说明书6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
（一）技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
（二）背景技术
6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。该杂环化合物是新合成的，产品新颖，具有很大的价值。
2011年11月9号，霍夫曼-拉罗奇有限公司公布的新型咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，公开了咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物的制备工艺如下所述：
在密封管中，装入3，6-二氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(4.37g，19.8mmol)，80mL的二噁烷和三乙胺(5.6mL，40mmol)。将氨经由分散管在其中快速鼓泡2分钟。将管封闭，并且将黄色溶液于100℃搅拌2d，然后将其冷却。将混合物转移至烧瓶，在漂洗中使用二乙醚，并且浓缩成黄色固体。将固体在100mL的水和100mL的乙酸乙酯之间分配。将水层用两个100mL份的乙酸乙酯萃取。在水层中开始存在未溶解的固体，其最后在乙酸乙酯萃取的情况下消失。将合并的有机层浓缩，得到3.93g(99％粗制)的3-氨基-6-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯，为黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
将粗制的3-氨基-6-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯(3.93g，“19.5mmol”)，90mL的异丙醇和20mL的50％氯乙醛溶液的混合物于80℃搅拌4h，然后浓缩以除去异丙醇。将得到的橙色液体在100mL的乙醚和100mL的饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层相继用100mL的水和100mL的饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到5.00g(113％粗制)的6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-羧酸乙酯，为橙色液体。
（三）发明内容
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯哒嗪、液溴、氯乙醛水溶液为原料，3-氨基-6-氯哒嗪，液溴二者物质的量之比为1:1.0-4.5，3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛物质的量之比为5:1.0-1:3.2，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于40-100℃连续反应生成6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。
3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛物质的量之比为优选1:1.0-3.2。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，溶剂为乙酸，氯仿，甲醇，四氢呋喃，乙醇，二氯甲烷，四氯化碳中的一种或两种。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:0.8-10，以上为重量之比。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，重结晶的溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷和水中的一种或两种。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，液溴中氯乙醛的质量浓度为40%。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，在40-100℃反应5-30个小时。
本发明6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推广。
（四）具体实施方式
实施例1：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（1.60g，10mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和10g二氯甲烷，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在50℃下搅拌反应10小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（1.96g，氯乙醛10mmol）,100℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率53.42%,纯度98.49%(HPLC)，核磁共振分析：1HNMR(400Hz，氘带DMSO)δ:8.443(s,1H)，7.910(s,1H)，7.874(s,1H)。
实施例2：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（1.92g，12mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和10g氯仿，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在50℃下搅拌反应10小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（1.96g，氯乙醛10mmol）,100℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率56.71%,纯度99.50%(HPLC)。
实施例3：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（2.40g，15mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和10g甲醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在50℃下搅拌反应10小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（1.96g，氯乙醛10mmol）,100℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率72%,纯度98.30%(HPLC)。
实施例4：
在250毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（6.48g，50mmol），液溴（11.99g，75mmol）、碳酸氢钠(4.2g，50mmol)和60g甲醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在50℃下搅拌反应10小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（1.96g，氯乙醛10mmol）,100℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率78.36%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例5：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.87g，300mmol），液溴（57.53g，360mmol）、碳酸氢钠(25.20g，300mmol)和385g乙酸，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（70.65g，氯乙醛360mmol）,50℃搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率80.36%,纯度98.79%(HPLC)。
实施例6：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.73g，600mmol），液溴（134.24g，840mmol）、碳酸氢钠(50.40g，600mmol)和775g乙醇，反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应5.5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（117.75g，氯乙醛600mmol）,搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率75.28%,纯度98.63%(HPLC)。
实施例7：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.73g，600mmol），液溴（287.66g，1800mmol）、碳酸氢钠(50.40g，600mmol)和775g乙醇，反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应5.5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（353.25g，氯乙醛1800mmol）,搅拌下再反应6小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用水和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率45.80%,纯度98.42%(HPLC)。
实施例8：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（45mmol）、氢氧化钠(8mmol)和8.5g乙酸，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在100℃下搅拌反应3小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（氯乙醛32mmol）,100℃搅拌下再反应2小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用甲醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用甲醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率81.54%,纯度99.50%(HPLC)。
实施例9：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（19mmol）、三乙胺(13mmol)和13g乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应4小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入40%的氯乙醛水溶液（氯乙醛18mmol）,95℃搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率88.25%,纯度99.50%(HPLC)。
实施例10：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（19mmol）、碳酸钠(15mmol)和13g四氢呋喃，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在40℃下搅拌反应3小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入30%的氯乙醛水溶液（氯乙醛16mmol）,100℃搅拌下再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用二氯甲烷重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率74.11%,纯度99.50%(HPLC)。
实施例11：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（20mmol）、碳酸氢钠(11mmol)和8g四氯化碳，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在56℃下搅拌反应3小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入35%的氯乙醛水溶液（氯乙醛20mmol）,90℃搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼乙酸乙酯重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率79.84%,纯度99.50%(HPLC)。
实施例12：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），液溴（15mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和5g氯仿、二氯甲挖5g，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在40℃下搅拌反应15小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入30%的氯乙醛水溶液（氯乙醛3mmol）,45℃搅拌下再反应15小时，TLC和GC检测确定中间体3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和乙醇重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用水和乙醇混合溶剂重结晶得到纯产品6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率89.25%,纯度99.50%(HPLC)。