杂环苯基酰胺 T- 型钙通道拮抗剂 发明背景
质膜钙通道为电压门控通道蛋白的多样超家族中的成员。钙通道为可控制 Ca2+ 离子从胞外流体进入细胞的跨膜、 多亚基蛋白。 整个动物界的应激细胞和至少一些细菌、 真 菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。动物中的几乎所有 “应激” 细胞如中枢神经 系统 (CNS) 的神经元、 外周神经细胞和肌肉细胞包括骨骼肌、 心肌和动脉和静脉平滑肌， 都 具有电压依赖性钙通道。
从哺乳动物的各种组织包括骨骼肌、 心肌、 肺、 平滑肌和大脑中已鉴定出多种类型 的钙通道。该家族中的主要类型为 L- 型钙通道， 其功能可被常见的钙通道阻滞剂 ( 二氢吡
啶类如硝苯地平， 苯基烷基胺类如维拉帕米和苯并噻氮类如地尔硫) 抑制。质膜钙通道的其它类型被称为 T、 N、 P、 Q 和 R。
″ T- 型″ ( 或″低电压活化的″ ) 钙通道由于开放时间短于 (T ＝短暂 ) 开放 时间较长的 L- 型钙通道 (L ＝持久的 ) 而得名。L、 N、 P 和 Q- 型通道在更高的正电位被活 化 ( 高电压活化的 )， 并表现出不同的动力学和电压依赖性特征。T- 型钙通道有三种亚型， 已从分子、 药理学和电生理学角度从各种热血动物包括大鼠中鉴定出这些亚型 [J Bio1. Chem.276(6)3999-4011(2001) ； Eur J Neurosci 11(12) ： 4171-8(1999) ； 在 Cell Mol Life Sci 56(7-8) ： 660-9(1999) 中综述 ]。这些亚型已被命名为 α1G、 α1H 和 α1I。这些通 道的分子特征证明其氨基酸序列有 60-70％为相同的。这些单个亚型的电生理特征揭示了 它们在电压依赖性活化、 失活 (inactivation)、 灭活 (deactivation) 和稳定状态失活水 平以及它们对各种离子如钡的选择性上的差异 (J Biol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。 在药理学上， 这些亚型对镍离子引起的阻断也具有不同的敏感度。由于在其装配过 程 中 经 受 的 不 同 的 剪 接 事 件 的 能 力， 这 些 通 道 亚 型 也 以 不 同 的 形 式 表 达 (J Biol. Chem.276(6)3999-4011(2001))。
T- 型钙通道与各种疾病和病症的病理学有关， 所述疾病和病症包括癫痫、 特 发性震颤、 疼痛、 神经性疼痛、 精神分裂症、 帕金森氏病、 抑郁症、 焦虑症、 睡眠障碍、 睡眠 失调、 精神病、 精神分裂症、 心律失常、 高血压、 疼痛、 癌症、 糖尿病、 不育症和性功能障碍 (J Neuroscience， 14， 5485(1994) ； Drugs Future 30(6)， 573-580(2005) ； EMBO J， 24， 315-324(2005) ； Drug Discovery Today， 11， 5/6， 245-253(2006))。 治疗这些疾病和病症的 已知治疗方案存在许多问题。因此， 迫切需要更生理学的方式来治疗这些疾病和病症。
发明简述
本发明涉及杂环苯基酰胺化合物， 其为 T- 型钙通道拮抗剂， 可有效治疗或预防神 经和精神疾病以及与 T- 型钙通道有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合 物和这些化合物和组合物在预防或治疗与 T- 型钙通道有关的病症中的用途。
发明详述
本发明涉及式 I 化合物或其药学可接受盐 ：
其中 ： A 为杂环 ； m 为 0 或 1( 其中如果 m 为 0， 则存在键 ) ； 如果 A 的化合价不允许这种取代， 则 R1a、 R1b 和 R1c 可不存在， R1a、 R1b 和 R1c 独立选 (1) 氢， (2) 卤素，自：
(3) 羟基，
(4)-On- 苯基或 -On- 萘基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中苯基 13 或萘基为未取代的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(5)-On- 杂环， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中杂环为未取代的或 13 被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(6)-On-C1-6 烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中烷基为未取代 13 的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(7)-On-C3-6 环烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中环烷基为未 13 取代的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(8)-C2-4 烯基， 其中烯基为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(9)-NR10R11， 其中 R10 和 R11 独立选自 ：
(a) 氢，
(b)C1-6 烷基， 其为未取代的或被 R13 取代，
(c)C3-6 烯基， 其为未取代的或被 R13 取代，
(d) 环烷基， 其为未取代的或被 R13 取代， (e) 苯基， 其为未取代的或被 R13 取代， 和 13
(f) 杂环， 其为未取代的或被 R 取代， 10
或 R 和 R11 与连接它们的氮原子一起形成吡咯烷、 哌啶、 氮杂环丁烷或吗啉环， 其 13 为未取代的或被 R 取代，
(10)-S(O)2-NR10R11，
(11)-S(O)q-R12， 其中 q 为 0、 1 或 2， 其中 R12 选自 R10 和 R11 的定义，
(12)-CO2H，
(13)-CO2-R12，
(14)-CN， 和
(15)-NO2 ；
或 R1a 和 R1b 一起形成环戊基、 环己基、 二氢呋喃基或二氢吡喃基环， 其为未取代的 或被一个或多个选自 -CH3、 ( ＝ CH2)、 酮基和羟基的取代基取代 ； 2 3
R 和 R 独立选自 ：
(1) 氢，
(2) 羟基，
(3) 卤素
(4)C1-6 烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(5)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(6)-O-C1-6 烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(7)-O-C3-6 环烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
或 R2 和 R3 与连接它们的碳原子一起形成酮基，
或 R2 和 R3 与连接它们的碳原子一起形成 C3-6 环烷基环， 其为未取代的或被 R13 取 代；
R4 选自 ：
(1) 氢，
(2)C1-6 烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(3)-C3-6 环烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(4)C2-6 烯基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(5)C2-6 炔基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(6) 苯基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(7)-(C ＝ O)-NR10R11， 和
(8)-(C ＝ O)-O-C1-6 烷基， 其为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
R5a、 R5b 和 R5c 独立选自 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4)-On-C1-6 烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中烷基为未取代 13 的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(5)-On-C3-6 环烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中环烷基为未 13 取代的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(6)-C2-4 烯基， 其中烯基为未取代的或被一个或多个选自 R13 的取代基取代，
(7)-On- 苯基或 -On- 萘基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中苯基 13 或萘基为未取代的或被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(8)-On- 杂环， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中杂环为未取代的或 13 被一个或多个选自 R 的取代基取代，
(9)-(C ＝ O)-NR10R11，
(10)-NR10R11，
(11)-S(O)2-NR10R11，(12)-NR10-S(O)2R11，
(13)-S(O)q-R12， 其中 q 为 0、 1 或 2， 其中 R12 选自 R10 和 R11 的定义，
(14)-CO2H，
(15)-CN，
(16)-NO2 ；
(17) 或 R5a 和 R5b 一起形成吡咯基或咪唑基环，
其为未取代的或被 -CH3、 ( ＝ CH2)、 酮基或羟基取代 ； R6 选自 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4)-On-C1-6 烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中烷基为未取代 13 的或被一个或多个选自 R 的取代基取代， 和
(5)-On-C3-6 环烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中环烷基为未 13 取代的或被一个或多个选自 R 的取代基取代 ；
R13 选自 ：
(1) 卤素，
(2) 羟基，
(3)-(C ＝ O)m-On-C1-6 烷基， 其中 m 为 0 或 1， n 为 0 或 1( 其中如果 m 为 0 或 n 为 0， 存在键， 其中如果 m 为 0 且 n 为 0， 存在单键 )， 其中烷基为未取代的或被一个或多个选自 14 R 的取代基取代，
(4)-On-(C1-3) 全氟烷基，
(5)-(C ＝ O)m-On-C3-6 环烷基， 其中环烷基为未取代的或被一个或多个选自 R14 的 取代基取代，
(6)-(C ＝ O)m-C2-4 烯基， 其中烯基为未取代的或被一个或多个选自 R14 的取代基取 代，
(7)-(C ＝ O)m-On- 苯基或 -(C ＝ O)m-On- 萘基， 其中苯基或萘基为未取代的或被一 14 个或多个选自 R 的取代基取代，
(8)-(C ＝ O)m-On- 杂环， 其中杂环为未取代的或被一个或多个选自 R14 的取代基取 代，
(9)-(C ＝ O)-NR10R11，
(10)-NR10R11，
(11)-S(O)2-NR10R11，
(12)-S(O)q-R12，
(13)-CO2H，
(14)-CN， 和
(15)-NO2 ；
R14 选自 ：
(1) 羟基，
