(3×5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩得到乙酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯。将上述乙酸酯(0.076g,0.216mmol)和1MNaOH(0.65mL,0.647mmol)在THF/MeOH(1:1的2mL溶液)中的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水(3×5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(0.05g,75％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,3H),7.21-7.14(m,2H),7.14-7.08(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.88(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),3.38(s,2H),2.16-2.00(m,4H),1.84-1.71(m,3H),1.71-1.57(m,2H)。
5B.3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)丙酸叔丁酯

将(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇(50mg,0.161mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.059mL,0.403mmol)和TritonB(40％在MeOH中)(7μL,0.016mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在室温搅拌5小时。将混合物真空浓缩并将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0-30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(61mg,85％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37 -7.31(m,2H),7.28(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.12-7.07(m,1H),7.01(ddd,J＝4.4,3.3,1.8Hz,2H),6.86(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.65(t,J＝6.3Hz,2H),3.17(s,2H),2.48(t,J＝6.3Hz,2H),2.10-1.95(m,4H),1.86-1.73(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.49(s,9H)。
实施例5
将3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)丙酸叔丁酯(61mg,0.139mmol)和1MNaOH(1.39mL,1.391mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在70℃在密封管中搅拌5小时。将反应混合物然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物用TFA酸化，然后经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(43mg,79％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝381.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.54(bs,1H),7.39-7.31(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝9.8,3.1,1.4Hz,2H),7.13-7.07(m,1H),7.01(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),6.87(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.20(s,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.14-1.97(m,4H),1.86-1.74(m,2H),1.70-1.58(m,2H)。HPLC-1:RT＝11.5分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.9分钟，纯度＝99.0％。
实施例6
2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

6A.2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸

将4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(400mg,0.861mmol)、NaCN(127mg,2.58mmol)和四丁基碘化铵(31.8mg,0.086 mmol)的混合物在165℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(10mL)萃取。将有机萃取物用水洗涤并真空浓缩。将残留物吸收于乙二醇(5mL)和水(1mL)中，并加入40％KOH水溶液(1208mg,8.61mmol)。将反应混合物在165℃加热18小时。将混合物真空浓缩并将残留溶液用水稀释并用浓HCl调节为pH3。将混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩得到标题化合物(280mg,91％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝337.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),7.19-7.08(m,3H),7.03-6.99(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.97(s,2H),2.23(s,2H),2.17-2.00(m,4H),1.95-1.79(m,4H)。
6B.2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇

将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸(140mg,0.414mmol)和LAH(0.414mL,0.414mmol)在THF(5mL)中的混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水(1mL)逐滴淬灭，然后在室温搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(5mL)稀释并滤过。将滤液用水洗涤，用MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩得到标题化合物(64mg,48％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+Na]+＝347.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.16(m,3H),7.10-6.96(m,3H),6.96-6.87(m,2H),6.76(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(t,J＝7.3Hz,2H),2.07-1.88(m,4H),1.73-1.57(m,4H),1.38(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例6
向2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇(60mg,0.185mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入四丁基氯化铵水合物(16.4mg,0.055mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入35％NaOH(5mL)，随后加入溴乙酸叔丁酯(0.041mL,0.277mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。分离有机层，用1NHCl水溶液(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥，并真空浓缩得到2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯。将上述酯与1NNaOH水溶液(3mL)和MeOH(5mL)回流搅拌2小时。将混合 物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)，用1NHCl水溶液(5mL)和H2O(3×5mL)洗涤，并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(50mg,67％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝383.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.35-7.21(m,3H),7.17-7.02(m,3H),7.02-6.92(m,2H),6.85(ddd,J＝8.1,2.4,1.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.87(s,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.16-1.92(m,4H),1.72(q,J＝7.6Hz,4H),1.53(t,J＝6.9Hz,2H)。HPLC-1:RT＝11.0分钟，纯度＝92.1％；HPLC-2:RT＝9.7分钟，纯度＝91.1％。
实施例7
2-(2-(1-(3-异丙氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

7A.4-(碘甲基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

4-(碘甲基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷使用与5-(4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-4-苯基噻唑类似的操作制备，除了将2-甲基-4-苯基噻唑替换为2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃。得到标题化合物(1.2g,2.80mmol,100％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.02(ddd,J＝7.8,1.6,1.0Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),4.00-3.87(m,3H),3.62(dtd,J＝11.3,4.1,1.2Hz,1H),3.08(s,2H),2.16-1.98(m,5H),1.93-1.58(m,9H)。
7B.2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸

将4-(碘甲基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(1.5g,3.50mmol)和NaCN(0.687g,14.01mmol)在DMF(8mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(3×10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩得到2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈(1.15g,3.50mmol,100％收率)，其为浅棕色油状物。将上述腈(1.15g,3.50mmol)吸收于乙二醇(20mL)并用40％KOH(5.00mL,35.0mmol)处理。将反应混合物在165℃搅拌18小时并真空浓缩。将残留物溶于水(15mL)，用1NHCl水溶液酸化为pH2，并用EtOAc(5×5mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩得到标题化合物(0.91g,99％收率)，其为浅棕色固体。LCMS,[M-H]+＝261.3。
7C.2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲酯

将2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸(910mg,3.47mmol)和p-TsOH(66mg,0.347mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(887mg,93％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝277.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.69-6.63(m,1H),6.13(s,1H),3.94(s,2H),3.67(s,3H),2.18(s,2H),2.06-1.94(m,4H),1.86-1.72(m,4H)。
7D.2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲酯

将2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲酯(887mg,3.21mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.5ml,5.47mmol)和PPTS(81mg,0.321mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌4天。将反应混合物真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(887mg,77％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+NH4]+＝378.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),6.99(ddd,J＝7.8,1.5,1.0Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),5.43(t,J＝3.2Hz,1H),3.97-3.86(m,3H),3.67(s,3H),3.64-3.54(m,1H),2.17(s,2H),2.11-1.96(m,5H),1.90-1.74(m,6H),1.72-1.49(m,3H)。
7E.2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯使用与2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯类似的操作制备，除了将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸替换为2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸甲酯。得到标题化合物(1g,2.24mmol,91％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23-7.19(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.93(ddd,J＝8.3,2.5,0.8Hz,1H),5.43(t,J＝3.3Hz,1H),5.31(s,1H),3.94(s,2H),3.88-3.86(m,2H),3.63-3.54(m,3H),2.05-1.99(m,5H),1.88-1.82(m,2H),1.75-1.69(m,5H),1.69-1.56(m,4H),1.55-1.51(m,2H),1.50(s,9H)。
7F.2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基) 乙氧基)乙酸叔丁酯(1000mg,2.24mmol)和PPTS(169mg,0.672mmol)在MeOH(10ml)中的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(723mg,89％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝361.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝8.1Hz,1H),6.96-6.91(m,2H),6.71(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),4.83(s,1H),3.96(s,2H),3.89(s,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.06-2.00(m,4H),1.78-1.71(m,4H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.51(s,9H)。
实施例7
将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(25mg,0.069mmol)、K2CO3(47.7mg,0.345mmol)和2-碘丙烷(0.014ml,0.140mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用水洗涤。将有机层真空浓缩得到粗的叔丁酯。将该酯与1MNaOH(0.690mL,0.690mmol)在THF(2mL)中在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(3mL)并用1NHCl水溶液、水洗涤，并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由40％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(14mg,55％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝347.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.89(m,2H),6.77(ddd,J＝8.2,2.4,0.6Hz,1H),4.58(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),4.13(s,2H),3.90(s,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.14-1.97(m,4H),1.73(t,J＝7.9Hz,4H),1.56(t,J＝7.0Hz,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H)。HPLC-1:RT＝10.0分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝8.4分钟，纯度＝100％。
实施例8
2-(2-(1-(3-(环己基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例8使用与用于合成实施例7类似的操作制备，除了将2-碘丙烷替 换为碘环己烷。得到标题化合物(4mg,9.8μmol,18％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝387.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.94(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.78(ddd,J＝8.3,2.5,0.8Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),4.13(s,2H),3.89(s,2H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.11-1.95(m,6H),1.82(dd,J＝9.5,3.7Hz,2H),1.78-1.70(m,4H),1.63-1.48(m,5H),1.44-1.27(m,3H)。HPLC-1:RT＝12.0分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.8分钟，纯度＝95.0％。
实施例9
2-(2-(1-(3-异丁氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例9使用与实施例7类似的操作制备，除了将2-碘丙烷替换为1-碘-2-甲基丙烷。得到标题化合物(14mg,0.037mmol,83％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝361.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.78(ddd,J＝8.1,2.6,1.1Hz,1H),4.13(s,2H),3.91(s,2H),3.74(d,J＝6.6Hz,2H),3.63(t,J＝7.0Hz,2H),2.14-2.01(m,5H),1.74(t,J＝7.8Hz,4H),1.56(t,J＝7.0Hz,2H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。HPLC-1:RT＝6.6分钟，纯度＝95.0％；HPLC-2:RT＝5.5分钟，纯度＝95.0％。
实施例10
5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸

10A.4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸

4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸使用与5-(1-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸类似的操作制备，除了将5-(4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-4-苯基噻唑替换为4-(碘-甲基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷。得到标题化合物(0.88g,2.2mmol,95％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝373.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.95(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.3,9.9,3.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.67-3.58(m,1H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.11-1.99(m,5H),1.91-1.82(m,2H),1.77-1.54(m,9H),1.26-1.16(m,2H)。
10B.4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇

历时3分钟在0℃在氮气下向4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸(115mg,0.307mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中加入BH3·THF(0.461ml,0.461mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并用水小心地淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤，干燥，并真空浓缩得到标题化合物(111mg,100％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.94(ddd,J＝8.2,2.5,0.8Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.83(s,2H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),3.64-3.58(m,1H),2.04(t,J＝7.8Hz,5H),1.90-1.83(m,2H),1.75-1.50(m,10H),1.38-1.26(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。
10C.甲磺酸4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛 -4-基)丁酯

在0℃将MsCl(0.036ml,0.462mmol)加入至4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇(111mg,0.31mmol)和TEA(0.129ml,0.92mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌2小时并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)，用水(4×5mL)洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(梯度from0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(133mg,98％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.94(ddd,J＝8.2,2.5,0.8Hz,1H),5.44(t,J＝3.2Hz,1H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),4.04-3.88(m,1H),3.82(s,2H),3.67-3.55(m,1H),3.03(s,3H),2.06-1.99(m,5H),1.90-1.83(m,2H),1.79-1.57(m,9H),1.43-1.34(m,2H),1.23-1.16(m,2H)。
10D.5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊腈

将甲磺酸4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酯(133mg,0.303mmol)和NaCN(60mg,1.224mmol)在DMF(2mL)中的混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(6mL)稀释。将有机相用水(5×5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到标题化合物(102mg,91％收率)，其为浅黄色油状物。LCMS,[M+H]+＝370.5。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.01(ddd,J＝7.8,1.6,1.0Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.83(s,2H),3.66-3.57(m,1H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.10-1.96(m,5H),1.90-1.81(m,2H),1.75-1.55(m,10H),1.49-1.37(m,2H),1.22-1.14(m,2H)。
实施例10
将5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊腈(102mg,0.276mmol)和4NNaOH水溶液(0.690mL,2.76mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流搅拌3天。将反应混合物冷却至0℃并小心地用1NHCl水溶液酸化为pH3。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物(98mg,87％收率)，其为浅黄色固体。LCMS,[M-H]+＝387.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.83(s,2H),3.67-3.58(m,1H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.11-1.97(m,5H),1.91-1.83(m,2H),1.77-1.55(m,9H),1.38-1.26(m,2H),1.23-1.15(m,2H)。
实施例11
(E)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸

11A.3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈

3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈使用与5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊腈类似的操作制备，除了将4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇替换为2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇。得到标题化合物(490mg,1.435mmol,87％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+NH4]+＝359.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.96(ddd,J＝8.2,2.5,0.8Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.3,9.7,3.2Hz,1H),3.85(s,2H),3.62(m,1H),2.36-2.30(m,2H),2.11-1.98(m,5H),1.90-1.84 (m,2H),1.77-1.59(m,9H)。
11B.3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛

在-78℃在氮气下将1.0MDIBAL-H在DCM中的溶液(2.153ml,2.153mmol)逐滴加入至3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈(490mg,1.435mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，加入(750mg)，并在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入MgSO4(500mg)。将混合物在室温搅拌另外的1小时，然后滤过。将固体用DCM洗涤。将滤液真空浓缩并在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(493mg,100％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝343.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.82(t,J＝1.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.95(ddd,J＝8.2,2.5,0.8Hz,1H),5.45(t,J＝3.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.4,9.9,3.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.65-3.59(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.10-1.98(m,5H),1.89-1.84(m,2H),1.75-1.60(m,7H),1.56-1.51(m,2H)。
11C.(E)-5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯

在氮气下向LiCl(55.4mg,1.306mmol)在MeCN(2mL)中的0℃混悬液中加入膦酰基乙酸三甲酯(0.188mL,1.306mmol)和DBU(0.197mL,1.31mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛(300mg,0.871mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并真空浓缩。将残留物用Et2O稀释，用1NHCl 水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(300mg,86％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+NH4]+＝418.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),7.03-6.93(m,3H),5.86(dt,J＝15.7,1.5Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.3,9.9,3.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.75(s,3H),3.65-3.59(m,1H),2.23-2.15(m,2H),2.09-1.98(m,5H),1.89-1.84(m,2H),1.75-1.58(m,8H),1.37-1.31(m,2H)。
11D.(E)-5-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯

(E)-5-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯使用与2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯类似的操作制备，除了将2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯替换为(E)-5-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯。得到标题化合物(210mg,0.66mmol,89％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝315.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.89(m,3H),6.70(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),5.87(dt,J＝15.7,1.5Hz,1H),5.71(s,1H),3.85(s,2H),3.76(s,3H),2.23-2.15(m,2H),2.03(dd,J＝9.1,4.7Hz,4H),1.74-1.62(m,4H),1.37-1.30(m,2H)。
实施例11
实施例11使用与实施例22类似的操作制备，除了将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯替换为(E)-5-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯并将吡啶-3-硼酸替换为苯基硼酸。得到标题化合物(73mg,0.183mmol,71.9％收率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝377.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),7.20-7.07(m,4H),7.02(dd,J＝8.7,1.0Hz,2H),6.88(ddd,J＝8.0,2.5,0.8Hz,1H),5.90-5.84(m,1H),3.85(s,2H),2.27-2.18(m,2H),2.12-2.00(m,4H),1.76-1.64 (m,4H),1.40-1.32(m,2H)。HPLC-1:RT＝11.9分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.9分钟，纯度＝96.9％。
实施例12
2-(3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙氧基)乙酸

12A.3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛

3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛(澄清油状物)使用与3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛类似的操作制备，除了将2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇替换为2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇。LCMS,[M-H]+＝335.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(t,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.14-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.87-6.81(m,1H),3.81-3.78(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.09-1.94(m,4H),1.69-1.58(m,4H),1.54-1.47(m,2H)。
12B.3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙-1-醇

在-78℃在氮气下向3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛(40mg,0.119mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入1MDIBAL-H在DCM中的溶液(0.178ml,0.178mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入(250mg)。在-78℃将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(0.5mL)淬灭，然后在室温搅拌30分钟。加入MgSO4(200mg)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物滤过。将固体用DCM洗涤。将合并的滤液真空浓缩得 到标题化合物(40mg,99％收率)，其为油状物。LCMS,[M+NH4]+＝356.2。
实施例12
实施例12(白色固体)使用与实施例6类似的操作制备，除了将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇替换为3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙-1-醇。LCMS,[M-H]+＝395.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,3H),7.19-7.07(m,3H),7.04-6.98(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.14(s,2H),3.84(s,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.12-1.99(m,4H),1.74-1.57(m,6H),1.29-1.20(m,2H)。HPLC-1:RT＝11.5分钟，纯度＝96.7％；HPLC-2:RT＝9.6分钟，纯度＝93.6％。
实施例13
反式-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷-羧酸

历时15分钟在0℃向Et2O(5mL)和40％KOH(1mL)的剧烈搅拌的混合物中分批加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(1.00g,6.80mmol)。加入完成后，停止搅拌。分离有机层并用KOH片干燥。将溶液倒入(E)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯(230mg,0.586mmol)在THF(2mL/mL)中的溶液中。然后加入Pd(OAc)2(13.16mg,0.059mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)得到2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(149mg,63％)，其为澄清油状物。将上述酯(149mg,0.367mmol)和1NNaOH水溶液(1.1mL,1.10mmol)在THF(1mL)的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(110mg,73％收率)，其为白 色固体。LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.23(m,3H),7.17-7.05(m,3H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H),6.83(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),3.77(s,2H),2.07-1.92(m,4H),1.69-1.55(m,4H),1.44-1.18(m,7H),0.82-0.73(m,1H)。HPLC-1:RT＝12.3分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.2分钟，纯度＝96.3％。
实施例14和实施例15
(1S,2S)-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸和(1R,2R)-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸

实施例13经手性制备性HPLC分离(AD-H,21×250mm,5μm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min,100巴,35℃；流动相:25％庚烷:EtOH(1:1)/75％CO2；注射:0.5mL3mg/mLEtOH:iPrOH:MeOH:CHCl3(5:1:1:0.4))得到实施例14，其为在HPLC上较快洗脱的异构体，以及实施例15，其为在HPLC上较慢洗脱的异构体。实施例14(白色固体)的分析:LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.20(m,3H),7.18-6.94(m,5H),6.83(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.77(s,2H),2.07-1.92(m,4H),1.69-1.55(m,4H),1.48-1.17(m,7H),0.98-0.72(m,1H)。HPLC-3:纯度＝98.1％,96.2％ee.[α]＝+56.1°(1.1％在DCM中)@589nm。实施例15(白色固体)的分析:LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.20(m,3H),7.18-6.94(m,5H),6.83(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.77(s,2H),2.07-1.92(m,4H),1.69-1.55(m,4H),1.48-1.17(m,7H),0.98-0.72(m,1H)。HPLC-3:纯度＝96.0％,92.0％ee.[α]＝-52.2°(1.1％在DCM中)@589nm。
实施例16
2-(2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙基)乙酸(反式)

16A.2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯

2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(澄清油状物)使用与2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯类似的操作制备，除了将3-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈替换为2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈。LCMS,[M+H]+＝393.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,3H),7.19-7.08(m,3H),7.04-6.99(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.89-3.86(m,2H),3.71(s,3H),2.09-2.01(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.39-1.33(m,2H),1.30-1.21(m,2H),1.18-1.11(m,1H)。
16B.(2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙基)甲醇

在0℃向2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(110mg,0.280mmol)在THF(1mL)中的溶液中逐滴加入LAH(0.280ml,0.280mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入(200mg)，冷却至-78℃，然后用饱和NH4Cl水溶液(0.5mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，加入MgSO4(200mg)，并在室温搅拌另外的1小时。将混合物滤过。将固体用DCM洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(101mg,99％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+NH4]+＝382.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34-7.24(m,3H),7.16-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.85-6.81(m,1H),3.87(s,2H),3.55(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H),3.41(dd,J＝11.0,7.2Hz,1H),2.05-1.99(m,4H),1.76-1.69(m,4H),1.14(dd,J＝6.9,4.7Hz,2H),0.84-0.76(m,1H),0.62-0.54(m,1H),0.45-0.39(m,1H),0.28(dt,J＝8.3,4.8Hz,1H)。
实施例16
实施例16(澄清油状物)使用与实施例10类似的操作制备，除了将4-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇替换为(2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙基)甲醇。LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(br.s.,1H),7.33-7.23(m,3H),7.16-7.09(m,2H),7.09-7.03(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.83(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.37-2.16(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.70(t,J＝7.8Hz,4H),1.18-1.07(m,2H),0.79-0.70(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.38(dt,J＝8.4,4.9Hz,1H),0.31(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H)。HPLC-1:RT＝12.3分钟，纯度＝93.4％；HPLC-2:RT＝10.2分钟，纯度＝95.9％。
实施例17和实施例18
2-((1R,2R)-2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙基)乙酸和2-((1S,2S)-2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环丙基)乙酸

实施例16经手性制备性HPLC分离(AD-H,21×250mm,5μ柱；在220nm检测；流速＝50mL/min,100巴,35℃；流动相:10％甲醇/90％CO2；注射:0.5mL3mg/mL甲醇)得到实施例17，其为在HPLC上较快洗脱的异构体，以及实施例18，其为在HPLC上较慢洗脱的异构体。实施例17(澄清油状物)的分析:LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,3H),7.16-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.84(ddd,J＝8.0,2.5,0.8Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.37-2.16(m,2H),2.08-1.94(m, 4H),1.70(t,J＝7.8Hz,4H),1.18-1.07(m,2H),0.79-0.70(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.38(dt,J＝8.4,4.9Hz,1H),0.31(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H)。HPLC-3:纯度＝99.5％,99.0％ee。实施例18(澄清油状物)的分析:LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,3H),7.16-7.03(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.84(ddd,J＝8.0,2.5,0.8Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.37-2.16(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.70(t,J＝7.8Hz,4H),1.18-1.07(m,2H),0.79-0.70(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.38(dt,J＝8.4,4.9Hz,1H),0.31(dt,J＝8.1,5.2Hz,1H)。HPLC-3:纯度＝99.5％,99.0％ee。
实施例19
2-(2-(1-(3-(2-甲基烯丙基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例19(澄清油状物)使用与实施例7类似的操作制备，除了将2-碘丙烷替换为3-氯-2-甲基丙-1-烯。LCMS,[M-H]+＝359.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝2.5,1.7Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.80(ddd,J＝8.1,2.6,0.8Hz,1H),5.14-4.96(m,2H),4.45(s,2H),4.13(s,2H),3.90(s,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.10-2.02(m,4H),1.85(s,3H),1.79-1.70(m,4H),1.56(t,J＝7.0Hz,2H)。HPLC-1:RT＝10.6分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝8.9分钟，纯度＝91.2％。
实施例20
2-(2-(1-(3-(2-甲基丙-1-烯基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

将2-(2-(1-(3-(2-甲基烯丙基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基) 乙酸叔丁酯(39mg,0.094mmol)和KO-t-Bu(10.51mg,0.094mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在100℃搅拌18小时。将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(32mg,90％收率)，其为浅棕色固体。LCMS,[M-H]+＝359.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.57-8.02(sb,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.85(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.23(dt,J＝2.8,1.4Hz,1H),4.13(s,2H),3.90(s,2H),3.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.10-1.99(m,4H),1.79-1.66(m,10H),1.56(t,J＝6.9Hz,2H)。HPLC-1:RT＝11.4分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.3分钟，纯度＝96.5％。
实施例21
2-(2-(1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸TFA盐

将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(46mg,0.127mmol)、吡啶-3-硼酸(93.6mg,0.762mmol)、TEA(0.1ml,0.717mmol)、吡啶(0.1ml,1.236mmol)和乙酸铜(II)(25.4mg,0.140mmol)在DCM(2mL)中的混合物在空气下在室温搅拌3天。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)并用水(5×5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留物与1NNaOH在MeOH中的水溶液(1mL)在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(19mg,28％收率)，其为澄 清油状物。LCMS,[M-H]+＝382.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,2H),7.86(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.27-7.21(m,1H),6.98(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),4.10(s,2H),3.88(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.04(dd,J＝10.2,5.9Hz,4H),1.78-1.70(m,4H),1.55(t,J＝6.8Hz,2H)。HPLC-1:RT＝5.4分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝5.3分钟，纯度＝98.8％。
实施例22
2-(2-(1-(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例22(浅棕色油状物)使用与实施例21类似的操作制备，除了将吡啶-3-硼酸替换为(3-甲氧基苯基)硼酸。LCMS[M-H]+＝411.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25-7.09(m,4H),6.85(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),6.63(ddd,J＝8.2,2.4,0.8Hz,1H),6.57-6.53(m,2H),4.10(s,2H),3.86(s,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.09-1.95(m,4H),1.77-1.65(m,4H),1.53(t,J＝6.9Hz,2H)。HPLC-1:RT＝10.9分钟，纯度＝95.3％；HPLC-2:RT＝9.3分钟，纯度＝90.7％。
实施例23
2-(2-(1-(3-氟-5-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例23(浅棕色固体)使用与实施例21类似的操作制备，除了将吡啶-3-硼酸替换为苯基硼酸并将2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃替换为2-(3-溴-5-氟-苯氧基)四氢-2H-吡喃。LCMS,[M-H]+＝399.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.97-8.40(bs,1H),7.41-7.34(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m, 2H),6.91-6.86(m,2H),6.54(dt,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.88(s,2H),3.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.08-1.94(m,4H),1.77-1.69(m,4H),1.55(t,J＝6.9Hz,2H)。HPLC-1:RT＝6.4分钟，纯度＝95.0％；HPLC-2:RT＝5.5分钟，纯度＝94.4％。
实施例24
2-(2-(1-(3-环戊烯基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

24A.2-(2-(1-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸甲酯

在-78℃在氮气下向2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(中间体7F；230mg,0.635mmol)和TEA(0.177mL,1.269mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.107mL,0.635mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)，用水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将粗的酸溶于THF/MeOH(1:1,2mL)并用TMSCHN2(1M在己烷中,0.635mL,0.635mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(179mg,62％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝453.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,3H),7.14-7.11(m,1H),4.08(s,2H),3.89(s,2H),3.78(s,3H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.06-1.98(m,4H),1.76(t,J＝7.8Hz,4H),1.55(t,J＝6.9Hz,2H)。
实施例24
在氮气下将Pd(Ph3P)4(10mg,8.65μmol)以一份加入至2-(2-(1-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸(34mg,0.075 mmol)、环戊-1-烯-1-基硼酸(17mg,0.150mmol)和K2CO3(31mg,0.225mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的脱气的混合物中。将反应混合物在130℃搅拌1小时。加入1NNaOH水溶液(0.5mL)并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(10mg,36％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝355.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.35-7.22(m,3H),6.20(quin,J＝2.2Hz,1H),4.17-4.10(m,2H),3.91(s,2H),3.68-3.60(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.54(tq,J＝7.4,2.4Hz,2H),2.12-1.98(m,6H),1.79-1.71(m,4H),1.57(t,J＝6.9Hz,2H)。HPLC-1:RT＝12.0分钟，纯度＝98.5％；HPLC-2:RT＝9.5分钟，纯度＝93.4％。
实施例25
5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)-N-(苯基磺酰基)戊酰胺

将3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙酸(实施例2；14mg,0.037mmol)、苯磺酰胺(6.94mg,0.044mmol)、DMAP(7.64mg,0.063mmol)和EDC(10.58mg,0.055mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(10mg,50％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝518.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.74-7.64(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.38-7.25(m,4H),7.18-7.06(m,3H),7.05-6.97(m,2H),6.86(ddd,J＝8.1,2.5,0.9Hz,1H),3.74(s,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.09-1.92(m, 4H),1.66-1.49(m,6H),1.24-1.04(m,4H)。HPLC-1:RT＝13.1分钟，纯度＝94.1％；HPLC-2:RT＝11.5分钟，纯度＝95.6％。
实施例26
N-(甲基磺酰基)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酰胺

实施例26(澄清油状物)使用与实施例25类似的操作制备，除了在反应中使用甲磺酰胺替代苯磺酰胺。LCMS,[M-H]+＝456.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.38-7.25(m,3H),7.19-7.06(m,3H),7.04-6.97(m,2H),6.86(ddd,J＝8.1,2.5,0.9Hz,1H),3.81(s,2H),3.32(s,3H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.10-1.96(m,4H),1.72-1.58(m,6H),1.36-1.24(m,2H),1.22-1.13(m,2H)。HPLC-1:RT＝12.1分钟，纯度＝94.0％；HPLC-2:RT＝10.6分钟，纯度＝96.5％。
实施例27
2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酰氨基)乙酸

将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸(6A；31mg,0.092mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(11.50mg,0.092mmol)、HOBT(14.03mg,0.092mmol)、许尼希碱(0.016mL,0.092mmol)和EDC(17.56mg,0.092mmol)在DCM(0.5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(2mL)，先后用1NHCl水溶液、水洗涤，并真空浓缩。将残留物溶于THF(1mL)并加入1NNaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时并真空浓缩。将残留物用EtOAc(4mL)稀释并先后用1NHCl水溶液和水洗涤。将有机层真空浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分 钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(27mg,71％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M-H]+＝394.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.23(m,3H),7.16-7.06(m,3H),7.05-6.96(m,2H),6.86(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),6.58(t,J＝5.3Hz,1H),4.03(d,J＝5.4Hz,2H),3.96(s,2H),2.13(s,2H),2.12-1.97(m,4H),1.81(t,J＝7.9Hz,4H)。HPLC-1:RT＝9.1分钟，纯度＝98.5％；HPLC-2:RT＝8.3分钟，纯度＝99.2％。
实施例28
2-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基氨基甲酰基氧基)乙酸

28A.2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酰基叠氮化物

在0℃向2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酸(6A:97mg,0.287mmol)在丙酮(1mL)中的溶液中加入TEA(0.064mL,0.459mmol)，随后逐滴加入氯甲酸乙酯(0.044mL,0.459mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。缓慢加入NaN3(37.3mg,0.573mmol)在0.5mL水中的溶液并将混合物在0℃搅拌另外的1小时。然后将反应混合物倒入冰水(5mL)并用乙醚(3×2mL)萃取。将合并的萃取物先后用水(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并真空浓缩得到标题化合物(104mg,100％收率)。LCMS,[M+Na]+＝386.1。
实施例28
将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酰基叠氮化物(104mg,0.286mmol)和乙醇酸乙酯(0.1mL,1.057mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在80℃搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)得到2-((1-(3-苯氧基-苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4- 基)甲基氨基甲酰基氧基)乙酸乙酯，其为澄清油状物。将上述酯与1NNaOH水溶液(0.572mL,0.572mmol)在THF(1mL)中在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，用1NHCl水溶液、水洗涤，然后真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(58mg,47％收率)，其为白色泡沫状物。LCMS,[M+H]+＝412.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.16-7.07(m,3H),7.01(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),6.88(ddd,J＝8.2,2.3,0.7Hz,1H),5.23(t,J＝6.5Hz,1H),4.67(d,J＝15.8Hz,2H),3.91(d,J＝11.1Hz,2H),3.08(dd,J＝14.4,6.5Hz,2H),2.18-1.96(m,4H),1.81-1.59(m,4H)。HPLC-1:RT＝10.0分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.0分钟，纯度＝100％。
实施例29
3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基磺酰基)丙酸

29A.3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基硫基)丙酸甲酯

将4-(碘甲基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(7A；41mg,0.098mmol)、3-巯基丙酸甲酯(21.14μl,0.195mmol)和K2CO3(135mg,0.976mmol)在乙腈中的混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，然后滤过。将滤液真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至30％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(35mg,87％收率)，其为澄清油状物。LCMS,[M+H]+＝413.1。
实施例29
将3-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲基硫基)丙酸甲酯(35mg,0.085mmol)和mCPBA(43.9mg,0.255mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层真空浓缩。将残留物溶于THF(2mL)并加入1NNaOH水溶液(0.848mL,0.848mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时并用EtOAc(5mL)稀释。将混合物用1NHCl水溶液洗涤。将有机层真空浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(11mg,29％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝431.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.22(m,3H),7.09(dt,J＝8.7,7.5Hz,3H),7.02-6.95(m,2H),6.88-6.82(m,1H),4.06(s,2H),3.30(t,J＝7.3Hz,2H),2.97-2.86(m,4H),2.17-1.97(m,8H)。HPLC-1:RT＝11.6分钟，纯度＝97.9％；HPLC-2:RT＝10.5分钟，纯度＝98.0％。
实施例30
3-((4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)丙酸

30A.4-亚甲基环己烷羧酸乙酯

在0℃向(甲基)三苯基磷鎓溴化物(5.18g,14.51mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入正丁基锂(9.07mL,14.51mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入4-氧代环己烷羧酸乙酯(1.9g,11.16mmol)在THF(8mL)中的溶液并将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％ EtOAc:己烷)，得到标题化合物(1.58g,84％收率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.65(s,2H),4.17-4.11(m,2H),2.44(tt,J＝11.1,3.8Hz,1H),2.35(dt,J＝13.7,4.0Hz,2H),2.11-1.96(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.28-1.23(m,3H)。
30B.4-亚甲基-1-(3-苯氧基苯基)环己烷羧酸乙酯

在0℃在氩气下在圆底烧瓶中向无水二环己基胺(0.777mL,3.90mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(2.44mL,3.90mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。历时5分钟向该制备的二环己基氨基锂溶液中缓慢加入4-亚甲基环己烷羧酸乙酯(555mg,3.30mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌另外的30分钟，产生烯醇锂。在5mL梨形烧瓶中加入二-μ-溴二(三-叔丁基膦基)二钯(I)(1.2mg,1.5μmol)并用橡胶隔片封盖烧瓶。使氩气冲洗通过烧瓶10分钟。然后加入1-溴-3-苯氧基苯(747mg,3mmol)在甲苯(1mL)中的溶液。将所得的溶液经套管转移至含有乙酯-烯醇锂的0℃THF溶液的圆底烧瓶中。将另外的甲苯(2×0.5mL)加入至梨形烧瓶中，并将该溶液也经套管转移至圆底烧瓶中。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌3天。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(221mg,22％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝337.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.10(m,3H),7.04-6.99(m,2H),6.89(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.36-2.21(m,4H),1.88-1.79(m,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
30C.(4-亚甲基-1-(3-苯氧基苯基)环己基)甲醇

在0℃向4-亚甲基-1-(3-苯氧基苯基)环己烷-羧酸乙酯(96mg,0.285mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(0.314mL1.0M在Et2O中的溶液；0.314mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物在0℃通过加入EtOAc、随后加入饱和硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用EtOAc稀释并经填料滤过。将滤液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物(84mg,100％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝317.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,3H),7.20-7.16(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.88(ddd,J＝8.1,2.3,0.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.53(s,2H),2.28-2.19(m,4H),2.16-2.07(m,2H),1.72-1.64(m,2H)。
30D.(6-(3-苯氧基苯基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)甲醇

在0℃向(4-亚甲基-1-(3-苯氧基苯基)环己基)甲醇(53mg,0.180mmol)在CH2Cl2(0.9mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(43.5mg,0.252mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，先后用1NNaOH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩得到标题化合物(56mg,100％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝311.1。
30E.(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇

在0℃向(6-(3-苯氧基苯基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)甲醇(55.9mg,0.180mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(3.43mg,0.018mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0to100％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(15mg,27％收率)，其为油状物。LCMS,[M+Na]+＝333.0。
30F.3-((4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)丙酸甲酯

