4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-C][1， 4] 噁嗪 -6- 酮的 制备方法 【技术领域】
本发明涉及制备 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮的方法， 该化合物是可用作淀粉样蛋白 β( 以下称为 Aβ) 生产抑制剂的化合物的中间体产物， 所述 抑制剂可有效治疗由 Aβ 引起的神经变性疾病例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。更优选 的， 本发明还涉及用于该制备方法的新化合物。背景技术
已知下式所示的二环肉桂酰胺化合物是 Aβ 生产抑制剂 ：
[ 式 1]
其中 表示单键或双键 ； Ar1 表示可被 1 至 3 个取代基取代的苯基或吡啶基 ； R1 和 R2 表示 C1-6 烷基、 羟基等 ； Z1 表示可被取代的亚甲基或亚乙烯基、 氧原子或可被 C1-6 烷 基或 C1-6 酰基取代的亚氨基 ； 并且 p、 q 和 r 表示 0 至 2 的整数 ]( 专利文献 1)。专利文献 1 公开了作为实施例化合物的中间体产物的下式 (I) 所示的 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮化合物 ：
[ 式 2]
专利文献 1 ： 国际公布 WO07/060821发明内容
本发明所要解决的问题但是， 制备所述化合物的方法使用昂贵的试剂、 需要柱纯化、 反应步骤多而收率不 高、 对环境的影响较大， 因此并不能满足工业生产的需要。
解决问题的方法
在这种情况下， 本发明的发明人进行了深入的研究， 从而实现了本发明。
本发明涉及如下方面。
(1) 制备 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮或其盐的方法， 包括将下式 (II-a) 所示的化合物 ：
[ 式 3]
其中 Ra、 Rb 和 Rc 彼此独立地表示氢原子、 卤原子、 氰基、 氨基、 硝基、 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 ] 或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I-a) 所示的化合物 ：
[ 式 4]
[ 其中 Ra、 Rb 和 Rc 如上所定义 ] 或其盐。
(2)(1) 中所述的方法， 其中 Ra、 Rb 和 Rc 彼此独立地是氢原子或卤原子。
(3) 制备 4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮或其盐的方 法， 包括将下式 (II) 所示的化合物 ：
[ 式 5]
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I) 所示的化合物 ： [ 式 6]或其盐。
(4) 制备 (4S， 9aR)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮 或其盐的方法， 包括将下式 (II-b) 所示的化合物 ：
[ 式 7]
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I-b) 所示的化合物 ： [ 式 8]或其盐。
(5) 制备 (4R， 9aS)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮 或其盐的方法， 包括将式 (II-c) 所示的化合物 ：
[ 式 9]
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I-c) 所示的化合物 ： [ 式 10]
或其盐。 (6) 下式 (II-a) 所示的化合物 ： [ 式 11]其中 Ra、 Rb 和 Rc 彼此独立地表示氢原子、 卤原子、 氰基、 氨基、 硝基、 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 ] 或其盐。
(7) 下式 (II) 所示的化合物 ：
[ 式 12]
或其盐。 (8) 下式 (II-b) 所示的化合物 ： [ 式 13]
或其盐。 (9) 下式 (II-c) 所示的化合物 ： [ 式 14]或其盐。
本发明的优点
本发明可以在工业上有利地生产 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁 嗪 -6- 酮， 其可用作二环肉桂酰胺类 Aβ 生产抑制剂化合物的中间体产物。此外， 本发明还 提供了该制备方法中所用的新化合物。
本发明的最佳实施方式
在下文中将对本发明的制备方法进行详细描述。
根据本发明的制备方法， 在以上结构式 (II-a) 和 (I-a) 中， 术语 “卤素原子” 、 “C1-6 烷基” 和 “C1-6 烷氧基” 具有如下含义。
术语 “卤素原子” 表示氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等， 优选氟原子、 氯原子或溴 原子。
术语 “C1-6 烷基” 表示具有 1 至 6 个碳原子的烷基。 该基团的优选的例子包括直链 或支链的烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 1- 甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 1- 乙基丙基、 1- 甲基 -2- 乙基丙基、 1- 乙 基 -2- 甲基丙基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 2， 2- 二 甲基丁基、 2- 乙基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基等。
术语 “C1-6 烷氧基” 表示被氧原子取代的具有 1 至 6 个碳原子的烷基。该基团的 优选的例子包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁 氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 1， 2- 二甲基丙氧基、 2- 乙基丙氧基、 1- 甲基 -2- 乙基丙氧基、 1- 乙基 -2- 甲基丙氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 1- 二甲基丁氧基、 2， 2- 二甲基丁氧基、 2- 乙基丁氧基、 1， 3- 二甲基丁 氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基、 己氧基等。
在本发明的制备方法中， 分子内缩合反应可以在惰性气体例如氮气的气流或气氛 下进行。
反应在存在或不存在溶剂的情况下进行。对于在上述反应中使用的溶剂没有特 别的限制， 只要该溶剂能够在一定程度上溶解原料化合物并且不会抑制反应即可。上述 溶剂的具体例子包括酰胺类例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 芳烃类例如甲苯、 苯、 二甲苯和三甲苯 ； 醚类例如乙醚、 二异丙基醚、 四氢 呋喃、 二噁烷、 二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚 ； 醇类例如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁 醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二乙二醇、 甘油、 辛醇、 环己醇和甲基溶纤剂 ； 腈类例如乙腈和 异丁腈 ； 亚砜类例如二甲基亚砜和环丁砜 ； 酯类例如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯和碳酸
二乙酯 ； 或水或这些溶剂的混合物。优选的例子包括腈类， 更优选的例子是乙腈。
对反应温度没有特别的限制， 但优选的反应温度在 -30℃至溶剂的回流温度之间， 更优选的反应温度为 0℃至 30℃。
对反应时间没有特别的限制， 但优选的反应时间为 10 分钟至 48 小时， 更优选的反 应时间为 30 分钟至 2 小时。
上述反应可以在碱的存在下进行。对碱没有特别的限制， 只要能够获得目标化合 物并且不会产生不可分离的副产物即可。 碱的具体例子包括无机碱例如磷酸钾、 磷酸钠、 碳 酸铯、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢铯、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 乙酸钠、 氢氧化钡、 氢氧化钾、 氟化钾 和氟化铯 ； 以及有机碱例如金属醇盐例如乙醇钠和叔丁醇钠、 碱金属乙酸盐例如乙酸钠和 乙酸钾， 或三乙胺等。优选所述的碱是有机碱， 更优选所述的碱是三乙胺。
相对于 1 摩尔上述式 (II-a) 所示的化合物 ( 下文也称为化合物 (II-a)， 对于其它 结构式所示的化合物也是如此 )、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 或化合物 (II-c) 或其盐， 碱 的用量可以是 0.5 至 5 摩尔当量。优选地， 碱的用量为 1 至 3 摩尔当量。注意， 根据用作原 料的盐， 碱的用量可以适当的增加或减少， 其范围在 0.5 至 2 当量之间。
此外， 上述反应还可以在缩合剂的存在下进行。 缩合剂的例子包括氯甲酸异丁酯、 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 水溶性碳二亚胺 (WSC)、 2- 乙氧基 -N- 乙氧基羰基 -1， 2- 二氢喹 啉、 苯并三唑 -1- 基 - 氧基 - 三 -( 二甲基氨基 ) 鏻六氟磷酸盐 (BOP)、 偶氮二甲酸二乙酯 - 三 苯基膦、 氰基膦酸二乙酯 (DEPC)、 二苯基磷酰基叠氮化物 (DPPA)、 溴代三吡咯烷 -1- 基 鏻六氟磷酸盐 (PyBrop[ 商标 ])、 双 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 次磷酰氯 (BOPCl)、 苯并三 唑 -1- 基 - 氧基 - 三 - 吡咯烷 -1- 基 - 鏻六氟磷酸盐 (PyBOP)、 2-(1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、 氯甲酸乙酯、 氯代二甲氧基 - 三嗪 (CDMT) 等。优选的 缩合剂是氯甲酸异丁酯。
相 对 于 1 摩 尔 当 量 的 化 合 物 (II-a)、 化 合 物 (II)、 化 合 物 (II-b) 或 化 合 物 (II-c)， 缩合剂的用量可以为 0.5 至 5 摩尔当量。优选的用量为 1 至 3 摩尔当量。
如果需要， 可以加入脱水剂例如分子筛。
化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 均是新化合物并且 可以按照以下实施例或与以下实施例类似的方法合成。