(2) 卤素，(3)C1-6 烷基， (4)-C3-6 环烷基， (5)-O-C1-6 烷基， (6)-O(C ＝ O)-C1-6 烷基， (7)-NH-C1-6 烷基， (8) 苯基， (9) 杂环， (10)-CO2H， 和 (11)-CN ； 本发明的一个实施方案包括式 Ia 的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R4、 R5a、 R5b 和 R5c 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Ia′的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R4、 R5a、 R5b 和 R5c 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Ib 的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R4、 R5a、 R5b 和 R5c 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Ic 的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R5a、 R5b 和 R5c 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Ic′的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 R3、 R5a、 R5b 和 R5c 在此处定义 ； 或其药学可接受盐。 本发明的实施方案包括式 Id 的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 A、 R1a、 R4 和 R5a 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Id′的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 R1a、 R4 和 R5a 在此处定义。 本发明的实施方案包括式 Id″的化合物或其药学可接受盐 ：
其中 R1a 和 R5a 在此处定义 ； 本发明的实施方案包括其中 A 选自下列基团的化合物 ： (1) 苯并咪唑， (2) 苯并呋喃 ； (3) 二氢异噁唑， (4) 二氢吡咯并吡咯 ； (5) 呋喃并吡啶， (6) 呋喃并吡咯， (7) 咪唑并吡嗪， (8) 咪唑并哒嗪，(9) 咪唑并吡啶， (10) 咪唑并嘧啶， (11) 吲唑， (12) 吲嗪 ； (13) 吲哚， (14) 异吲哚， (15) 异喹啉， (16) 萘啶 (naphthyrindine)， (17) 氧代三唑并吡啶 (oxotriazolopyridine)， (18) 吡嗪， (19) 吡唑并吡嗪， (20) 吡唑并哒嗪， (21) 吡唑并嘧啶， (22) 哒嗪， (23) 吡啶， (24) 吡啶并吡嗪， (25) 吡啶并哒嗪， (26) 吡啶并嘧啶， (27) 吡咯并噁唑， (28) 吡咯并吡啶， (29) 吡咯并嘧啶， (30) 喹唑啉， (31) 喹啉， (32) 喹喔啉， (33) 四氢呋喃， (34) 噻唑， (35) 三唑并吡嗪， (36) 三唑并哒嗪， (37) 三唑并吡啶， 和 (38) 三唑并嘧啶。 本发明的实施方案包括其中 A 选自下列基团的化合物 ： (1)2- 苯并呋喃， (2)1， 4- 二氢吡咯并 [3， 2-b] 吡咯， (3) 呋喃并 [3， 4-b] 吡啶， (4)4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯， (5) 咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪， (6) 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪， (7) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶， (8) 咪唑并 [1， 5-a] 吡啶，(9) 咪唑并 [1， 2-c] 嘧啶， (10) 吲嗪， (11)2H- 异吲哚， (12)1， 5- 萘啶， (13)1， 8- 萘啶， (14) 吡唑并 [1， 5-a] 吡嗪， (15) 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶， (16) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， (17) 吡唑并 [1， 5-c] 嘧啶， (18) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪， (19) 吡啶并 [2， 3-c] 哒嗪， (20) 吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶， (21)4H- 吡咯并 [2， 3-d][1， 3] 噁唑， (22)1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶， (23)6H- 吡咯并 [3， 4-b] 吡啶， (24)7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶， (25) 喹喔啉， (26)[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡嗪， (27)[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-b] 哒嗪， (28)[1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， (29)[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 和 (30)[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-c] 嘧啶。 本发明的实施方案包括其中 A 选自下列基团的化合物 ： (1) 苯并咪唑， (2) 二氢异噁唑， (3) 咪唑并吡嗪， (4) 咪唑并哒嗪， (5) 咪唑并吡啶， (6) 吲唑， (7) 吲哚， (8) 异喹啉， (9) 萘啶， (10) 吡嗪， (11) 吡唑并吡嗪， (12) 吡唑并哒嗪， (13) 吡唑并嘧啶， (14) 吡啶， (15) 吡咯并吡啶， (16) 吡咯并嘧啶，(17) 喹唑啉，
(18) 喹喔啉，
(19) 四氢呋喃，
(20) 噻唑， 和
(21) 三唑并吡啶。
在该实施方案中， 本发明包括其中 A 选自下列基团的化合物 ：
(1) 苯并咪唑，
(2) 二氢异噁唑，
(3) 吲唑，
(4) 萘啶，
(5) 吡嗪，
(6) 吡唑并吡嗪，
(7) 吡唑并哒嗪，
(8) 吡啶，
(9) 喹唑啉，
(10) 四氢呋喃， 和
(11) 噻唑。
在该实施方案中， 本发明包括其中 A 选自下列基团的化合物 ：
(1)2- 环丙基 [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
(2)4， 5- 二氢异噁唑，
(3) 咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪，
(4) 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪，
(5) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶，
(6) 吲唑，
(7) 异喹啉，
(8)2- 甲基咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪，
(9)1- 甲基 -1H- 吲哚，
(10)1， 5- 萘啶，
(11) 吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪，
(12) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
(13) 吡唑并 [1， 5-c] 嘧啶，
(14)1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶，
(15)1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶，
(16)7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶，
(17) 喹唑啉，
(18) 喹喔啉， 和
(19)[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。
在该实施方案中， 本发明包括其中 A 为苯并咪唑的化合物。在该实施方案中， 本发 明还包括其中 A 为吲唑的化合物。在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为二氢异噁唑的化合物。在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为异噁唑啉 ( 或 4， 5- 二氢异噁唑 ) 的化合 物。在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为萘啶的化合物。在该实施方案中， 本发明还包 括其中 A 为吡嗪的化合物。在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为吡唑并吡嗪的化合物。 在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为吡唑并哒嗪的化合物。在该实施方案中， 本发明还 包括其中 A 为吡啶的化合物。 在该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为喹唑啉的化合物。 在 该实施方案中， 本发明还包括其中 A 为四氢呋喃的化合物。在该实施方案中， 本发明还包括 其中其中 A 为噻唑的化合物。
本发明的实施方案包括其中 m 为 0 的化合物。本发明的实施方案包括其中 m 为 1 的化合物。
本发明的实施方案包括这样的化合物， 其中 ： 1a
如果 A 的化合价不允许这种取代， 则R 、 R1b 和 R1c 可不存在， R1a、 R1b 和 R1c 独立选 自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4) 苯基或萘基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 10 10 11 烷基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2-R 、 -CN 或 -NR R ，
(5)-O- 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷 10 10 11 基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2-R 、 -CN 或 -NR R ，
(6)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷基，
(7)-O-C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷 基，
(8)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或苯基，
(9)C2-4 烯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C3-6 环烷基或苯基，
(10) 杂环， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷 10 11 基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2H、 -CN 或 -NR R ， 10 11 10
(11)-NR R ， 其中 R 和 R11 独立选自氢和 C1-6 烷基，
(12)-S(O)2-NR10R11，
(13)-S(O)q-R12， 其中 q 为 0、 1 或 2， 其中 R12 为 C1-6 烷基、 C3-6 环烷基或苯基， 其为 未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷基，
(14)-CO2H，
(15)-CO2-R12， 和
(16)-CN，
或 R1a 和 R1b 一起形成环戊基、 环己基、 二氢呋喃基或二氢吡喃基环， 其为未取代的 或被 -CH3、 ( ＝ CH2)、 酮基或羟基取代。
本发明的实施方案包括其中 R1a、 R1b 和 R1c 独立选自以下基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 苯基或萘基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6烷基、 C3-6 环烷基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2H 或 -CN，