向(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(15mg,0.048mmol)在1.5mL甲苯中的溶液中加入丙烯酸甲酯(10.88μL,0.121mmol)和40％N,N,N-三甲基-1-苯基甲基氢氧化铵(20.21mg,0.048mmol)在甲醇中的溶液。将反应混合物在室温搅拌40小时，然后用EtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(2.2mg,11％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝419.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),6.83(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.78(s,2H),3.70(s,3H),3.34(s,2H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.10-1.96(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.72-1.63(m,2H)。
实施例30
向3-((4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)丙酸甲酯(2.2mg,5.55μmol)在THF(0.8mL)和水(0.400mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.664mg,0.028mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时。将混合物用1NHCl水溶液酸化为pH～5并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(1.4mg,63％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝383.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,3H),6.97(t,J＝2.1Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(s,2H),2.68(t,J＝5.9Hz,2H),2.11- 2.00(m,4H),1.98-1.89(m,2H),1.72-1.63(m,2H)。HPLC-1:RT＝10.7分钟，纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.1分钟，纯度＝90.7％。
实施例31
2-(2-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸

31A.4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛

在0℃向(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(5A；182mg,0.586mmol)和NaHCO3(59mg,0.704mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入Dess-Martin高碘烷(298mg,0.70mmol)。将溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0to100％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(123mg,68％收率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.41-7.28(m,3H),7.12-7.16(m,1H),7.06-6.89(m,4H),6.88(ddd,J＝8.3,2.5,0.8Hz,1H),4.12-4.09(m,2H),2.17-1.90(m,8H)。
31B.4-(3-苯氧基苯基)-1-乙烯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

在0℃向(甲基)三苯基磷鎓溴化物(80mg,0.224mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.140ml,0.224mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃加入4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(23mg,0.075mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水和 盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷)，得到标题化合物(14mg,61％收率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,3H),7.14-7.10(m,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,4H),6.84(ddd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),5.89(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.20(d,J＝17.3Hz,1H),5.07(d,J＝10.7Hz,1H),4.08-4.03(m,2H),2.13-1.91(m,6H),1.87-1.80(m,2H)。
31C.2-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙醇

在0℃向4-(3-苯氧基苯基)-1-乙烯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(14mg,0.046mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入BH3.SMe2络合物(0.046mL2.0MEt2O溶液；0.091mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温。在室温搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入几滴1NNaOH水溶液和30％H2O2水溶液。将所得的混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留物在SiO2上经快速色谱法纯化(0to70％梯度EtOAc:己烷)，得到标题化合物(9mg,57％收率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝325.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.27(m,3H),7.14-7.08(m,2H),7.04-6.95(m,4H),6.84(ddd,J＝8.1,2.3,0.8Hz,1H),4.01-3.94(m,2H),3.85-3.78(m,2H),2.17-1.89(m,6H),1.74-1.69(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
实施例31
实施例31使用与用于合成实施例6的类似的操作制备，除了将2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇替换为2-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙醇。LCMS,[M+Na]+＝405.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,3H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),6.85(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),2.16-2.04(m,4H),2.01-1.92(m,2H),1.80(t,J＝5.4Hz,2H),1.72-1.64(m,2H)。HPLC-1:RT＝10.8分钟，纯度＝95.0％；HPLC-2:RT＝9.2分钟，纯度＝100％。
实施例32
顺式-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷-羧酸(外消旋)

32A.(Z)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯

在-78℃向二(2,2,2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)膦酸酯(0.113mL,0.535mmol)和18-冠-6(471mg,1.78mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入KHMDS(1.07mL0.5M甲苯溶液；0.535mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后历时15分钟缓慢加入2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛(11B化合物；120mg,0.357mmol)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭，温热至室温并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗油状物在SiO2上经快速色谱法纯化(0至20％梯度EtOAc:己烷)，得到标题化合物(130mg,0.331mmol,93％收率)，其为澄清的浅黄色油状物。LCMS,[M+H]+＝393.2。1HNMR(CDCl3)δ:7.38-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.12-7.07(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.89-6.84(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.28-6.20(dt,J＝11.4,7.5Hz,1H),5.82-5.77(dt,J＝11.3,1.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.74(s,3H),2.69-2.60(m,2H),2.12-1.97(m,4H),1.79-1.65(m,4H),1.35-1.27(m,2H)；
32B.顺式-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

历时10分钟在0℃向Et2O(5mL)和40％KOH水溶液(1mL)的剧烈搅拌的混合物中分批加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(750mg,2.55mmol)。加 入完成后，分离乙醚层并干燥(KOH片)5分钟。将含醚溶液再次干燥(KOH片)，然后缓慢加入至含有(Z)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯(100mg,0.255mmol)的THF溶液(1mL/mL含醚的重氮甲烷溶液)中。然后加入Pd(OAc)2(5.7mg,0.025mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度)，得到标题化合物(100mg,0.246mmol,97％收率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝407.2。1HNMR(CDCl3)δ:7.36-7.31(m,2H),7.30-7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.12-7.07(m,1H),7.04-6.98(m,2H),6.88-6.84(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),3.83-3.76(d,J＝1.7Hz,2H),3.73-3.68(s,3H),2.07-1.96(m,4H),1.77-1.52(m,6H),1.49-1.37(m,1H),1.34-1.16(m,2H),1.15-1.01(m,2H),1.00-0.93(dt,J＝7.0,4.9Hz,1H)。
实施例32
将顺式-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(100mg,0.246mmol)和NaOH水溶液(0.8mL1M溶液,0.80mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2，并将混合物用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水洗涤并真空浓缩。将粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(92mg,0.223mmol,91％收率)，其为白色固体。LCMS[M-H]+＝391.2。1HNMR(CDCl3)δ:7.34-7.21(m,3H),7.15-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,2H),6.86-6.80(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.77(s,2H),2.08-1.91(m,4H),1.74-1.40(m,7H),1.34-1.20(m,2H),1.20-1.05(m,2H),1.00-0.93(dt,J＝7.1,4.9Hz,1H)。
实施例33
3-甲氧基-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊酸

实施例34
(E)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-3-烯酸

实施例35
(Z)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸

将(Z)-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯(30mg,0.076mmol)和1NNaOH水溶液(0.5mL,0.500mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌3小时，之后LC-MS显示起始物质已经消耗。将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2，并将混合物用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水洗涤并真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc缓冲液的5:95MeCN/水；流动相B:含有10mMNH4OAc缓冲液的95:5MeCN/水；梯度:15-65％B,历时25分钟，然后10分钟保持在65％B；流速:20mL/min)得到实施例33(7.2mg,0.017mmol,22％收率)，其为油状物；实施例34(4mg,10.0μmol,13％收率)，其为油状物；以及实施例35(3.8mg,9.5μmol,12％收率)，其为油状物。
实施例33:LCMS[M-H]+＝409.1。1HNMR(DMSO-d6)δ:7.43-7.36(m,2H),7.33-7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,2H),6.86-6.82(ddd,J＝8.1,2.5,0.9Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.21(s,3H),2.42-2.35(dd,J＝15.1,6.8Hz,1H),2.32-2.23(dd,J＝15.1,5.8Hz,1H),2.08-1.97(ddd,J＝13.3,11.3,4.2Hz,2H),1.87-1.73(m,2H),1.68-1.47(m,4H),1.49-1.32(m,2H),1.25-1.13(td,J＝12.9, 12.4,4.7Hz,1H),1.13-1.03(td,J＝13.4,12.9,4.9Hz,1H)。
实施例34:LCMS[M-H]+＝377.1；1HNMR(DMSO-d6)δ:7.42-7.36(m,2H),7.33-7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.05-7.01(m,1H),7.01-6.96(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),6.85-6.80(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),5.50-5.44(m,2H),3.72-3.65(s,2H),2.97-2.91(d,J＝4.6Hz,2H),2.10-1.98(ddd,J＝13.0,10.8,4.9Hz,2H),1.88-1.83(d,J＝5.5Hz,2H),1.83-1.74(m,2H),1.67-1.51(m,4H)。
实施例35:LCMS[M-H]+＝377.1；1HNMR(DMSO-d6)δ:7.42-7.36(m,2H),7.33-7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.01-6.96(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),6.86-6.81(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.21-6.12(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),5.72-5.66(dt,J＝11.4,1.5Hz,1H),3.74-3.66(d,J＝1.4Hz,2H),2.09-1.99(ddd,J＝13.2,11.2,4.3Hz,2H),1.85-1.76(td,J＝11.3,4.7Hz,2H),1.71-1.51(m,4H),1.26-1.16(m,2H)。
实施例36
2-(2-(1-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

36A.2-(3-溴-5-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃

将3-溴-5-氟苯酚(1.64g,8.59mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.56mL,17.2mmol)和PPTS(0.216g,0.859mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残留的粗油状物经色谱法纯化(SiO2)(使用0％至20％EtOAc/己烷，历时15分钟)，得到标题化合物(2.24g,8.14mmol,95％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.05(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),6.90(ddd,J＝8.0,2.2,1.8Hz,1H),6.77(dt,J＝10.6,2.2Hz,1H),5.41(t,J＝3.1Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),3.72-3.58(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.81-1.58(m,3H)；19FNMR(CDCl3)δ:-110.28(s)；13CNMR (CDCl3)δ:164.22(s),162.24(s),158.78(d,J＝11.8Hz),122.41(d,J＝12.5Hz),115.88(d,J＝3.3Hz),112.33(s),112.13(s),103.42(s),103.22(s),96.67(s),61.97(s),30.05(s),25.01(s),18.39(s)。
36B.(4-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-4-羟基环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)

向2-(3-溴-5-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃(2.24g,8.14mmol)在THF(30mL)中的-78℃溶液中逐滴加入n-BuLi(6mL1.6M己烷溶液；9.60mmol)。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(1E；3.44g,7.37mmol)在THF(10mL)中的溶液。历时1小时将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(10mL)，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至50％EtOAc/己烷的梯度，历时15分钟)，得到标题化合物(2.39g,3.61mmol,49％收率)，其为澄清油状物。
36C.4-甲基苯磺酸(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

将(4-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-4-羟基环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(2.39g,3.61mmol)和粉末状NaOH(1.442g,36.1mmol)在THF(50mL)中的混合物在60℃搅拌2天。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(20mL)，用水(20mLx3)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至50％EtOAc/己烷的梯度，历时15分钟)，得到标题化合物 (0.9g,1.84mmol,51％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),6.84(t,J＝1.7Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),5.39(t,J＝3.1Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.82(s,2H),3.77(s,2H),3.66-3.58(m,1H),2.48(s,3H),2.00(t,J＝8.0Hz,5H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.58(m,7H)；19FNMR(CDCl3)δ:-111.87(s)。
36D.1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

将36C(0.9g,1.84mmol)和碘化钠(3.8g,25.4mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在78℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将滤液真空浓缩，吸收于DCM(10mL)并滤过。将残留的固体用DCM(5mLx2)洗涤。将合并的有机滤液真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，15分钟)，得到标题化合物(0.730g,1.64mmol,89％收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ:6.88(t,J＝1.7Hz,1H),6.76(ddd,J＝10.1,2.3,1.6Hz,1H),6.70(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.41(t,J＝3.1Hz,1H),3.96-3.85(m,3H),3.68-3.60(m,1H),3.07(s,2H),2.10-1.95(m,5H),1.89-1.58(m,9H)；19FNMR(CDCl3)δ:-111.9(s)。
36E.2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈

将1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-4-(碘甲基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(732mg,1.640mmol)、18-冠-6(43mg,0.164mmol)和NaCN(88mg,1.80mmol)在DMF(1mL)中的混合物在40℃在氮气下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并滤过。将滤液真空浓缩。将残留物吸收于DCM(50mL)并滤过。将残留的固体用DCM(10mLx2)洗涤。将合并的有机滤液真空 浓缩。将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，15分钟)，得到标题化合物(560mg,1.62mmol,99％收率)，其为白色固体。
36F.2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛

在氮气下向2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈(520mg,1.51mmol)在DCM(5mL)中的-78℃溶液中逐滴加入DIBAL-H(1.66mL1.0MDCM溶液,1.66mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(424mg,1.22mmol,81％收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ:9.85(t,J＝2.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.88-6.85(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.70(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.41(t,J＝3.1Hz,1H),4.01-3.84(m,3H),3.68-3.58(m,1H),2.28(d,J＝2.7Hz,2H),2.13-1.94(m,5H),1.96-1.79(m,6H),1.78-1.57(m,3H)；19FNMR(CDCl3)δ:-111.9(s)。
36G.2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇

在氮气下向2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛(424mg,1.22mmol)在DCM(5mL)中的-78℃溶液中逐滴加入DIBAL-H(1.34mL1.0MDCM溶液,1.34mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时；然后加入(500mg)并将反应混合物用饱和NH4Cl 水溶液(0.5mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，加入MgSO4(500mg)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物滤过并将残留的固体用DCM(3x)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至50％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(350mg,1.00mmol,82％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:6.85(t,J＝1.7Hz,1H),6.73(ddd,J＝10.1,2.3,1.5Hz,1H),6.66(dt,J＝10.6,2.3Hz,1H),5.38(t,J＝3.1Hz,1H),3.94-3.81(m,3H),3.70(td,J＝7.2,4.1Hz,2H),3.60(dtd,J＝11.3,4.0,1.2Hz,1H),2.04-1.92(m,5H),1.90-1.77(m,2H),1.76-1.52(m,8H),1.45(t,J＝7.3Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.1(s)。
36H.2-(2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

向2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇(350mg,1.00mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入Bu4NCl.H2O(89mg,0.300mmol)。将反应混合物冷却至0℃，之后先后加入35％NaOH水溶液(10mL)和溴乙酸叔丁酯(295μL,1.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。分离有机层，用H2O(5x15mL)和盐水(15mL)洗涤直到pH＝7，然后真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(400mg,0.861mmol,86％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.86(t,J＝1.7Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.67(d,J＝10.5Hz,1H),5.39(s,1H),3.94(s,2H),3.87(s,3H),3.57(t,J＝6.9Hz,3H),2.04-1.95(m,5H),1.84(d,J＝5.0Hz,2H),1.77-1.57(m,7H),1.55-1.50(m,11H)；19FNMR(471MHz,CDCl3)δ:-112.2(s,1F)。
36I.2-(2-(1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(400mg,0.861mmol)和PPTS(65mg,0.258mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(292mg,0.768mmol,89％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.71-6.66(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.42(d,J＝10.2Hz,1H),5.96(s,1H),3.96(s,2H),3.88(s,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),2.04-1.92(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.57-1.49(m,11H)；19FNMR(471MHz,CDCl3)δ:-112.25(s,1F)。
实施例36
将36I(25mg,0.066mmol)、K2CO3(45.4mg,0.329mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(0.014ml,0.121mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(5mL)和水之间分配。将有机层真空浓缩得到相应的粗的烷基化的叔丁酯产物。将该物质溶于THF(2mL)并加入NaOH水溶液(0.657mL1M溶液,0.657mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(3mL)并用1NHCl水溶液、水洗涤，并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)得到标题化合物(16mg,0.040mmol,60.8％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M-H]+＝379.3。1HNMR(CDCl3)δ:6.77-6.73(t,J＝1.9Hz,1H),6.70-6.65(ddd,J＝10.1,2.3,1.4Hz,1H),6.51-6.45(dt,J＝10.6,2.3Hz,1H),4.13(s,2H),3.89(s,2H),3.73-3.68(d,J＝6.5Hz,2H),3.65-3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.14-1.95(m,5H),1.79-1.68(t,J＝7.8Hz,4H),1.61-1.51(t,J＝6.9Hz,2H),1.07-0.99(d,J＝6.7Hz,6H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.18(s)。
实施例37.2-(2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙 酸

37A.4-甲基苯磺酸(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

向1-溴-2-苯氧基苯(283mg,1.136mmol)在无水THF(5mL)中的-78℃溶液中逐滴加入n-BuLi(545μL2.5M己烷溶液,1.363mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，之后逐滴加入4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(1E；530mg,1.14mmol)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌2小时。分析性HPLC显示反应完成。加入粉末状NaOH(91mg,2.27mmol)并将混合物回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗的油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至40％EtOAc/己烷的梯度，15分钟)，得到标题化合物(230mg,0.495mmol,44％收率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝465.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.85-7.77(m,2H),7.76-7.69(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.41-7.30(m,4H),7.20-7.14(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.98-6.92(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H),6.83-6.76(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.75(s,2H),2.59-2.50(ddd,J＝13.5,11.3,4.1Hz,2H),2.48(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.75-1.64(td,J＝11.3,10.8,2.7Hz,2H),1.60-1.51(m,2H)。
37B.2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈

将4-甲基苯磺酸(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(230mg,0.495mmol)、Bu4NI(2mg,4.95μmol)和NaCN(73mg,1.49mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在135℃在氮气下搅拌20小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(10ml)稀释并用水(20mlx4)洗涤。将有机层真空浓 缩得到粗的棕色油状物，将其经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，20分钟)，得到标题化合物(150mg,0.470mmol,95％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M+Na]+＝342.1。1HNMR(CDCl3)δ:7.77-7.72(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.83-6.79(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),3.98(s,2H),2.70-2.58(m,2H),2.22(s,2H),2.05-1.94(m,2H),1.88-1.74(m,4H)。
37C.2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛

在氮气下向2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈(150mg,0.470mmol)在DCM(5mL)中的-78℃溶液中逐滴加入DIBAL-H(0.564mL1MDCM溶液,0.564mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，之后加入(3500mg)。然后将反应混合物在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，之后加入MgSO4(1000mg)。继续在室温搅拌1小时，之后将混合物滤过。将固体用DCM(4x)洗涤。将合并的滤液真空浓缩得到粗的油状物，将其经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，20分钟)，得到标题化合物(150mg,0.465mmol,99％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:9.86-9.82(t,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),7.40-7.31(tt,J＝7.1,2.0Hz,2H),7.21-7.07(m,3H),7.02-6.94(m,2H),6.85-6.77(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),4.00(s,1H),2.67-2.55(m,2H),2.30-2.24(d,J＝2.8Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.76(m,4H)。
37D.2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇

在氮气下向2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛(150mg,0.465mmol)在DCM(5mL)中的-78℃溶液中逐滴加入DIBAL-H(0.558mL1MDCM溶液,0.558mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，之后加入(3500mg)。然后将反应混合物在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，之后加入MgSO4(1000mg)。继续在室 温搅拌1小时，之后将混合物滤过。将固体用DCM(4x)洗涤。将合并的滤液真空浓缩得到粗的油状物，将其经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至50％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(135mg,0.416mmol,89％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.78-7.73(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.20-7.07(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.83-6.78(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),3.96-3.84(s,2H),3.75-3.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.61-2.50(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.51-1.42(t,J＝7.4Hz,2H),1.33(s,1H)。
实施例37
标题化合物由2-(1-(2-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇使用与由6B合成实施例6相同的反应来合成。标题化合物纯化为澄清油状物(29mg,0.074mmol,96％收率)。LCMS[M-H]+＝381.3；1HNMR(CDCl3)δ:7.77-7.72(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.20-7.07(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.83-6.77(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.91(s,2H),3.65-3.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.62-2.48(dt,J＝13.6,7.5Hz,2H),2.00-1.89(m,2H),1.71-1.63(t,J＝8.0Hz,4H),1.58-1.50(t,J＝7.0Hz,2H)。
实施例38
2-(2-(1-(3-(苯基硫基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

38A.2-(2-(1-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

在氮气下向2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(414mg,1.14mmol)和TEA(0.64mL,4.57mmol)在CH2Cl2(1mL)中的-78℃混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.37mL1MDCM溶液,1.37mmol)。在-78℃保持10分钟后，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后 真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)并用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2)(使用0％至30％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(540mg,1.09mmol,96％收率)，其为浅黄色油状物。LCMS[M+Na]+＝517.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.40-7.35(m,2H),7.34(dt,J＝3.2,1.5Hz,1H),7.11(dt,J＝6.2,2.7Hz,1H),3.93(s,2H),3.88(s,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.05-1.94(m,4H),1.74(t,J＝7.9Hz,4H),1.53(t,J＝6.8Hz,2H),1.49(s,9H)；19FNMR(CDCl3)δ:-73.0。
38B.2-(2-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(109mg,0.241mmol)、二(频哪醇合)二硼(153mg,0.602mmol)和KOAc(59mg,0.602mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在超声仪中在氩气下脱气3分钟，然后加入[1,1′-二(二苯基膦)二茂铁]Pd(II)Cl2(10mg,0.014mmol)。将反应混合物在80℃在氩气下搅拌18小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)并用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2)(使用0％至20％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(81mg,0.188mmol,78％收率)，其为浅黄色油状物。[M+NH4]+＝490.0；1HNMR(CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.87(s,2H),3.76(s,3H),3.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.05(qt,J＝13.0,7.0Hz,4H),1.71(t,J＝8.0Hz,4H),1.52(t,J＝7.0Hz,2H),1.33(s,12H)；11BNMR(CDCl3)δ:31.45。
38C.2-(2-(1-(3-(苯基硫基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(80mg,0.162mmol)、苯硫酚(0.025mL,0.243mmol)、XantPhos(18.72mg,0.032mmol)和Pd2(dba)3(14.8mg,0.016mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液使用超声仪在氩气下低真空脱气五次。在氩气气氛下以相同方式加入预先脱气的DIPEA(0.085mL,0.485mmol)。将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，滤过，并将滤液真空浓缩。将粗油状物色谱纯化(SiO2)(使用0％至50％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(70mg,0.154mmol,95％收率)，其为澄清油状物。LCMS:[M+Na]+＝477.1。1HNMR(CDCl3)δ:7.48(t,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.27(m,6H),7.26-7.18(m,2H),3.96(s,2H),3.88(s,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),2.06-1.97(m,4H),1.73(dd,J＝9.1,6.8Hz,4H),1.51(s,11H)。
实施例38
将2-(2-(1-(3-(苯基硫基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(70mg,0.154mmol)和NaOH水溶液(1.54mL1M溶液,1.54mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2，然后用EtOAc(1mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)得到标题化合物(60mg,0.143mmol,93％收率)，其为浅黄色油状物。LCMS[M-H]+＝397.2；1HNMR(CDCl3)δ:7.44(t,J＝1.8Hz,1H),7.32-7.23(m,6H),7.24-7.14(m,2H),4.10(s,2H),3.86(s,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.08-1.92(m,4H),1.70(dd,J＝9.3,6.6Hz,4H),1.53(t,J＝6.9Hz,2H)。
实施例39-45
将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(7F；25mg,69μmol)、(4-氟苯基)硼酸(17mg,0.124mmol)、Cu(OAc)2(13mg,0.069mmol)、TEA(70mg,0.7mmol)、吡啶(6mg,0.07mmol)和4A分子筛(30mg)在DCM(1mL)中的混合物在空气下在室温搅拌过夜。反应混合物的LCMS分析显示预期的O-芳基化产物已经形成。使用氮气流将样品浓缩；将残留物溶于MeOH(1mL)并加入NaOH(11mg,0.28mmol)在H2O(200μL) 中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，之后将挥发物经氮气流除去。将粗物质经制备性HPLC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有20-mMNH4OAc的水；流动相B:含有20-mMNH4OAc的95:5MeCN:水；梯度:10-100％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)得到实施例39，其为油状物。实施例40-45使用对于实施例39相同的方案合成，其使用适当的相应的经取代的苯基硼酸。


实施例46
2-(2-(1-(3-(3-氰基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(7F；29mg,0.080mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(24mg,0.160mmol)、TEA(0.2mL,1.44mmol)、吡啶(0.2mL,2.473mmol)、Cu(OAc)2(16mg,0.088mmol)、4A分子筛(200mg)在DCM(1mL)中的混合物在空气下在室温搅拌3天。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物在EtOAc(5mL)和1NHCl水溶液(5mL)之间分配。将有机相用水(5mLx5)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到粗的3-氰基苯氧基苯基叔丁酯中间体。将该物质吸收于1NNaOH在MeOH中的水溶液(1mL)并在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH＝5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将粗物质经制备性LC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；保护柱:WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度:40-80％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)，得到标题化合物(17mg,0.040mmol,50％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M-H]+＝406.1；1HNMR(DMSO-d6)δ:7.62-7.55(m,2H),7.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(dt,J＝5.9,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.75(s, 2H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.12-1.99(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.72-1.57(m,4H),1.40(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例47
2-(2-(1-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

将2-(2-(1-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(28mg,0.057mmol)和甲酸(0.022mL,0.57mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将粗物质经制备性LC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度:40-80％B，历时10分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)。得到标题化合物(19mg,0.043mmol,76％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M-H]+＝437.0；1HNMR(DMSO-d6)δ:7.53-7.48(m,2H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(dt,J＝7.3,2.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.80(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.16-2.05(m,2H),1.89-1.74(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.42(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例48
2-(2-(1-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

48A.(Z)-2-(2-(1-(3-(1-氨基-2-羟基乙烯基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-氰基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(实施例46的倒数第二个中间体；89mg,0.240mmol)和50％羟胺在水(0.025mL,0.41mmol)/EtOH(1mL)中的混合物在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，并将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2)(使用0％至100％EtOAc/己烷的梯度，10分钟)，得到标题化合物(76mg,0.19mmol,78％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M+H]+＝405.3；1HNMR(CDCl3)δ:7.69(t,J＝1.8Hz,1H),7.50(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,2H),3.96(s,2H),3.90(s,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),2.12-1.98(m,4H),1.75(t,J＝8.0Hz,4H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.51(s,9H)。
实施例48
将(Z)-2-(2-(1-(N′-羟基甲脒基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(76mg,0.188mmol)、HOAc(0.012mL,0.21mmol)、HOBT(35mg,0.23mmol)和EDC(43mg,0.23mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时。LC-MS显示第一步反应在此时完成。将混合物真空浓缩，并将残留物在EtOAc和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物溶于DMF(1mL)并加热至120℃且保持3小时。LC-MS显示第二个反应完成。将混合物在室温冷却并真空浓缩。将残留物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留物与甲酸(0.72mL,18.8mmol)在室温搅拌18小时。LC-MS显示反应完成，并将混合物真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(18mg,0.047mmol,25％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M-H]+＝371.2；1HNMR(CDCl3)δ:8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.84(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.49(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.82(s,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.58(s,3H),2.09-1.94(m,4H),1.66(t,J＝7.9Hz,4H),1.48(t,J＝6.9Hz,2H)。
实施例49
2-(2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

49A.3-(4-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)苯基硼酸

在搅拌的同时向2-(2-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(38B；400mg,0.847mmol)和NH4OAc(392mg,5.08mmol)在丙酮(5mL)和水(5mL)中的混合物中加入NaIO4(543mg,2.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤。将有机层真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)得到标题化合物(201mg,0.505mmol,59.6％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M+NH4]+＝408.0。
49B.2-(2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

历时30分钟向3-(4-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)乙基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)苯基硼酸(50mg,0.128mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(60mg,0.38mmol)和Cu(I)Cl(13mg,0.13mmol)在DCM(0.5mL)/MeOH(0.5mL)/水(0.2mL)中的混合物中逐滴加入70％t-BuOOH水溶液(0.088mL,0.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后滤过。将滤液真空浓缩，然后经制备 性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(40mg,0.097mmol,75％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.70(t,J＝1.8Hz,1H),7.58(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),3.97(s,2H),3.92(s,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.16-1.99(m,4H),1.77(t,J＝8.0Hz,4H),1.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.51(s,9H)；19FNMR(CDCl3)δ:-62.5。
实施例49
将2-(2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(40mg,0.097mmol)和甲酸(185μl,4.83mmol)的混合物在室温搅拌2天，然后真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(26mg,0.071mmol,74％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M+H]+＝359.0；1HNMR(CDCl3)δ:7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.58(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(s,2H),3.92(s,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.15-1.99(m,4H),1.76(t,J＝7.9Hz,4H),1.57(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-62.5。
实施例50
2-(2-(1-(3-苄基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

50A.2-(2-(1-(3-苄基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

使用超声发生器将(3-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)乙基)-2-氧杂二 环[2.2.2]辛-1-基)苯基)硼酸(49A；20mg,0.051mmol)、苄基溴(0.012mL,0.102mmol)和Na2CO3(16mg,0.15mmol)在1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的混合物在氩气下脱气3分钟，然后加入(Ph3P)4Pd(59mg,0.051mmol)。将反应混合物在100℃在氩气下搅拌18小时，然后冷却至室温并在EtOAc(5mL)和水之间分配，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到粗产物，其为黄色油状物，其无需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
实施例50
将2-(2-(1-(3-苄基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(22mg,0.051mmol)和甲酸(2.0μL,0.051mmol)的混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗产物经制备性LC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％甲酸的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％甲酸的95:5MeCN:水；梯度:40-85％B，历时10分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)，得到标题化合物(3.2mg,8.2μmol,16％收率)，其为白色固体。LCMS[M-H]+＝379.1；1HNMR(DMSO-d6)δ:7.31-7.25(m,3H),7.24-7.14(m,5H),7.06-7.02(m,1H),3.93(s,2H),3.91(s,2H),3.75(s,2H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.01(ddd,J＝13.0,10.8,4.7Hz,2H),1.78(dtd,J＝13.9,7.9,2.9Hz,2H),1.71-1.55(m,4H),1.39(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例51
2-(2-(1-(3-(环丁基甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(7F；15mg,0.041mmol)、(溴甲基)环丁烷(9.25mg,0.062mmol)和Cs2CO3(41mg,0.124mmol)在MeCN(1.0mL)中的混合物加热至～60℃且保持10小时。然后将反应混合物冷却至室温，滤过并将滤液真空浓缩。将粗的烷基化苯酚酯产物溶于THF/MeOH(1mL1:1混合物)和NaOH水溶液(90μL1N溶液,0.090mmol)并将混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(3mL)并用1NHCl水溶液、水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％HCO2H的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％HCO2H的95:5MeCN:水；梯度:45-85％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)得到标题化合物(7.7mg,67％收率；99％纯度，经LC/MS确定)，其为浅黄色油状物。LCMS[M-H]-＝373；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.86(m,2H),6.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.92(d,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,2H),3.53-3.48(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.14-1.98(m,4H),1.97-1.74(m,6H),1.72-1.58(m,4H),1.41(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例52
2-(2-(1-(3-(环己基甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

标题化合物通过与用于合成实施例51类似的反应由7F(2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯)制备，除了使用(溴甲基)环己烷替代(溴甲基)环丁烷作为烷化剂。将粗产物经制备性LC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10-mMNH4OAc的5:95MeCN:水；流动相B:含有10-mMNH4OAc的95:5MeCN:水；梯度:30-70％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)，得到标题化合物(8mg,65％收率；100％纯度，经LC/MS确定)，其为浅黄色油状物。LCMS,[M-H]-＝401。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.96-6.85(m,2H),6.78-6.68(m,1H),3.95(s,2H),3.79-3.70(m,4H),3.50(t,J＝6.7Hz,3H),2.08-1.98(m,2H),1.86-1.57(m,12H),1.40(t,J＝6.7Hz,2H),1.32-1.12(m,3H),1.10-0.99(m,2H)。
实施例53
2-(2-(1-(3-(戊-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸(外消旋化合物)

标题化合物通过与用于合成实施例51类似的反应由7F(2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯)制备，除了使用2-溴戊烷替代(溴甲基)环丁烷作为烷化剂。将粗产物经制备性LC/MS纯化(柱:WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc的5:95MeCN:水；流动相B:含有10mMNH4OAc的95:5MeCN:水；梯度:30-70％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)，得到标题化合物(11.5mg,88％收率；96％纯度，经LC/MS确定)，其为浅黄色油状物。LCMS,[M-H]-＝375.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.41(sxt,J＝5.9Hz,1H),3.95(s,2H),3.76(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,3H),2.09-1.96(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,5H),1.56-1.47(m,1H),1.46-1.32(m,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例54
2-(2-(1-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

54A.2-(2-(1-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁 酯(36I；17mg,0.045mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(10.0μL,0.067mmol)和K2CO(12.4mg,0.089mmol)在丙酮(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时，之后将反应混合物真空浓缩。将残留物吸收于DCM(2mL)并将滤液真空浓缩。将残留物与甲酸(0.5mL)在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗产物(油状物)经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)得到(16mg,0.039mmol,86％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M-H]+＝405.2；1HNMR(CDCl3)δ:6.85-6.82(m,1H),6.79(ddd,J＝9.9,2.2,1.3Hz,1H),6.54(dt,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.36(q,J＝8.1Hz,2H),4.13(s,2H),3.89(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.06-1.94(m,4H),1.79-1.69(m,4H),1.56(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-74.0,-111.1。
实施例55
2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

将2-(2-(1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(36I；17mg,0.045mmol)、(3-氟苯基)硼酸(7.5mg,0.054mmol)、Cu(OAc)2(9.7mg,0.054mmol)、TEA(0.062mL,0.45mmol)、吡啶(0.036mL,0.45mmol)和4A分子筛(0.2g)在DCM(1mL)中的混合物在空气下在室温搅拌3天。将反应混合物滤过，并将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗的3-氟苯氧基醚酯产物与甲酸(0.5mL)搅拌3小时，然后将挥发物真空除去。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(14mg,0.033mmol,73％收率)，其为浅棕色油状物。LCMS[M+Na]+＝441.0；1HNMR(CDCl3)δ:7.32-7.23 (m,1H),6.93-6.75(m,4H),6.70(dt,J＝10.1,2.4Hz,1H),6.56(dt,J＝9.5,2.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.85(s,2H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.07-1.90(m,4H),1.71(t,J＝7.9Hz,4H),1.53(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-110.69,-110.74。
实施例56
4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1,2-二醇

56A.4-(碘甲基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

将4-甲基苯磺酸(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯(1G；950mg,2.05mmol)和NaI(3.07g,20.45mmol)在MeCN(10mL)中的混合物加热至70℃且保持72小时。将反应混合物冷却至室温，滤过并真空浓缩。将残留的粗产物经快速色谱法纯化得到标题化合物(745mg,1.77mmol；87％收率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝421；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.23(m,3H),7.19-7.08(m,3H),7.04-6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.0,2.3,1.0Hz,1H),3.88(s,2H),3.07(s,2H),2.18-1.95(m,4H),1.87-1.68(m,4H)。
56B.4-(丁-3-烯基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