此外， 化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 以及化合物 (I-a)、 化合物 (I)、 化合物 (I-b) 和化合物 (I-c) 可以是盐的形式。 所述盐的具体例子包括 氢卤酸盐 ( 例如， 氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐等 ) ； 无机酸盐 ( 例如， 硫酸盐、 硝 酸盐、 高氯酸盐、 磷酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐等 )、 有机羧酸盐 ( 例如， 乙酸盐、 草酸盐、 马来酸 盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐等 ) ； 有机磺酸盐 ( 例如， 甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺 酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐等 )、 氨基酸盐 ( 例如， 天冬氨酸盐、 谷氨酸盐等 )、 季铵盐 ； 碱金属盐 ( 例如， 钠盐、 钾盐等等 )、 碱土金属盐 ( 例如， 镁盐、 钙盐等 ) 等。优选的 例子包括氢卤酸盐、 无机酸盐和有机磺酸盐， 更优选的例子包括盐酸盐和氢溴酸盐。
此外， 化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 以及化合物 (I-a)、 化合物 (I)、 化合物 (I-b) 和化合物 (I-c) 还可包括异构体例如基于不对称碳的光学 异构体和立体异构体， 以及异构体混合物， 包括异构体中的任意一种或异构体混合物。
下文将对本发明的实施例进行更详细的描述。 但是， 本发明并不限于这些实施例。在本说明书中， 室温表示 20℃至 30℃范围内的温度， 优选约 25℃。
此外， HPLC 条件如下。
HPLC 条件 ：
分析例 1 ： 分析例 1 用于分析实施例 1 的每一步骤。
柱： L- 柱 ( 商 标 )(150×4.6mm I.D.， ODS 5μm， Chemicals Evaluation and Research Institute)
流动相 ：
溶液 A ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 990/10/1(v/v/v)
溶液 B ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 100/900/1(v/v/v)
梯度 ( 时间 (min)/B 浓度 (％ )) ：
0.01/40 → 5/40 → 18/100 → 25/100 → 25.01/40 → 30/ 终止
流速 (mL/min) ： 1.0mL/min
恒温箱温度 ： 35℃
化合物 (Ib) 的保留时间 ： Rt ＝ 7.4min， 原料 (IIb) ： Rt ＝ 2.9min。
分析例 2 ： 分析例 2 用于分析实施例 2 的每一步骤。
柱： L- 柱 ( 商 标 )(150×4.6mm I.D.， ODS 5μm， Chemicals Evaluation and Research Institute)
流动相 ：
溶液 A ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 990/100/1(v/v/v)
溶液 B ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 100/900/1(v/v/v)
梯度 ( 时间 (min)/B 浓度 (％ )) ：
0/40 → 20/40 → 40/100 → 45/100 → 45.01/40 → 60/ 终止
流速 (mL/min) ： 1.0mL/min
恒温箱温度 ： 40℃
化合物 (Ic) 的保留时间 ： Rt ＝ 5.1±0.5min， 原料 (IIc) ： Rt ＝ 2.3±0.5min。
注意， 在以下实施例中， 结构式中的缩写的含义如下。
Boc ： 叔丁氧基羰基
Me ： 甲基
Bn ： 苄基
Ph ： 苯基
实施例 1
1)(2R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己二酸二甲酯的合成
[ 式 15]
在搅拌及氮气流下， 将 (2R)-2- 氨基己二酸 (100g， 0.62mol) 溶于甲醇 (1000mL)，然后将反应溶液冷却至 -20℃。 向反应溶液中滴加亚硫酰氯 (100mL， 1.37mol) 后， 将反应溶 液在 20℃搅拌 18 小时。将反应溶液冷却从而使内温为 9℃， 然后向反应溶液中滴加碳酸钾 水溶液 (36.4％， 430mL)。然后， 向其中加入二碳酸二叔丁基酯 (176.4g， 0.81mol)， 并将溶 液用甲醇 (20mL) 洗涤。 再次向反应溶液中滴加碳酸钾水溶液 (36.4％， 270mL)， 然后将反应 溶液在 20℃下搅拌 3.5 小时。 向反应溶液中加入水 (700mL)， 然后用叔丁基甲基醚 (1000mL) 萃取。将有机层用 10％盐水 (300mL) 洗涤。减压蒸除溶剂， 在减压下与甲苯一起共沸浓缩 得到标题化合物的粗产物 (191.3g)。收率 ： 94.5％ (HPLC 定量 )。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.45(9H ， s) ， 1.60-1.75(3H ， m) ， 1.80-1.90(1H ， m) ， 2.30-2.40(2H， m)， 3.67(3H， s)， 3.75(3H， s)， 4.30-4.35(1H， br-m)， 5.00-5.10(1H， br-d)。
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I) 所示的化合物 ： [ 式 6]或其盐。
(4) 制备 (4S， 9aR)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮 或其盐的方法， 包括将下式 (II-b) 所示的化合物 ：
[ 式 7]
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I-b) 所示的化合物 ： [ 式 8]或其盐。
(5) 制备 (4R， 9aS)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮 或其盐的方法， 包括将式 (II-c) 所示的化合物 ：
[ 式 9]
或其盐进行分子内缩合反应， 从而生成下式 (I-c) 所示的化合物 ： [ 式 10]
或其盐。 (6) 下式 (II-a) 所示的化合物 ： [ 式 11]其中 Ra、 Rb 和 Rc 彼此独立地表示氢原子、 卤原子、 氰基、 氨基、 硝基、 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 ] 或其盐。
(7) 下式 (II) 所示的化合物 ：
[ 式 12]
或其盐。 (8) 下式 (II-b) 所示的化合物 ： [ 式 13]
或其盐。 (9) 下式 (II-c) 所示的化合物 ： [ 式 14]或其盐。
本发明的优点
本发明可以在工业上有利地生产 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁 嗪 -6- 酮， 其可用作二环肉桂酰胺类 Aβ 生产抑制剂化合物的中间体产物。此外， 本发明还 提供了该制备方法中所用的新化合物。
本发明的最佳实施方式
在下文中将对本发明的制备方法进行详细描述。
根据本发明的制备方法， 在以上结构式 (II-a) 和 (I-a) 中， 术语 “卤素原子” 、 “C1-6 烷基” 和 “C1-6 烷氧基” 具有如下含义。
术语 “卤素原子” 表示氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等， 优选氟原子、 氯原子或溴 原子。
术语 “C1-6 烷基” 表示具有 1 至 6 个碳原子的烷基。 该基团的优选的例子包括直链 或支链的烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 1- 甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 1- 乙基丙基、 1- 甲基 -2- 乙基丙基、 1- 乙 基 -2- 甲基丙基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 2， 2- 二 甲基丁基、 2- 乙基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基等。
术语 “C1-6 烷氧基” 表示被氧原子取代的具有 1 至 6 个碳原子的烷基。该基团的 优选的例子包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁 氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 1， 2- 二甲基丙氧基、 2- 乙基丙氧基、 1- 甲基 -2- 乙基丙氧基、 1- 乙基 -2- 甲基丙氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 1- 二甲基丁氧基、 2， 2- 二甲基丁氧基、 2- 乙基丁氧基、 1， 3- 二甲基丁 氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基、 己氧基等。
在本发明的制备方法中， 分子内缩合反应可以在惰性气体例如氮气的气流或气氛 下进行。
反应在存在或不存在溶剂的情况下进行。对于在上述反应中使用的溶剂没有特 别的限制， 只要该溶剂能够在一定程度上溶解原料化合物并且不会抑制反应即可。上述 溶剂的具体例子包括酰胺类例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 芳烃类例如甲苯、 苯、 二甲苯和三甲苯 ； 醚类例如乙醚、 二异丙基醚、 四氢 呋喃、 二噁烷、 二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚 ； 醇类例如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁 醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二乙二醇、 甘油、 辛醇、 环己醇和甲基溶纤剂 ； 腈类例如乙腈和 异丁腈 ； 亚砜类例如二甲基亚砜和环丁砜 ； 酯类例如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯和碳酸
二乙酯 ； 或水或这些溶剂的混合物。优选的例子包括腈类， 更优选的例子是乙腈。
对反应温度没有特别的限制， 但优选的反应温度在 -30℃至溶剂的回流温度之间， 更优选的反应温度为 0℃至 30℃。
对反应时间没有特别的限制， 但优选的反应时间为 10 分钟至 48 小时， 更优选的反 应时间为 30 分钟至 2 小时。