(4)-O- 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷 基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2H 或 -CN，
(5)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷基，
(6)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷 基，
(7)C2-4 烯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C3-6 环烷基或苯基， 10 11 10 11
(8)-NR R ， 其中 R 和 R 独立选自氢和 C1-6 烷基，
(9) 异噁唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(10) 咪唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(11) 吗啉基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(12) 噁唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(13) 吡唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(14) 吡咯烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素，
(15) 四唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代， (16) 噻吩基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(17) 苯并噻吩基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(18) 苯硫基 (thiophenyl)， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(19) 三唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(20)-NO2， 和
(21)-CN，
或 R1a 和 R1b 一起形成环戊基、 环己基、 二氢呋喃基或二氢吡喃基环， 其为未取代的 或被以下基团取代 ： -CH3、 ( ＝ CH2)、 酮基或羟基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1c 为氢， R1a 和 R1b 选自下列基团的化合物 ：
(1) 卤素，
(2) 苯基或萘基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷基、 C3-6 环烷基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2-C1-6 烷基或 -CN，
(3)-O- 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷 基、 -SH、 -S-C1-6 烷基、 -NO2、 -CO2-C1-6 烷基或 -CN，
(4)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷基，
(5)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基或 -O-C1-6 烷 基，
(6)C2-4 烯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C3-6 环烷基或苯基， 10 11 10 11
(7)-NR R ， 其中 R 和 R 独立选自氢和 C1-6 烷基，
(8) 异噁唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(9) 咪唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(10) 吗啉基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(11) 噁唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(12) 吡唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(13) 吡咯烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素，
(14) 四唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(15) 噻吩基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(16) 苯并噻吩基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(17) 苯硫基 (thiophenyl)， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C1-6 烷基， 和
(18) 三唑基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代， 1a 1b
或 R 和 R 一起形成环戊基、 环己基、 二氢呋喃基或二氢吡喃基环， 其为未取代的 或被以下基团取代 ： -CH3、 ( ＝ CH2)、 酮基或羟基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1b 为氢， R1c 为氢和 R1a 独立选自下列基团的化 合物 ：
(1) 卤素，
(2) 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷基、 C3-6 环烷基或 -NO2，
(3)-O- 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基或 -O-C1-6 烷 基，
(4)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或苯基，
(5)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或苯基， 和
(6)C2-4 烯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C3-6 环烷基或苯基。 1a
在该实施方案中， 本发明包括其中 R 为 C1-6 烷基， 其为未取代的或被卤素取代， R1b 为氢和 R1c 为氢的化合物
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1a 为 C3-6 环烷基、 R1b 为氢和 R1c 为氢的化合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1a 为卤素、 R1b 为氢和 R1c 为氢的化合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1a 为 C1-6 烷基、 R1b 为氢和 R1c 为氢的化合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1a 为异丙基或叔丁基、 R1b 为氢和 R1c 为氢的化 合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R1a 为氢、 R1b 为氢和 R1c 为氢的化合物。
本发明的实施方案包括其中 R2 和 R3 独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 C3-6 环烷基或苯基， 和
(4)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 C3-6 环烷基或苯基。 2 3
在该实施方案中， 本发明包括其中 R 和 R 独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 氟，
(3)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素或 C3-6 环烷基， 和
(4)C3-6 环烷基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R2 为氢和 R3 为氢的化合物。在该实施方案中， 本发明包括其中 R2 为氟和 R3 为氟的化合物。在该实施方案中， 本发明包括其中 R2 为甲基 和 R3 为氢的化合物。在该实施方案中， 本发明包括其中 R2 为环丙基和 R3 为氢的化合物。本发明的实施方案包括其中 R4 不为氢的化合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R4 在 (R) 方向的化合物。
本发明的实施方案包括其中 R4 选自下列基团的化合物 ：
(1)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 -O-C1-6 烷基、 C3-6 环烷 10 11 10 11 基、 苯基或 -NR R ， 其中 R 和 R 独立选自氢和 C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或苯基，
(2)-C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基或苯基，
(3)-C2-6 烯基，
(4) 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷基 或 -NO2，
(5)-(C ＝ O)-NR10R11， 和
(6)-(C ＝ O)-O-C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 C3-6 环烷基或苯 基。
本发明的实施方案包括其中 R4 选自下列基团的化合物 ：
(1)C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或 -O-C1-6 烷基， 和
(2)-C2-6 烯基，
(3)-C3-6 环烷基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R4 选自下列基团的化合物 ：
(1)CH3，
(2)CH2OH，
(3)CH2OCH3，
(4)CH2CH3，
(5)CH ＝ CH2，
(6)CH2CH2OH，
(7)CH2CH ＝ CH2，
(8)CH2CH2F，
(9)CH2CF2，
(10)CH2- 苯基，
(12)CH2- 环丙基，
(13)CH2- 环丁基，
(14) 环丙基，
(15) 环丁基，
(16)CH2CH2CH3， 和
(17)-(C ＝ O)-O-CH3。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R4 为 CH3、 CH2CH3、 CH2OH、 CH2CH2OH 或环丙基的化 合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R4 为 CH3 的化合物。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R4 为 (R)-CH3 的化合物。
本发明的实施方案包括其中 R5a、 R5b 和 R5c 独立选自下列基团的化合物 ：(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4)C1-6 烷 基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤 素、 羟 基、 苯 基、 -O-C1-6 烷 基、 -O-(CO)C1-6 烷基或 C3-6 环烷基， 和
(5)-C2-4 烯基。
本发明的实施方案包括其中 R5a、 R5b 和 R5c 独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2)-O-C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷基 或 C3-6 环烷基，
(3)C3-6 环烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基或苯基，
(4)-NH-C1-6 烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷 基、 -O-(CO)C1-6 烷基或 C3-6 环烷基，