将4-(碘甲基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(70mg,0.17mmol)在二异丙基醚(1.0mL)中的溶液加入至含有Cu(OTf)2(3.0mg,8.3μmol)的烧瓶中，随后加入烯丙基溴化镁(500μL1MEt2O溶液,0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留的 粗油状物首先经快速色谱法纯化(0至50％EtOAc:己烷梯度)，然后经制备性HPLC进行最终纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(11mg,19％收率；95％纯度，经LC/MS确定)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.24(s,1H),7.16-7.10(m,2H),7.10-7.04(m,1H),7.01-6.96(m,2H),6.84(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.80(ddt,J＝17.0,10.3,6.5Hz,1H),5.01(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.94(dq,J＝10.1,1.5Hz,1H),3.81(s,2H),2.05-1.96(m,6H),1.70-1.62(m,4H),1.28-1.21(m,2H)。
实施例56
向4-(丁-3-烯-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(9mg,0.027mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(5mg,0.040mmol)，随后加入OsO4(3.8μL4.5％水溶液,0.54μmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用Na2SO3淬灭并在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由10％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物，其为白色固体。(9mg,88％收率；99％纯度，经LC/MS确定)。LCMS,[M-H2O]+＝351,1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.14-7.12(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.03-6.99(m,2H),6.86(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.73-3.63(m,2H),3.53-3.44(m,1H),2.09-1.99(m,4H),1.72-1.63(m,4H),1.45-1.39(m,3H),1.24-1.14(m,1H)。
实施例57
4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇

57A.4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸甲酯

将Zn(622mg,9.52mmol)、无水吡啶(5mL)和丙烯酸甲酯(0.95mL,9.52mmol)的混合物温热至50℃，之后加入NiCl2.6H2O(283mg,1.19mmol)。将所得的混合物加热至65℃且保持1小时，并搅拌直到溶液颜色变色红棕色，然后冷却至0℃，之后加入4-(碘甲基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(500mg,1.190mmol)在吡啶(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温过夜，然后用EtOAc(10mL)稀释并将所得的混合物经填料滤出。将滤液用洗涤1NHCl水溶液and盐水,干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2；0至50％EtOAc:己烷的梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(318mg,73％收率)。LCMS,[M+H]+＝381,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.24(m,3H),7.19-7.06(m,3H),7.04-6.98(m,2H),6.86(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.82(s,2H),3.70(s,3H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H),2.10-1.98(m,4H),1.76-1.57(m,6H),1.22-1.12(m,2H)。
实施例57
向4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁酸甲酯(250mg,0.66mmol)的0℃溶液中逐滴加入LiAlH4(0.657mL1MDCM溶液,0.657mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃并通过逐滴加入EtOAc、随后饱和NaSO4水溶液(1mL)淬灭。将混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物经快速色谱法纯化(SiO2；0至100％EtOAc:己烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(230mg,99％收率)。LCMS,[M+Na]+＝375；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.19-7.06(m,3H),7.01(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),6.86(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.03(dd,J＝9.3,5.1Hz,4H),1.77-1.61(m,4H),1.57(dt,J＝14.2,6.9Hz,3H),1.39-1.27(m,2H),1.22-1.16(m,1H)。
实施例58
5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-1,2-二醇

58A.4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁醛

历时5分钟向4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇(150mg,0.426mmol)在DCM(3mL)中的0℃溶液中加入Dess-Martin高碘烷(217mg,0.511mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时。加入饱和NaHCO3-Na2S2O3水溶液，并将混合物在室温搅拌5分钟。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物经快速色谱法纯化(SiO2；0至40％EtOAc:己烷梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(120mg,80％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(t,J＝1.5Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.24(s,1H),7.16-7.03(m,3H),7.01-6.94(m,2H),6.84(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H),3.80(s,2H),2.42(td,J＝7.3,1.5Hz,2H),2.07-1.96(m,4H),1.76-1.55(m,6H),1.23-1.10(m,2H)。
58B.4-(戊-4-烯基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷

向甲基三苯基磷鎓溴化物(236mg,0.66mmol)在THF(8mL)中的0℃混合物中逐滴加入n-BuLi(0.27mL2.5M己烷溶液,0.66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在0℃加入4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁醛(116mg,0.33mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化(SiO2；0至30％EtOAc:己烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(94mg；81％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.23(m,4H),7.16-7.05(m,2H),6.98(dd,J＝8.7,1.0Hz,2H),6.83(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H), 5.79(ddt,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),3.79(s,2H),2.06-1.93(m,5H),1.70-1.52(m,6H),1.48-1.22(m,3H),1.21-1.03(m,2H)。
实施例58
向4-(戊-4-烯-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷(27mg,0.077mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(13.61mg,0.116mmol)，随后加入OsO4(11μL4.5％水溶液,1.6μmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过加入饱和Na2SO3水溶液淬灭，然后在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗物质经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的25％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)。将所得的纯化产物(但含有来自与TFA的反应的三氟乙酸酯杂质)溶于THF(1mL)，随后加入1NNaOH水溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(3mL)并用1NHCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化(SiO2；0至100％EtOAc:己烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(13mg,43％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,3H),7.18-7.04(m,3H),7.01-6.96(m,2H),6.83(ddd,J＝8.0,2.5,0.9Hz,1H),3.79(s,2H),3.75-3.62(m,2H),3.44(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H),2.00(dd,J＝9.4,5.2Hz,4H),1.83(br.s.,1H),1.70-1.61(m,4H),1.47-1.36(m,3H),1.26(s,2H),1.20-1.12(m,2H)。
实施例59和60
S-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-1,2-二醇和
R-5-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-1,2-二醇

实施例58(外消旋化合物)经手性制备性HPLC分离(OD-H,21×250mm,5μm柱；在210nm检测；流速＝40mL/min,120巴,40℃；流动相:20％EtOH,80％CO2；注射:0.5mL12mg/mL)得到实施例59，其为手性制备性HPLC上较快移动的异构体。实施例59的分析:AD-H,4.6×250mm,5μ.流动相:30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2,流速＝40mL/min,100巴,35℃；波长:220nm。LCMS纯度＝99.5％,99.0％ee；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,3H),7.18-7.04(m,3H),7.01-6.96(m,2H),6.83(ddd,J＝8.0,2.5,0.9Hz,1H),3.79(s,2H),3.75-3.62(m,2H),3.44(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H),2.00(dd,J＝9.4,5.2Hz,4H),1.83(br.s.,1H),1.70-1.61(m,4H),1.47-1.36(m,3H),1.26(s,2H),1.20-1.12(m,2H)。实施例60作为手性制备性HPLC上较慢移动的异构体分离。实施例60的分析:AD-H,4.6×250mm,5μm.流动相:30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2,流速＝40mL/min,100巴,35℃；波长:220nm。纯度＝99.5％,99.0％ee。1HNMR(400MHz,CDCδ7.35-7.24(m,3H),7.18-7.04(m,3H),7.01-6.96(m,2H),6.83(ddd,J＝8.0,2.5,0.9Hz,1H),3.79(s,2H),3.75-3.62(m,2H),3.44(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H),2.00(dd,J＝9.4,5.2Hz,4H),1.83(br.s.,1H),1.70-1.61(m,4H),1.47-1.36(m,3H),1.26(s,2H),1.20-1.12(m,2H)。
实施例61
2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸

61A.2-(2-(1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

历时15分钟在0℃向Et2O(80mL)、40％KOH水溶液(20mL,140mmol)和水(10mL)的剧烈搅拌的混合物中分批加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(6.0g,20.4mmol)。加入完成后，停止搅拌并分离水层。将含醚层用KOH片干燥(2x)。将一半的重氮甲烷在Et2O中的溶液(40mL)与(E)-5-(1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯(2.5g,6.24mmol)在THF(20mL)中的0℃溶液混合物。缓慢加入Pd(OAc)2(0.08g, 0.36mmol)在THF(2mL)中的混合物并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后缓慢加入剩余的含醚重氮甲烷溶液(40mL)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1小时，然后滤过，然后真空浓缩得到粗的标题化合物。将来自4步所述反应的合并的粗产物进行色谱纯化(SiO2；0％至50％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(8.3g,20.0mmol,99％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3-d6)δ:7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),7.01(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),5.44(t,J＝3.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.3,9.7,3.1Hz,1H),3.85-3.77(m,2H),3.69(s,3H),3.61(dtd,J＝11.4,4.1,1.4Hz,1H),2.12-1.96(m,5H),1.94-1.82(m,2H),1.78-1.55(m,7H),1.44-1.14(m,7H),0.73(ddd,J＝8.1,6.2,4.1Hz,1H)。
实施例61
将2-(2-(1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(120mg,0.29mmol)和1NNaOH水溶液(1.45mL,1.45mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用1NHCl水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物(110mg,0.26mmol,90％收率)，其为白色固体。LCMS[M-H]+＝339.3；1HNMR(CDCl3)δ:7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝2.1Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.45(t,J＝3.2Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.3,9.8,3.1Hz,1H),3.81(d,J＝1.4Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),2.07-1.98(m,5H),1.89-1.83(m,2H),1.73-1.57(m,7H),1.39(ddt,J＝20.5,8.4,4.3Hz,2H),1.34-1.21(m,5H),0.80(ddd,J＝8.1,6.4,4.2Hz,1H)。
实施例62
N-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷甲酰胺(单一的对映异构体；所示绝对立体化学为任意的)

向2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸(实施例15；10mg,0.025mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3H-[1,2,3]- 三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(8.3mg,0.061mmol)，随后加入EDC(10mg,0.051mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，之后加入4-DMAP(0.3mg,2.6μmol)和iPr2NEt(0.018mL,0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(8mg,0.061mmol)和EDC(10mg,0.051mmol)并将反应混合物搅拌过夜，然后经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时20分钟的25％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(4.9mg,40％收率；96.7％纯度，经LC/MS确定)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝473；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(s,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27(s,1H),7.19-7.07(m,3H),7.01(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),6.88(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),4.89-4.76(m,2H),3.81(s,2H),2.14-1.94(m,4H),1.64(t,J＝7.5Hz,4H),1.44-1.16(m,7H),0.85-0.77(m,1H)。
实施例63
2-(2-(1-(3-氟-5-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷-羧酸

63A.甲磺酸2-(1-(3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酯

在0℃将甲磺酰氯(0.100mL,1.28mmol)加入至2-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇(36G；0.373g,1.06mmol)和TEA(0.46mL.3.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(50mL)，用1N HCl水溶液和水、饱和NaHCO3水溶液洗涤，且再次用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并滤过。将滤液真空浓缩得到粗的标题化合物(0.456g,1.06mmol,100％收率)，其为澄清油状物。
63B.3-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈

将甲磺酸2-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙酯(0.45g,1.05mmol)、NaCN(0.309g,6.30mmol)和Bu4NI(0.039g,0.105mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在85℃搅拌18小时，然后冷却至室温并用EtOAc(10mL)稀释。将有机相用水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至30％EtOAc/己烷梯度，历时10分钟)，得到标题化合物(0.348g,0.968mmol,92％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:6.86(t,J＝1.8Hz,1H),6.74(dt,J＝10.1,1.9Hz,1H),6.69(dt,J＝10.6,2.3Hz,1H),5.40(t,J＝3.2Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.85-3.81(m,2H),3.62(dtd,J＝11.4,4.1,1.4Hz,1H),2.32(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),2.07-1.96(m,4H),1.88-1.80(m,2H),1.79-1.55(m,10H)；19FNMR(CDCl3)δ:-111.9。
63C.3-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛

将DIBAL-H(1.45mL1.0M庚烷溶液,1.452mmol)逐滴加入至3-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙腈(0.348g,0.968mmol)在DCM(100mL)中的-78℃溶液中，然后将反应混合物在-78℃搅拌2小时。然后加入(50g)并将反应混合物在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。将混合物温热至室温并搅拌30分钟，之后加入MgSO4 (30g)并将混合物在室温搅拌另外的1小时，然后滤过。将固体用DCM(4x)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至50％EtOAc/己烷梯度，历时15分钟)，得到标题化合物(0.33g,0.911mmol,94％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:9.81(t,J＝1.6Hz,1H),6.87(t,J＝1.8Hz,1H),6.75(dt,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.69(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.40(t,J＝3.2Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.62(dtd,J＝11.4,4.1,1.4Hz,1H),2.43(ddd,J＝9.6,6.5,1.6Hz,2H),2.05-1.97(m,4H),1.88-1.82(m,2H),1.76-1.59(m,8H),1.56-1.50(m,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.0。
63D.(E)-5-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯

将膦酰基乙酸三甲酯(0.209mL,1.45mmol)、DBU(0.218mL,1.45mmol)和LiCl(0.061g,1.45mmol)在MeCN(5mL)中的0℃混合物在氮气下搅拌30分钟，之后加入3-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙醛(0.35g,0.966mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物用Et2O稀释，然后先后用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至50％EtOAc/己烷梯度，历时20分钟)，得到标题化合物(0.30g,0.717mmol,74.2％收率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ:6.97(dt,J＝15.6,6.8Hz,1H),6.87(t,J＝1.8Hz,1H),6.75(ddd,J＝10.1,2.3,1.4Hz,1H),6.68(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.85(dt,J＝15.6,1.6Hz,1H),5.40(t,J＝3.2Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.3,10.0,3.1Hz,1H),3.84-3.81(m,2H),3.75(s,3H),3.62(dtd,J＝11.4,4.1,1.4Hz,1H),2.22-2.14(m,2H),2.05-1.98(m,4H),1.88-1.82(m,2H),1.75-1.59(m,8H),1.36-1.30(m,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.1。
63E.2-(2-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

历时15分钟向Et2O(10mL)、40％KOH水溶液(2mL,14.0mmol)和水(2mL)的剧烈搅拌的0℃二相溶液中分批加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(0.844g,2.87mmol)。当加入完成时，分离乙醚层并用KOH片干燥。将内容物静置5分钟，然后再次经新鲜的KOH片干燥。向5mL重氮甲烷溶液(～50％的总体积)中加入(E)-5-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)戊-2-烯酸甲酯(0.3g,0.717mmol)在THF(2mL)中的0℃溶液。缓慢加入PdOAc2(0.016g,0.072mmol)在THF(2mL)中的混合物并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后缓慢加入剩余的重氮甲烷溶液(～5mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后滤过，然后真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至30％EtOAc/己烷梯度，历时10分钟)，得到标题化合物(0.26g,0.601mmol,84％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:6.86(t,J＝1.8Hz,1H),6.74(ddd,J＝10.1,2.4,1.5Hz,1H),6.68(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.40(t,J＝3.2Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.83-3.76(m,2H),3.68(s,3H),3.62(dtt,J＝11.4,4.1,1.9Hz,1H),2.03-1.94(m,5H),1.88-1.81(m,2H),1.75-1.56(m,7H),1.43-1.16(m,7H),0.75-0.68(m,1H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.1。
63F.2-(2-(1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

将2-(2-(1-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(260mg,0.601mmol)和PPTS(30.2mg,0.120mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在50℃搅拌3小时，然后真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至30％EtOAc/己烷梯度，历时10分钟)，得到标题化合物(160mg,0.459mmol,76％收率)，其为白色固体。LCMS [M+H]+＝349.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.36-7.07(m,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(dt,J＝10.2,1.8Hz,1H),6.37(dt,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.78(s,2H),3.69(s,3H),2.03-1.84(m,4H),1.70-1.52(m,4H),1.44-1.12(m,7H),0.73(ddd,J＝8.0,6.3,4.2Hz,1H)；19FNMR(CDCl3)δ:-112.2。
外消旋63F的两个对映异构体经手性分离来分离(仪器:BergerMultigramII；柱:AD-H,30x250mm,5μm；流动相:30％MeOH/70％CO2；流动条件:85mL/min,150巴,40℃；检测器波长:220nm；注射详细描述:0.5mL51mg/mL在MeOH-MeCN中的溶液)得到单独的对映异构体A(75mg,0.215mmol,46.9％收率)和B(71mg,0.204mmol,44.4％收率)，其为澄清油状物。第一个洗脱出的对映异构体:A[α]＝+84.68°(0.035％w/v在MeOH中)@589；第二个洗脱出的对映异构体B:[α]＝-62.17°(0.0017％w/v在MeOH中)@589nm。
实施例63(单一的对映异构体；绝对立体化学未确定)

将2-(2-(1-(3-氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(63G对映异构体A；35mg,0.100mmol)、苯基硼酸(12.3mg,0.100mmol)、Cu(OAc)2(21.9mg,0.121mmol)、TEA(0.140mL,1.01mmol)、吡啶(0.081mL,1.01mmol)和4A分子筛(5g)在DCM(3mL)中的混合物在空气下在室温搅拌18小时。将反应混合物滤过，并将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤。将有机层真空浓缩。向残留的粗产物苯基醚酯中加入1NNaOH水溶液(1.01mL,1.01mmol)在THF(2mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2并用EtOAc(5mL)萃取。将有机层真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(41mg,0.092mmol,91％收率)，其为黄色油状物。LCMS[M-H]+＝409.1；1HNMR (CDCl3)δ:7.38-7.30(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.51(dt,J＝9.8,2.3Hz,1H),3.76(s,2H),2.02-1.88(m,4H),1.68-1.52(m,4H),1.45-1.17(m,7H),0.82-0.72(m,1H)；19FNMR(CDCl3)δ:-111.2。
实施例64
2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸(单一的对映异构体；绝对立体化学未确定)

标题化合物使用如由63F对映异构体A合成实施例63的相同反应来制备，除了使用(3-氟苯基)硼酸替代苯基硼酸得到标题化合物(41mg,0.088mmol,88％收率)，其为黄色油状物。LCMS[M-H]+＝427.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.31-7.23(m,1H),6.93-6.75(m,4H),6.70(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),6.56(dt,J＝9.5,2.3Hz,1H),3.77(s,2H),2.03-1.89(m,4H),1.69-1.52(m,4H),1.45-1.18(m,7H),0.84-0.73(m,1H)；19FNMR(CDCl3)δ:-110.67,-110.77。
实施例65
2-(2-(1-(3-(3-氟苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸

65A和65B:2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(对映异构体1和2；以随意方式绘制绝对立体化学)

将2-(2-(1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(61A；8.8g,21.2mmol)和PPTS(1.07g,4.25mmol)在 MeOH(50mL)中的混合物在50℃搅拌3小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至30％EtOAc/己烷梯度，历时20分钟)得到2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(外消旋化合物；7.0g,21.2mmol,100％收率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝331.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),6.69(ddd,J＝8.0,2.6,1.0Hz,1H),5.32(s,1H),3.82(d,J＝1.1Hz,2H),3.69(s,3H),2.07-1.95(m,4H),1.71-1.57(m,4H),1.45-1.14(m,7H),0.73(ddd,J＝8.1,6.3,4.2Hz,1H)。该外消旋化合物经手性制备性HPLC分离(仪器＝BergerMultigramIISFC；柱:AD-H,30x250mm,5μ；流动相:20％MeOH/80％CO2；流动条件:85mL/min,150巴,40℃；检测器波长:220nm；注射详细描述:1.0mL～150mg/mL)得到实施例65A(2.35g,7.11mmol,45％收率；[α]＝+60.6°(1.8％在DCM中)@589nm)以及实施例65B(2.34g,7.08mmol,45％收率；[α]＝-72.2°(1.0％在DCM中)@589nm)，其为油状物。
实施例65
将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(实施例65B；27mg,0.082mmol)、(3-氟苯基)硼酸(11mg,0.082mmol)、Cu(OAc)2(18mg,0.098mmol)、TEA(0.11mL,0.82mmol)、吡啶(0.066mL,0.82mmol)和4A分子筛(5g)在DCM(2mL)中的混合物在空气下在室温搅拌18小时。将反应混合物滤过，并将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤，然后真空浓缩。将粗的3-氟苯基醚酯产物溶于THF(2mL)并与1NNaOH水溶液(1.23mL,1.23mmol)在室温搅拌18小时。然后将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2，然后用EtOAc(5mL)萃取。将有机层真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(27mg,0.064mmol,78％收率)，其为澄清油状物。LC/MS[M-H]+＝409.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.32-7.20(m,2H),7.17(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.79-6.71(m,2H),6.66(dt,J＝10.3,2.4Hz,1H),3.78(s,2H),2.08-1.92(m,4H),1.61(dp,J＝8.6,3.3,2.8Hz,4H),1.45-1.16(m,7H),0.83-0.73(m,1H)；19FNMR (CDCl3)δ:-111.1。
实施例66
2-(2-(1-(3-异丁氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸(单一的对映异构体)

将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(实施例65B；28mg,0.085mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(0.020mL,0.17mmol)和K2CO3(59mg,0.42mmol)在DMF(1mL)中的混合物在70℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入EtOAc(5mL)，并将混合物用水洗涤。将有机层真空浓缩。将残留的粗的异丁基醚酯产物溶于THF(1mL)并与1MLiOH水溶液(0.85mL,0.85mmol)在室温搅拌3天。然后将反应混合物用1NHCl水溶液酸化为pH＝2并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+4分钟保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(22mg,0.058mmol,68％收率)，其为白色固体。LCMS[M-H]+＝371.2；[α]＝-62.5°(1.9％w/v在DCM)@589nm；1HNMR(CDCl3)δ:7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.71(d,J＝6.5Hz,2H),2.13-1.91(m,5H),1.69-1.53(m,4H),1.46-1.15(m,7H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H),0.78(ddd,J＝8.1,6.3,4.2Hz,1H)。
实施例67
2-(2-(1-(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸(单一的对映异构体)

实施例67由2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙 烷羧酸甲酯(实施例65B；25mg,0.076mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(12mg,0.076mmol)使用与用于合成实施例65相同的2步反应制备。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+4分钟保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(27mg,0.063mmol,84％收率)，其为浅棕色油状物。LCMS[M-H]+＝421.2；1HNMR(CDCl3)δ:10.03(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.17(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.15-7.13(m,1H),6.89(ddd,J＝8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.66(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H),6.61-6.56(m,2H),3.81(s,2H),3.80(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.73-1.57(m,4H),1.48-1.20(m,7H),0.87-0.78(m,1H)。
实施例68
N-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷甲酰胺(单一的对映异构体；所示绝对立体化学为任意的)

标题化合物(8mg；无色油状物)如实施例62所述合成，除了使用α,β-环丙基酸的相对的对映异构体(即实施例14；10mg；0.025mmol)。LCMS[M+H]+＝473；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.09(t,J＝6.1Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),7.20-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.5,0.9Hz,1H),4.89-4.73(m,2H),3.80(s,2H),2.13-1.94(m,4H),1.64(t,J＝7.0Hz,4H),1.44-1.13(m,8H),0.87-0.76(m,1H)。
实施例69
N-乙基-2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷甲酰胺(单一的对映异构体；所示绝对立体化学为任意的)

标题化合物(8mg；无色油状物)如实施例62所述合成，除了使用α,β-环丙基酸的相对的对映异构体(即实施例14；10mg；0.025mmol)以及乙胺(0.025mL2MTHF溶液；0.05mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.23(m,3H),7.17-7.04(m,3H),7.03-6.94(m,2H),6.84(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H),5.51(br.s.,1H),3.78(s,2H),3.38-3.25(m,2H),2.00(dd,J＝9.8,4.7Hz,4H),1.62(dd,J＝9.7,6.2Hz,4H),1.35-1.10(m,9H),1.05(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),0.57(ddd,J＝8.0,5.8,4.0Hz,1H)。
实施例70
2-(2-(1-(3-(3-羟基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸(单一的对映异构体；所示绝对立体化学为任意的)

70A.2-(2-(1-(3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

将2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷-羧酸甲酯(65B；360mg,1.09mmol)、(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)硼酸(340mg,1.348mmol)、Cu(OAc)2(237mg,1.31mmol)、TEA(1.52mL,10.9mmol)、吡啶(0.88mL,10.9mmol)和4A分子筛(5g)在DCM(10mL)中的混合物在空气下在室温搅拌3天。然后将反应混合物滤过，并将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物溶于EtOAc(15mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，并滤过。将滤液真空浓缩。将残留的粗油状物色谱纯化(SiO2；0％至30％EtOAc/己烷梯度，历时10分钟)，得到标题化合物(570mg,1.06mmol, 97％收率)，其为澄清油状物。LCMS[M+H]+＝537.3；1HNMR(CDCl3)δ:7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09(dd,J＝2.5,1.7Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),6.58(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),6.49(t,J＝2.3Hz,1H),3.78(d,J＝1.1Hz,2H),3.68(s,3H),2.00(dt,J＝11.4,4.1Hz,4H),1.62(dtd,J＝8.1,4.1,3.5,2.0Hz,4H),1.41-1.14(m,7H),0.97(s,9H),0.71(ddd,J＝8.1,6.3,4.1Hz,1H),0.18(s,6H)。
实施例70
将2-(2-(1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯(70A；32mg,0.060mmol)和1MNaOH水溶液(0.060mL,0.060mmol)在MeOH(1mL)/THF(1mL)中的混合物在室温搅拌3天，之后将反应混合物真空浓缩。将残留的粗油状物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤。将有机层真空浓缩。将残留的粗油状物经制备性HPLC纯化(柱:XBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度:25-65％B，历时10分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min)得到标题化合物(19mg,0.046mmol,76％收率)，其为浅棕色油状物。LCMS[M-H]+＝407.1；1HNMR(DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.85(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.40(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.34(s,1H),3.68(s,2H),2.09-1.97(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.68-1.48(m,4H),1.33-1.11(m,6H),1.00-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例71-74根据与实施例65相同的反应方案由中间体苯酚65B和适当的相应取代的芳基硼酸来合成。


实施例75-78根据与实施例39-45相同的反应方案由中间体苯酚7F和适当的相应取代的芳基硼酸来合成。


实施例79-86根据与实施例55相同的反应方案由中间体苯酚36I和适当的相应取代的芳基硼酸来合成。


实施例87-89根据与实施例65相同的反应方案来合成。用于这些合成的苯酚中间体为2-(2-(1-(4-氟-3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯以及适当的相应取代的芳基硼酸。2-(2-(1-(4-氟-3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯由2-(5-溴-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃使用与36I的合成相同的合成反应来合成。


实施例90-93根据与实施例65相同的反应方案来合成。用于这些合成的苯酚中间体为2-(2-(1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯以及适当的相应取代的芳基硼酸。2-(2-(1-(3-羟基-5-甲氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯由2-(3-溴-5-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃使用与36I的合成相同的合成反应来合成。


实施例94
2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)-N-羟基乙酰胺

94A.2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺

向2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸(23mg,0.053mmol)、HOBT(10mg,0.064mmol)、EDC(12mg,0.064mmol)在THF(1mL)/DMF(1mL)中的混合物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(7.5mg,0.064mmol)和TEA(0.074mL,0.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在将挥发物真空除去后，将残留物溶于EtOAc(5mL)，然后先后用10％枸橼酸水溶液(5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，滤过并真空浓缩。将粗产物(油状物)经色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷梯度(0％至50％，历时10分钟)]得到标题化合物(27mg,0.051mmol,96％收率)，其为澄清油状物。[M+Na]+＝554.4；1HNMR(CDCl3)δ:8.92(s,1H),7.13(t,J＝8.7Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),6.74-6.65(m,2H),6.53(dt,J＝9.7,2.3Hz,1H),4.99(t,J＝3.0Hz,1H),4.06-3.91(m,3H),3.83(s, 2H),3.66(dtd,J＝11.3,4.0,1.7Hz,1H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(d,J＝2.0Hz,3H),2.03-1.94(m,4H),1.91-1.77(m,3H),1.76-1.55(m,7H),1.50(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-110.95,-114.13。
94.2-(2-(1-(3-氟-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)-N-羟基乙酰胺

将部分A的化合物(27mg,0.051mmol)和甲酸(1mL,26.1mmol)的混合物在40℃搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将粗油状物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)得到标题化合物(13mg,0.028mmol,56％收率)，其为白色固体。[M+H]+＝448.3；[M-H]+＝446.5；1HNMR(CDCl3)δ:7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),6.75-6.65(m,2H),6.53(dt,J＝9.8,2.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.83(s,2H),3.55(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.10-1.90(m,4H),1.69(t,J＝7.9Hz,4H),1.50(t,J＝6.8Hz,2H),0.97-0.75(m,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-110.90,-114.12。
实施例95
2-(2-(1-(3,4-二氟-5-(4-氟苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

95A.2-(5-溴-2,3-二氟苯氧基)四氢-2H-吡喃

将5-溴-2,3-二氟苯酚(2.75g,13.16mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(2.39mL,26.3mmol)和PPTS(0.165g,0.658mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌1小时。此时，分析性HPLC显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。将 粗的油状产物经色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷的连续梯度(0％至20％，历时15分钟)]得到标题化合物(2.5g,8.5mmol,65％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.17(dt,J＝6.4,2.2Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.8,6.2,2.4Hz,1H),5.45(t,J＝3.0Hz,1H),3.88(td,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),2.11-1.82(m,3H),1.80-1.59(m,3H)；19FNMR(CDCl3)δ:-135.00,-158.84。
95B.(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)溴化镁

将实施例95A[2-(5-溴-2,3-二氟苯氧基)四氢-2H-吡喃](600mg,2.047mmol)、Mg(60mg,2.456mmol)和I2(5mg,0.020mmol)在THF(10mL)中的混合物在氮气下回流搅拌5小时，得到标题化合物(2.05mmol,100％收率)，其为棕色溶液，其直接用于下一步反应。
95C.4-甲基苯磺酸(1-(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

历时15分钟在-78℃向粗的实施例95B(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)溴化镁(2.05mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入实施例1E(4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(0.70g,1.50mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得的混合物在室温搅拌18小时。加入粉末状NaOH(0.60g,15.0mmol)并将反应混合物回流搅拌24小时，然后冷却至室温并在冰水和EtOAc(10mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mLx3)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷的连续梯度(0％至30％，历时14分钟)]得到标题化合物(0.20g,0.39mmol,26％收率)，其为澄清油状物。[M+Na]+＝531.2；1HNMR(CDCl3)δ:7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),5.47(t,J＝3.0Hz,1H),3.92(td,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.83-3.77(m,2H),3.75(s,2H),3.62(dtd,J ＝11.4,3.9,1.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.07-1.82(m,6H),1.77-1.58(m,8H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.20(d,J＝20Hz),-160.08(d,J＝20Hz)。
95D.2-(1-(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈

标题化合物使用与由37A合成实施例37B类似的操作制备。得到标题化合物(0.137g,0.377mmol,96％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.00(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.84(ddd,J＝11.4,6.7,2.2Hz,1H),5.48(t,J＝3.0Hz,1H),3.98-3.85(m,3H),3.63(dtd,J＝11.5,3.9,1.5Hz,1H),2.22(s,2H),2.09-1.57(m,14H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.09(d,J＝20.1Hz),-159.94(d,J＝20.0Hz)。
95E.2-(1-(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛

标题化合物使用与由37B合成实施例37C类似的操作制备。得到标题化合物(0.12g,0.33mmol,87％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:9.75(s,1H),6.93(dt,J＝6.9,2.0Hz,1H),6.82-6.72(m,1H),5.40(t,J＝3.0Hz,1H),3.92-3.81(m,3H),3.56(dtd,J＝11.5,3.9,1.6Hz,1H),2.19(d,J＝2.7Hz,2H),1.99-1.50(m,14H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.26(d,J＝20.1Hz),-160.18(d,J＝21.0Hz)。
95F.2-(1-(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇

标题化合物使用与由37C合成实施例37D类似的操作制备。得到标题化合物(0.081g,0.22mmol,67％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.00(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.85(ddd,J＝11.4,6.8,2.2Hz,1H),5.47(t,J＝2.9Hz,1H),3.93(td,J＝10.9,3.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.68(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(dtd,J＝11.4,4.0,1.6Hz,1H),2.04-1.81(m,7H),1.76-1.58(m,8H),1.44(t,J＝7.2Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.44(d,J＝20.7Hz),-160.44(d,J＝21.1Hz)。
95G.2-(2-(1-(3,4-二氟-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

标题化合物使用与由6B合成2-(2-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(合成实施例6的倒数第二步)类似的操作制备。得到标题化合物(74mg,0.15mmol,70％收率)，其为澄清油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.00(dt,J＝7.0,1.9Hz,1H),6.85(ddt,J＝11.5,6.8,2.5Hz,1H),5.48(t,J＝3.1Hz,1H),3.98-3.91(m,3H),3.88-3.83(m,2H),3.63(dtd,J＝11.6,3.9,1.5Hz,1H),3.55(t,J＝6.9Hz,2H),2.02-1.90(m,6H),1.75-1.66(m,6H),1.54-1.47(m,13H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.51(d,J＝20.1Hz),-160.53(d,J＝20.1Hz)。
95H.2-(2-(1-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

标题化合物使用与合成实施例7F类似的操作制备。得到标题化合物(41 mg,0.10mmol,67％收率)，其为澄清油状物。[M-H]+＝397.4；1HNMR(CDCl3)δ:6.81-6.71(m,2H),5.98(s,1H),3.94(s,2H),3.85(s,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.99-1.89(m,4H),1.71(dd,J＝9.3,6.6Hz,4H),1.54-1.47(m,11H)；19FNMR(CDCl3)δ:-137.67(d,J＝20.6Hz),-166.10(d,J＝20.9Hz)。
95.2-(2-(1-(3,4-二氟-5-(4-氟苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

标题化合物使用与合成实施例21类似的操作制备，除了使用(4-氟苯基)硼酸替代吡啶-3-硼酸。得到标题化合物(29mg,0.065mmol,65％收率)，其为浅黄色油状物。[M-H]+＝435.4；1HNMR(CDCl3)δ:8.14(brs,1H),7.07-6.90(m,5H),6.81(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.82(s,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.00-1.84(m,4H),1.69(t,J＝7.8Hz,4H),1.51(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-119.92,-135.68(d,J＝20.4Hz),-157.59(d,J＝20.5Hz)。
实施例96
2-(((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)甲基)环丙烷羧酸

96A.1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛

在-78℃将DMSO(0.50mL,7.04mmol)逐滴加入至草酰氯(1.76mL2MDCM溶液,3.52mmol)。在-78℃搅拌15分钟后，逐滴加入实施例5A[(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇](0.91g,2.93mmol)在DCM(10mL)中的溶液。15分钟后，逐滴加入TEA(2.04mL,14.7mmol)。将反应混合物温热至室温且保持2小时，然后真空浓缩。将粗产物溶于EtOAc(10mL)并用1NHCl水溶液(3x10mL)、水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物色谱纯化[SiO2；EtOAc/ 己烷的连续梯度(0％至50％，历时12分钟)]得到标题化合物(0.89g,2.89mmol,98％收率)，其为澄清油状物。[M+H]+＝309.09；1HNMR(CDCl3)δ:9.55(s,1H),7.39-7.26(m,3H),7.20-7.08(m,3H),7.06-6.99(m,2H),6.93-6.87(m,1H),4.12(t,J＝1.5Hz,2H),2.22-1.99(m,6H),1.98-1.88(m,2H)。
96B.2,2,6,6-四甲基-1-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)哌啶-4-醇

