说明书从2-羟甲基-5-糠醛（HMF）的还原产物合成二氨基甲酸酯及其衍生物
优先权权益
本申请要求2013年6月12日提交的美国临时申请号61/833,951的优先权权益，该临时申请的内容结合在此。
发明领域
本发明涉及合成用于聚合物的前体化合物。具体地，本发明涉及一种用于制备2-羟甲基-5-糠醛(HMF)的还原产物(即，呋喃-2,5-二甲醇(FDM)和双(羟甲基)-四氢呋喃(bHMTHF))的二氨基甲酸酯的方法、以及此类二氨基甲酸酯的衍生化合物。
背景技术
传统上，已经由石油衍生的原料制备了许多聚合物和商品化学品。随着石油供应变得越来越昂贵和难以获取，对于从生物衍生的源开发可再生的或“绿色的”替代材料用于将充当常规的、石油基或石油衍生的对应物的商业上可接受的替代品的化学品，或者用于生产与由化石(不可再生源)生产的相同的材料的兴趣和研究已经增加。
碳水化合物或糖普遍存在于农业材料中，并且因此是“绿色”材料领域中用于实证创新的合理前体。容易地衍生自糖的有机化合物除了其他工业成分之外包括呋喃、具有可用于制造某些聚合物、药物、或溶剂的结构特征的稳健环醚。
近来已经受到相当大的关注的一种化合物是5-(羟甲基)糠醛(HMF)，(图1)，丰富的、廉价的单糖，果糖的突出的脱水产物。
图1.HMF的化学结构
HMF是多种呋喃环基衍生物的一种通用化学前体，这些衍生物是用于众多化学合成的已知中间体并且作为衍生自石油资源的芳香烃的似然替代物。由于HMF的多种多样的功能性，一些已建议将HMF用于生产广泛的商品例如聚合物、溶剂、表面活性剂、药物、以及植物保护剂。作为替代物，HMF的衍生物与苯基芳香族化合物或含有呋喃或四氢呋喃(THF)的其他化合物是可比较的。因此，HMF和2,5-二取代的呋喃和THF类似物在来自可再生农业资源的中间体化学品领域中具有很大的潜力。
然而，HMF本身相当不适合作为化学中间体底物，考虑到它在热氧化条件下分解的倾向。因此，人们应当寻找用于实际商业应用的HMF衍生物。一种衍生物是呋喃-2,5-二甲醇(缩写为FDM，方案1)，它是从HMF的部分氢化(醛还原)产生的。
方案1.-来自HMFA的部分氢化的FDMB
其他衍生物是2,5-双(羟甲基)四氢呋喃(缩写为bHMTHF)，当HMF的环和醛部分两者完全还原时以9:1顺式(B):反式(C)非对映异构体比产生的饱和的立体异构类似物(方案2)。
方案2.-来自HMF的彻底还原的bHMTHF
这些材料作为分子前体，例如，对于聚酯、聚氨酯泡沫、FDCA、增塑剂、添加剂、润滑剂、以及两亲物可能是有价值的。
然而，为了变得与石油产品有市场竞争性，从标准农业原料(如糖)制备HMF衍生物需要就成本而言变得经济上可行。迄今为止，对于使用FDM和/或bHMTHF的化学衍生物的研究部分地由于这些化合物的很大的成本和相对缺乏(例如，商业上每克约$200)受到有限的关注。最近，对于发掘FDM和bHMTHF以及它们的衍生化合物的潜能的方式出现一种需要，因为这些化学实体作为用于制备聚合物、溶剂、添加剂、润滑剂、以及增塑剂等的有价值的乙醇酸前体已经受到关注。此外，bHMTHF的固有的、不变的手性使得这些化合物在不对称有机合成的新兴手性助剂领域中作为用于药物应用的潜在物种或候选物是有用的。鉴于这些潜在用途，可以从FDM和/或bHMTHF合成衍生物的一种有成本效益的且简单的方法作为更好地利用生物质衍生的碳资源的方式同样将受到工业和专用化学品两者的制造商欢迎。
发明概述
本发明部分地涉及一种合成并且分离2-羟甲基-5-糠醛(HMF)的还原产物的二氨基甲酸酯衍生物的方法。该方法涉及提供一种HMF-还原产物与氰酸盐在惰性有机溶剂中的混合物，使该混合物与一种具有小于或等于约3.7的pKa的酸反应。HMF的还原产物为以下项中的至少一种：a)呋喃-2,5-二甲醇(FDM)和b)(四氢呋喃-2,5-二基)二甲醇(THF-二醇)。将该酸以每分钟约0.03-0.1化学计量当量的控制速率添加至该反应混合物中。
在另一个方面中，本发明涉及从该方法生产的HMF-还原产物的二氨基甲酸酯。
在又另一个方面中，本发明涉及用于制造某些衍生材料的方法，这些衍生材料含有HMF-还原产物的二氨基甲酸酯作为非聚合物化合物的结构前体、或作为或者均聚物或者共聚物中的一种单体，以及这些衍生材料本身。
发明详细说明
第I部分.-定义
如在此使用的，以下定义是适用的：
术语“单体”是指聚合物的重复结构单元。单体典型地是可以与其他单体形成共价化学键，得到一种聚合物的较低分子量的化合物。
术语“聚合物”是指包括通过共价化学键连接的重复结构单元(单体)、并且可以包括低聚物的一种化合物。聚合物可以是衍生的(例如通过水解)、交联的、接枝的、或封端的。聚合物的非限制性实例可以包括均聚物、非均聚物、嵌段共聚物、三聚物、四聚物、以及同系物。聚合物可以是随机的、嵌段的、或交替的聚合物，或具有混合的随机的、嵌段的、和/或交替结构的聚合物。