上述反应可以在碱的存在下进行。对碱没有特别的限制， 只要能够获得目标化合 物并且不会产生不可分离的副产物即可。 碱的具体例子包括无机碱例如磷酸钾、 磷酸钠、 碳 酸铯、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢铯、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 乙酸钠、 氢氧化钡、 氢氧化钾、 氟化钾 和氟化铯 ； 以及有机碱例如金属醇盐例如乙醇钠和叔丁醇钠、 碱金属乙酸盐例如乙酸钠和 乙酸钾， 或三乙胺等。优选所述的碱是有机碱， 更优选所述的碱是三乙胺。
相对于 1 摩尔上述式 (II-a) 所示的化合物 ( 下文也称为化合物 (II-a)， 对于其它 结构式所示的化合物也是如此 )、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 或化合物 (II-c) 或其盐， 碱 的用量可以是 0.5 至 5 摩尔当量。优选地， 碱的用量为 1 至 3 摩尔当量。注意， 根据用作原 料的盐， 碱的用量可以适当的增加或减少， 其范围在 0.5 至 2 当量之间。
此外， 上述反应还可以在缩合剂的存在下进行。 缩合剂的例子包括氯甲酸异丁酯、 二环己基碳二亚胺 (DCC)、 水溶性碳二亚胺 (WSC)、 2- 乙氧基 -N- 乙氧基羰基 -1， 2- 二氢喹 啉、 苯并三唑 -1- 基 - 氧基 - 三 -( 二甲基氨基 ) 鏻六氟磷酸盐 (BOP)、 偶氮二甲酸二乙酯 - 三 苯基膦、 氰基膦酸二乙酯 (DEPC)、 二苯基磷酰基叠氮化物 (DPPA)、 溴代三吡咯烷 -1- 基 鏻六氟磷酸盐 (PyBrop[ 商标 ])、 双 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 次磷酰氯 (BOPCl)、 苯并三 唑 -1- 基 - 氧基 - 三 - 吡咯烷 -1- 基 - 鏻六氟磷酸盐 (PyBOP)、 2-(1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、 氯甲酸乙酯、 氯代二甲氧基 - 三嗪 (CDMT) 等。优选的 缩合剂是氯甲酸异丁酯。
相 对 于 1 摩 尔 当 量 的 化 合 物 (II-a)、 化 合 物 (II)、 化 合 物 (II-b) 或 化 合 物 (II-c)， 缩合剂的用量可以为 0.5 至 5 摩尔当量。优选的用量为 1 至 3 摩尔当量。
如果需要， 可以加入脱水剂例如分子筛。
化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 均是新化合物并且 可以按照以下实施例或与以下实施例类似的方法合成。
此外， 化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 以及化合物 (I-a)、 化合物 (I)、 化合物 (I-b) 和化合物 (I-c) 可以是盐的形式。 所述盐的具体例子包括 氢卤酸盐 ( 例如， 氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐等 ) ； 无机酸盐 ( 例如， 硫酸盐、 硝 酸盐、 高氯酸盐、 磷酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐等 )、 有机羧酸盐 ( 例如， 乙酸盐、 草酸盐、 马来酸 盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐等 ) ； 有机磺酸盐 ( 例如， 甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺 酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐等 )、 氨基酸盐 ( 例如， 天冬氨酸盐、 谷氨酸盐等 )、 季铵盐 ； 碱金属盐 ( 例如， 钠盐、 钾盐等等 )、 碱土金属盐 ( 例如， 镁盐、 钙盐等 ) 等。优选的 例子包括氢卤酸盐、 无机酸盐和有机磺酸盐， 更优选的例子包括盐酸盐和氢溴酸盐。
此外， 化合物 (II-a)、 化合物 (II)、 化合物 (II-b) 和化合物 (II-c) 以及化合物 (I-a)、 化合物 (I)、 化合物 (I-b) 和化合物 (I-c) 还可包括异构体例如基于不对称碳的光学 异构体和立体异构体， 以及异构体混合物， 包括异构体中的任意一种或异构体混合物。
下文将对本发明的实施例进行更详细的描述。 但是， 本发明并不限于这些实施例。在本说明书中， 室温表示 20℃至 30℃范围内的温度， 优选约 25℃。
此外， HPLC 条件如下。
HPLC 条件 ：
分析例 1 ： 分析例 1 用于分析实施例 1 的每一步骤。
柱： L- 柱 ( 商 标 )(150×4.6mm I.D.， ODS 5μm， Chemicals Evaluation and Research Institute)
流动相 ：
溶液 A ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 990/10/1(v/v/v)
溶液 B ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 100/900/1(v/v/v)
梯度 ( 时间 (min)/B 浓度 (％ )) ：
0.01/40 → 5/40 → 18/100 → 25/100 → 25.01/40 → 30/ 终止
流速 (mL/min) ： 1.0mL/min
恒温箱温度 ： 35℃
化合物 (Ib) 的保留时间 ： Rt ＝ 7.4min， 原料 (IIb) ： Rt ＝ 2.9min。
分析例 2 ： 分析例 2 用于分析实施例 2 的每一步骤。
柱： L- 柱 ( 商 标 )(150×4.6mm I.D.， ODS 5μm， Chemicals Evaluation and Research Institute)
流动相 ：
溶液 A ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 990/100/1(v/v/v)
溶液 B ： H2O/MeCN/70％ HClO4 ＝ 100/900/1(v/v/v)
梯度 ( 时间 (min)/B 浓度 (％ )) ：
0/40 → 20/40 → 40/100 → 45/100 → 45.01/40 → 60/ 终止
流速 (mL/min) ： 1.0mL/min
恒温箱温度 ： 40℃
化合物 (Ic) 的保留时间 ： Rt ＝ 5.1±0.5min， 原料 (IIc) ： Rt ＝ 2.3±0.5min。
注意， 在以下实施例中， 结构式中的缩写的含义如下。
Boc ： 叔丁氧基羰基
Me ： 甲基
Bn ： 苄基
Ph ： 苯基
实施例 1
1)(2R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己二酸二甲酯的合成
[ 式 15]
在搅拌及氮气流下， 将 (2R)-2- 氨基己二酸 (100g， 0.62mol) 溶于甲醇 (1000mL)，然后将反应溶液冷却至 -20℃。 向反应溶液中滴加亚硫酰氯 (100mL， 1.37mol) 后， 将反应溶 液在 20℃搅拌 18 小时。将反应溶液冷却从而使内温为 9℃， 然后向反应溶液中滴加碳酸钾 水溶液 (36.4％， 430mL)。然后， 向其中加入二碳酸二叔丁基酯 (176.4g， 0.81mol)， 并将溶 液用甲醇 (20mL) 洗涤。 再次向反应溶液中滴加碳酸钾水溶液 (36.4％， 270mL)， 然后将反应 溶液在 20℃下搅拌 3.5 小时。 向反应溶液中加入水 (700mL)， 然后用叔丁基甲基醚 (1000mL) 萃取。将有机层用 10％盐水 (300mL) 洗涤。减压蒸除溶剂， 在减压下与甲苯一起共沸浓缩 得到标题化合物的粗产物 (191.3g)。收率 ： 94.5％ (HPLC 定量 )。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.45(9H ， s) ， 1.60-1.75(3H ， m) ， 1.80-1.90(1H ， m) ， 2.30-2.40(2H， m)， 3.67(3H， s)， 3.75(3H， s)， 4.30-4.35(1H， br-m)， 5.00-5.10(1H， br-d)。
2)[(1R)-5- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 16]
将 Red-Al( 商标 )(Aldrich) 甲苯溶液 (65 ％， 806g， 2.59mol) 在氮气流下溶于 四氢呋喃 (1050mL)。将反应溶液在搅拌下冷却， 使内温为 -15.8 ℃。向反应溶液中滴加 (2R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己二酸二甲酯的四氢呋喃溶液 (417g， 含量 ： 36.0 ％， 0.518mol)( 内温 ： 不高于 -5.7℃ ) 并将反应溶液在 25℃下搅拌 18 小时。将反应溶液在搅 拌下加入到冷却至 8.4℃的 5N 氢氧化钠水溶液 (2074mL) 中。将反应溶液用 THF(66.7g) 洗 涤后， 向其中加入叔丁基甲基醚 (1119g)。 将水层在 25℃下分离， 然后将有机层依次用 20％ 氯化铵溶液 (750mL) 和 20％盐水 (750mL) 洗涤。 减压蒸除溶剂并在减压下与甲苯一起共沸 浓缩得到标题化合物的粗品 (116.1g， 含量 ： 93.3％ )。收率 ： 90.1％。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.45(9H， s)， 1.20-1.74(6H， m)， 2.40-2.60(1H， br-s)， 3.46-3.60(2H， br-m)， 3.60-3.74(4H， br-m)， 4.60-4.78(1H， br-m)。
3)(4R)-4-(4- 羟基丁基 )-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 17]
在 22℃及氮气氛下， 向 [(1R)-5- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯粗 品 (280g， 含量 ： 83.3％， 1.20mol) 的丙酮 (840mL) 溶液中加入 2， 2- 二甲氧基丙烷 (738mL， 6.00mol) 和 (1S)-10- 樟脑磺酸盐 (28g， 0.12mol)。将溶液在相同的温度下搅拌 19 小时。 将溶液冷却至内温为 -14℃后， 滴加水 (840mL) 并将溶液搅拌 40 分钟。向溶液中加入 5％碳酸氢钠水溶液 (840mL)， 然后用叔丁基甲基醚 (3200mL) 萃取。将水层再次用叔丁基甲基 醚 (1400mL) 萃取。 将合并的有机层用 20％盐水 (840mL) 洗涤， 然后减压蒸除溶剂得到标题 化合物的粗品 (297.2g， 含量 ： 85.8％ )。收率 ： 93.0％。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.30-1.42(2H ，m) ， 1.45(9H ，s) ， 1.58(6H ，brs) ， 1.42-1.75(4H ， m) ， 1.75-1.80(1H ， m) ， 3.70-3.95(1H ， br) ， 3.60-3.70(2H ， brd 样 ) ， 3.74(1H， d 样， Jav. ＝ 7.6Hz)， 3.93(1H， dd， J ＝ 4.6， 8.6Hz)。