(5)-N(C1-6 烷基 )2， 其中每个烷基独立为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷基、 -O-(CO)C1-6 烷基或 C3-6 环烷基，
(6) 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷基 或 -NO2，
(7)-O- 苯基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 -O-C1-6 烷基 或 -NO2，
(8)-S(O)2-NH-C1-6 烷基，
(9)-S(O)2-N(C1-6 烷基 )2， 和
(10)-S(O)2-C1-6 烷基。
本发明的实施方案包括其中 R5a、 R5b 和 R5c 独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 杂环， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 酮基、 C1-6 烷基或 -O-C1-6 烷基，
(3)-O- 杂 环， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤 素、 羟 基、 酮 基、 C1-6 烷 基 或 -O-C1-6 烷基， 和
(4)-NH- 杂 环， 其为未取代的或被以下基团取代 ： 卤 素、 羟 基、 酮 基、 C1-6 烷 基 或 -O-C1-6 烷基。
本发明的实施方案包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢， R5a 为独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 氟，
(3) 氯，
(4) 溴，
(5) 羟基，
(6)-CH3，
(7)-CH2OH，
(8)-CH2CH3，(9)-CH2 ＝ CH2，
(10)-CH2CH2CH3， 和
(11)- 环丙基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢且 R5a 为未取代的或被卤素、 羟 基、 苯基、 -O-C1-6 烷基或 C3-6 环烷基取代的 -O-C1-6 烷基的化合物。
本发明的实施方案包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢， R5a 为独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2)-OCH3，
(3)-OCH2F，
(4)-OCH2- 环丙基，
(5)-OCH2- 苯基，
(6)-OCH2CH3，
(7)-OCH2CF3，
(8)-OCH2CH2CH3，
(9)-OCH2(C ＝ O)OCH2CH3，
(10)-OCH2(C ＝ O)NHCH2CH3，
(11)-OSO2CH3， 和
(12)-O(C ＝ O)OCH3。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢， R5a 为 -OCH2CF3 的化合物。
本发明的实施方案包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢， R5a 为独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2)-NHCH2CF3，
(3)-NHCH2C(CH3)3，
(4)-NHCH2CH2C(CH3)3，
(5)-NHCH(CH3)CH2CH3，
(6)-NH- 环丙基， 和
(7)-NHCH2- 环丙基。
本发明的实施方案包括其中 R5b 为氢、 R5c 为氢， R5a 为独立选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 吡啶基，
(3)-O- 吡啶基，
(4)-NH- 吡啶基，
(5) 咪唑基，
(6) 噁唑基，
(7) 吡咯基，
(8) 吡咯烷基， 其为未取代的或被以下基团取代 ： C1-6 烷基、 酮基或卤素，
(9) 吗啉基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代，
(10) 硫代吗啉基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代， 和
(11) 哌嗪基， 其为未取代的或被 C1-6 烷基取代。在该实施方案中， 本发明包括其中 R5b 为氢和 R5c 为氢的化合物。 在该实施方案中， 本发明包括其中 R5a 为在吡啶基 5- 位， R5b 为氢和 R5c 为氢的化合物。 本发明的实施方案包括其中 R6 选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基，
(4)-On-C1-6 烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中烷基为未取代 的或被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 卤素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷基、 -O-(CO)C1-6 烷基 或 C3-6 环烷基， 和
(5)-On-C3-6 环烷基， 其中 n 为 0 或 1( 其中如果 n 为 0， 存在键 )， 其中环烷基为未 取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 卤素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷基、 -O-(CO)C1-6 烷基或 C3-6 环烷基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R6 选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基， 和
(4)-C1-6 烷基， 其中烷基为未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代 ： 卤 素、 羟基、 苯基、 -O-C1-6 烷基、 -O-(CO)C1-6 烷基或 C3-6 环烷基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R6 选自下列基团的化合物 ：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) 羟基， 和
(4)-C1-6 烷基。
在该实施方案中， 本发明包括其中 R6 为氢的化合物。
本发明特定的实施方案包括选自实施例中的受试化合物或其药学可接受盐。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心， 因此可为外消旋化合物和外消旋 混合物、 单一对映异构体、 非对映异构体混合物和单个非对映异构体。 根据分子中不同取代 基的性质， 还可存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心都会独立产生两个旋光异构 体， 所有可能的旋光异构体和非对映异构体的混合物形式和纯或部分纯的化合物形式都在 本发明的范围内。本发明包含这些化合物的所有所述异构体。
如本领域所知， 这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱法分离可通过对本文 公开的方法的适当修改来完成。 它们的绝对立体化学可通过结晶产物或它们衍生自的结晶 中间体的 x- 射线结晶照相术测定， 如果必要， 用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果需要， 可分离化合物的外消旋混合物， 以分离得到单个对映异构体。 可用本领 域众所周知的方法进行分离， 如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶合得到 非对映异构混合物， 然后通过标准方法如分部结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。偶 合反应通常采用对映异构纯的酸或碱形成盐。 然后可通过裂解加入的手性残基来将非对映 异构的衍生物转化为纯对映异构体。 化合物的外消旋混合物还可用手性固定相通过色谱法
直接分离， 该方法为本领域众所周知的。
或者， 可采用旋光纯的起始原料或已知构型的试剂用本领域众所周知的方法通过 立体选择性合成来获得化合物的任何对映异构体。
本领域熟练技术人员明白， 本文所用卤素或卤代包括氟、 氯、 溴和碘。类似地， 在 C1-6 烷基中的 C1-6 是为了鉴别在直链或支链排列中具有 1、 2、 3、 4、 5 或 6 个碳原子的基团， 因 此， C1-8 烷基特别包括甲基、 乙基、 正 - 丙基、 异丙基、 正 - 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基和己基。 同样， C2-6 烯基是为了鉴别具有 2、 3、 4、 5 或 6 个碳原子且包含至少一个双键的基团， 其可为 E- 或 Z- 构型。 被指定为被取代基独立取代的基团可被多个所述取代基独立取代。 本文所用 术语″杂环″包括不饱和及饱和杂环部分。其中所述不饱和杂环部分 ( 即杂芳基 ) 包括苯 并咪唑基、 苯并咪唑啉酮基、 苯并呋喃基、 苯并呋咱基 (furazanyl)、 苯并吡唑基、 苯并三唑 基、 苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、 苯并噁唑基、 咔唑基、 咔啉基 (carbolinyl)、 噌啉基、 二氢异噁唑、 呋喃基、 咪唑基、 咪唑并哒嗪、 咪唑并吡嗪、 二氢吲哚基、 吲哚基、 吲嗪基、 吲唑 基、 异苯并呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异噻唑基、 异噁唑基、 萘啶基 (naphthpyridinyl)、 噁二唑基、 噁唑基、 噁唑啉、 异噁唑啉、 氧杂环丁基 (oxetanyl)、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡 啶并哒嗪基、 吡啶并嘧啶基、 吡啶并吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 吡唑并哒嗪 基、 吡唑并吡啶基、 吡唑并嘧啶基、 吡咯基、 吡咯并哒嗪基、 吡咯并吡啶基、 吡咯并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 四唑基、 四唑并吡啶基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑并哒 嗪基、 三唑并吡啶基、 三唑并嘧啶基、 三唑基及其 N- 氧化物， 其中所述饱和杂环部分包括 氮杂环丁烷基、 1， 4- 二噁烷基、 六氢氮杂 基 (hexahydroazepinyl)、 哌嗪基、 哌啶基、 吡 啶 -2- 酮基、 吡咯烷基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 硫代吗啉基和四氢噻吩基及其 N- 氧化物和 S- 氧化物。 术语″药学可接受盐″是指从药学可接受无毒碱或酸包括无机或有机碱和酸制 备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、 铵盐、 钙盐、 铜盐、 铁盐、 亚铁盐、 锂盐、 镁盐、 锰盐、 亚 锰盐、 钾盐、 钠盐、 锌盐等。特别的实施方案为铵盐、 钙盐、 镁盐、 钾盐和钠盐。固体形式的盐 可以一种以上的晶体结构存在， 也可为水合物形式。衍生自药学可接受有机无毒碱的盐包 括伯胺、 仲胺和季胺碱， 取代胺包括天然存在的取代胺、 环状胺和碱性离子交换树脂如精氨 酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N， N′ - 二苄基乙二胺、 二乙基胺、 2- 二乙基氨基乙醇、 2- 二甲基 氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基 - 吗啉、 N- 乙基哌啶、 还原葡糖胺、 葡糖胺、 组氨酸、 海巴 明 (hydrabamine)、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基还原葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 聚胺树脂、 普鲁卡 因、 嘌呤、 可可碱、 三乙基胺、 三甲基胺、 三丙基胺、 氨基丁三醇等的盐。