术语“均聚物”是指一种由单一类型的重复结构单元(单体)构成的聚合物。
术语“非均聚物”是指一种具有多于一种类型的重复结构单元(单体)的聚合物。
术语“共聚物”是指一种由两种或更多种类型的重复结构单元(单体)构成的非均聚物，如“三聚物”或“四聚物”，分别具有三种或四种类型的重复结构单元(单体)。
术语“衍生物”是指从初级结构取代基(对于非聚合物化合物)、或单体或聚合物化合物作为二级或三级反应产物制备的一种物质或化合物，其中该初级结构取代基、单体或聚合物就或者官能团、结构部分、或化学键联而言已经改性。
术语“耐水路易斯酸”是指通过水的存在不失活的某些路易斯酸催化剂的现象特性，与通过与水反应立刻失活的常规路易斯酸相反。因此，为了一个反应的目的、但不针对另一个反应，特定的路易斯酸可以显示出耐水性。(参见例如，S.Kobayashi,S.Nagayama,&T.Busujima，“在水中稳定的路易斯酸催化剂：在水中的催化活性和水解常数与内层水配体的取 代交换速率常数之间的相关性(LewisAcidCatalystsStableinWater:CorrelationBetweenCatalyticActivityinWaterandHydrolysisConstantsandExchangeRateConstantsforSubstitutionofInner-SphereWaterLigands)，”美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，120(32)：8287-8288(1998)；S.Kobayashi&I.Hachiya，“镧系元素三氟甲磺酸盐作为耐水路易斯酸：商业甲醛溶液的活化以及在硅烯醇醚与醛在水性介质中的醛醇缩合反应中的用途(LanthanideTriflatesasWater-TolerantLewisAcids:ActivationofCommercialFormaldehydeSolutionandUseintheAldolReactionofSilylEnolEtherswithAldehydesinAqueousMedia)，”有机化学杂志(TheJournalofOrganicChemistry),59(13)：3590-3596，1994年7月；N.A.Rebacz，“在高温水中在耐水路易斯酸催化下的水和与水解(HydrationandHydrolysiswithWaterTolerantLewisAcidCatalysisinHighTemperatureWater)，”博士论文，密西根大学(2011)，其内容通过引用结合在此。)
第II部分-说明
作为提供非常大的作为不可再生的石油化学品的替代物的潜力的生物质衍生的化合物，FDM和bHMTHF(HMF的还原产物)，是一类作为可再生的分子实体有价值的二环呋喃二醇。如以上提到的，这些HMF的还原产物是通用的化学品平台，这些化学品平台由于它们的芳香族特征(FDM)和固有的手性双官能度(bHMTHF)(可以允许现有的和可合成的新的衍生化合物二者的显著发展)最近已经受到关注。
A.-制备HMF的还原产物的二氨基甲酸酯
用于制备如在此描述的HMF的还原产物(即，FDM、THF-二醇)的二氨基甲酸酯的方法是一种温和的、高产率的、单步合成方法。该方法涉及使一种HMF-还原产物与氰酸盐在惰性有机溶剂中的混合物与一种具有约3.7或更小的pKa的酸反应。
本发明的合成方法可以导致如在所附实例中证明的对应的FDM和bHMTHF的二氨基甲酸酯的产率。该方法能够从HMF的还原产物和氰酸 盐起始材料以至少55％、典型地约60％或70％至约75％或80％的相当高的摩尔产率生产对应的二氨基甲酸酯。在适当控制反应条件和时间下，人们可以获得约82％-95％或更好产率的二氨基甲酸酯。
所使用的氰酸盐的量应该超过HMF-还原产物的量。为了实用性的目的，氰酸盐与FDM或bHMTHF比率的范围就摩尔百分比而言是最小2:1(即，FDM或bHMTHF的每个-OH基团一个氰酸根)，和最高达约4:1或5:1。(没有理论最大比率，因为一旦HMF的还原产物形成二氨基甲酸酯，将不会发生进一步的反应。然而，存在于该反应中的未反应的盐越多，随后在水性洗涤过程中去除这些盐时人们可能具有的关注越多。)
HMF的还原产物是以下项中的至少一种：FDM、bHMTHF、或它们的组合。HMF的相应的还原产物可以或者商业上获得或者从相对廉价、广泛可获得的生物衍生的原料合成。
氰酸盐的阳离子抗衡离子为以下项中的至少一种：Na、K、Li、Ag、Hg、Al、Ca、Mg、Pb、Sn、Ti、Ni、Cs、Rb、Cu、Zn、Cd、In、Co、Ga、Ba、Pd、Pt、Tl、Fr、Sb、Ge、Sr、Be、V、Bi、Mo、Mn、Fe、Nb、Cr、Eu、铵的有机阳离子、吡啶鎓、和/或它们的组合。
