盐酸尼洛替尼的多晶型形式技术领域
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的
盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
背景技术
通用名为“盐酸尼洛替尼”的药物化合物的化学名为4-甲基-N-[3-(4-
甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-
苯甲酰胺单盐酸盐，并且在结构上由式I表示。
盐酸尼洛替尼是激酶抑制剂，其被批准为盐酸尼洛替尼一水合物，
使用商标名销售，以胶囊的形式用于治疗对包括伊马替尼的先
前疗法有抗性或对所述先前疗法不耐受的成年患者的慢性期和加速期费
城染色体阳性慢性髓样白血病(CML)。
第WO2007/015871A1号国际申请公开案描述了4-甲基-N-[3-(4-甲
基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯
甲酰胺的盐(其中所述盐是盐酸盐、盐酸盐一水合物、单磷酸盐、二磷酸
盐、硫酸盐、甲烷硫酸盐(methanesulfatesalt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对
甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)、
它们的多晶型形式及其制备方法。此外，其还公开了被命名为A晶型和
B晶型的盐酸尼洛替尼的晶型、它们的制备方法以及盐酸尼洛替尼一水
合物的制备方法。
第WO2007/015870A2号国际申请公开案描述了被命名为A晶型、
A’晶型、A”晶型、B晶型、B’晶型、SB晶型、SB’晶型、C晶型、C’晶
型、SC晶型、D晶型、SE晶型的盐酸尼洛替尼的基本上纯的晶型，B型
与D型的混合物，以及盐酸尼洛替尼的无定型形式。此外，其还公开了
尼洛替尼游离碱的基本上纯的A晶型和B晶型以及尼洛替尼硫酸盐的基
本上纯的A晶型和B晶型。
第WO2010/054056A2号国际申请公开案描述了被命名为T1晶型、
T2晶型、T3晶型、T4晶型、T5晶型、T6晶型、T7晶型、T8晶型、
T9晶型、T10晶型、T11晶型、T12晶型、T13晶型、T14晶型、T15
晶型、T16晶型、T17晶型、T18晶型和T19晶型的盐酸尼洛替尼的多
晶型形式。此外，其还描述了盐酸尼洛替尼与药学上合适的赋形剂的组
合的固体分散体。
第WO2011/163222号国际申请公开案描述了被命名为T20晶型、
T27晶型、T28晶型和T29晶型的盐酸尼洛替尼的多晶型形式。
第WO2011/086541A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水
合物的晶型及其制备方法，所述晶型具有包括在5.70、7.56、9.82、15.01、
17.31和27.68±0.2度2-θ处的峰的X-射线衍射图。
第WO2012/055351A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水
合物的晶型及其制备方法，所述晶型具有包括在4.987、8.430、11.309、
14.403、17.219、19.225和25.544度2-θ处的峰的X-射线衍射图。
第WO2012/070062A2号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼H1
晶型及其制备方法，所述H1晶型的特征在于粉末X-射线衍射谱中的峰
具有在约8.6、11.4、13.2、14.3、15.5、17.3、19.2和25.3±0.2度处的
2-θ角位置。
第2013/0210847A1号美国申请公开案描述了盐酸尼洛替尼二水合
物，其特征在于粉末X-射线衍射图中的峰位于4.3、8.7、9.5、11.3、13.2、
14.4、17.3、18.6、19.3、20.8、22.2和25.3度2-θ(±0.1度2-θ)处。
IP.comJournal(2010),10(3B),11描述了盐酸尼洛替尼的T24晶型、
T25晶型和T26晶型及其制备方法。
IPcomJournal(2010),10(12A),18描述了被命名为T19晶型和T20
晶型的盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
IP.comJournal(2009),9(12B),14描述了盐酸尼洛替尼T2-T6晶型、
T9晶型和T11-T13晶型及其制备方法。
IP.comJournal(2010),10(5A),25描述了盐酸尼洛替尼T5晶型及其
制备方法。
IP.comJournal(2010),10(7B),3描述了制备无定型形式的4-甲基
-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶
基]氨基]苯甲酰胺盐的方法。
对药物或药学上有用的化合物的新的多晶型形式和/或溶剂合物的
发现提供了改善该药物的具有靶标释放曲线或其他期望特性的药学上可
接受的剂型的特性的机遇。
尽管前述公开案提及多种多晶型形式，但还亟需盐酸尼洛替尼的新
的多晶型形式及其制备方法。
发明概述
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的
盐酸尼洛替尼晶型及其制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.27±0.2、15.44±0.2、
16.15±0.2、24.07±0.2和26.11±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射
图；具有在约11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2和27.94
±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图1所描绘的X-射
线粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)保持温度为约0℃至约50℃；以及
d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5a晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.29±0.2、7.31±0.2、
15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2和26.15±0.2度2-θ处的峰的X-射
线粉末衍射图；基本上如图2所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征还可进一步在于具有在约11.26±0.2、
12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2度2-θ处的额外的峰的
X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方
法，其包括在低于约45℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5b晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.28±0.2、7.29±0.2、
7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2和21.91±0.2度2-θ处的峰的X-射
线粉末衍射图；基本上如图3所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征还可进一步在于具有在约11.72±0.2、
12.45±0.2、29.49±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方
法，其包括在约60℃至约80℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型
或R5a晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R6晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约7.56±0.2、10.16±0.2、
12.42±0.2、20.32±0.2和27.97±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射