历时5小时在室温向96A[1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲醛](452mg,1.47mmol)、4-羟基-TEMPO(252mg,1.47mmol)、Cu(I)Cl(15mg,0.15mmol)在iPrOH(7mL)/水(0.6mL)中的混合物中逐滴加入30％H2O2水溶液(0.299mL,2.93mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18小时并滤过。将滤液用EtOAc(5mL)稀释，用水(3mLx3)洗涤，并真空浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(107mg,0.237mmol,16％收率)，其为澄清油状物。同时回收副产物1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸(117mg,0.361mmol,25％收率)。[M+H]+＝452.2；1HNMR(CDCl3)δ:7.35-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.03(m,3H),7.00-6.95(m,2H),6.89-6.84(m,1H),4.20-4.06(m,3H),2.42-2.19(m,11H),2.10(t,J＝17.0Hz,2H),1.56(s,6H),1.45(s,6H)。
96C.1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-醇

将96B[2,2,6,6-四甲基-1-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)哌啶-4-醇](140mg,0.310mmol)、活化的锌粉(203mg,3.10mmol)和HOAc(3.55mL,62.0mmol)在THF(1mL)/水(0.5mL)中的混合物在室温搅拌 3天，然后滤过。将滤液溶于EtOAc(5mL)并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷的连续梯度(0％至50％，历时10分钟)]得到标题化合物(62mg,0.209mmol,68％收率)，其为澄清油状物。[M+Na]+＝319.1；1HNMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(m,3H),7.20-7.09(m,3H),7.06-6.99(m,2H),6.92-6.86(m,1H),3.88(t,J＝1.6Hz,2H),2.24-2.12(m,4H),2.01-1.84(m,4H),1.70(s,1H)。
96D.(E)-4-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)丁-2-烯酸甲酯

将96C[1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-醇](63mg,0.213mmol)、4-溴巴豆酸甲酯(0.075mL,0.64mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.334mL,1.49mmol)和AgOTf(164mg,0.64mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物在室温在黑暗中搅拌3天。LC-MS显示产生产物，并将反应混合物滤过。将滤液真空浓缩。将粗产物色谱纯化[SiO2；EtOAc/己烷的连续梯度(0％至10％，历时10分钟)]得到标题化合物(42mg,0.106mmol,50％收率)，其为油状物。1HNMR(CDCl3)δ:7.28-7.17(m,3H),7.07-6.98(m,3H),6.94-6.86(m,3H),6.78(ddd,J＝8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.02(dt,J＝15.6,2.2Hz,1H),4.07(dd,J＝4.2,2.1Hz,2H),3.84(t,J＝1.4Hz,2H),3.67(s,3H),2.11-2.03(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.86-1.77(m,2H)。
96.2-(((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)甲基)环丙烷羧酸

在0℃在氩气下向三甲基氧化锍碘化物(297mg,1.35mmol)和60％NaH/矿物油(54mg,1.35mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中加入实施例96D[(E)-4-((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)氧基)丁-2-烯酸甲酯](41mg,0.10mmol)在无水DMSO(1mL)中的溶液。2小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220 nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的50％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(1.9mg,4.34μmol,4％收率)，其为油状物。[M-H]+＝393.3；1HNMR(CDCl3)δ:7.38-7.31(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.17-7.09(m,3H),7.03-6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.1,2.5,1.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.45(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),3.36(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.19-2.10(m,4H),2.03-1.80(m,4H),1.77-1.67(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.30-1.24(m,1H),1.03-0.93(m,1H)。
实施例97
反式-2-(((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)甲基)环丙烷羧酸

97A.反式-2-(((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯

向实施例5A化合物(30mg,0.068mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的0℃溶液中先后加入2,6-二叔丁基吡啶(0.046mL,0.20mmol)和AgOTf(52mg,0.20mmol)。将混合物在0℃在氮气下搅拌30分钟。加入反式-2-(溴甲基)环丙烷羧酸甲酯(39mg,0.20mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌70小时。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并经填料滤过。将滤液真空浓缩得到标题化合物，其无需进一步纯化即可直接使用。LCMS,[M+H]+＝423.2。
97B.反式-2-(((1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)甲基)环丙烷羧酸

向粗的97A化合物中加入THF(0.5mL)、MeOH(1mL)、水(0.5mL)和KOH(0.19g,3.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液中和为pH＝～2-3。将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化，采用以下条件：柱:XBridgeShieldRP18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；流动相B:含有10-mMNH4OAc的95:5乙腈:水；梯度:10-100％B，历时20分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min。合并含有预期产物的馏分并经离心蒸发浓缩(白色固体,11mg,38％收率，来自实施例5A化合物)。LCMS,[M-H]+＝407.2；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(s,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.41-3.33(m,1H),3.22(dd,J＝10.9,6.5Hz,1H),3.12(s,2H),2.06-2.0(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.49-1.38(m,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,1H),0.82-0.75(brs,1H)。HPLC:RT＝1.62分钟，纯度＝98％；分析性LC/MS条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc的5:95乙腈:水；流动相B:含有10mMNH4OAc的95:5MeCN:H2O；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。
实施例98(单一的对映异构体；绝对立体化学未确定，任意示出)

实施例99(单一的对映异构体；绝对立体化学未确定，任意示出)。

将外消旋的实施例97的两个单独的对映异构体经手性制备性HPLC分离(仪器:PICSolution200SFC；柱:OJ-H,21x250mm,5μ；流动相:15％IPA-0.1％FA/85％CO2；流动条件:45mL/min,150巴,40℃；检测器波长:220nm；注射详细描述:0.5mL4mg/mLACN:EtOH溶液(1:1))。第 一个洗脱出的对映异构体指定为实施例98,(2.3mg,纯度＝96％):>99％ee。第二个洗脱出的对映异构体指定为实施例99(2.9mg,纯度＝96％):98.2％ee。
实施例100
2-(2-(4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸

100A.4-亚甲基-1-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)环己烷羧酸乙酯

在0℃将n-BuLi(3.33mL2.5M己烷溶液；8.32mmol)缓慢加入至二环己基胺(1.65mL,8.32mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中并搅拌30分钟。然后，将4-亚甲基环己烷羧酸乙酯(实施例30A化合物；1.18g,7.04mmol)在甲苯(2mL)中的溶液缓慢加入至二环己基氨基锂溶液，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在分离烧瓶中，将二-μ-溴二(三-叔丁基膦基)二钯(I)(25mg,0.032mmol)在甲苯(1mL)中的溶液用氮气净化并加入至反应混合物中。最后，加入2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃(2.0g,7.78mmol)在甲苯(5mL)中的溶液，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，经填料滤过，用EtOAc(25mL)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质色谱纯化(SiO2；100:0至60:40己烷/EtOAc的连续梯度)，得到标题化合物(2.4g,86％收率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H2O]+＝408.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.94(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.66(br.s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.79-3.73(m,2H),2.61-2.52(m,2H),2.36-2.18(m,4H),1.87-1.77(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.92(m,2H),0.01(s,9H)。
100B.(4-亚甲基-1-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)环己基)甲醇

在0℃将LiAlH4(7.22mL1.0MTHF溶液,7.22mmol)逐滴加入至部分A化合物(2.35g,6.02mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后冷却至0℃并用水(5mL)和MeOH(3mL)小心淬灭，并搅拌10分钟。将混合物经填料滤过，用EtOAc稀释，用1NHCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至60:40己烷/EtOAc的连续梯度)，得到标题化合物(1.79g,85％收率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.97(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),5.25-5.22(m,2H),4.61(s,2H),3.82-3.74(m,2H),3.53(s,2H),2.33-2.18(m,4H),2.17-2.07(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.00-0.94(m,2H),0.03-0.00(m,9H)。
100C.(6-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)甲醇

历时30分钟向部分B化合物在丙酮(12mL)和水(12mL)中的溶液中分三批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.911g,5.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用DCM稀释，用水洗涤，并真空浓缩。将粗的溴代醇产物溶于MeOH(5mL)和几滴水，之后加入固体NaOH(0.195g,4.88mmol)并将反应混合物在室温搅拌20分钟。将混合物真空浓缩除去MeOH，然后用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质色谱纯化(SiO2；100:0至0:100的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(0.84g,47％收率)，其为无色油状物。该物质为～70:30的非对映异构体混合物。
100D.(4-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)甲醇

将部分C化合物(0.84g,2.30mmol)和TsOH.H2O(0.022g,0.12mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM稀释， 用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至0:100的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(0.588g,70％收率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.98-6.89(m,3H),5.22(s,2H),4.02(d,J＝1.3Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.15-2.02(m,4H),2.01-1.93(m,2H),1.65(br.s.,2H),1.01-0.93(m,2H),0.01(s,9H)。
100E.4-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛

向部分D化合物(0.60g,1.65mmol)和NaHCO3(1.38g,16.5mmol)在DCM(8mL)中的0℃混合物中加入Dess-Martin高碘烷(0.838g,1.96mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2.5小时，然后经填料滤过，用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至40:60的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(0.41g,69％收率)，其为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.29-7.22(m,1H),6.97-6.90(m,3H),5.22(s,2H),4.10(s,2H),3.81-3.74(m,2H),2.17-1.87(m,8H),1.01-0.93(m,2H),0.01(s,9H)。
100F.三甲基(2-((3-(1-乙烯基-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯氧基)甲氧基)乙基)甲硅烷

在0℃将n-BuLi(0.66mL2.5M己烷溶液；1.66mmol)加入至甲基三苯基磷鎓溴化物(0.591g,1.66mmol)在THF(7mL)中的混悬液中并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入部分E化合物(0.40g,1.10mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌3小时，然后用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至60:40的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(0.241g,54.5％收率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.21(m,1H),6.94(td,J＝8.0,1.9Hz,3H),5.95-5.84(m,1H),5.25-5.17(m,3H),5.07(dd,J＝10.9,1.4Hz,1H),4.07(d,J＝1.3Hz,2H),3.81-3.74(m,2H),2.18-1.79(m,8H), 1.00-0.93(m,2H),0.04--0.02(m,9H)。
100G.2-(4-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙醇

向部分F化合物(200mg,0.555mmol)在THF(3mL)中的0℃溶液中加入硼烷-二甲硫醚络合物(0.56mL2.0MTHF溶液,1.11mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入NaOH水溶液(1.7mL1N溶液,1.7mmol)和30％H2O2水溶液(0.23mL,2.22mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至50:50的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(110mg,52％收率)，其为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝379.4.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.21(m,1H),6.97-6.89(m,3H),5.22(s,2H),3.99(t,J＝1.3Hz,2H),3.86-3.73(m,4H),2.18-1.88(m,6H),1.75-1.63(m,4H),1.00-0.92(m,2H),0.01(s,9H)。
100H.2-(2-(4-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

在0℃将KOtBu(0.79g,7.04mmol)加入至部分G化合物(0.533g,1.41mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中并将反应混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.62mL,4.22mmol)并将反应混合物温热至室温并搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至50:50的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(0.403g,58％收率)，其为无色油状物。LCMS[M+H]+＝493.5。
100I.2-(2-(4-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将HCl(0.41mL4N二噁烷溶液；1.64mmol)加入至部分H化合物(0.40g,0.81mmol)在DCM(2mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌20分钟， 然后真空浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到标题化合物(0.253g.86％收率)。LCMS[M+H]+＝363.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(t,J＝2.0Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),3.99(s,2H),3.97(s,2H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.09-1.87(m,6H),1.85-1.74(m,4H),1.49(s,9H)。
100J.2-(2-(4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将部分I化合物(17mg,0.05mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(16mg,0.09mmol)、Cu(II)OAc2(26mg,0.14mmol)、吡啶(38μL,0.47mmol)、Et3N(19.6μL,0.14mmol)和4A分子筛(60mg)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温在空气下搅拌3天。将反应混合物经填料滤过，用DCM稀释，用1NHCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物使用制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μ；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由40％B至100％B的连续梯度+5分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1MeOH-H2O-TFA且B＝90:10:0.1MeOH-H2O-TFA)，得到标题化合物(12mg,53％收率)，其为棕色油状物。LCMS[M+H]+＝487.3.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.23(m,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.83-6.77(m,2H),6.76-6.71(m,1H),3.99-3.94(m,4H),3.90(s,3H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.09-1.86(m,6H),1.84-1.73(m,4H),1.49(s,9H)。
实施例100.2-(2-(4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸

将部分J化合物(12mg,0.03mmol)和TFA(0.2mL,2.60mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物使用制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μ；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由40％B至100％B的连续梯度+5 分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1MeOH-H2O-TFA且B＝90:10:0.1MeOH-H2O-TFA)，得到标题化合物(8.5mg,23％收率)，其为灰白色胶状物。LCMS[M+H]+＝431.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝15.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.84-6.78(m,2H),6.77-6.72(m,1H),4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.90(s,3H),3.74(t,J＝5.3Hz,2H),2.18-2.04(m,4H),2.02-1.90(m,2H),1.80(t,J＝5.4Hz,2H),1.74-1.63(m,2H)。HPLC-1:RT＝12.5分钟，纯度＝99.0％；HPLC-2:RT＝11.7分钟，纯度＝98％。
实施例101-107使用与由中间体苯酚实施例100I合成实施例100(经与适当的相应取代的芳基或杂芳基硼酸的Chan-Lam偶联，随后进行酯脱保护)相同的一般2步反应方案来合成。



实施例108.2-(2-(4-(3-氟-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸

实施例108使用与将实施例100A转化为实施例100相同的反应方案来合成(除了使用2-(3-溴-5-氟-苯氧基)四氢-2H-吡喃替代2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃)。LCMS[M+H]+＝433.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.76-6.67(m,4H),6.53(dt,J＝9.7,2.1Hz,1H),4.09(s,2H),4.00(s,2H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.27(d,J＝1.7Hz,3H),2.16-2.00(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.80(t,J＝5.3Hz,2H),1.73-1.64(m,2H)。HPLC-1:RT＝14.0分钟，纯度＝96.0％；HPLC-2:RT＝12.6分钟，纯度＝97％。
实施例109.2-(2-(4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基) 乙氧基)乙酸

实施例109由实施例5部分1化合物使用与用于合成实施例14相似的操作制备，除了使用2-碘吡啶替代4-碘吡啶。LCMS[M+H]+＝384.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝4.2Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.6,7.1,1.9Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.09(s,2H),4.05(s,2H),3.74(t,J＝5.3Hz,2H),2.17-2.05(m,4H),2.04-1.93(m,2H),1.80(t,J＝5.4Hz,2H),1.74-1.63(m,2H)。
实施例110.2-(3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙氧基)乙酸

110A.甲磺酸2-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙酯

向实施例31部分C化合物(82mg,0.253mmol)和Et3N(0.11mL,0.76mmol)在DCM(2mL)中的0℃溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.024mL,0.30mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用DCM稀释，用1NHCl水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到标题化合物(100mg,100％收率)。LCMS[M+H]+＝403.3。
110B.3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙腈

将110A化合物(100mg,0.25mmol)和NaCN(61mg,1.2mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，用1NHCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗物质色谱纯化(SiO2；100:0至50:50的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(62mg,75％收率)， 其为无色油状物。LCMS[M+H]+＝334.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.1Hz,3H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.96(s,2H),2.47-2.41(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.00-1.89(m,4H),1.84-1.78(m,2H),1.74-1.64(m,2H)。
110C.3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙醛

向110B化合物(62mg,0.19mmol)在DCM(2mL)中的-78℃溶液中加入DIBAL-H(0.24mL1M甲苯溶液；0.24mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌2小时。加入(300mg)并将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物在室温搅拌30分钟，然后经和MgSO4的1:1混合物滤过并将滤液真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；100:0至0:100的己烷/EtOAc连续梯度)，得到标题化合物(34mg,54％收率)，其为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(t,J＝1.8Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.03-6.95(m,4H),6.87-6.82(m,1H),4.01-3.90(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.12-1.87(m,6H),1.82-1.76(m,2H),1.75-1.60(m,2H)。
110D.3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙-1-醇

向110C化合物(35mg,0.10mmol)在DCM(2mL)中的-78℃溶液中加入DIBAL-H(0.16mL1M甲苯溶液；16mmol)并将溶液在-78℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaH4Cl水溶液淬灭并加入(200mg)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后经和MgSO4的1:1混合物滤过，并真空浓缩得到标题化合物(22mg,77％收率)。LCMS[M+H]+＝339.4。
110E.2-(3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯

将2-溴乙酸叔丁酯(0.026mL,0.18mmol)加入至110D化合物(20mg,0.06mmol)和KOtBu(33mg,0.30mmol)在甲苯(1mL)中的混合物中并将反应混合物超声5分钟，然后搅拌30分钟。将混合物用DCM稀释，用1NHCl水溶液洗涤,干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗产物使用制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μ；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由40％B至100％B的连续梯度+5分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1MeOH-H2O-TFA且B＝90:10:0.1MeOH-H2O-TFA)，得到标题化合物(11mg,39％收率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,2H),7.27(d,J＝15.9Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.04-6.96(m,4H),6.83(ddd,J＝8.1,2.4,0.8Hz,1H),3.98(s,2H),3.96(s,2H),3.53(t,J＝6.5Hz,2H),2.09-2.01(m,2H),1.98-1.86(m,4H),1.74-1.64(m,4H),1.55-1.44(m,11H)。
实施例110.2-(3-(4-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)丙氧基)乙酸