该方法使用一种具有有机溶剂的非水性反应体系，该有机溶剂能够使HMF的还原产物是可溶的并且与该酸是反应性的。该有机溶剂可以是以下项中的至少一种：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、直链和/或支链的烷烃、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、HMPT、硝基甲烷、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、二乙醚。
在本发明的合成中可以采用在该有机溶剂中易混溶的或可溶的并且具有小于或等于约3.7的pKa的酸。具有pKa≤3.7的酸将具有使氰酸根原位质子化以便产生异氰酸(其是活性亲电子物种)的更大的倾向。该酸优选地具有约3.5或更小(例如约2.5或2.7至约3.0或3.6；或约2.6或2.8至约3.2或3.3)的pKa，如在一些实例中。该酸可以是或者a)一种有机酸或者b)一种无机酸。有机酸倾向于在有机溶剂(例如，二氯甲烷) 中具有增强的溶解度，这可以使它们在反应中更有效；尽管如此，无机酸可以是同样有效的。有机酸可以是：例如，三氟-乙酸(TFA)、三氯-乙酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苦味酸、缺电子苯甲酸(单、二、以及三-硝基、氰基、三氟)、对苯二甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸和三氟甲基磺酸。无机酸可以是：例如，硫酸、氢卤酸(HCl、HBr、HI)、高氯酸、磷酸、以及硼酸。
将酸引入到反应体系中应该以稳定且控制的方式进行以便最大化目标二氨基甲酸酯的产生，同时避免或最小化不希望的副产物的形成。将酸以每分钟约0.03-0.1化学计量当量的速率添加至FDM或bHMTHF的反应混合物中。具有3.5或更大的pKa的酸应该缓慢添加，因为该反应的放热性质。
人们可以在单一容器中在相对温和的条件下在最高达约50℃或55℃的温度下进行该合成反应。一般而言，该反应是在从约0℃至约30℃或40℃范围内的起始温度下进行。更典型地，初始反应温度是在从约10℃至约35℃的范围内。在某些实施例中，该反应是在约环境室温(即，约18℃至约25℃)至比室温高约20℃或22℃下进行。因为其放热性质，该反应可以产生超过初始反应温度的附加的10℃-15℃的热量。这种现象允许该反应在较低的初始温度下进行。
本发明方法的一个优点是在过量的氰酸盐下，HMF的还原产物基本上或完全转化为其二氨基甲酸酯物种，最小化了最终产物混合物中可能需要分离的废物和任何剩余量的未反应的起始材料。本发明方法的另一个优点是该合成方法要求最小的纯化。随着二氨基甲酸酯形成，它们将从均相反应混合物中沉淀出来，并且可以容易地过滤以便将它们从溶液中分离出来。人们可以使用多种不同的技术进一步纯化FDM或bHMTHF二氨基甲酸酯；例如，在一个方案中，这涉及简单的过滤、洗涤、以及在高真空下干燥。
该方法能够从bHMTHF起始材料以至少55％、最高达接近定量产率的相当高的摩尔产率生产HMF的还原产物的二氨基甲酸酯。典型地，产率在从约60％至约70％的范围内，或更典型地约68％或75％至约80％或 83％。在适当控制反应条件和时间下，人们可以获得约85％至约94％或95％或更好产率的二氨基甲酸酯，如在所附实例中证明的。方案3和4分别展示了FDM和bHMTHF的二氨基甲酸酯物种的通用结构。
方案3：FDM与异氰酸钠产生FDM二氨基甲酸酯的反应
方案4：bHMTHF与异氰酸钠产生bHMTHF二氨基甲酸酯的反应
B.-HMF-还原产物的二氨基甲酸酯的衍生化合物
HMF-还原产物的二氨基甲酸酯可以是用于多种潜在的产品，包括例如，广范围的聚合物(例如，聚氨酯)、手性助剂(例如，用于在药物生产中使用的不对称合成)、表面活性剂、或溶剂，的有用的并且有价值的前体化合物。本发明的氨基甲酸酯化合物可适应于充当或者一种新的、生物衍生的单体或用于现有的结构类似的化合物(如在药物、个人护理、或工业化学品(衍生自化石烃)工业中使用的)的替代物。
氨基甲酸酯可以适应的用途中的一些总体上在以下列表中展示，该列表包括氨基甲酸酯用作不同种类的聚合物化合物或组合物中的单体单元的实例：1)U.S.2004/0087728A1或U.S.2005/0080196(一种含有氨基甲酸酯官能加聚物的可固化的表面涂覆组合物)；2)U.S.2013/0090443(氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的聚合用于化妆品、皮肤或毛发护理、或其他个人护理组合物)；3)U.S.2002/0119320或U.S.2004/0236031(含 有氨基甲酸酯-官能团的涂覆组合物或树脂)；4)U.S.3,165,498(烯属不饱和的氨基甲酸酯和烯烃的多官能互聚物，其具有多个氨基甲酸酯基团)；或5)U.S.2012/0125800(具有聚酯-氨基甲酸酯骨架和一个或多个封端异氰酸酯基团的聚合物和涂覆组合物)。