图；具有在约8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±
0.2、21.72±0.2和23.40±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本
上如图4所描绘的X-射线粉末衍射图；基本上如图5所描绘的X-射线
粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度；
d)分离所获得的结晶化合物；以及
e)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括在约100℃至约120℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶
型、R5a晶型或R5b晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含被命名为R5
晶型、R5a晶型、R5b晶型或R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型以及至少一
种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1示出盐酸尼洛替尼的R5晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图2示出盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图3示出盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图4示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图5示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的
盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.27±0.2、15.44±0.2、
16.15±0.2、24.07±0.2和26.11±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射
图；具有在约11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2和27.94
±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图1所描绘的x-射线
粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)保持温度为约0℃至约50℃；以及
d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液。
步骤a)的获得溶液包括将盐酸尼洛替尼溶解于乙酸中或者获得盐酸
尼洛替尼于乙酸中的溶液作为化合物制备中的最终步骤。盐酸尼洛替尼
可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温
度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃
至约35℃)下提供步骤a)的溶液。
所述溶液可任选地用活性炭处理，然后过滤以去除碳。所述溶液可
任选地通过使其经过纸、玻璃纤维或其他膜材料或诸如硅藻土(Celite)的
澄清剂的床而过滤。根据所用的仪器以及溶液的浓度和温度，可能需要
加热或冷却过滤装置以避免不期望的结晶。
步骤b)涉及向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂。
可用于步骤b)的烃溶剂选自正戊烷、正庚烷、正己烷等。在一个优
选的实施方案中，使用正庚烷。可用于步骤b)的醚溶剂选自石油醚、二
异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基
醚。
在一个实施方案中，可以相继的方式向步骤a)的溶液添加烃溶剂和
醚溶剂。例如，可向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂，或者
先添加醚溶剂然后添加烃溶剂。
在一个实施方案中，可向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂的混合
物。
可在约0℃至约50℃的温度下向步骤a)中获得的溶液添加烃溶剂
和/或醚溶剂或其混合物。所述温度优选为约10℃至约40℃，更优选为
约25℃至约35℃。
在一个优选实施方案中，在约25℃至约35℃的温度下向步骤a)的
溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂。
任选地，可向步骤b)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。
R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。R5晶型的晶种可在
添加烃溶剂或醚溶剂之前或者在添加烃溶剂或醚溶剂之后且在步骤c)之
前添加。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃
至约35℃的温度下进行引晶。在一个实施方案中，在引晶步骤之后获得
步骤b)的反应混合物。
步骤c)涉及将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的
温度。
将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够
的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的
时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的
时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优
选约25℃至约35℃的温度。
步骤d)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限
于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个
实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤并且在约
25℃至约35℃的温度下抽吸干燥(suctiondrying)而分离。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液。
步骤a)的盐酸尼洛替尼悬浮液可通过在约0℃至约50℃、优选约
10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度下将盐酸尼洛替尼与
乙酸合并而获得。基于所选的温度范围，用于获得悬浮液的乙酸的量为
约1ml至约5ml/g盐酸尼洛替尼。
步骤b)涉及将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度。
步骤a)的悬浮液可保持在约0℃至约50℃的温度。在一个实施方
案中，将步骤a)的悬浮液保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约
35℃的温度。将悬浮液保持足够的时间以确保盐酸尼洛替尼转化成盐酸
尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，将悬浮液保持约30分钟至约72小时的时段。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
结晶盐酸尼洛替尼，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过
重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方
案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤并且在约25℃至约
35℃的温度下抽吸干燥而分离。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)的获得浆体包括获取乙酸和醚，并将盐酸尼洛替尼添加于或
溶解于乙酸中，并添加醚。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。