当本发明的化合物为碱性时， 可从药学可接受无毒酸包括无机酸和有机酸来制备 盐。所述酸包括乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡萄糖酸、 谷氨 酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 双羟萘酸、 泛酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。 特别的实施方案为柠檬酸、 氢溴酸、 盐酸、 马来酸、 磷酸、 硫酸、 富马酸和酒石酸。应了解， 本文所指的式 I 化合物也包括药学可接受 盐。
举例说明了本发明实施例和此处公开的化合物的用途。 本发明中特定的化合物包 括选自下面的实施例中公开的化合物及其药学可接受盐和其单个非对映异构体。
受试化合物适用于患者如需要该抑制作用的哺乳动物的拮抗 T- 型钙通道活性的
方法， 所述方法包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为 T- 型钙 通道活性拮抗剂的用途。除灵长类特别是人类以外， 本发明的方法可治疗多种其它哺乳动 物。本发明涉及用作药物的本发明化合物或其药学可接受盐。本发明还涉及本发明化合物 或其药学可接受盐用于制备拮抗 T- 型钙通道活性或治疗本文提到的人和动物的疾病和病 症的药物的用途。
本发明的方法所治疗的受试者通常为哺乳动物， 特别是人类， 男性或女性。 术语″ 治疗有效量″是指研究者、 兽医、 医生或其它临床医师所研究的受试化合物引发组织、 系 统、 动物或人产生生物学或医学反应的量。 应了解， 本领域熟练技术人员可用有效量的本发 明化合物通过治疗目前患有所述病症的患者或通过预防性地治疗为所述病症苦恼的患者 来影响神经学和精神病学病症。本文所用术语 “治疗” 是指其中减缓、 阻止、 妨碍、 控制或停 止本文描述的神经学和精神病学病症的进展但不必使所有疾病症状完全消除的的所有方 法， 以及对上述病症的特别是对易患所述疾病合并症的患者的预防疗法。术语 “给药” 应被 理解为对需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本文所用术语 “组合物” 是指包含特定量的特定成分的产品以及得自特定量的特 定成分的组合的任何产品。 这些与药用组合物有关的术语是指包含活性成分和构成载体的 惰性成分的产品， 以及直接或间接得自任何两种或多种成分的组合、 复合或聚集或得自一 种或多种成分的分离或得自一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用的任何产品。 因 此， 本发明的药用组合物包含任何通过混合本发明化合物和药学可接受载体而得到的组合 物。所述 “药学可接受” 是指载体、 稀释剂或赋形剂必须可与制剂中的其他成分配伍并对其 受者无害。
本发明化合物作为 T- 型钙通道拮抗剂的功效很容易通过本领域众所周知的方法 检测而无需过度的实验， 所述方法包括 “FLIPRCa2+ 流量测定法” 和 “T- 型钙 (Ca2+) 拮抗剂电 压箝位测定法” [ 由 Xia， et al.， Assay and Drug Development Tech.， 1(5)， 637-645(2003) 描述 ]。 在典型的实验中， 记录表达 T- 型通道 α-1G、 H 或 I(CaV3.1、 3.2、 3.3) 的 HEK293 细胞 的离子通道功能来测定化合物阻滞由 T- 型通道 α-1G、 H 或 I(CaV 3.1、 3.2、 3.3) 介导的钙 2+ 电流的活性。 在这种 T- 型钙 (Ca ) 拮抗剂电压箝位测定法中钙电流由如下的人 α-1G、 H或 I(CaV 3.1、 3.2、 3.3) 钙通道的静息态引起。 US5,618,720、 US 5,686,241、 US 5,710,250,US 5,726,035、 US5,792,846、 US 5,846,757、 US 5,851,824、 US 5,874,236、 US5,876,958、 US 6,013,474、 US 6,057,114、 US 6,096,514、 WO99/28342 和 J.Neuroscience， 19(6) ： 1912-1921(1999) 中完全公开了 T- 型 ( 低电压活化的 ) 钙通道的序列信息。 表达 T- 型通道 的细胞在包含下列物质的生长培养基中生长 ： DMEM、 10％ Tetsystem 认可的 FBS(Clontech Laboratories Inc.)、 100 微克 /ml 青霉素 / 链霉素、 2mML- 谷氨酰胺、 150 微克 /ml Zeocin、 5 微克 /ml 杀稻瘟素。通过将细胞暴露于 2mM 四环素 24 小时来诱导 T- 通道表达。在移 液管拉制器上将玻璃移液管拉至滴头直径为 1-2 微米。将移液管装上细胞内溶液， 并将氯 化银丝沿其长度插入其中， 然后将其与电压钳扩增器的探头 (headstage) 连接。胰蛋白 酶消化缓冲液为 0.05 ％ Trypsin、 0.53mM EDTA。细胞外记录溶液由以下物质组成 (mM) ： 130mMNaCl、 4mM KCl、 1mM MgCl2、 2mM CaCl2、 20mM HEPES、 30 葡萄糖， pH 7.4。内部溶液由 以 下 物 质 组 成 (mM) ： 125CsCl、 10TEA-Cl、 10HEPES、 8NaCl、 0.06CaCl2、 0.6EGTA、 4ATP-Mg、 0.3GTP ； 135mM CsMeSO3、 1MgCl2、 10CsCl、 5EGTA、 10HEPES， pH 7.4 ； 或 135mM CsCl、 2MgCl2、3MgATP、 2Na2ATP、 1Na2GTP、 5EGTA、 10HEPES， pH 7.4。将移液管滴头插入浴中后， 记录串联 电阻 ( 可接受的范围为 1-4 兆欧姆之间 )。在扩增器上将移液管和浴溶液之间的结电位调 零。然后将细胞膜片化， 膜片破裂， 对串联电阻 ( ＞＝ 80％ ) 进行补偿后， 实施电压方案， 同时记录全细胞 Ca2+ 电流响应。电压方案 ： (1)-80mV 保持电位， 每 20 秒脉冲至 -20mV 持 续 70msec 时间 ； 通过检测由 -80mV 至 -20mV 的电压变动引发的电流幅度峰值减少直接测 定药物抑制由通道介导的电流的有效性 ； (2).-100mV 保持电位， 每 15 秒脉冲至 -20mV 持续 70msec 时间 ； 通过检测由 -100mV 至 -20mV 的电位变动引发的电流幅度峰值减少直接测定 药物抑制由通道介导的电流的有效性。 用两个保持电位上的模块的差异来测定药物在不同 失活水平的作用， 该失活由细胞静息期电位水平诱导。 获得对照基线钙电流后， 洗上含渐增 浓度的试验化合物的细胞外溶液。一旦给定化合物浓度达到稳定态抑制， 就使用更高浓度 的化合物。将逐步去极化至 -20mV 期间的 Ca2+ 电流内标峰值的％抑制绘制成化合物浓度 函数。
本发明中可用的化合物的内在 T- 型钙通道拮抗活性可通过这些方法测定。特别 地， 下面实施例中的化合物在上述测定法中具有拮抗 T- 型钙通道的活性， 通常其 IC50 小于 约 10μM。本发明的一些化合物在上述测定法中具有拮抗 T- 型钙通道的活性， 其 IC50 小于 约 1μM。该结果表明了所述化合物用做 T- 型钙通道活性拮抗剂的内在活性。
就本领域中公开的其他化合物而言， 本发明化合物展现出令人意想不到的特性， 如在作用和 / 或代谢的持续时间方面的特性， 如提高的代谢稳定性、 提高的口服生物利用 度或吸收， 和 / 或降低的药物 - 药物相互作用。例如， 就 PCT 申请 WO 2007/120729(2007 年 10 月 25 日公开 ) 中公开的化合物而言， 本发明化合物展现出令人意想不到的特性， 如具有 1 更短的作用时间 ( 如半衰期， t /2)。
T- 型钙通道与多种生物功能有关。 这表明了这些受体在人类或其它种属的多种疾 病进程中的潜在作用。本发明的化合物可有效治疗、 预防、 改善、 控制或降低多种与钙通道 有关的神经学和精神病学疾病的风险， 包括一种或多种以下疾病或病症 ： 运动失调包括运 动不能和运动不能 - 强直综合症 ( 包括帕金森氏病、 药物诱导的帕金森氏综合征、 脑炎后的 帕金森氏综合征、 进行性核上性麻痹、 多系统萎缩、 皮质基底节变性、 帕金森氏综合征 -ALS 痴呆综合征和基底神经节钙化 )、 慢性疲劳综合征、 疲劳， 包括 Parkinson′ s 疲劳、 多发性 硬化症性疲劳 (multiple sclerosis fatigue)、 睡眠障碍或昼夜节律紊乱引起的疲劳、 药 物诱导的帕金森氏综合征 ( 如精神安定剂诱导的帕金森氏综合征、 抗精神病药的恶性综合 征、 精神安定剂诱发的急性肌张力障碍、 精神安定剂诱发的急性静坐不能、 精神安定剂诱发 的迟发性运动障碍和药疗法诱发的体位震颤 )、 Gilles de la Tourette’ s 综合征、 发作 性疾病、 癫痫和运动障碍 [ 包括震颤 ( 如静止性震颤、 特发性震颤、 姿势性震颤和意向性震 颤 )、 舞蹈病 ( 如 Sydenham’ s 舞蹈病、 Huntington’ s 病、 良性遗传性舞蹈病、 神经棘红细胞 增多症、 症状性舞蹈病、 药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐 )、 肌阵挛 ( 包括全身性肌阵挛和局 灶性肌阵挛 )、 抽搐 ( 包括单纯性抽搐、 复杂性抽搐和症状性抽搐 )、 腿多动综合征和肌张力 障碍 ( 包括全身性肌张力障碍如特发性肌张力障碍、 药物诱发肌张力障碍、 症状性肌张力 障碍和发作性肌张力障碍， 以及局灶性肌张力障碍如眼睑痉挛、 口下颌肌张力障碍、 痉挛性 发音困难、 痉挛性斜颈、 轴肌张力障碍 (axialdystonia)、 肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性 肌张力障碍 ) ； 心脏病、 异常心律 (abnormal heart rhythms) 和心律失常 (arrythmias)、 心肌梗塞、 充血性心衰、 冠心病、 猝死、 中风、 性功能和生殖障碍如生育力损伤、 不育症、 在脑中 出现异常振荡活性的疾病或病症包括抑郁症、 偏头痛、 神经性疼痛、 帕金森氏病、 精神病和 精神分裂症， 以及活性异常偶联特别是通过丘脑的疾病或病症 ； 增强认知功能 ； 增强记忆 ； 增长记忆保持 ； 提高训练表现 (increasing trainedperformance) ； 增大免疫反应 ； 增强免 疫功能 ； 热潮红 ； 盗汗 ； 延长寿命 ； 精神分裂症 ； 由神经系统强加的兴奋 / 舒张节律如心律 控制的肌肉相关性病症和其它心血管系统病症 ； 与细胞增殖相关的病症如血管舒张或血管 收缩 (vasorestriction) 和血压 ； 癌症 ； 心律失常 ； 高血压 ； 充血性心衰 ； 生殖 / 泌尿系统 病症 ； 性功能和生育力障碍 ； 足够的肾功能 (adequacy of renal function) ； 麻醉剂响应 率 (responsivity toanesthetics) ； 睡眠障碍、 睡眠失调包括提高睡眠质量、 改善睡眠质 量、 提高睡眠效率、 增长睡眠保持 ； 增大计算受试者睡眠时间除以受试者企图入睡的时间的 值； 改善睡眠开始 (improving sleepinitiation) ； 减少睡眠等待时间或开始时间 ( 入睡 所需的时间 ) ； 降低入睡困难 ； 增大睡眠连续性 ； 减少睡眠期间的觉醒次数 ； 减少睡眠期间 的间歇性觉醒 ； 减少夜间觉醒 ； 减少睡眠开始后的觉醒时间 (decreasing the time spent awake following the initial onset of sleep) ； 增加总睡眠量 ； 减少睡眠片段化 ； 改变 每次 REM 睡眠的周期、 频率或持续时间 ； 改变每次慢波 ( 即阶段 3 或 4) 睡眠的周期、 频率 或持续时间 ； 增加阶段 2 睡眠的量和百分比 ； 促进慢波睡眠 ； 增强睡眠期间的 EEG-δ 活性 ； 增加睡眠周期早期的 δ 睡眠的量、 增加睡眠周期晚期的 REM 睡眠 ； 减少夜间觉醒特别是晨 间早醒 ； 增强白天警觉性 ； 减少白天困倦 ； 治疗或减少白天过度嗜睡 ； 增加对睡眠强度的满 意度 ； 增长睡眠保持 ； 特发性失眠症 ； 睡眠问题 ； 失眠症、 睡眠过度、 特发性睡眠过度、 可重 复性睡眠过度、 内因性睡眠过度、 昏睡病、 睡眠中断 (interrupted sleep)、 睡眠性呼吸暂 停、 阻塞性睡眠呼吸暂停、 不眠症、 夜间肌阵挛、 REM 睡眠间断、 时差综合症、 倒班工作睡眠障 碍、 睡眠失调、 夜惊症、 