例如，方案5呈现了可以由bHMTHF二氨基甲酸酯制成的若干种代表性衍生化合物。虽然在该衍生物合成图中仅描绘了顺式物种，但是本发明的反应涵盖了顺式-和反式-bHMTHF二氨基甲酸酯类似物结构和衍生化合物二者，而且在此也考虑了制备此类衍生化合物的类似反应。
方案5：合成bHMTHF-二氨基甲酸酯衍生物
按顺时针行进，在方案5中示出的示例反应(a-i)的每一个可以分别使用，例如，以下试剂进行：
a)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((1l3-二氯亚基(dichloranylidene))氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((1l3-二氯亚基)氨基甲酸酯)：
NaOCl、AcOH、H2O；
b)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(甲基丙烯酰基氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(甲基丙烯酰基氨基 甲酸酯)：甲基丙烯酰氯、t-BuOK、THF；
c)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯)：对溴苯甲醛、Cs2CO3、Pd(OAc)2、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、THF；
d)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲酸酯)：三氟乙酸酐、Et2O；
e)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(叔丁基氨基甲酸酯)和((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(叔丁基氨基甲酸酯)：2-甲基丙烯、BF3-Et2O、PhCH3；
f)对于二乙基N',N”-(((((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(羰基))(1E,1'E)-二甲酰亚胺酯(diformimidate)和二乙基N',N”-(((((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))-双(羰基))(1E,1'E)-二甲酰亚胺酯：原甲酸三乙酯、BF3-THF、THF；
g)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((氧代-λ4-亚硫基)氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((氧代-λ4-亚硫基)氨基甲酸酯)：SOCl2；
h)对于二甲基(((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(碳酸酯)和二甲基(((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(碳酸酯)：路易斯酸(Bi(OTf)3、Ga(OTf)3、Sc(OTf)3、In(OTf)3、Cu(OTf)3、Al(OTf)3、镧系元素三氟甲磺酸盐、CH3OH，约180℃-220℃；
i)对于((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((二氨基磷酰基)氨基甲酸酯)以及((2S,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双((二氨基磷酰基)氨基甲酸酯)：1)PCl5、CHCl3；2)H2O，0℃；3)NH3、Et3N、CHCl3，回流。对于每一个反应过程具体的时间和温度将变化，并且能够凭经验确定。
类似地，方案6展示了可以使用如以上列出的相同试剂从FDM二氨基甲酸酯合成的若干种代表性衍生化合物。
方案6：合成FDM-二氨基甲酸酯衍生物
如前所述，按顺时针行进，在方案6中示出的示例反应(a-i)的每一个可以分别使用，例如，以下试剂制备：
a)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双((氯亚氨基)-l3-氯烷羧酸酯(chloranecarboxylate))：NaOCl、AcOH、H2O；
b)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双(甲基丙烯酰基氨基甲酸酯)：甲基丙烯酰氯、t-BuOK、THF；