4)(4R)-4-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯的合 成
[ 式 18]
将叔丁醇钾 (3.5g， 31.0mmol) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液在氮气氛下冷却至 -15℃， 向其中滴加 (4R)-4-(4- 羟基丁基 )-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯粗品 (6.00g， 含量 ： 94.2％ ) 的四氢呋喃 (8mL) 溶液。将溶液在相同的温度下搅拌 1 小时。向溶 液中滴加苄基溴 (3.20mL)， 将溶液在 -20℃搅拌 17 小时。向反应溶液中加入 40％二甲基 胺水溶液 (2.33g) 后， 将反应溶液搅拌 30 分钟， 同时进行加热以将内温保持在 50℃。将反 应溶液冷却至内温为 9℃， 加入水 (28mL) 和正庚烷 (28mL)， 然后进行萃取。将有机层依次 用 10％硫酸氢钾水溶液 (28g)、 5％碳酸氢钠水溶液 (28g) 和水 (17mL) 洗涤。然后减压蒸 除溶剂得到标题化合物的粗品 (7.93g， 含量 ： 98.7％ )。收率 ： ＞ 99％。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.46(9H， s)， 1.48(3H， s)， 1.61(3H， s)， 1.20-1.90(6H， m)， 3.47(2H， t， J ＝ 6.6Hz)， 3.70-3.95(1H， br-m)， 3.73(1H， d 样， Jav. ＝ 7.6Hz)， 3.91(1H， dd， J ＝ 5.2， 8.4Hz)， 4.50(2H， br-s)， 7.20-7.40(5H， m)。
5)[(1R)-5-( 苄氧基 )-1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 19]
在 搅 拌 及 氮 气 流 下， 将 (4R)-4-[4-( 苄 氧 基 ) 丁 基 ]-2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 噁 唑 烷 -3- 甲酸叔丁基酯 (106.6g， 293mmol) 溶于甲醇 (533mL) 并在内温为 7.5℃下滴加 5N 盐 酸水溶液 (106.6mL)。将反应溶液升温至室温并在相同的温度下搅拌 2 小时。向反应溶液 中加入 10％盐水 (533mL)， 然后用甲苯 (1066mL) 萃取。将有机层依次用 5％碳酸氢钠水溶液 (533mL) 和 10％盐水洗涤。然后， 减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (99.4g， 含量 ： 89.3％ )。收率 ： 93.7％。 1
H-NMR(CDCl 3 ) δ (ppm) ： 1.45(9H ，s) ， 1.20-2.90(6H ，m) ， 2.30-2.50(1H ， br-s)， 3.48(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.50-3.80(3H， m)， 4.50(2H， br-s)， 4.62(1H， br-s)， 7.20-7.40(5H， m)。
6)({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸叔丁基酯 的合成
[ 式 20]
将 [(1R)-5-( 苄氧基 )-1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯粗品 (98g， 含 量： 89.3％， 271mmol) 在搅拌及氮气流下溶于甲苯 (788mL)。向该溶液中加入 N， N， N， N- 四 ( 正丁基 ) 硫酸氢铵 (18.4g， 54.2mmol)， 将溶液冷却从而使内温为 7.8℃。向溶液溶液中 加入 25％氢氧化钠水溶液 (315mL) 后， 加入 2- 溴乙酸叔丁基酯 (120mL， 818mmol)。将溶液 在相同的温度下搅拌 21 小时。将反应溶液升温至内温为 20℃后， 向其中加入 50％二甲基 胺水溶液 (142.6mL) 并将反应溶液在相同的温度下搅拌 1 小时。向反应溶液中加入 10％ 硫酸氢钾水溶液 (1401mL) 并混合。然后， 分离水层， 将有机层依次用 5％碳酸氢钠水溶液 (438mL) 和 5％盐水 (438mL) 洗涤。 然后， 减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (139.8g， 含 量： 76.8％ )。收率 ： 90.6％。
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.40-1.70(6H， m)， 1.44(9H， s)， 1.48(9H， s)， 3.47(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.40-3.50(1H， m)， 3.56(1H， dd， J ＝ 3.8， 9.4Hz)， 3.60-3.75(1H， br-s)， 3.95(2H， s)， 4.50(2H， s)， 4.93(1H， br-d， Jav. ＝ 7.2Hz)， 7.20-7.40(5H， m)。
7)({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸的合成
[ 式 21]
1将 ({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸叔丁基酯粗 品 (363.0g， 含量 ： 79.9％， 662.7mmol) 在氮气流下溶于四氢呋喃 (870mL)。 在室温及搅拌下 向其中加入甲醇 (145mL)。 在相同的温度下向反应溶液中加入 5N 氢氧化钠水溶液 (290mL)， 在内温确定为 45℃后将反应溶液搅拌 1 小时。将反应溶液冷却从而使内温为 20℃， 向反应 溶液中加入正庚烷 (1740mL) 和水 (2900mL)， 然后将混合物静置， 将有机层分离。将水层冷 却从而使内温为 11℃， 加入 5N 盐酸水溶液 (377mL) 进行中和， 然后用乙酸乙酯 (2900mL) 萃 取。将有机层用 10％盐水洗涤 (870mL) 两次。然后， 减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (289.2g， 89.6％ )。收率 ： 98.9％。
16101910183 A CN 101910189
1说明书12/27 页H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.40-1.70(4H ， m) ， 1.44(9H ， s) ， 1.56-1.70(2H ， m) ， 3.47(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.53(2H， d， J ＝ 4.8Hz)， 3.70-3.85(1H， br-s)， 4.10(2H， s)， 4.50(2H， s)， 4.67(1H， br-s)， 7.25-7.35(5H， m)。
8)({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸二环己基 胺盐 (1 ∶ 1)( 晶种 ) 的合成
[ 式 22]
将 ({(2R)-6-( 苄 氧 基 )-2-[( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ] 己 基 } 氧 基 ) 乙 酸 粗 品 (555mg， 含量 ： 92.0 ％， 1.34mmol) 在 室 温 及 氮 气 氛 下 溶 于 乙 酸 乙 酯 (2.5mL) 和 正 庚 烷 (5.0mL)。向反应溶液中加入二环己基胺 (265mg， 1.46mmol) 后， 将反应溶液在相同的温度 下搅拌 44 小时。滤出析出的结晶， 用正庚烷 (1.67mL) 洗涤 3 次， 然后在减压下干燥得到标 题化合物 (1.61g)。收率 ： ＞ 99％。
9)({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸二环己基 胺盐 (1 ∶ 1) 的合成
[ 式 23]
将 ({(2R)-6-( 苄 氧 基 )-2-[( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ] 己 基 } 氧 基 ) 乙 酸 粗 品 (267.9g， 含量 ： 89.6％， 629mmol) 在氮气流下溶于乙酸乙酯 (2400mL)， 然后向其中加入正 庚烷 (1200mL)。然后， 将溶液在 23℃下搅拌。向溶液中加入二环己基胺 (138mL， 692mmol)， 然后向其中加入步骤 8 中获得的晶种 (240mg)， 将溶液在相同的温度下搅拌 21 小时。滤出 析出的结晶， 用 1 ∶ 1 乙酸乙酯∶正庚烷的混合溶液 (480mL) 洗涤， 通风干燥得到标题化合 物 (369g)。收率 ： ＞ 99％。1H-NMR(d 6-DMSO) δ (ppm) ： 1.00-1.38(6H ， m) ， 1.35(9H ， s) ， 1.40-1.60(5H ， m)， 1.68(4H， br-d， J ＝ 12.0Hz)， 1.86(4H， br-d， J ＝ 13.2Hz)， 2.72-2.88(2H， br-s)， 3.10-3.50(13H， m)， 3.38(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.67(2H， br-s)， 4.12(2H， s)， 7.10-7.35(5H， m)。
10)(5R)-5-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ] 吗啉 -3- 酮的合成
[ 式 24]