可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优
选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的反应混
合物。
可用于步骤a)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。
在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
任选地，可向步骤a)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。
R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。可在约0℃至约50℃
的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。
步骤b)涉及将步骤a)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的
温度。
将步骤a)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够
的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的
时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的
时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优
选约25℃至约35℃的温度。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限
于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个
实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃
至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5a晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.29±0.2、7.31±0.2、
15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2和26.15±0.2度2-θ处的峰的X-射
线粉末衍射图；基本上如图2所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征还可进一步在于具有在约11.26±0.2、
12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2度2-θ处的额外的峰的
X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方
法，其包括在低于约45℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型的干燥。可在大气压下
或在减压下，在低于约45℃的温度下进行干燥。在一个实施方案中，低
于约45℃包括高于5℃且低于45℃的温度。在一个实施方案中，可在
约40℃的温度下、在约35℃的温度下、在约30℃的温度下、以及任
何其他合适的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何
时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个具体实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型
的方法，其包括在低于约45℃的温度下通过使用真空盘式干燥器或空气
盘式干燥器来干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5b晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.28±0.2、7.29±0.2、
7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2和21.91±0.2度2-θ处的峰的X-射
线粉末衍射图；基本上如图3所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征还可进一步在于具有在约11.72±0.2、
12.45±0.2、29.49±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方
法，其包括在约60℃至约80℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型
或R5a晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型的干燥。在
一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案
中，可在约75℃的温度下、在约70℃的温度下、或在约65℃的温度
下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15
分钟至数小时，或更久。
在一个具体实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型
的方法，其包括在约60℃至约80℃的温度下，在空气盘式干燥器或真
空盘式干燥器中干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。优选地，在
约70℃的温度下进行干燥。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R6晶型的结晶盐酸尼
洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约7.56±0.2、10.16±0.2、
12.42±0.2、20.32±0.2和27.97±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射
图；具有在约8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±
0.2、21.72±0.2和23.40±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本
上如图4所描绘的X-射线粉末衍射图；基本上如图5所描绘的X-射线
粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度；
d)分离所获得的结晶化合物；以及
e)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
步骤a)包括获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液。
步骤a)的获得溶液包括将盐酸尼洛替尼溶解于乙酸中或者获得盐酸
尼洛替尼于乙酸中的溶液作为化合物制备中的最终步骤。盐酸尼洛替尼
可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温
度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃
至约35℃)下提供步骤a)的溶液。
所述溶液可任选地用活性炭处理，然后过滤以去除碳。所述溶液可
任选地通过使其经过纸、玻璃纤维或其他膜材料或诸如硅藻土(Celite)的
澄清剂的床而过滤。根据所用的仪器以及溶液的浓度和温度，可能需要
加热或冷却过滤装置以避免不期望的结晶。
步骤b)涉及向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂。
可用于步骤b)的烃溶剂选自正戊烷、正庚烷、正己烷等。在一个优
选的实施方案中，使用正庚烷。可用于步骤b)的醚溶剂选自石油醚、二
异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基
醚。
在一个实施方案中，可以相继的方式向步骤a)的溶液添加烃溶剂和
醚溶剂。例如，可向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂，或者
先添加醚溶剂然后添加烃溶剂。