c)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双((4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯)：对溴苯甲醛、Cs2CO3、Pd(OAc)2、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、THF；
d)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双((2,2,2-三氟乙酰基)氨基甲酸酯)：三氟乙酸酐、Et2O；
e)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双(叔丁基氨基甲酸酯)：2-甲基丙烯、BF3-Et2O、PhCH3；
f)对于二乙基N',N”-(((呋喃-2,5-二基双(亚甲基))双(氧基))双(羰基))(1E,1'E)-二甲酰亚胺酯：原甲酸三乙酯、BF3-THF、THF；
g)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双((氧代-λ4-亚硫基)氨基甲酸酯)：SOCl2；
h)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)二甲基双(碳酸酯)：路易斯酸(Bi(OTf)3、Ga(OTf)3、Sc(OTf)3、In(OTf)3、Cu(OTf)3、Al(OTf)3、镧系元素三氟甲磺酸盐、CH3OH，约180℃-220℃；
i)对于呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双((二氨基磷酰基)氨基甲酸酯)：1)PCl5、CHCl3；2)H2O，0℃；3)NH3、Et3N、CHCl3，回流。
采用在此描述的HMF还原产物的二氨基甲酸酯的衍生物合成反应的另一个实例在方案7和8(分别地FDM和bHMTHF)中示出，该实例涉及制备甲醛聚合物。(这些反应在下文实例部分中用于衍生化合物的所附实例中进一步阐述)。
方案7：合成FDM二氨基甲酸酯的甲醛聚合物
方案8：合成bHMTHF二氨基甲酸酯的甲醛聚合物
甲醛-FDM和/或bHMTHF二氨基甲酸酯聚合物将具有类似于例如在以下项中描述的那些的应用(例如，热固性树脂)：U.S.2009/0149608(具有与甲醛反应的聚氨基甲酸酯和聚脲的热固性树脂组合物)，或MoonG.Kim，“基于可再生多元醇的聚氨基甲酸酯和聚氨基甲酸酯-甲醛热固性树脂(RenewablePolyol-basedPolycarbamatesandPolycarbamate-FormaldehydeThermosettingResins)，”应用聚合物科学杂志(JournalofAppliedPolymerScience),122(4)，2209-2220(2011年6月15日)，将其内容通过引用结合在此。
本发明的HMF还原产物的二氨基甲酸酯的另一种可能有用的应用可 以是作为在用于交联聚氨酯的类似方法中的一种单体，如描述于U.S.2011/0313091中(一种交联的聚氨酯组合物，该组合物具有聚氨基甲酸酯作为一种第一组分和聚醛或其缩醛或半缩醛作为一种第二种组分)，将该专利的内容通过引用结合在此。
此外，N-酰化的氨基甲酸酯在生物活性化合物的合成中可以是有用的平台。这些衍生化合物的制备和用途描述于例如以下项中：Liu,Xue-Kui等人，有机与生物分子化学(Organic&BiomolecularChemistry)(2012)，10(6),1275-1284；Kuhakarn,Chutima等人，四面体快报(TetrahedronLetters)(2007)，48(46)，8182-8184；Brouillette,WayneJ.等人，有机化学杂志(JournalofOrganicChemistry)(1979)，44(5)，839-43；或美国专利号3,819,683(涉及芳基N-甲基-N-酰基氨基甲酸酯)，将这些项的内容通过引用结合在此。
作为一种用于制造衍生物的方法的替代实施例的说明，方案9和10展示了用于FDM或bHMTHF二氨基甲酸酯的路易斯酸-(LA)-三氟甲磺酸盐-介导的N-酰化的通用反应。尽管路易斯酸已经被用于像N-酰化的情况(例如，Reddy,ChadaRaji等人，有机化学(ArchiveforOrganicChemistry)(ARKIVOC)2008(ii)250-257)，但是这些情况都没有如本发明的方法和实例中一样涉及耐水三氟甲磺酸盐和/或使用低量(≤1mol.％或2mol.％)的催化剂负载(例如，约0.01mol.％至约1.5mol.％)。在本发明的反应中，有效的催化剂负载可以在从低至约0.005mol.％或0.035mol.％至约4mol.％或5mol.％的范围内。在更低的量的情况下，反应时间将倾向于更长，这可以提供一定程度的反应控制。