与抑郁症、 感情 / 情绪障碍、 Alzheimer′ s 病或认知力损伤以及梦游 症和遗尿有关的失眠症， 以及因年老而导致的睡眠障碍 ； Alzheimer′ s 日落症 ； 与昼夜节 律有关的病症以及与穿越时区和倒班工作有关的精神和身体疾病、 由副作用为减少 REM 睡 眠的药物引起的病症 ； 纤维肌痛 ； 由非恢复性睡眠和肌肉疼痛引起的综合征或与睡眠期间 呼吸障碍有关的睡眠性呼吸暂停 ； 睡眠质量下降而引起的病症 ； 情绪障碍如抑郁症或更特 别地抑郁性障碍如单纯偶发性或复发性严重抑郁性障碍和情绪恶劣性障碍或双相情感障 碍如 I 型双相情感障碍、 II 型双相情感障碍和循环情感性精神障碍、 一般医疗情况引起的 情绪障碍和物质诱发的情绪障碍 ； 焦虑症包括急性应激障碍、 广场恐怖症、 广泛性焦虑症、 强迫症、 恐慌发作、 恐慌症、 创伤后应激障碍、 分离焦虑症、 社交恐惧症、 特定恐惧症、 物质引 发的焦虑症和一般医疗情况引起的焦虑症 ； 急性神经病学和精神病学病症如心脏旁路手术 和移植后的大脑缺陷、 中风、 缺血性中风、 脑缺血、 脊髓损伤、 头部创伤、 围产期缺氧、 心搏停 止、 低血糖神经元损伤 ； Huntington′ s 舞蹈病 ； 肌萎缩性侧索硬化 ； 多发性硬化症 ； 视觉 损伤 ； 视网膜病 ； 认知障碍 ； 特发性和药物诱导的帕金森氏病 ； 肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态 有关的病症包括震颤、 癫痫、 惊厥 ； 认知障碍包括痴呆 ( 与 Alzheimer’ s 病、 局部缺血、 外伤、 血管问题或中风、 HIV 病、 帕金森氏病、 Huntington’ s 病、 Pick’ s 病、 Creutzfeldt-Jacob 病、 围产期缺氧、 其它通常的医学病症或药物滥用有关 ) ； 谵妄、 遗忘症或年龄相关性认知 力下降 ； 精神分裂症或精神病包括精神分裂症 ( 类偏狂型精神分裂症、 错乱型精神分裂症、 紧张型精神分裂症或混合型精神分裂症 )、 精神分裂症样精神障碍、 情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、 短时精神障碍、 分享性精神障碍、 一般医疗情况引起的精神障碍和物质诱发的 精神障碍 ； 药物相关性障碍和成瘾行为 ( 包括物质诱发的谵妄、 持续性痴呆、 持续性遗忘 症、 精神障碍或焦虑症 ； 物质诱发的耐受性、 依赖性或禁断反应， 所述物质包括 ： 酒精、 苯异 丙胺、 大麻、 可卡因、 致幻剂、 吸入剂、 尼古丁、 类罂粟碱、 苯环利定、 镇静药、 安眠药或抗焦 虑剂 ) ； 注意力缺陷 / 多动症 (ADHD) ； 行为障碍 ； 偏头痛 ( 包括偏头痛性头痛 (migraine headache)) ； 尿失禁 ； 膀胱过动症 (OAB) ； 急迫性尿失禁 (UUI) ； 下泌尿道综合征 (LUTS) ； 物质耐受性、 物质禁断 ( 包括以下物质 ： 如阿片、 尼古丁、 烟草制品、 酒精、 地西泮、 可卡因、 镇静药、 安眠药等 ) ； 精神病 ； 精神分裂症 ； 焦虑症 ( 包括广泛性焦虑症、 恐慌症和强迫性障 碍)； 情绪障碍 ( 包括抑郁症、 躁狂症、 双相情感障碍 ) ； 三叉神经痛 ； 听觉丧失 ； 耳鸣 ； 神经 元损伤包括视觉损伤 ； 视网膜病 ； 眼睛黄斑退化 ； 呕吐 ； 脑水肿 ； 疼痛包括急性疼痛、 慢性疼 痛、 严重疼痛、 顽固性疼痛、 炎性疼痛、 慢性炎性疼痛、 糖尿病性神经病变、 慢性神经性疼痛、 创伤后疼痛、 骨和关节疼痛 ( 骨关节炎 )、 反复性运动疼痛、 牙疼、 癌症疼痛、 肌筋膜疼痛 ( 肌 肉损伤、 纤维肌痛 )、 手术期间的疼痛 ( 普通手术、 妇科手术 )、 慢性疼痛、 神经性疼痛、 创伤 后疼痛、 三叉神经痛、 偏头痛和偏头痛性头痛。
因此， 在本发明的一个实施方案中提供了治疗、 控制、 改善或降低癫痫包括失神性 癫痫的风险的方法 ； 治疗或控制帕金森氏病的方法 ； 治疗特发性震颤的方法治疗或控制疼 痛包括神经性疼痛的方法 ； 提高睡眠质量的方法 ； 增加睡眠保持时间的方法 ； 增长 REM 睡 眠的方法 ； 增长慢波睡眠的方法 ； 减少睡眠模式断裂的方法 ； 治疗失眠的方法 ； 增强认知力 的方法 ； 提高记忆保持的方法 ； 治疗或控制抑郁症的方法 ； 治疗或控制精神病的方法 ； 或治 疗、 控制、 改善或降低需要其的哺乳动物的精神分裂症的风险的方法， 所述方法包括给予患 者治疗有效量的本发明化合物。受试化合物还适用于预防、 治疗、 控制、 改善或降低本文提 到的疾病、 病症和症状的风险的方法。
本发明组合物中活性成分的剂量可有所不同， 但是， 活性成分的量必须能够获得 合适的剂型。给予需要该治疗的患者的活性成分的剂量应能提供最佳的药学效果。剂量的 选择取决于所需的治疗效果、 给药途径和治疗持续时间。 各个患者所需的剂量是不同的， 这 取决于疾病的性质和严重性、 患者的体重、 患者当时遵循的特定食谱、 同时使用的药物和本 领域熟练技术人员能认识到的其他因素。通常， 为了有效拮抗 T- 型钙通道， 给予患者如人 和老年人的剂量水平在 0.0001-10mg/kg 体重 / 天。剂量范围通常为约 0.5mg-1.0g/ 患者 / 天， 其可以单次剂量或多次剂量给药。在一个实施方案中， 剂量范围为约 0.5mg-500mg/ 为约 0.5mg-200mg/ 患者 / 天 ； 在另一实施方案中， 为约 患者 / 天 ； 在另一实施方案中， 1mg-100mg/ 患者 / 天 ； 在另一实施方案中， 为约 5mg-50mg/ 患者 / 天 ； 在又另一实施方案 中， 为约 1mg-30mg/ 患者 / 天。本发明的药用组合物可为包含约 0.5mg-500mg 活性成分 或包含约 1mg-250mg 活性成分的固体制剂。所述药用组合物可为包含约 1mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg、 200mg 或 250mg 活性成分的固体剂型。对于口服给药， 所述组合物可为 含 1.0-1000mg 活性成分的片剂形式， 如 1、 5、 10、 15、 20、 25、 50、 75、 100、 150、 200、 250、 300、 400、 500、 600、 750、 800、 900 和 1000mg 活性成分， 可针对所治疗患者的症状调节剂量。所述 化合物的给药方案可为 1-4 次 / 天， 如一次或二次 / 天。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联用来治疗、 预防、 控制、 改善或降低本 发明化合物或其它药物可能有效的疾病或病症的风险， 其中这些药物在一起的组合比单个药物更安全或更有效。 这些其它药物可通过通常所用的途径并以通常所用的剂量与本发明 化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时， 可用包含 这些其它药物和本发明化合物的单位剂型。但是， 联合治疗还包括其中本发明化合物和一 种或多种药物以不同的交错时间表给药的治疗方法。还应考虑， 当与一种或多种其它活性 成分联用时， 本发明的化合物和其它活性成分可采用比每种药物单独使用时低的剂量。因 此， 本发明的药用组合物包括那些除本发明的化合物外还包含一种或多种其它活性成分的 组合物。上面的组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合， 也包括本发明 化合物与两种或更多种其它活性成分的组合。
同样， 本发明的化合物可与其它可用于预防、 治疗、 控制、 改善或降低本发明化合 物适用的疾病和病症的风险的药物联用。 这些其它药物可通过通常所用的途径并以通常所 用的剂量与本发明化合物同时或相继给药。 当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时 使用时， 可用除本发明的化合物外还包含这些其它药物的药用组合物。 因此， 本发明的药用 组合物包括那些除本发明的化合物外还包含一种或多种其它活性成分的组合物。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比率可有所不同， 这取决于每种成分的 有效剂量。通常， 采用各自的有效剂量。因此， 例如， 当本发明化合物与另一种药物联用 时， 本发明化合物与其它药物的重量比率的范围通常为约 1000 ∶ 1- 约 1 ∶ 1000， 包括约 200 ∶ 1- 约 1 ∶ 200。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内， 但在每 种情况下， 应采用每种活性成分的有效剂量。 在这种组合中， 本发明化合物和其它活性药物 可分开或一起给药。此外， 一种成分可在其它药物之前、 同时或相继给药。 本发明的化合物可与抗癫痫药物联用， 如卡马西平、 氯硝西泮、 双丙戊酸钠、 乙琥 胺、 非尔氨酯、 磷苯妥英、 加巴喷丁、 拉莫三嗪、 左乙拉西坦、 劳拉西泮、 咪达唑仑、 奥卡西平、 苯巴比妥、 苯妥英、 扑米酮、 噻加宾、 托吡酯、 丙戊酸盐、 氨己烯酸或唑尼沙胺。 在另一实施方 案中， 受试化合物可与以下药物联用 ： 醋奋乃静、 阿仑替莫、 三己芬迪、 溴隐亭、 比哌立登、 氯 丙嗪、 氯普噻吨、 氯氮平、 地西泮、 非诺多泮、 氟奋乃静、 氟哌啶醇、 左旋多巴、 含苄丝肼的左 旋多巴、 含卡比多巴的左旋多巴、 麦角乙脲、 洛沙平、 美索达嗪、 molindolone、 那高利特、 奥 氮平、 培高利特、 奋乃静、 匹莫齐特、 普拉克索、 利培酮、 舒必利、 丁苯那嗪、 三己芬迪、 硫利达 嗪、 替沃噻吨、 三氟拉嗪或丙戊酸。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与左旋多巴 ( 含或不含选择性脑外羟色氨 酸脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼 )、 抗胆碱能类如比哌立登 ( 任选为其盐酸盐或乳酸 盐 ) 和三己芬迪 ( 苯海索 ) 盐酸盐、 COMT 抑制剂如恩他卡朋、 MOA-B 抑制剂、 抗氧化剂、 A2a 胆碱能激动剂、 5- 羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体拮抗剂如阿仑替 阿糖腺苷受体拮抗剂、 莫、 溴隐亭、 非诺多泮、 麦角乙脲、 那高利特、 培高利特和普拉克索联用。 应了解， 多巴胺激动 剂可为药学可接受盐的形式， 如阿仑替莫氢溴酸盐、 溴隐亭甲磺酸盐、 非诺多泮甲磺酸盐、 那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与来自下列的化合物联用 ： 吩噻嗪类、 噻吨
类、 杂环二苯并氮类、 丁酰苯类、 二苯基丁基哌啶类和吲哚酮类神经安定药。吩噻嗪类的 类的实例为氯氮平。 丁酰苯类的合适的实例包括氯丙嗪、 美索达嗪、 硫利达嗪、 醋奋乃静、 氟奋乃静、 奋乃静和三氟拉嗪。噻 吨类的合适的实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。 二苯并氮33实例为氟哌啶醇。 二苯基丁基哌啶类的实例为匹莫齐特。 吲哚酮类的实例为 molindolone。101910133 A CN 101910139说明书24/40 页其它神经安定药物包括洛沙平、 舒必利和利培酮。应了解当神经安定药物与受试化合物联 用时可为药学可接受盐的形式， 如氯丙嗪盐酸盐、 美索达嗪本磺酸盐、 硫利达嗪盐酸盐、 醋 奋乃静马来酸盐、 氟奋乃静盐酸盐、 氟奋乃静庚酸盐 (flurphenazine enathate)、 氟奋乃静 癸酸盐、 三氟拉嗪盐酸盐、 替沃噻吨盐酸盐、 氟哌啶醇癸酸盐、 洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐 酸盐。奋乃静、 氯普噻吨、 氯氮平、 氟哌啶醇、 匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与阿片激动剂、 脂加氧酶抑制剂如 5- 脂 加氧酶抑制剂、 环加氧酶抑制剂如环加氧酶 -2 抑制剂、 白介素抑制剂如白介素 -1 抑制 剂、 NMDA 拮抗剂、 一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、 非甾体类抗炎药或细胞因子 抑制性抗炎药联用， 如与下列化合物联用 ： 扑热息痛、 阿司匹林、 可待因 (codiene)、 芬太 尼、 布洛芬、 吲哚美辛、 酮咯酸、 吗啡、 萘普生、 非那西丁、 吡罗昔康、 甾体类止痛剂、 舒芬太 尼、 sunlindac、 替尼达普等。