在搅拌、 内温为 7.5℃及氮气流下， 向 ({(2R)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸二环己基胺盐 (1 ∶ 1)(310.0g， 550.8mmol) 在乙酸乙酯 (2170mL)/ 丙酮 (930mL) 中的悬浮液中滴加 5％硫酸溶液 (3100g)。搅拌 17 分钟后， 将有机层分离并 减压浓缩。向残余物中加入甲醇 (930mL) 然后减压浓缩。然后， 将得到的粗产物 (239.8g) 溶于 930mL 甲醇。将溶液在搅拌下冷却至 8℃， 然后向溶液中滴加浓硫酸 (64.6mL)。将混 合物搅拌 2.5 小时， 同时将其在水浴中升温至 45℃。将混合物冷却从而使内温为 9.7℃， 然 后向其中滴加 28％甲醇钠甲醇溶液 (360mL) 并将溶液搅拌 30 分钟。然后， 再次加入 28％ 甲醇钠甲醇溶液 (36mL) 并将溶液搅拌 1 小时。然后， 加入 5N 盐酸水溶液 (60mL)。向溶液 中加入乙酸乙酯 (3100mL) 和水 (2170mL) 后， 将溶液分离。 然后， 将有机层用 10％盐水洗涤 (930mL)， 减压蒸除溶剂。然后， 加入叔丁基甲基醚 (620mL)， 进行共沸浓缩得到标题化合物 的粗品 (118.2g， 含量 ： 92.4％ )。收率 ： 75.3％。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.40-1.85(6H， m)， 3.47(1H， d， J ＝ 5.6Hz)， 3.47(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.50-3.55(1H， m)， 3.87(1H， dd， J ＝ 3.2， 11.2Hz)， 4.10(1H， d， J ＝ 16.8Hz)， 4.18(1H， d， J ＝ 16.8Hz)， 4.50(2H， s)， 6.50(1H， br-s)， 7.25-7.40(5H， m)。
11)(3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5- 氧代吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 25]
将 (5R)-5-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ] 吗啉 -3- 酮 (108.0g， 410.1mmol) 在氮气流下溶 于叔丁基甲基醚 (1000mL) 并将溶液在内温 22℃下搅拌。向反应溶液中滴加二碳酸二叔丁 基酯 (134.3g， 615.2mmol) 后， 在相同的温度下向其中加入 4-N， N- 二甲基氨基吡啶 (5.01g， 41.0mmol) 并将溶液搅拌 16 小时。将混合物溶液冷却至 7.7 ℃， 向其中加入咪唑 (28g， 410.1mmol) 并将混合物溶液搅拌 85 分钟。将反应溶液用甲苯 (1000mL) 稀释后， 将有机层 依次用 1％盐酸水溶液 (1080mL)、 5％碳酸氢钠水溶液 (540mL) 和 5％盐水 (540mL) 洗涤。 减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (187.8g， 含量 ： 83.3％ )。收率 ： ＞ 99％。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.35-1.60(2H ， m) ， 1.45(9H ， s) ， 1.60-1.70(3H ， m) ， 1.80-1.85(1H， m)， 3.48(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.72(1H， d， J ＝ 12.4Hz)， 3.95(1H， d， J＝ 12.4Hz)， 3.98-4.30(1H， m)， 4.15(1H， d， J ＝ 17.2Hz)， 4.27(1H， d， J ＝ 17.2Hz)， 4.50(2H，
s)， 7.20-7.40(5H， m)。
12)(3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-[( 二苯氧基磷酰基 ) 氧基 ]-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁嗪 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 26]
将 (3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5- 氧代吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯 (63.0g， 含量 ： 79.4％ ) 在氮气流下溶于四氢呋喃 (230mL) 和甲苯 (150mL)。 然后， 将溶液冷却至 -25℃。 将 氯磷酸二苯酯 (31.4mL) 加入到溶液中， 将溶液用四氢呋喃 (12.5mL) 洗涤。 在相同的温度下 向混合物溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液 (1.0M ： 165.1mL， 165.1mmol)。 将溶液搅拌 18 小时。向溶液中加入 10％氯化铵水溶液 (500g) 和甲苯 (250mL)， 然后进行 萃取。 然后， 将有机层依次用 10％氯化铵水溶液 (500g)、 5％碳酸氢钠水溶液 (500g)、 5％盐 水 (250mL) 和水 (250mL) 洗涤。减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲苯 (150mL) 并在减压下 进行共沸浓缩得到标题化合物的粗品 (100.3g， 含量 ： 89.3％ )。收率 ： ＞ 99％。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.35-1.75(6H， m)， 1.45(9H， s)， 3.35(2H， t， J ＝ 6.4Hz)， 3.69(1H， dd， J ＝ 2.8， 11.2Hz)， 4.02(1H， d， J ＝ 11.2Hz)， 4.30-4.35(1H， m)， 4.43(2H， s)， 6.30(1H， d， J ＝ 3.6Hz)， 7.15-7.40(15H， m)。
13)(3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 )-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁 嗪 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 27]
将 (3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-[( 二苯氧基磷酰基 ) 氧基 ]-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁嗪 -4- 甲酸叔丁基酯 (17.4g， 29.2mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (87.0mL) 和甲苯 (17.4mL)。 向溶液中加入水 (1.05mL， 58.4mmol) 和 3， 4， 5- 三氟苯基硼酸 (7.71g， 43.8mmol) 并进行氮气置换。 然后， 加入双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (2.05g， 2.92mmol) 和碳酸铯 (19.0g， 58.4mmol) 并再次进行氮气置换。将反应溶液在内温 85℃至 106℃下搅拌 2.5 小时， 然后冷却至内温为 50℃。在内温 35℃下向反应溶液中加入 50％甲醇水溶液 (174g) 和正庚烷 (139mL)。将混合物用硅藻土过滤， 用正庚烷 (35mL) 洗涤并分离。将有机层用 50％甲醇水 溶液 (174g) 洗涤两次， 然后依次用 5％盐水 (87g) 和水 (87g) 洗涤。减压蒸除溶剂， 与正庚 烷 (52mL) 在减压下共沸浓缩， 然后置换成甲醇 (87mL) 在减压下浓缩得到标题化合物的粗 品 (11.8g)。收率 ： 84.8％。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.20(9H ， s) ， 1.40-1.50(1H ， m) ， 1.35-1.50(5H ， m) ， 3.51(2H ， t， J ＝ 6.4Hz) ， 3.93(1H ， dd ， J ＝ 2.8 ， 10.8Hz) ， 4.15(1H ， dd ， J ＝ 1.2 ， 10.8Hz)， 4.40-4.45(1H， m)， 4.51(2H， s)， 6.18(1H， s)， 6.80(2H， dd 样， J ＝ 6.4， 8.8Hz)， 7.15-7.40(5H， m)。
14)(3R， 5S)-3-(4- 羟基丁基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯的合 成
[ 式 28]
将 (3R)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 )-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁 嗪 -4- 甲酸叔丁基酯 (4.83g， 10.1mmol) 溶于甲醇 (24.2mL)。向溶液中加入 20 ％氢氧化 钯 -C(50％水含量， 2.42g)。将溶液在氢气压 (2MPa) 下在夹套温度设定为 70℃的条件下搅 拌 19 小时。 将混合物用硅藻土过滤后， 将滤饼用甲醇 (10mL) 洗涤。 将滤液减压浓缩， 然后替 换成乙腈 (24mL) 在减压下浓缩得到棕色油状的标题化合物的粗品 (3.63g， 含量 ： 89.5％ )。 收率 ： 88.2％。
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 0.98-1.10(1H ， m) ， 1.20-1.80(6H ， m) ， 1.52(9H ， s) ， 3.45-3.55(2H， m)， 3.67(1H， dd， J ＝ 4.0， 11.6Hz)， 3.78(1H， dd， J ＝ 4.0， 12.4Hz)， 3.84(1H， d， J ＝ 11.6Hz)， 3.90-3.98(1H， m)， 4.42(1H， d， J ＝ 12.4Hz)， 5.09(1H， d， J ＝ 3.6Hz)， 7.32(2H， dd 样， J ＝ 6.8， 8.8Hz)。
15)4-[(3R， 5S)-4-( 叔丁氧基羰基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸的 合成
[ 式 29]
1在室温及氮气氛下， 在搅拌下将 (3R， 5S)-3-(4- 羟基丁基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯 基 ) 吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯粗品 (2.15g， 含量 ： 86.4％， 5.51mmol) 溶于乙腈 (10.7mL) 和水 (10.7mL)。将溶液冷却至 8℃。向反应溶液中加入碳酸氢钠 (463mg) 和 2， 2， 6， 6- 四甲基哌 啶 -1- 氧基 (TEMPO)(86.1mg) 后， 在相同的温度下向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液 ( 可 用氯含量 ： 11.9％， 8.59mL)， 保持内温不超过 20℃。搅拌 1 小时后， 向反应溶液中加入甲苯 (10.7mL) 并加入 10％亚硫酸钠水溶液 (10.7mL)。将反应溶液升温至室温并搅拌 30 分钟。 然后， 向反应溶液中滴加 5N 盐酸水溶液 (3.22mL) 并将水层分离。 在搅拌下向有机层中加入 1N 氢氧化钠水溶液 (21.5mL)， 除去有机层， 然后用乙酸乙酯 (21.5mL) 萃取。将有机层依次 用 5％盐水 (10.7mL) 和水 (10.7mL) 洗涤。减压蒸除溶剂得到标题化合物的粗品 (2.55g， 含量 ： 92.8％ )。收率 ： ＞ 99％。 1