方案9：FDM二氨基甲酸酯的N-酰化
LA＝Sc(OTf)3，Bi(OTf)3，Ga(OTf)3，In(OTf)3，Al(OTf)3，Sn(OTf)3
R＝烷基，芳基，烯丙基
方案10：bHMTHF二氨基甲酸酯的N-酰化
LA＝Sc(OTf)3，Bi(OTf)3，Ga(OTf)3，In(OTf)3，Al(OTf)3，Sn(OTf)3
R＝烷基，芳基，烯丙基
路易斯酸三氟甲磺酸盐是耐水的，并且因此作为水性环境中的均相催化剂是有用的。即换言之，该路易斯酸三氟甲磺酸盐表现出在水中的独特稳定行为，因为它仅仅非常缓慢地水解，并且因此当在水的存在下时保持它的酸度持续一段延长的时间。例如，三氟甲磺酸铝在水性环境中是一种强路易斯酸；而相比之下，氯化铝将立即水解，形成羟基，并失去其所有的酸性能力。据信路易斯酸三氟甲磺酸盐的作用是通过配位到羰基部分降低酰氯或酸酐的活化障碍。此作用通过中等亲核的FDM或bHMTHF二氨基甲酸酯促进并发置换以便产生N-酰化的氨基甲酸酯衍生化合物。
方案11和12示出了这种反应的具体实例，涉及用生物基脂肪酸、油酸的HMF-还原产物的氨基甲酸酯的N-酰化。
方案11：用油酸的FDM二氨基甲酸酯的N-酰化
方案12：用油酸的bHMTHF二氨基甲酸酯的N-酰化
根据这种反应方法的多种衍生化合物的制备将在以下所附的实例中更全面地描述。注意过量的试剂将倾向于在所采用的条件下产生不希望的 副反应。因此，试剂的比率应保持在约5:1的甲醛与FDM或bHMTHF二氨基甲酸酯的最大比率的范围内(实例1，参见下文)，或如对于试剂与FDM二氨基甲酸酯、bHMTHF二氨基甲酸酯在约2:1比率(实例3和4，参见下文)。衍生化合物的具体产率将取决于具体的反应。典型地，目标衍生化合物的产率可以在从至少约50％或55％至约93％或97％或更好的范围内。
第III部分-实例
参考以下实例进一步说明本发明。
A.二氨基甲酸酯
实例1：合成呋喃-2,5-二基双(亚甲基)二氨基甲酸酯，B：
实验：向一个双颈、50mL圆底烧瓶中装入1g的FDMA(7.55mmol)、1.97g的氰酸钠(30.2mmol)以及20mL的无水二氯甲烷，得到一种悬浮液。然后将这些颈用橡胶隔片塞住，一个具有浸入该溶液的热电偶插入物。在搅拌的同时，在5分钟内经由注射器逐滴添加2.32mL的三氟乙酸。在15分钟内将该溶液的温度从25℃升温至41℃并且固体消失。在约30分钟之后，形成一种白色沉淀物，将其过滤并且通过13CNMR(D2O，2000扫描)分析为唯一的副产物三氟乙酸钠，没有看到残留的FDM)。将上清液在真空中浓缩，作为一种浅黄色固体提供B，该固体称重为1.55g(理论的93％)。13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)151.61,147.38,113.57,61.11(值得注意的在154.27、108.79、57.76ppm处的FDM信号不存在)。
实例2：合成((2R,5S)-四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)二氨基甲酸酯和非对映异构体，B：
实验：向一个双颈、50mL圆底烧瓶中装入1g的THF-二醇A(9:1顺式/反式，7.57mmol)、1.97g的氰酸钠(30.2mmol)以及20mL的无水二氯甲烷，得到一种悬浮液。然后将这些颈用橡胶隔片塞住，一个具有浸入该溶液的热电偶插入物。在搅拌的同时，在5分钟内经由注射器逐滴添加2.32mL的三氟乙酸。在15分钟内将该溶液的温度从25℃升温至41℃并且固体消失。在约30分钟之后，形成一种白色沉淀物，将其过滤、干燥并通过13CNMR(D2O，2000扫描)确定为副产物三氟乙酸钠，没有看到残留的FDM)。将上清液在真空中浓缩，作为一种松散的、透明的油提供B，该油称重为1.42g(理论的86％)。13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)157.39,77.79,69.37,27.45(在80.46、64.94、27.67ppm处的特征THF-二醇(内消旋，顺式)信号不存在)
B.衍生化合物：
I.bHMTHF二氨基甲酸酯的衍生物
实例1：合成bHMTHF(9:1顺式/反式)二氨基甲酸酯-甲醛聚合物
实验：向配备有1/2”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个单颈、50mL圆底烧瓶中装入300mg的50％的甲醛(5mmol)溶液、219mg的bHMTHF二氨基甲酸酯(9:1顺式/反式，1mmol)、500mL的水、以及1N水性KOH直到pH是8.5。在搅拌的同时，将所得到的悬浮液加热至85℃；在 45分钟之后，溶液不透明度消失，并且反应继续持续另外30分钟。在此时间之后，用1N的HCl将pH调节至1.5并且反应继续直至粘度变化是明显的，在此时通过冷却并且用1N的KOH将pH调节至8使反应结束。在此测量残余固体。