同样， 受试化合物可与镇痛药 ； 增强剂如咖啡因、 H2- 拮抗 剂、 西甲硅油、 氢氧化铝或氢氧化镁 ； 解充血药如苯福林、 苯丙醇胺、 伪麻黄碱、 羟甲唑啉、 ephinephrine、 萘甲唑林、 赛洛唑啉、 丙己君或左旋脱氧麻黄素 ； 镇咳药 (antiitussive) 如 可待因、 氢可酮、 卡拉美芬、 咳必清或 dextramethorphan ； 利尿剂 ； 和镇静或非镇静抗组胺 药一起给药。在另一实施方案中， 受试化合物可与 L- 型钙通道拮抗剂如氨氯地平联用。在 另一实施方案中， 受试化合物可与下列药物联用 ： NK-1 受体拮抗剂、 β-3 激动剂、 5-α 还原 酶抑制剂 ( 如非那司提或度他雄胺 )、 M3 毒蕈碱受体拮抗剂 ( 如达非那新、 fesoterodine、 奥昔布宁、 solifenacin、 托特罗定或 trosipium) 或度洛西汀。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与本领域中已知适用于提高睡眠质量并 预防和治疗睡眠障碍和睡眠失调的化合物联合给药， 所述化合物包括， 如镇静药、 安眠药、 抗焦虑剂、 安定药、 抗焦虑症药物、 抗组胺剂、 苯 ( 并 ) 二氮 类、 巴比妥类、 环吡咯酮类、 GABA 激动剂、 5HT-2 拮抗剂包括 5HT-2A 拮抗剂和 5HT-2A/2C 拮抗剂、 组胺拮抗剂包括组胺 组胺 H3 拮抗剂、 组胺 H3 反相激动剂、 咪唑并吡啶类、 弱安定剂、 褪黑激素激动剂和拮抗剂、 melatonergic 药物、 其它阿立新拮抗剂、 阿立新激动剂、 前动力蛋白 (prokineticin) 激动 剂和拮抗剂， 吡唑并嘧啶类、 其它 T- 型钙通道拮抗剂、 三唑并吡啶类等， 如： 阿地唑仑、 阿洛 巴比妥、 阿洛米酮、 阿普唑仑、 阿米替林、 异戊巴比妥、 阿莫沙平、 armodafinil、 APD-125、 苯 他西泮、 苯佐他明、 溴替唑仑、 丁氨苯丙酮、 busprione、 仲丁巴比妥、 布他比妥、 卡普瑞林、 卡普脲、 卡波氯醛、 氯醛甜菜碱、 水合氯醛、 氯氮 泮、 氯哌喹酮、 氯氮 (chlordiazepoxide)、 氯米帕明、 氯硝西 (clorazepate)、 氯乙双酯、 氯氮平、 conazepam、 环丙西泮、 地昔帕明、环庚吡奎醇、 地西泮、 氯醛比林、 双丙戊酸钠、 苯海拉明、 多塞平、 EMD-281014、 依利色林、 艾 司唑仑、 eszopiclone、 乙氯戊烯炔醇、 依托咪酯、 非诺班、 氟硝西泮、 氟西泮、 氟伏沙明、 氟西 汀、 膦西泮、 加波沙朵、 格鲁米特、 哈拉西泮、 羟嗪、 羟嗪、 丙米嗪、 indiplon、 锂、 劳拉西泮、 氯 甲西泮、 LY-156735、 氯甲西泮、 MDL-100907、 甲氯喹酮、 退黑激素、 甲苯比妥、 甲丙氨酯、 甲喹 酮、 甲乙哌酮、 咪达氟、 咪达唑仑、 莫达非尼、 奈法唑酮、 NGD-2-73、 尼索氨酯、 硝西泮、 去甲替 林、 奥沙西泮、 副醛、 帕罗西汀、 戊巴比妥、 哌拉平、 奋乃静、 苯乙肼、 苯巴比妥、 普拉西泮、 异 丙嗪、 丙泊酚、 普罗替林、 夸西泮、 ramelteon、 瑞氯西泮、 咯来米特、 司可巴比妥、 舍曲林、 舍 曲林、 TAK-375、 替马西泮、 硫利达嗪、 噻加宾、 曲卡唑酯、 反苯环丙胺、 曲唑酮、 三唑仑、 曲匹 泮、 三甲氧苯醋酰胺、 三氯福司、 三氟拉嗪、 曲美托嗪、 曲美托嗪、 乌达西泮、 文拉法辛、 扎来 普隆、 唑拉西泮、 佐匹克隆、 唑吡坦及其盐和组合等， 或本发明的化合物可结合物理方法如光疗或电刺激法给药。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与以下药物联用 ： 抗抑郁或抗焦虑症药物 包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂 ( 包括叔胺三环类和仲胺三环类 )、 选择性 5- 羟色胺再吸 收抑制剂 (SSRIs)、 单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)、 单胺氧化酶可逆抑制剂 (RIMAs)、 5- 羟色胺 和去甲肾上腺素再吸收抑制剂 (SNRIs)、 促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 拮抗剂、 α- 肾 上腺素受体拮抗剂、 神经激肽 -1 受体拮抗剂、 非典型抗抑郁药、 苯 ( 并 ) 二氮 类、 5-HTlA 激动剂或拮抗剂特别是 5-HTlA 部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 拮抗剂。 特 定的药物包括 ： 阿米替林、 氯米帕明、 多塞平、 丙米嗪和曲米帕明 ； 阿莫沙平、 地昔帕明、 马 普替林、 去甲替林和普罗替林 ； 氟西汀、 氟伏沙明、 帕罗西汀和舍曲林 ； 异卡波肼、 苯乙肼、 反苯环丙胺和司来吉兰 ； 吗氯贝胺 ： 文拉法辛 ； aprepitant ； 丁氨苯丙酮、 锂、 萘法唑酮、 曲 唑酮和维洛沙秦 ； 阿普唑仑、 氯氮 氯硝西泮、 氯氮 盐、 地西泮、 哈拉西泮、 劳拉西泮、 奥 沙西泮和普拉西泮 ； 丁螺环酮、 氟辛克生、 吉哌隆和伊沙匹隆及其药学可接受盐。
在另一实施方案中， 本发明的化合物可与以下药物联用 ： 抗 Alzheimer ′ s 药 ； β- 分泌酶抑制剂 ； γ- 分泌酶抑制剂 ； 生长激素促分泌药 ； 重组生长激素 ； HMG-CoA 还原酶 抑制剂 ； NSAID′包括布洛芬 ； 维生素 E ； 抗淀粉状蛋白抗体 ； CB-1 受体拮抗剂或 CB-1 受体 反相激动剂 ； 抗生素如多西环素和利福平 ； N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂如美金 刚； 胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、 利伐斯的明、 多奈哌齐和他克林 ； 生长激素促分泌药如伊 布莫仑、 伊布莫仑甲磺酸盐和卡普瑞林 ； 组胺 H3 拮抗剂 ； AMPA 激动剂 ； PDEIV 抑制剂 ； GABAA 反相激动剂 ； 或神经元烟碱激动剂。 本发明的化合物可通过口服、 胃肠外 ( 如肌内、 腹膜内、 静脉、 ICV、 脑池内注射或 输注皮下注射或植入 )、 通过吸入剂喷雾、 经鼻、 阴道、 直肠、 舌下或局部途径给药， 可被单独 或一起制成合适的剂型， 所述剂型包含适于每种给药途径的常规无毒药学可接受载体、 助 剂和赋形剂。 除了治疗热血动物如小鼠、 大鼠、 马、 牛、 羊、 狗、 猫、 猴子等外， 本发明化合物也 可有效治疗人类。
本发明化合物的用于给药的药用组合物可为适当的剂量单位形式， 并可通过任何 药学领域中众所周知的方法制备。 所有的方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成 分的载体混合的步骤。通常， 通过将活性成分与液体载体或超细固体载体或两者均匀并密 切地混合制备药用组合物， 然后， 如果需要， 再将其制成所需制剂。在药用组合物中具有足 以对疾病的病变和症状产生所需效果的活性目的化合物。 本文所用术语″组合物″是指包 含特定量的特定成分的产品， 以及任何直接或间接得自特定量的特定成分的组合的产品。
用于口服的药用组合物可根据本领域任何用于制备药用组合物的已知方法制备， 为了得到口味良好的药用制剂， 所述组合物可包含一种或多种选自下列的试剂 ： 甜味剂、 调 味剂、 着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分和适于制备片剂的无毒药学可接受赋形剂。这 些赋形剂可为， 如， 惰性稀释剂如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙或磷酸钠 ； 粒化和崩解剂如 玉米淀粉或海藻酸 ； 粘合剂如淀粉、 明胶或阿拉伯胶， 以及润滑剂如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑 石粉。片剂可为未包衣的或可用已知技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收， 从而提供在 较长时间内持续作用。用于口服的组合物还可为硬明胶胶囊， 其中活性成分与惰性固体稀 释剂如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土混合， 或为软明胶胶囊， 其中活性成分与水或油性介质如花 生油、 液体石蜡或橄榄油混合。 水性混悬液包含活性物质和适于制备水性混悬液的赋形剂。
油性混悬液可通过将活性成分悬浮于合适的油中来制备。也可使用水包油乳剂。适于通过 加入水制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、 助悬剂 和一种或多种防腐剂的混合物。 本发明化合物的药用组合物可为无菌注射用水或油质混悬 液形式。本发明的化合物还可以用于直肠给药的栓剂形式给药。为了局部使用， 可使用包 含本发明化合物的霜剂、 软膏剂、 凝胶剂、 溶液剂或混悬剂等。本发明的化合物还可被制成 吸入给药制剂。本发明化合物还可通过本领域已知的方法通过透皮贴剂给药。
下面的方案和实施例中示例了制备本发明化合物的几种方法。起始原料根据本 领域已知方法制备或如本文所示制备。本文中采用了以下缩写 ： Me ： 甲基 ； Et ： 乙基 ； t-Bu ： 叔丁基 ； Ar ： 芳基 ； Ph ： 苯基 ； Bn ： 苄基 ； BuLi ： 丁基锂 ； Piv ： 特戊酰 ； Ac ： 乙酰基 ； THF ： 四氢 呋喃 ； DMSO ： 二甲基亚砜 ； EDC ： N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳化二亚胺 ； Boc ： 叔丁基 氧基羰基 ； Et3N ： 三乙胺 ； DCM ： 二氯甲烷 ； DCE ： 二氯乙烷 ； DME ： 二甲氧基乙烷 ； DEA ： 二乙胺 ； DAST ： 二乙胺基三氟化硫 ； EtMgBr ： 乙基溴化镁 ； BSA ： 牛血清白蛋白 ； TFA ： 三氟乙酸 ； DMF ： N， N- 二甲基甲酰胺 ； SOCl2 ： 亚硫酰氯 ； CDI ： 羰基二咪唑 ； rt ： 室温 ； HPLC ： 高效液相色谱。 本 发明的化合物可用多种方式制备。
在一些情况下， 终产物可被进一步修饰， 如通过取代操作。 这些操作可包括但不限 于本领域熟练技术人员已知的还原反应、 氧化反应、 有机金属交叉偶合反应、 烷基化反应和 水解反应。在一些情况下， 进行上述反应方案的次序可有所不同以便能促进反应或避免不 需要的反应产物。提供下面的实施例是为了更完整地理解本发明。这些实施例仅是为了示 例而不应被理解为以任何方式来限制本发明。
方案 1
本发明的化合物可如方案 1 所示来制备。将适当取代的 2- 甲酰基吡啶 1 与叔丁 基亚磺酰胺 (tert-butane sulfinamide) 缩合， 加入有机金属试剂引入 R4 取代基。除去助剂得到胺 4， 其可与多种羧酸衍生物 5 偶合得到式 6 的化合物。式 6 的化合物可通过本领域 已知的通用方法通过取代基操作被进一步修饰， 所示通用方法包括 ( 但不限于 ) 交叉偶合 反应、 氧化反应、 还原反应、 去烷基化反应、 烷基化反应、 酰化反应等。
方案 2
式 5 的中间体羧酸衍生物可如方案 2 所示来制备。将适当取代的卤化物、 胺和硼 酸与适当取代的酯 7 进行热或金属介导的 ( 如钯或铜 ) 偶合反应得到式 8， 其可被水解为所 需的酸 5。
中间体 1
(4- 吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪 -3- 基苯基 ) 乙酸
向 1.00g(3.82mmol)[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯 基 ] 乙酸的 5.70ml CH3CN 和 3.80ml 水溶液中加入 0.76g(3.82mmol)3- 溴吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪、 8.57mg(0.038mmol) 乙酸钯、 1.21g(8.77mmol) 碳酸钾和 0.031g(0.076mmol)Sphos。 将所得混悬液脱气 5 分钟。在微波中在 150℃反应 30 分钟后， 冷却反应混合物， 用 1N HCl 酸化， 用乙酸乙酯萃取， 用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用快速色谱法 纯化 ( 硅胶， 线性梯度 50-100％ EtOAc 的己烷溶液 )， 得到 0.69g(72％ )(4- 吡唑并 [1， 5-b] 1 哒嗪 -3- 基苯基 ) 乙酸。 H NMR(CD3OD， 400MHz)8.40(dd， J ＝ 1.83， 15.75Hz， 1H) ； 8.40(m， 1H) ； 8.28(s， 1H) ； 7.62(d， J ＝ 8.05Hz， 2H) ； 7.41(d， J ＝ 7.97Hz， 2H) ； 7.22(dd， J ＝ 4.4， 9.1Hz， 1H) ； 3.66(s， 2H).ES-MS M+1 ＝ 254.1。