H-NMR(CDCl 3) δ (ppm) ： 1.00-1.40(4H ， m) ， 1.52(9H ， s) ， 2.05-2.20(2H ， m) ， 3.68(1H， d， J ＝ 12.0Hz)， 3.78(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 3.84(1H， d， J ＝ 12.0Hz)， 3.90-3.95(1H， m)， 4.42(1H， d， J ＝ 12.4Hz)， 5.11(1H， br-d)， 7.33(2H， dd 样， J ＝ 6.8， 8.8Hz)。
16)4-[(3R， 5S)-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸盐酸盐 ( 晶种 ) 的合成
[ 式 30]
将 4-[(3R， 5S)-4-( 叔丁氧基羰基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸 (420mg， 1.04mmol) 在氮气氛下溶于 1， 2- 二甲氧基乙烷 (2.1mL)， 然后在搅拌下向其中加 入浓盐酸 (0.186mL， 2.09mmol)， 将其在 50℃下加热 62.5 小时。将混合物冷却至室温并搅 拌 45 分钟。然后， 将悬浮液进一步冷却至 4℃并搅拌 2.3 小时。滤出结晶， 用冷却至 4℃的 1， 2- 二甲氧基乙烷 (1mL) 洗涤， 然后在 40℃下减压干燥得到标题化合物 (221mg)。收率 ： 62.5％。 1
H-NMR(d 6-DMSO) δ (ppm) ： 1.28(2H ， m) ， 1.67-1.75(2H ， m) ， 2.24(2H ， t， J ＝
6.0Hz)， 3.34(1H， m)， 3.72(1H， t 样， J ＝ 11.6Hz)， 3.84(1H， t 样， J ＝ 11.6Hz)， 3.94(1H， dd， J ＝ 3.3， 12.1Hz)， 4.01(1H， dd， J ＝ 3.3， 12.1Hz)， 4.51(1H， d， J ＝ 6.4Hz)， 7.82(2H， dd 样， J ＝ 6.8， 8.8Hz)， 9.68(1H， brs)， 10.18(1H， brs)， 12.11(1H， brs)。
17)4-[(3R， 5S)-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸盐酸盐的合成
[ 式 31]
将 4-[(3R， 5S)-4-( 叔丁氧基羰基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸 (880mg， 2.18mmol) 在氮气氛下溶于 1， 2- 二甲氧基乙烷 (2.4mL)， 在搅拌下向其中加入浓盐 酸 (0.354mL， 3.98mmol)。将混合物在 60℃下加热。将混合物冷却至室温。然后， 在相同的 温度下向混合物中加入步骤 16 获得的标题化合物的晶种 ( 约 1mg)， 将混合物搅拌 2 小时 10 分钟。在 15 分钟内向混合物中滴加乙酸乙酯 (8.0mL)， 将悬浮液冷却至 4℃并搅拌 11 小 时。 滤出析出的结晶， 用乙酸乙酯 ( 事先冷却至 4℃， 1.6mL) 洗涤并在 40℃下减压干燥得到 标题化合物 (741mg)。收率 ： 55.7％。
18)(4S， 9aR)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6(1H)- 酮的 合成
[ 式 32]
i) 分子内缩合反应 将 氯 甲 酸 异 丁 酯 (0.091mL， 0.704mmol) 在 0 ℃、 氮 气 流 下 滴 加 到 4-[(3R，5S)-5-(3， 4， 5- 三 氟 苯 基 ) 吗 啉 -3- 基 ] 丁 酸 盐 酸 盐 (200mg， 0.587mmol) 和 三 乙 胺 (0.204mL， 1.47mmol) 的乙腈 (2.0mL) 溶液中。将混合物升温至室温并搅拌 2 小时。向反 应混合物中加入叔丁基甲基醚 (2mL) 和水 (1mL)， 对有机层进行萃取。然后， 将有机层依次 用 1N 盐酸水溶液、 5％碳酸氢钠水溶液、 5％盐水和水洗涤， 用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得 到标题化合物的粗产物。收率 ： 164mg[ 为叔丁基甲基醚溶液 (1.99g)， HPLC 定量 ]。收率 ： 97.9％。
ii) 结晶纯化
将 4-[(3R， 5S)-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸盐酸盐 (358mg， 1.05mmol) 在 50 ℃下搅拌， 其中， 将叔丁基甲基醚 (0.72mL) 加入到在上述反应条件下用四氢呋喃 (3.58mL) 作为反应溶剂所获得的粗产物中。向反应溶液中加入晶种后， 将反应溶液冷却至 室温。 然后， 再次向反应溶液中加入正庚烷 (2.15mL)， 将反应溶液在相同的温度下搅拌 1 小 时。将悬浮液冷却至 -30℃并搅拌 2 小时。然后， 将结晶用正庚烷洗涤， 在 40℃下减压干燥 得到标题化合物 (240mg)。收率 ： 80.1％。 1
H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 1.50-1.60(1H， m)， 1.80-1.95(2H， m)， 1.95-2.05(1H， m)， 2.40-2.50(2H， m)， 3.56(1H， t， J ＝ 12.0Hz)， 3.62(1H， dd， J ＝ 6.4， 12.4Hz)， 3.80-3.90(1H， m)， 3.93(1H， d， J ＝ 10.8Hz)， 4.16(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 4.72(1H， t 样， J ＝ 6Hz)， 6.90(2H， dd 样， J ＝ 4.4， 12.8Hz)。
实施例 2
1)(2S)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己二酸二甲酯的合成
[ 式 33]
将 (2S)-2- 氨基己二酸 (500g， 3.10mol) 在搅拌及氮气流下溶于甲醇 (5000mL)， 然 后将反应溶液冷却至 -14℃。向反应溶液中滴加亚硫酰氯 (812g， 6.83mol) 后， 将反应溶液 在 20℃搅拌 16 小时。将反应溶液冷却从而使内温不超过 9℃， 向反应溶液中滴加碳酸钾水 溶液 (36.4％， 2830g)。然后， 向其中加入二碳酸二叔丁基酯 (880.0g， 4.03mol)， 将反应溶 液用甲醇 (100mL) 洗涤。向反应溶液中滴加碳酸钾水溶液 (36.4％， 1860mL)， 然后将反应 溶液在 25℃搅拌 3 小时。向反应溶液中加入水 (3500mL)， 然后用叔丁基甲基醚 (5000mL) 萃取。将有机层用水 (1500mL) 洗涤。减压蒸除溶剂， 在减压下与甲苯共沸浓缩。将浓缩残 余物溶于四氢呋喃 (1500mL) 得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液 (2184g， 含量 ： 35.1％ )。 收率 ： 86.0％ (HPLC 定量 )。
2)[(1S)-5- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 34]
将 Red-Al( 商标 )(Aldrich) 甲苯溶液 (65 ％， 1979g， 6.39mol) 在氮气流下溶于四氢呋喃 (2581mL)， 将反应溶液在搅拌下冷却从而使内温为 -13 ℃。向反应溶液中滴加 (2S)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己二酸二甲酯的四氢呋喃溶液 (1050g， 含量 ： 35.1 ％， 1.27mol)( 内温 ： 不高于 -5.5℃ )， 将其用四氢呋喃 (57mL) 洗涤。将反应溶液在 25℃下搅 拌 18 小时然后冷却至 9.2℃。将反应溶液在搅拌下加入到事先冷却至 10℃的 5N 氢氧化钠 水溶液 (4843mL) 中。向反应溶液中加入叔丁基甲基醚 (3688mL)。分离出水层后， 将有机层 依次用 20％氯化铵水溶液 (1844mL) 和 20％盐水 (1844mL) 洗涤。减压蒸除溶剂并在减压 下与甲苯共沸浓缩。 将残余物溶于丙酮 (738mL) 得到标题化合物粗品的丙酮溶液 (791.9g， 含量 ： 33.2％ )。收率 ： 88.3％。
3)(4S)-4-(4- 羟基丁基 )-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 35]
将 丙 酮 (193mL) 和 2， 2- 二 甲 氧 基 丙 烷 (1093.0g， 10.5mol) 在 氮 气 氛 下 加 入 到 [(1S)-5- 羟基 -1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯的丙酮溶液 ( 两批的混合 物： 737.3g， 含量 ： 33.2 ％， 761.2g， 含量 ： 32.2 ％ ； 2.10mol) 中。在搅拌下向溶液中加入 (1S)-10- 樟脑磺酸盐 (48.7g， 0.21mol)， 将溶液在 21℃搅拌 19 小时。 将溶液冷却从而使内 温为 -10℃， 然后向溶液中滴加水 (1469mL) 并将溶液搅拌 50 分钟。向溶液中加入 5％碳酸 氢钠水溶液 (1469g)， 然后用叔丁基甲基醚 (4895mL) 萃取。 将有机层用 5％盐水 (1469g) 洗 涤。 然后， 减压蒸除溶剂， 与叔丁基甲基醚在减压下共沸浓缩。 将残余物用四氢呋喃 (490mL) 稀释得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液 (945.8g， 含量 ： 51.9％ )。收率 ： 85.5％。
4)(4S)-4-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯的合 成
[ 式 36]
将 叔 丁 醇 钾 (302.1g， 2.69mol) 的 四 氢 呋 喃 (1717mL) 溶 液 在 氮 气 氛 下 冷 却 至 -12℃， 滴加 (4S)-4-(4- 羟基丁基 )-2， 2- 二甲基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯粗品的 四氢呋喃溶液 (945.8g， 含量 ： 51.9％， 1.79mol)。 将溶液在相同的温度下搅拌 1 小时。 向溶 液中滴加苄基溴 (399.1g， 2.33mol)， 然后用四氢呋喃 (24.6mL) 洗涤。 然后， 将溶液在 -12℃ 下搅拌 22 小时。 向反应溶液中加入 50％二甲基胺水溶液 (161.8g， 1.79mol)， 然后将反应溶 液加热从而使内温为 50℃并搅拌 60 分钟。在将反应溶液用夹套内的循环冷却水 ( 设定为