在一个实施方案中，可向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂的混合
物。
可在约0℃至约50℃的温度下向步骤a)中获得的溶液添加烃溶剂
和/或醚溶剂或其混合物。所述温度优选为约10℃至约40℃，更优选为
约25℃至约35℃。
在一个优选实施方案中，在约25℃至约35℃的温度下向步骤a)的
溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂。
任选地，可向步骤b)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。
R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。R5晶型的晶种可在
添加烃溶剂或醚溶剂之前或者在添加烃溶剂或醚溶剂之后且在步骤c)之
前添加。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃
至约35℃的温度下进行引晶。在一个实施方案中，步骤b)的反应混合
物在引晶步骤之后获得。
步骤c)涉及将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的
温度。
将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够
的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的
时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的
时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优
选约25℃至约35℃的温度。
步骤d)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限
于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个
实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃
至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤e)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥产物以获得盐酸尼
洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减
压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃
的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可
将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或
更久。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括在约100℃至约120℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶
型、R5a晶型或R5b晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型
的干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一
个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃的温度下、在约110℃
的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品
质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液。
步骤a)的盐酸尼洛替尼悬浮液可通过在约0℃至约50℃、优选约
10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度下将盐酸尼洛替尼与
乙酸合并而获得。基于所选的温度范围，用于获得悬浮液的乙酸的量为
约1ml至约5ml/g盐酸尼洛替尼。
步骤b)涉及将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度。
步骤a)的悬浮液可保持在约0℃至约50℃的温度。在一个实施方
案中，将步骤a)的悬浮液保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约
35℃的温度。将悬浮液保持足够的时间以确保盐酸尼洛替尼转化成盐酸
尼洛替尼的R5晶型。在一个实施方案中，将悬浮液保持约30分钟至约
72小时的时段。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
结晶盐酸尼洛替尼，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过
重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方
案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃至约35℃
的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤d)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥步骤c)的产物以获
得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减
压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃
的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可
将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或
更久。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方
法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6
晶型。
步骤a)的获得浆体包括获取乙酸和醚，并将盐酸尼洛替尼添加于或
溶解于乙酸中，并添加醚。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。
可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优
选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的反应混
合物。
可用于步骤a)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。
在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
任选地，可向步骤a)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。
R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。可在约0℃至约50℃
的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。
步骤b)涉及将步骤a)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的
温度。
将步骤a)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够
的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的
时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的
时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优
选约25℃至约35℃的温度。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离
盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限
于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个