将110E化合物(10.5mg,0.02mmol)和TFA(0.5mL,6.49mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物使用制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μ；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的0％B至100％B的连续梯度+5分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1ACN-H2O-TFA且B＝90:10:0.1ACN-H2O-TFA)，得到标题化合物(7.5mg,79％收率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝397.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,2H),7.27(d,J＝15.9Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.03-6.96(m,4H),6.84(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),4.10(s,2H),3.98(s,2H),3.61(t,J＝6.3Hz,2H),2.11-1.87(m,6H),1.78-1.62(m,4H),1.58-1.52(m,2H)。HPLC-1:RT＝13.2分钟，纯度＝98.0％；HPLC-2:RT＝12.2分钟，纯度＝97％。
实施例111.2-(2-(4-(3-(环己基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙 氧基)乙酸

111A.2-(2-(4-(3-(环己基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

向实施例5部分1化合物(20mg,0.06mmol)和碘环己烷(116mg,0.55mmol)在DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中加入NaH(4.4mg,0.11mmol)，并将混合物加热至50℃并搅拌4小时，然后冷却至室温并用几滴水淬灭。将粗产物经制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μm；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的0％B至100％B的连续梯度+5分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1ACN-H2O-TFA且B＝90:10:0.1ACN-H2O-TFA)，得到标题化合物(7mg,29％收率)，其为棕色油状物。LCMS[M+H]+＝445.5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.78-6.72(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.99(s,2H),3.96(s,2H),3.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.12-1.87(m,8H),1.86-1.70(m,6H),1.63-1.24(m,15H)。
实施例111.2-(2-(4-(3-(环己基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-1-基)乙氧基)乙酸

将111A化合物(7mg,0.016mmol)和TFA(0.2mL,2.60mmol)在DCM(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(LunaAxiaC185μ；30x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟的0％B至100％B的连续梯度+5分钟保持在100％B，其中A＝10:90:0.1ACN-H2O-TFA且B＝90:10:0.1ACN-H2O-TFA)，得到标题化合物(4.5mg,71％收率)，其为白色固体。LCMS[M+H]+＝389.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,1H),6.85-6.75(m,3H),4.27-4.19(m,1H),4.09(s,2H),4.05(s,2H),3.74(t,J＝5.3Hz,2H), 2.17-2.05(m,4H),2.03-1.90(m,4H),1.87-1.74(m,J＝5.3,5.3Hz,4H),1.73-1.64(m,1H),1.62-1.47(m,3H),1.44-1.24(m,4H)。
实施例112-114使用与用于由实施例100A化合物制备实施例100相同的合成途径来合成，除了使用2-(3-溴-6-氟-苯氧基)四氢-2H-吡喃替代2-(3-溴苯氧基)四氢-2H-吡喃)。


实施例115.2-(2-(1-(3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

实施例115使用与由中间体苯酚7F合成实施例39-45相同的2步反应方案来合成，但使用6-甲基吡啶-3-基硼酸。LCMS,[M-H]+＝396.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.18(br.s,1H),7.35-7.25(m,3H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(br.s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.58-3.43(m,2H),2.44(s,3H),2.06-1.96(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.68-1.54(m,4H),1.40-1.34(m,2H),1.28-1.20(m,2H)。
实施例116.2-(2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

116A.2-溴-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶

将3,4-二氟苯酚(1.55g,11.9mmol)、2,6-二溴吡啶(2.82g,11.9mmol)和Cs2CO3(3.88g,11.9mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温。将EtOAc(10mL)和1NNaOH水溶液(20mL)加入至反应混合物中。分离有机层并用水(3x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并滤过。将滤液真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；0％至10％的EtOAc/己烷连续梯度，历时12分钟)，得到标题化合物(2.90g,10.1mmol,85％收率)，其为澄清油状物，其最终变为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ:7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(q,J＝9.1Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H)；19FNMR(CDCl3)δ:-134.55(d,J＝21.4Hz),-142.14(d,J＝21.3Hz)。
116B.4-甲基苯磺酸(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯

4-甲基苯磺酸(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲酯由化合物116A和4-氧代环己烷-1,1-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)使用与合成实施例37A类似的操作制备。得到标题化合物(0.078g,0.156mmol,8％收率)，其为浅黄色油状物。[M+H]+＝502.4；1HNMR(CDCl3)δ:8.18(ddd,J＝4.9,2.0,0.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(ddd,J＝8.3,7.2,2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.13(ddd,J＝5.3,3.0,2.0Hz,1H),7.01(ddd,J＝7.2,5.0,0.9Hz,1H),6.94-6.85(m,2H),3.79(t,J＝1.4Hz,2H),3.74(s,2H),2.46(s,3H),2.37-2.26(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.77-1.54(m,4H)；19FNMR(CDCl3)δ:-135.92(d,J＝20.8Hz),-143.57(d,J＝20.7Hz)。
116C.2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈

2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙腈由化合物116B使用与用于合成实施例37B类似的操作制备。得到标题化合物(55mg,0.15mmol,99％收率)，其为浅棕色油状物。[M+H]+＝357.1；(CDCl3)δ:8.18(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.2,7.1,2.0Hz,1H),7.15(ddd,J＝5.3,3.0,2.0Hz,1H),7.02(ddd,J＝7.3,5.0,1.0Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),3.90(t,J＝1.4Hz,2H),2.49-2.34(m,2H),2.22(s,2H),2.09-1.99(m,2H),1.91-1.75(m,4H)；19FNMR(CDCl3)δ:-135.79(d,J＝21.0Hz),-143.58(d,J＝21.1Hz)。
116D.2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛

2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醛由化 合物116C使用与用于合成实施例37C类似的操作制备。得到标题化合物(54mg,0.150mmol,97％收率)，其为澄清油状物。[M+Na]+＝392.1；1HNMR(CDCl3)δ:9.83(t,J＝2.6Hz,1H),8.19(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.3,7.2,2.1Hz,1H),7.15(ddd,J＝5.4,2.9,1.9Hz,1H),7.01(ddd,J＝7.3,4.9,0.9Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),3.93(t,J＝1.4Hz,2H),2.47-2.33(m,2H),2.27(d,J＝2.7Hz,2H),2.07-1.96(m,2H),1.96-1.78(m,4H)；19FNMR(CDCl3)δ:-135.95(d,J＝20.5Hz),-143.59(d,J＝20.8Hz)。
116E.2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇

2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇由化合物116D使用与用于合成实施例37D类似的操作制备。得到标题化合物(42mg,0.116mmol,77％收率)，其为澄清油状物。[M+H]+＝362.1；1HNMR(CDCl3)δ:8.18(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.4,7.2,2.0Hz,1H),7.15(ddd,J＝5.3,3.0,2.0Hz,1H),7.00(ddd,J＝7.2,5.0,1.0Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),3.82(t,J＝1.3Hz,2H),3.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.28(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.45(t,J＝7.2Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-136.08(d,J＝21.3Hz),-143.49(d,J＝20.6Hz)。
实施例116
向2-(1-(6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙醇(42mg,0.116mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入Bu4NCl.H2O(10.3mg,0.035mmol)。将反应混合物冷却至0℃，之后加入35％NaOH水溶液(0.15mL)，随后加入溴乙酸叔丁酯(0.021mL,0.139mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，之后分离有机层，用H2O(5x15mL)和盐水(15mL)洗涤直到pH～7并真空浓缩。将粗的叔丁酯产物与HCO2H(0.5mL)在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将粗的羧酸产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830x100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+2分钟时间保持在100％B，其中A＝ 90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物的TFA盐(27mg,0.050mmol,43％收率)，其为油状物。[M-H]+＝418.2；1HNMR(CDCl3)δ:9.14(s,1H),8.29(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.8,7.3,2.0Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),6.94-6.83(m,2H),4.09(s,2H),3.83(d,J＝1.4Hz,2H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.78-1.64(m,4H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H)；19FNMR(CDCl3)δ:-75.91,-135.20(d,J＝21Hz),-142.33(d,J＝21Hz)。
实施例117.2-(2-(1-(3-(3-羟基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

117A.2-(2-(1-(3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯

将实施例7F化合物[2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯](350mg,0.97mmol)、(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)硼酸(244mg,0.97mmol)、Cu(OAc)2(144mg,0.97mmol)、Et3N(98mg,0.97mmol)和吡啶(76mg,0.97mmol)以及4A分子筛(1g)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌4天。然后将反应混合物滤过，并将滤液真空浓缩。将粗产物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，并滤过。将滤液真空浓缩并经色谱纯化(SiO2；0-40％的EtOAc/己烷连续梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(380mg,69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.05(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.66(ddd,J＝8.1,2.5,1.1Hz,1H),6.43-6.37(m,2H),6.31(t,J＝2.3Hz,1H),3.76(s,2H),3.67(s,2H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.87(s,2H),1.83(dd,J＝10.7,5.4Hz,4H),1.62-1.49(m,4H),1.31(s,9H),0.81-0.77(m,9H),0.02--0.02(m,6H)。
实施例117
向实施例117A[2-(2-(1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)苯 基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯](12mg,0.021mmol)在1mLMeOH中的溶液中加入1NNaOH水溶液(0.105mL,0.105mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH～2并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤并真空浓缩。将残留物经制备性LC/MS纯化，其采用以下条件：柱:WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度:20-55％B，历时15分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min。合并含有预期产物的馏分并经离心蒸发干燥。标题产物的收率为4.4mg(51％)且其经LCMS评估的纯度为96％。两次分析性LC/MS注射用于确定最终纯度。注射1条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc水溶液的5:95MeCN:水；流动相B:含有10mMNH4OAc水溶液的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。注射2条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。LCMS,[M+Na]+＝421。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.36-7.23(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.03(s,1H),6.85(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.52(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.40(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.34(t,J＝2.2Hz,1H),3.90(s,2H),3.75(s,2H),3.48(t,J＝1.0Hz,2H),2.09-1.98(m,2H),1.80(td,J＝10.9,5.4Hz,2H),1.71-1.57(m,4H),1.39(t,J＝6.9Hz,2H)。
实施例118.(1R,2R)-2-(2-(1-(3-(3-乙基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸

118A.(1R,2R)-2-(2-(1-(3-(3-乙基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯

将实施例65B[(1R,2R)-2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯](25mg,0.076mmol)、(3-乙基苯基)硼酸(15mg,0.098mmol)、Cu(OAc)2(14mg,0.091mmol)、Et3N(0.105mL,0.757mmol)、吡啶(0.061mL,0.76mmol)和4A分子筛(0.5g)在DCM(3mL)中的混合物在空气气氛下搅拌3天。将反应混合物滤过并将滤液真空浓缩。将粗油状物溶于EtOAc(5mL)并用1NHCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并滤过。将滤液真空浓缩并经色谱纯化(SiO2；0-40％的EtOAc/己烷连续梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(22mg,67％)。[M+Na]+＝457，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,2H),6.95(dd,J＝7.6,0.6Hz,1H),6.90-6.78(m,3H),3.80(s,2H),3.70(s,3H),2.65(q,J＝7.7Hz,2H),2.07-1.98(m,4H),1.74-1.61(m,4H),1.33-1.20(m,10H),0.80-0.68(m,1H)。
实施例118
向实施例65B化合物[(1R,2R)-2-(2-(1-(3-(3-乙基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙基)环丙烷羧酸甲酯](22mg,0.051mmol)在1mLMeOH中的溶液中加入1NNaOH水溶液(0.5mL；0.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物用1NHCl水溶液酸化为pH～2并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。将滤液真空浓缩并将粗产物经制备性LC/MS纯化，其采用以下条件：柱:WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度:45-85％B，历时10分钟，然后5分钟保持在100％B；流速:20mL/min。合并含有预期产物的馏分并经离心蒸发干燥。产物的收率为12.3mg，且其经LCMS分析评估的纯度为100％。两次分析性LC/MS注射用于确定最终纯度。注射1条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc水溶液的5:95MeCN:水；流动相B:含有10mMNH4OAc水溶液的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，在220nm。注射2条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。[M-1]+＝419，1HNMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.01-7.95(m,1H),7.29(td,J＝7.8,5.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.82(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.68(s,2H),2.60(q,J＝7.7Hz,2H),2.08-1.95(m,2H),1.79(td,J＝11.1,4.7Hz,2H),1.65-1.48(m,4H),1.31-1.12(m,9H),0.95(dt,J＝8.1,4.2Hz,1H),0.74-0.64(m,1H)。
实施例119.2-(2-(1-(3-(3-乙基苯氧基)苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸

标题化合物使用与由中间体苯酚7F[2-(2-(1-(3-羟基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)乙氧基)乙酸叔丁酯]合成实施例39-45相同的反应方案来制备。得到标题化合物，其为浅黄色油状物(13mg,66％)且其经LCMS分析评估的纯度为96％。两次分析性LC/MS注射用于确定最终纯度。注射1条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有10mMNH4OAc水溶液的5:95MeCN:水；流动相B:含有10mMNH4OAc水溶液的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。注射2条件：柱:WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:含有0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B:含有0.1％TFA的95:5MeCN:水；温度:50℃；梯度:0-100％B，历时3分钟，然后0.75分钟保持在100％B；流速:1.11mL/min；检测:UV，220nm。[M+Na]+＝433，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.23(m,2H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(br.s.,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.84-6.72(m,2H),3.74(s.,2H),3.51-3.41(s,2H),3.32-3.23(m,2H),2.60(q,J＝7.4Hz,2H),2.51-2.47(m,2H),2.04(s.,2H),1.90-1.55(m,6H),1.17(t,J＝7.7Hz,3H)。
实施例120.2-(3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙基)环丙烷羧酸

120A.4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁醛

历时5分钟向实施例57化合物[4-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁-1-醇](110mg,0.312mmol)在DCM(3mL)中的0℃溶液中加入Dess-Martin高碘烷(159mg,0.375mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌2小时。然后加入饱和NaHCO3-Na2S2O3水溶液，并将反应混合物在室温搅拌5分钟。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；0至40％的EtOAc/己烷连续梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(60mg,55％收率和98％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.41-7.32(m,3H),7.32-7.27(m,J＝15.8Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.87(ddd,J＝8.1,2.5,1.1Hz,1H),3.83(s,2H),2.46(td,J＝7.3,1.5Hz,2H),2.09-1.95(m,5H),1.81-1.58(m,7H),1.23-1.14(m,2H)。
120B.(E)-6-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)己-2-烯酸甲酯

在氩气下将膦酰基乙酸三甲酯(47mg,0.26mmol)和DBU(39mg,0.26mmol)先后加入至LiCl(11mg；0.26mmol)在MeCN(0.6mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，之后加入120A化合物[4-(1-(3-苯氧基-苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丁醛](60mg,0.171mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物用乙醚稀释并先后用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并真空浓缩。将粗产物色谱纯化(SiO2；0至40％的EtOAc/ 己烷连续梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(65mg,89％)。[MS+H]+＝407,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.19(m,3H),7.10-6.97(m,3H),6.95-6.88(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.77(ddd,J＝8.0,2.5,0.9Hz,1H),5.75(dt,J＝15.6,1.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.66(s,3H),2.11(qd,J＝7.2,1.5Hz,2H),1.93(dd,J＝9.5,5.3Hz,4H),1.67-1.51(m,4H),1.40-1.25(m,2H),1.14-1.02(m,2H)。
120C.2-(3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙基)环丙烷羧酸甲酯

历时10分钟在0℃向Et2O(5mL)和40％KOH水溶液(3mL)的剧烈搅拌的混合物中分批加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(470mg,1.60mmol)。加入MNNG完成后，停止搅拌并分离水层。在5分钟内将含醚层用KOH片干燥两次，然后倒入实施例120B化合物[(E)-6-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)己-2-烯酸甲酯](65mg,0.160mmol)在THF(1mL)中的溶液中。随后加入Pd(OAc)2(3.6mg,0.016mmol)在THF(0.2mL)中的溶液并将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1小时。将挥发物真空除去并将粗产物色谱纯化(SiO2；0至40％的EtOAc/己烷连续梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(66mg,94％)。[MS+H]+＝421。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝8.6,7.5Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(dd,J＝8.7,1.0Hz,2H),6.85(ddd,J＝8.0,2.5,1.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.68(s,3H),2.08-1.94(m,4H),1.73-1.59(m,4H),1.48-1.21(m,6H),1.22-1.07(m,3H),0.71(td,J＝7.2,4.2Hz,1H)。
实施例120
向实施例120C化合物[2-(3-(1-(3-苯氧基苯基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)丙基)环丙烷羧酸甲酯](65mg,0.155mmol)在1:1THF:水(2mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(33mg,0.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空除去THF。将水层用1NHCl水溶液酸化为pH～2并用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并真空 浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化(Axia5μC1830×100mm柱；在220nm检测；流速＝40mL/min；历时10分钟由30％B至100％B的连续梯度+5分钟时间保持在100％B，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)，得到标题化合物(58mg,90％)，其为无色油状物。[MS-H]+＝405。HPLC1:RT＝12.9分钟，纯度＝98％；HPLC-2:RT＝10.7分钟，纯度＝98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.20-7.08(m,3H),7.05-6.99(m,2H),6.88(ddd,J＝8.1,2.5,0.9Hz,1H),3.84(s,2H),2.08-1.96(m,4H),1.77-1.61(m,4H),1.56-1.25(m,7H),1.23-1.14(m,2H),0.85(ddd,J＝8.0,6.5,4.2Hz,1H)。