8℃ ) 冷却的同时， 向反应溶液中加入水 (2429g)， 然后用正庚烷 (2453mL) 萃取。将有机层 依次用 10％硫酸氢钾水溶液 (2453g)、 5％碳酸氢钠水溶液 (2453g) 和水 (1472mL) 洗涤， 然 后减压蒸除溶剂。 将残余物溶于甲醇 (1472mL) 得到标题化合物粗品的甲醇溶液 (1796.2g， 含量 ： 34.1％ )。收率 ： 93.9％。
5)[(1S)-5-( 苄氧基 )-1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 37]
将 甲 醇 (1559mL) 在 氮 气 流 下 加 入 到 (4S)-4-[4-( 苄 氧 基 ) 丁 基 ]-2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 噁唑烷 -3- 甲酸叔丁基酯的甲醇溶液 (1760.7g， 1.65mol) 中。在搅拌下， 在内温 为 11.4℃下向溶液中滴加 5N 盐酸水溶液 (600mL)。将反应溶液在 9℃搅拌 5 小时。向反应 溶液中加入 10％盐水 (3002mL)， 然后用甲苯 (6004mL) 萃取。 将有机层依次用 5％碳酸氢钠 水溶液 (3002mL) 和 10％盐水 (3002mL) 洗涤， 然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物用甲苯 稀释得到标题化合物粗品的甲苯溶液 (2007.6g， 含量 ： 24.5％ )。收率 ： 92.1％。
6)({(2S)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸叔丁基酯 的合成
[ 式 38]
将 N， N， N， N- 四 ( 正 丁 基 ) 硫 酸 氢 铵 (90.8g， 0.267mol)、 [(1S)-5-( 苄 氧 基 )-1-( 羟基甲基 ) 戊基 ] 氨基甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液 (1984g， 含量 ： 24.5 ％， 1.50mol) 和甲苯 (2097mL) 在氮气流下依次加入到反应容器中。将混合物溶液冷却从而使 内温为 11℃。向反应溶液中滴加 25％氢氧化钠水溶液 (1557mL)， 然后加入 2- 溴乙酸叔丁 基酯 (782.0g， 4.01mol) 并将反应溶液在 8 至 9℃搅拌 22 小时。向反应溶液中加入 2- 溴 乙酸叔丁基酯 (10.6g) 并将反应溶液继续搅拌 2 小时。然后， 向反应溶液中加入 50％二甲 基胺水溶液 (603.0g)。将反应溶液在相同的温度下搅拌 1 小时。取出下层， 向有机层中加 入 10％硫酸氢钾水溶液 (6918g) 并混合， 分出水层， 将有机层依次用 5％碳酸氢钠水溶液 (2162g) 和 5％盐水 (2162g) 洗涤。然后， 减压蒸除溶剂， 将残余物用四氢呋喃 (865mL) 稀 释得到标题化合物粗品的四氢呋喃溶液 (1480.8g， 含量 ： 44.6％ )。收率 ： ＞ 99％。
7)({(2S)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸的合成
[ 式 39]
在氮气流下， 将四氢呋喃 (1037mL) 和甲醇 (324mL) 依次加入到 ({(2S)-6-( 苄 氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸叔丁基酯粗品的四氢呋喃溶液 (1451.2g， 含量 ： 44.6％， 1.48mol) 中。在 15℃及搅拌下向混合溶液中加入 5N 氢氧化钠水 溶液 (647mL)。将夹套温度设定在 60 ℃， 然后将反应溶液在反应溶液的温度为 50 ℃或以 上的条件下搅拌 3 小时。将反应溶液冷却从而使内温为 18℃， 加入正庚烷 (3883mL) 和水 (6472mL) 并混合。将混合物静置， 将有机层分离。将水层冷却从而使内温为 17℃， 然后加 入 5N 盐酸水溶液 (841mL) 进行中和并加入乙酸乙酯 (6472mL) 进行萃取。将有机层用水 (1942mL) 洗涤两次。然后， 减压蒸除溶剂并在减压下与乙酸乙酯共沸浓缩。将残余物用乙 酸乙酯 (994mL) 稀释得到标题化合物粗品的乙酸乙酯溶液 (1824.8g， 含量 ： 30.9％ )。收 率： 99.9％。
8)({(2S)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸二环己基 胺盐 (1 ∶ 1) 的合成
[ 式 40]
将乙酸乙酯 (4239mL) 和正庚烷 (2818mL) 在氮气流下加入到 ({(2S)-6-( 苄氧 基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸粗品的乙酸乙酯溶液 (1824.8g， 含量 ： 30.9％， 1.48mol) 中， 将溶液在 22℃下搅拌。向溶液中加入二环己基胺 (323mL， 1.63mol)， 然后将溶液在 20℃至 25℃下剧烈搅拌 4 天。将夹套温度设定在 50℃。将浆液在 40℃或以 上搅拌 3 小时， 然后在搅拌下逐渐冷却至 20℃ ( 冷却速度 ： 10℃ /h)。在 20℃搅拌 17 小时 后， 滤出析出的结晶并将滤饼用 1 ∶ 1 乙酸乙酯∶正庚烷的混合溶液 (1128mL) 洗涤， 然后 通风干燥 1 小时。将湿的结晶在减压下于外部温度 45℃下干燥得到标题化合物 (762.8g)。 收率 ： 91.7％。
9)(5S)-5-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ] 吗啉 -3- 酮的合成
[ 式 41]
在搅拌及氮气流下， 在内温为 7.7℃下向 ({(2S)-6-( 苄氧基 )-2-[( 叔丁氧基羰 基 ) 氨基 ] 己基 } 氧基 ) 乙酸二环己基胺盐 (1 ∶ 1)(8.0g， 14.2mmol) 的乙酸乙酯 (56mL)/ 丙酮 (24mL) 悬浮液中滴加 5％硫酸溶液 (80g)。将反应溶液在相同的温度下搅拌 15 分钟 后， 向反应溶液中加入甲醇 (4mL)， 将有机层分离并减压浓缩， 然后将残余物在减压下与甲 醇共沸浓缩。然后， 将得到的残余物用甲醇 (24mL) 稀释。将溶液在搅拌下冷却至 9℃， 滴 加浓硫酸 (3.1g) 并将混合物在外温设定在 50℃并且内温为 40℃或以上的条件下搅拌 2 小 时。 将反应溶液冷却从而使内温为 11℃。 然后， 向其中滴加 28％甲醇钠的甲醇溶液 (12.1g， 62.7mmol) 并将反应溶液搅拌 11.5 小时。向反应溶液中加入叔丁基甲基醚 (64mL)， 然后将 反应溶液冷却至 4℃， 在搅拌下向反应溶液中滴加浓硫酸 (0.5mL) 从而将反应溶液调至 pH 9。向反应溶液中加入水 (24mL)。将反应溶液升温至 23℃， 进行抽滤以除去不溶物， 然后用 叔丁基甲基醚 (16mL) 冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩至溶液的量为 28g， 向其中加入叔丁 基甲基醚 (80mL)， 将溶液分离。将水层再次用叔丁基甲基醚 (48mL) 萃取， 然后将合并的有 机层用 10％盐水 (24.0g) 洗涤然后减压蒸除溶剂。然后， 与叔丁基甲基醚在减压下共沸浓 缩得到标题化合物的粗品 (3.70g， 含量 ： 99.5％ )。收率 ： 98.4％。
10)(3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5- 氧代吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 42]将叔丁基甲基醚 (632mL) 在氮气流下加入到 (5S)-5-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ] 吗 啉 -3- 酮 (223.7g， 0.85mol) 的叔丁基甲基醚 (1535mL) 溶液中， 将溶液在内温 23℃下搅拌。 向反应溶液中加入 4-N， N- 二甲基氨基吡啶 (10.4g， 0.085mol)。然后， 将反应溶液冷却从 而使内温为 9℃， 向其中加入二碳酸二叔丁基酯 (278.0g， 1.27mol)， 将其用叔丁基甲基醚 (70mL) 洗涤。将反应溶液在 8 至 10 ℃下搅拌 16 小时。向反应溶液中加入咪唑 (57.8g， 0.85mol) 并将反应溶液搅拌 30 分钟。将反应溶液用甲苯 (2237mL) 稀释后， 将有机层用 1％盐酸水溶液 (2237mL) 洗涤两次， 然后依次用 5％碳酸氢钠水溶液 (1119mL) 和 5％盐水 (1119mL) 洗涤。减压蒸除溶剂并在减压下与甲苯共沸浓缩。将残余物用甲苯 (224mL) 稀释 含量 ： 49.7％ )。收率 ： 91.7％。 得到标题化合物粗品的甲苯溶液 (570.4g，
11)(3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-[( 二苯氧基磷酰基 ) 氧基 ]-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁嗪 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 43]
将甲苯 (515mL)、 甲苯 (1205mL) 和氯磷酸二苯酯 (229.0g， 0.85mol) 在氮气流下 依次加入到 (3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5- 氧代吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液 (567.5g， 含量 ： 49.7％， 0.78mol) 中， 将其用四氢呋喃 (134mL) 洗涤。在 -14℃下， 于 1.5 小 时内向混合溶液中滴加六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液 (1.0M ： 835.0g， 0.94mol)， 保 持内温不超过 -10℃。然后， 将反应溶液搅拌 2 小时。加入 10％氯化铵水溶液 (2818g) 后， 将水层分离。 将有机层依次用 5％碳酸氢钠水溶液 (2818g)、 5％盐水 (1409g) 和水 (1409mL) 洗涤， 然后在减压下除去溶剂。向残余物中加入甲苯， 在减压下进行共沸浓缩。将得到的浓 缩产物用甲苯 (564mL) 稀释得到标题化合物粗品的甲苯溶液 (1360.0g， 含量 ： 31.9％ )。收 率： 93.9％。
12)(3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 )-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁 嗪 -4- 甲酸叔丁基酯的合成