实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃
至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤d)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥产物以获得盐酸尼
洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、
空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速
干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减
压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃
的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可
将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或
更久。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含被命名为R5
晶型、R5a晶型、R5b晶型或R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型以及至少一
种药学上可接受的赋形剂。
药学上可接受的赋形剂包括但不限于合适的表面改性剂。此类赋形
剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。
被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型和R6晶型的本发明的盐酸
尼洛替尼的晶型具有选自以下至少之一的有利性质：化学纯度、稳定性
(例如储存稳定性、针对脱水的稳定性、针对多晶型转化的稳定性)、流
动性、溶解度、形态或晶癖、低吸湿性和低残留溶剂含量。
参考以下实施例来更详细地阐述本发明的某些具体方面和实施方
案，所述实施例仅出于例示的目的而提供，并且不应解释为以任何方式
限制本发明的范围。
实施例
实施例1：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(1g)和乙酸(10ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃
下搅拌以获得溶液。添加正庚烷(50ml)并将混合物在25℃至35℃下搅
拌5小时。添加甲基叔丁基醚(100ml)并将混合物在相同的温度下搅拌约
18小时。将所获得的悬浮液过滤并抽吸干燥以获得题述化合物。
实施例2：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃
下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶
种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲
基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下搅拌约48小时。将所获
得的悬浮液过滤并抽吸干燥以获得题述化合物。
实施例3：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
在25℃至35℃下将盐酸尼洛替尼(3g)和乙酸(5ml)装入圆底烧瓶以
获得悬浮液。将混合物在相同的温度下搅拌约20小时，过滤并抽吸干燥
以获得题述化合物。
实施例4：盐酸尼洛替尼的R5a晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5晶型(500mg)在空气盘式干燥器中于40℃的
温度下干燥1小时以提供题述化合物。
实施例5：盐酸尼洛替尼的R5a晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5晶型(500mg)在真空盘式干燥器中于40℃的
温度下干燥1小时以提供题述化合物。
实施例6：盐酸尼洛替尼的R5b晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5a晶型(500mg)在空气盘式干燥器中于70℃的
温度下干燥约8小时以提供题述化合物。
实施例7：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃
下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶
种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲
基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下保持约48小时。将所获
得的悬浮液过滤，抽吸干燥，在真空盘式干燥器中于40℃的温度下干燥
1小时，并在真空盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥8小时，
从而获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。收率：89％
实施例8：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃
下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶
种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲
基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下保持约48小时。将所获
得的悬浮液过滤，抽吸干燥，在真空盘式干燥器中于40℃的温度下干燥
1小时，并在真空盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥14小时，
从而获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
收率：89.3％；PXRD：图4。
实施例9：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在25℃至35℃下将盐酸尼洛替尼(3g)和乙酸(5ml)装入圆底烧瓶以
获得悬浮液。将混合物在相同的温度下搅拌约20小时，过滤并抽吸干燥。
将所获得的化合物在空气盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时，并
在空气盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥4小时，从而获得盐
酸尼洛替尼的R6晶型。
收率：57.48％；PXRD：图5。
实施例10：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在26℃下，将15.0mL甲基叔丁基醚和5.0mL乙酸装入圆底烧瓶。
将1.0g盐酸尼洛替尼装入该圆底烧瓶并在26℃下搅拌23小时。将该
物质使用抽吸泵过滤并干燥5分钟。将所获得的物质在空气盘式干燥器
上于110℃干燥6小时以获得题述化合物。
收率：95％。
实施例11：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在30℃下，将15.0g盐酸尼洛替尼和75mL乙酸装入圆底烧瓶，
并搅拌15分钟。向上述烧瓶添加75.0mL正庚烷和30.0mL甲基叔丁基
醚。用0.75g的R5材料(如在任一上述实施例中所制备的)对上述烧瓶进
行引晶，并搅拌5分钟。历时5分钟时段添加270mL甲基叔丁基醚，
并将内容物在30℃搅拌15小时。将该物质使用抽吸泵过滤并用30mL
甲基叔丁基醚清洗。将该物质通过25目筛网进行筛选，并在空气盘式干
燥器中于110℃干燥6小时，从而获得题述化合物。
收率：73％。
实施例12：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在27℃下，将375mL甲基叔丁基醚和125mL乙酸装入圆底烧瓶。
将25.0g盐酸尼洛替尼装入上述烧瓶并在搅拌下于27℃保持24小时。
在27℃下，将该物质使用抽吸泵过滤。将该物质通过25目筛网进行筛
选，并在空气盘式干燥器中于110℃干燥6小时，从而获得题述化合物。
收率：19.5g。