实例2：合成(四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(乙酰基氨基甲酸酯)，顺式和反式非对映异构体的9:1混合物
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的bHMTHF二氨基甲酸酯A(9:1顺式/反式，1.14mmol)、56μg的Sc(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内逐滴添加251μL乙酸酐(2.51mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的5小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示重叠带(钼酸铈光照，Rf＝0.44,0.45)。对应于A的9:1顺式/反式混合物的特征带，Rf＝0.29,0.30值得注意地不存在，表明这些起始材料的完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而作为一种无色油提供321mg(理论的93％)的B，该无色油通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析为(ppm)170.0,169.4152.8,152.5,82.0,81.6,74.5,67.2,66.9,30.5,30.2,24.1,23.9ppm。
实例3.合成(四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(苯甲酰基氨基甲酸酯)，顺式和反式非对映异构体的9:1混合物
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的bHMTHF二氨基甲酸酯A(9:1顺式/反式1.14mmol)、75μg的Bi(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内逐滴添加291μL苯甲酰氯(2.51mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的5小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示两个重叠带(UV-Vis光照，Rf＝0.50,0.51)。对应于A的特征带，Rf＝0.29，0.30值得注意地不存在，说明A已经完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而作为一种无色油提供366mg(理论的86％)的B，该无色油通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析δ(ppm)155.5,155.3,139.1,138.8,129.5,129.2,127.4,127.2,123.2,123.0,85.6,85.2,67.8,67.5,30.7,30.5ppm。
实例4.合成(四氢呋喃-2,5-二基)双(亚甲基)双(丙烯酰基氨基甲酸酯)，顺式和反式非对映异构体的9:1混合物
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的bHMTHF二氨基甲酸酯A(9:1顺式/反式1.14mmol)、64μg的In(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内小心地滴加204μL氯丙烯(propenoylchloride)(2.51mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的6小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示两个重叠带(钼酸铈光照，Rf＝0.46，0.47)。对应于A的特征带，Rf＝0.29，0.30值得注意地不存在，说明A已经完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而提供338mg(理论的90％)的B(一种无色油)，该 无色油通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析δ(ppm)170.2,170.0,153.4,153.1,132.5,132.4,128.3,128.0,84.1,83.9,66.9,66.6,28.7,28.4ppm。II.FDM二氨基甲酸酯的衍生物
实例1：合成FDM二氨基甲酸酯-甲醛聚合物