[ 式 44]
将 N， N- 二甲基甲酰胺 (719mL)、 水 (25.6mL， 1.42mol) 和甲苯 (379.2mL) 加入到 以上 11) 中得到的 (3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-[( 二苯氧基磷酰基 ) 氧基 ]-2， 3- 二 氢 -4H-1， 4- 噁嗪 -4- 甲酸叔丁基酯的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (1880.7g， 含量 ： 22.5 ％， 0.71mol) 中。 向混合溶液中加入 3， 4， 5- 三氟苯基硼酸 (187.4g， 1.07mol)， 将其在减压下进 行氮气置换。然后， 向溶液中加入双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (24.96g， 0.036mol) 和碳酸铯 (347.1g， 1.07mol)， 将其再次在减压下进行氮气置换。将反应溶液在内温 80.0℃至 85.5℃ 下搅拌 2 小时， 然后冷却至内温为 25℃并加入 50％甲醇水溶液 (4789mL)。在内温为 27℃ 下向反应溶液中加入正庚烷 (3384mL)。将混合物用 Hyflo super-cel( 商标 )(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)(431g) 过滤， 将滤液用正庚烷 (1692mL) 洗涤并分离。将有机 层用 50 ％甲醇水溶液 (4789mL) 洗涤， 然后依次用 5 ％盐水 (2115g) 和水 (2115mL) 洗涤。 将有机层放置过夜， 然后用 Hyflosuper-cel( 商标 )(212g) 过滤并用正庚烷 (846mL) 洗涤。 将滤液减压蒸除溶剂， 然后置换成甲醇在减压下浓缩。然后， 将残余物溶于甲醇 (636mL) 得
到标题化合物粗品的甲醇溶液 (855.0g， 含量 ： 42.6％ )。收率 ： ＞ 99％。
13)(3S， 5R)-3-(4- 羟基丁基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 )- 吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯的 合成
[ 式 45]
将 (3S)-3-[4-( 苄氧基 ) 丁基 ]-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 )-2， 3- 二氢 -4H-1， 4- 噁 嗪 -4- 甲酸叔丁基酯粗品的甲醇溶液 (842.2g， 0.75mol) 置于高压釜中并用甲醇 (200mL) 洗涤。向溶液中加入 20％氢氧化钯 -C(50％水含量， 71.7g) 并将溶液用甲醇洗涤 (100mL)。 向混合物中加入甲醇 (732mL)。 将反应系统用氮气和氢气置换后， 将混合物在夹套温度设定 在 40℃的条件下在氢气压 (0.20MPa) 下搅拌 3 小时。 将反应混合物用 Hyflo super-cel( 商 标 ) 过滤， 将高压釜的内部和滤饼用甲醇 (2152mL) 洗涤。将滤液用甲醇 (600mL) 转移到反 应器中并减压浓缩。然后， 将残余物用甲醇 (600mL) 转移出来 (1048.7g)。将反应溶液用甲 醇 (321mL) 转移到高压釜中后， 加入 20％氢氧化钯 -C(50％水含量， 35.9g)， 用甲醇 (200mL) 洗涤。 向混合物中再加入甲醇 (400mL)。 将反应系统内部用氮气和氢气置换后， 将混合物在 内温 40℃下在氢气压 (0.20MPa) 下搅拌 3 小时， 然后继续在内温 50℃下搅拌 12 小时。将 反应混合物用 Hyflo super-cel( 商标 ) 过滤， 将高压釜内部和滤饼用甲醇 (1793mL) 洗涤。 将滤液用甲醇 (500mL) 转移到反应器内， 减压浓缩， 加入乙腈然后在减压下浓缩。将残余物 用乙腈 (100mL) 和甲醇 (100mL) 稀释并溶解得到棕色油状的标题化合物的乙腈 / 甲醇溶液 (779.9g， 含量 ： 30.8％ )。收率 ： 82.1％。
14)4-[(3S， 5R)-4-( 叔丁氧基羰基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸的 [ 式 46]合成
将 乙 腈 (644mL)、水 (1175mL)、碳 酸 氢 钠 (50.8g， 0.60mol) 和 (2， 2， 6， 6- 四 甲基哌啶 1- 氧基 (TEMPO)(9.4g， 0.06mol) 在搅拌及氮气氛下依次加入到粗产物 (3S， 5R)-3-(4- 羟基丁基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -4- 甲酸叔丁基酯的乙腈悬浮液 (650g， 含量 ： 36.2％， 0.60mol) 中。 将混合物冷却至 5℃。 在内温为 20℃或以下的条件下向混合物 中滴加次氯酸钠水溶液 ( 具体描述 ： 可用氯含量 ： 11.96 ％， 501mL ； 可用氯含量 ： 10.95％， 479mL ； 1.81mol)。搅拌 1 小时后， 向反应溶液中加入甲苯 (1175mL)， 然后滴加 10％亚硫酸 钠水溶液 (1175mL)。将反应混合物升温至 20℃并搅拌 30 分钟， 然后向其中滴加 5N 盐酸水 溶液 (353mL)， 将水层分离出来。在搅拌下向有机层中加入 1N 氢氧化钠水溶液 (1880mL)。 将有机层用 1N 氢氧化钠水溶液 (470mL) 处理。然后， 将有机层分离出来。向合并的 然后， 水层中加入 5N 盐酸水溶液 (470mL)， 然后用乙酸乙酯 (2350mL) 萃取。将有机层依次用 5％ 盐水 (1175mL) 和水 (1175mL) 洗涤， 减压蒸除溶剂， 然后将溶剂换成二甲氧基乙烷并在减压 下浓缩。将残余物用 1， 2- 二甲氧基乙烷 (118mL) 稀释得到标题化合物粗品的 1， 2- 二甲氧 基乙烷溶液 (554.7g， 含量 ： 43.5％ )。收率 ： 99.2％。
15)4-[(3S， 5R)-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸单盐酸盐的合成
[ 式 47]
将 1， 2- 二甲氧基乙烷 (304mL) 在氮气氛下加入到粗产物 4-[(3S， 5R)-4-( 叔丁氧 基羰基 )-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸的 1， 2- 二甲氧基乙烷溶液 (548.4g， 含 量： 43.5％； 0.59mol) 中。 在搅拌下向溶液中加入浓盐酸 (95mL， 1.06mol)， 将溶液用 1， 2- 二 甲氧基乙烷 (54mL) 洗涤。将混合物在 50℃加热 4 小时， 然后将反应溶液冷却至 25℃。然 后， 向析出的结晶的悬浮液中在 30 分钟内滴加叔丁基甲基醚 (715mL)。将悬浮液在相同的 温度下搅拌 1 小时。将悬浮液在 15℃搅拌 10 小时。滤出结晶并用叔丁基甲基醚 /1， 2- 二 甲氧基乙烷混合溶液 (715mL) 洗涤。 将得到的湿结晶在减压下于 45℃干燥得到白色结晶状标题化合物 (184.0g)。收率 ： 91.8％。
16)(4R， 9aS)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6(1H)- 酮的 合成
[ 式 48]
i) 分子内缩合反应
将乙酸异丙酯 (1800mL) 和乙腈 (855mL) 在氮气流下加入到 4-[(3S， 5R)-5-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 吗啉 -3- 基 ] 丁酸单盐酸盐 (180g， 0.53mol) 中。将形成的悬浮液冷却 至约 16℃， 在搅拌下向悬浮液中滴加三乙胺 (184.4mL， 1.33mol)， 将其用乙腈 (22.5mL) 洗 涤。在 17 ℃下向反应溶液中滴加氯甲酸异丁酯 (82.5mL， 0.64mol) 并将反应溶液用乙腈 (22.5mL) 洗涤。将反应溶液在相同的温度下搅拌 1 小时。然后， 加入水 (1800mL) 并将有 机层进行萃取。然后， 将有机层依次用 1N 盐酸水溶液 (900mL)、 5％碳酸氢钠水溶液 (900g) 和水 (900mL) 洗涤。减压蒸除溶剂， 与乙酸异丙酯在减压下共沸浓缩， 将残余物用乙酸异丙 酯 (400mL) 稀释得到标题化合物粗品的乙酸异丙酯溶液 (872.1g， 含量 ： 15.8％ )。收率 ： 91.2％。
ii) 晶种的制备
将以上 i) 中获得的粗产物 (4R， 9aS)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c] [1， 4] 噁嗪 -6(1H)- 酮的乙酸异丙酯溶液 (6.8g， 含量 ： 15.8％； 3.75mmol) 减压浓缩。将残 余物溶于乙酸叔丁基酯 (4mL)。将混合物在搅拌下升温至 40℃， 然后冷却至内温为 0℃以 析出结晶。在约 20 分钟内向悬浮液中滴加正庚烷 (20mL)。将悬浮液在相同的温度下搅拌 30 分钟后， 滤出析出的结晶并用正庚烷 (5mL) 洗涤。将湿结晶在减压下于 45℃干燥得到标 题化合物的结晶 (884.3mg)。将该结晶再次在 40℃下用乙酸叔丁基酯 (3.5mL) 溶解， 然后 将混合物在 1 小时内逐渐冷却至 10℃以析出结晶， 并在将外温设定在 5℃后继续搅拌 11 小 时。在 20 分钟内滴加正庚烷 (17mL)， 然后将混合物在外温设定在 -5℃的条件下搅拌 15 分 钟。滤出析出的结晶， 用正庚烷 (5mL) 洗涤并在 45℃下减压干燥得到白色结晶状的标题化
合物的目标晶种 (772.4mg)。收率 ： 72.1％。
iii) 结晶纯化
将以上 i) 中获得的粗产物 (4R， 9aS)-4-(3， 4， 5- 三氟苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6(1H)- 酮的乙酸异丙酯溶液 (863.8g， 含量 ： 15.8％； 0.48mol) 减压浓缩。 将残 余物溶于乙酸叔丁基酯 (546mL)。 将混合物在搅拌下升温至 43℃， 然后冷却至内温为 20℃， 加入 ii) 中制备的晶种 (137mg)， 将混合物以 10℃ /h 的冷却速率逐渐冷却至内温为 2℃。 从开始逐渐冷却 17 小时后， 在 4.5 小时内滴加正庚烷 (2730mL)。将混合物在相同的温度 下搅拌 1 小时。然后， 将混合物以 10℃ /h 的冷却速率逐渐冷却至 -13℃并在相同的温度 下继续搅拌 16 小时。滤出析出的结晶， 用正庚烷洗涤并于 45℃减压干燥得到标题化合物 (120.8g)。收率 ： 88.5％。光学纯度 ： 99.7％ ee。
工业实用性
本发明提供了制备 4-( 取代的苯基 ) 六氢吡啶并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6- 酮的方 法， 该化合物可作为中间体用于生产作为 Aβ 生产抑制剂的二环肉桂酰胺化合物。此外， 本 发明还提供了用于该制备方法的新化合物。32