实验：向配备有1/2”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个单颈、50mL圆底烧瓶中装入300mg的50％的甲醛(5mmol)溶液、214mg的bHMTHF二氨基甲酸酯(1mmol)、500mL的水、以及1N水性KOH直到pH是8.5。在搅拌的同时，将所得到的悬浮液加热至85℃；在45分钟之后，溶液不透明度消失，并且反应继续持续另外30分钟。在此时间之后，用1N的HCl将pH调节至1.5并且反应继续直至粘度变化是明显的，在此时通过冷却并且用1N的KOH将pH调节至8使反应结束。在此测量残余固体。
实例2：合成呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双(乙酰基氨基甲酸酯)
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的FDM二氨基甲酸酯A(9:1顺式/反式，1.17mmol)、58μg的Sc(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内逐滴添加257μL乙酸酐(2.58mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的5小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示了单一的带(钼酸铈光照，Rf＝0.42)。 对应于FDM-二氨基甲酸酯A的特征带Rf＝0.27值得注意地不存在，表明这些起始材料的完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而作为一种白色固体物质提供315mg(理论的91％)的B，该白色固体物质通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析为δ(ppm)170.5,153.1,140.3,109.2,57.0,22.9。
实例3：合成呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双(苯甲酰基氨基甲酸酯)
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的bHMTHF二氨基甲酸酯A(9:1顺式/反式1.17mmol)、79μg的Bi(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内逐滴添加300μL苯甲酰氯(2.58mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的5小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示单一的带(UV-Vis光照，Rf＝0.46)。对应于A的特征带，Rf＝0.27值得注意地不存在，说明A已经完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而作为一种浅黄色固体提供381mg(理论的89％)的B，该浅黄色固体通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析δ(ppm)155.2,141.6,139.7,129.6,129.1,122.7,108.3,58.0。
实例4.合成呋喃-2,5-二基双(亚甲基)双(丙烯酰基氨基甲酸酯)
实验：向配备有1/4”PTFE涂覆的磁力搅拌棒的一个10mL圆底烧瓶中装入250mg的FDM二氨基甲酸酯A(1.17mmol)、70μg的In(OTf)3(0.1mol％)以及2mL的无水THF。在搅拌的同时，在15分钟内逐滴 小心地添加212μL氯丙烯(2.58mmol)。观察到该溶液随着每一滴显著升温。在已经添加了整个体积之后，将该混合物在室温下继续搅拌持续另外的6小时。将一个等分部分移出并且点在正相TLC板上，这在100％EtOAc中展开之后显示了单一的带(钼酸铈光照，Rf＝0.43)。对应于A的特征带，Rf＝0.27值得注意地不存在，说明A已经完全转化。然后过滤固体并且然后在减压下蒸发过量的溶剂，从而作为一种白色固体提供346mg(理论的92％)的B，该白色固体通过13CNMR(100MHz、d6-DMSO)分析δ(ppm)170.2,153.0,141.2,132.6,127.3,107.9,57.0。
尽管已经总体上并且借助于实例描述了本发明，但是本领域技术人员应理解本发明不必然限于特定披露的实施例，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以作出修改和变化。因此，除非变化另外脱离如由以下权利要求书所定义的本发明的范围，否则它们应被解释为包括在此。