中间体 2
(4- 吡嗪 -2- 基苯基 ) 乙酸
向 0.40g(1.53mmol)[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯 基 ] 乙酸的 4.0ml 二噁烷溶液中加入 0.18mL(1.73mmol)2- 碘吡嗪、 10.3mg(0.037mmol) 三 环己基膦、 13.9mg(0.015mmol)Pd2(dba)3 和 2.0ml(1.27M， 2.59mmol) 磷酸钾水溶液。将所 得混悬液脱气 10 分钟。在微波中在 150℃下反应 30 分钟后， 冷却反应混合物， 用 1N HCl 酸化， 用乙酸乙酯萃取， 用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用制备 HPLC 纯化 (5- ＞ 95 ％ CH3CN/H2O 经 15 分钟， 加入 0.05 ％ TFA， C18)， 得到 0.10g(32 ％ )(4- 吡 1 嗪 -2- 基苯基 ) 乙酸。 H NMR(CD3OD， 400MHz)9.1(s， 1H) ； 8.66(t， J ＝ 1.74Hz， 1H) ； 8.51(d， J ＝ 2.57Hz， 1H) ； 8.04(d， J ＝ 8.15Hz， 2H) ； 7.46(d， J ＝ 8.15Hz， 2H) ； 3.70(s， 2H).ES-MSM+1 ＝ 215.1。
中间体 3
[4-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸
向 0.10g(0.38mmol)[4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸的 1.2ml 的二噁烷溶液中加入 0.17g(1.15mmol)2， 3- 二氯吡嗪、 2.57mg(0.009mmol) 三环己基膦、 3.5mg(0.004mmol)Pd2(dba)3 和 0.51ml(1.27M， 0.65mmol) 磷酸钾水溶液。将所得混悬液脱气 10 分钟。在微波中在 100℃下反应 30 分钟后， 冷却反应 混合物， 用 1N HCl 酸化， 用乙酸乙酯萃取， 用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓 缩， 得到粗 [4-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸。ES-MS M+1 ＝ 249.1。
中间体 4
[4-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯
向 0.40g(1.6mmol)[4-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸的 3.0mL DMF 溶液中加入 0.67g(4.8mmol) 碳酸钾和 0.14mL(2.3mmol) 碘甲烷。在 40 ℃下反应 1 小时后， 冷却反应 混合物， 用 CH2Cl2 稀释， 用水洗涤三次， 然后用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空 浓缩。快速色谱法纯化 ( 硅胶， 线性梯度 0-75 ％ EtOAc 的己烷溶液 )， 得到 0.15g(36 ％ ) [4-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯。ES-MS M+1 ＝ 263.0。
中间体 5
[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯
向 0.15g(0.57mmol)[4-(3- 氯 吡 嗪 -2- 基 ) 苯 基 ] 乙 酸 甲 酯 (methyl[4-(3-chloropyrazin-2-yl)phenyl]acetate acid) 的 3.0mL 甲苯和 0.15mL 水溶 液中加入 63.8mg(0.74mmol) 环丙基硼酸、 16mg(0.06mmol) 三环己基膦、 7.8mg(0.009mmol) Pd2(dba)3 和 0.42g(2.0mmol) 磷酸钾。 将所得混悬液脱气 10 分钟。 在微波中在 140℃下反应 1 小时后， 冷却反应混合物， 用 CH2Cl2 稀释， 用水洗涤 3 次， 用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干 燥， 过滤， 真空浓缩。用快速色谱法纯化 ( 硅胶， 线性梯度 0-40％ EtOAc 的己烷溶液 )， 得到 1 0.10g(65％ )[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯。 H NMR(CDCl3， 400MHz)8.35(m， 2H) ； 7.68(d， J ＝ 8.06Hz， 2H) ； 7.41(d， J ＝ 8.06Hz， 2H) ； 3.72(s， 3H) ； 3.71(s， 2H) ； 2.22(m， 1H) ； 1.19(m， 2H) ； 0.99(m， 2H).ES-MS M+1 ＝ 269.1。
中间体 6
[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸
向 0.10g(0.37mmol)[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯的 0.75ml MeOH 溶液中加入 0.75mL(0.75mmol)1N LiOH。在室温下反应 1 小时后， 将反应混合物用 1N HCl 酸化， 用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空 浓缩， 得到 0.080g(84％ )[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 乙酸。ES-MSM+1 ＝ 255.1。
实施例 1
2-(4- 喹唑啉 -8- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙 基 } 乙酰胺
向 (R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基胺二 HCl(0.75g， 2.6mmol)、 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯 基 乙 酸 (0.67g， 2.6mmol)、 EDC(0.59g， 3.1mmol) 和 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (0.42g， 3.1mmol) 的 DMF(5mL) 溶液中 加入二异丙基乙基胺 (1.8mL， 10.2mmol)。在室温下搅拌 90 分钟后， 将反应混合物直接载
上硅胶柱， 用正相色谱法纯化 (20-80％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 2-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯基 )]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 (0.77g， 65 ％ )， 为粘稠油状物， 慢慢固化为白色固体。MS( 电喷雾 ) ： m/ + z 465.1(M H)。向含有 2-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯 基 )]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 (50mg， 0.11mmol)、 8- 溴 喹 唑 啉 (25mg， 0.12mmol) 和 二 ( 三 苯 基 膦 ) 氯 化 钯 (II)(10mg， 0.01mmol) 的 乙 腈 (1mL) 溶液的微波管中加入 1M 碳酸钠水溶液 (1mL， 1.0mmol)， 将混合物在微波中在 150℃ 下加热 10 分钟。移出上面的有机层， 载上硅胶柱， 用正相色谱法纯化 (30-100％ EtOAc/ 己 烷 )， 得到 2-(4- 喹唑啉 -8- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 1 乙基 } 乙酰胺 (21mg， 38 ％ )， 为白色固体。 HNMR(400MHz， CDCl3)δ9.46(s， 1H)， 9.37(s， 1H)， 8.25(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.96(m， 2H)， 7.75(m， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.22(m， 2H)， 6.79(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 5.16(m， 1H)， 4.37(q， J ＝ 8.0Hz， 2H)， + 3.68(s， 2H)， 1.44(d， J ＝ 6.8Hz， 3H) ； MS( 电喷雾 ) ： m/z 467.1(M H).FLIPRα1I IP ＝ 19nM。
实施例 2
2-[4-(3- 甲 基 吡 嗪 -2- 基 ) 苯 基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三 氟 乙 氧 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺
向 1.00g(2.15mmol)2-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺的 5.70ml 二噁 烷 溶 液 中 加 入 0.31g(2.58mmol)2- 氯 -3- 甲 基 吡 嗪、 0.014mg(0.052mmol) 三 环 己 基 膦、 0.020g(0.022mmol)Pd2dba3 和 2.88mL(3.66mmol)1.7M 磷酸钾。将所得混悬液脱气 10 分 钟。在微波中在 150 ℃下反应 30 分钟后， 冷却反应混合物， 用乙酸乙酯萃取， 用盐水洗 涤。有机层用 NaSO4 干燥过滤， 真空浓缩。用快速色谱法纯化 ( 硅胶， 线性梯度 30-100％ EtOAc ∶己烷 )， 然后用反相色谱法纯化， 得到 0.68g(73.3％ )2-[4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺。1H NMR(CDCl3， 400MHz)8.49(d， 1H， J ＝ 2.20Hz) ； 8.45(d， 1H， J ＝ 2.38Hz) ； 8.21(d， 1H， J ＝ 2.39Hz) ； 7.57(d， 2H， J ＝ 8.24Hz) ； 7.41(d， 2H， J ＝ 7.83Hz) ； 7.24-7.17(m， 2H) ； 6.73(br d， 1H， J＝ 7.33Hz) ； 5.13(m， 1H) ； 4.38(q， 2H， J ＝ 8.05Hz) ； 3.67(s， 2H) ； 2.65(s， 3H) ； 1.41(d， 3H， J ＝ 6.77).HRMS(ES) 精确计算值 C22H21F3N4O2 ： 431.1689， 实测值 ： 431.1690.FLIPRα1I IP ＝ 24nM。
实施例 3
2-[4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺
向 (1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -2- 基 ) 硼 酸 (37.7mg mg， 0.215mmol)、 2-(4- 碘 苯 基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三 氟 乙 氧 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙 基 } 乙 酰 胺 (50.0mg， 0.108mmol)、三 环 己 基 膦 (0.7mg， 0.003mmol)、 1- 羟 基 -7- 氮 杂 苯 并 三 唑 (101mg， 0.744mmol) 和 Pd2(dba)3(1mg， 0.001mmol) 的混合物中加入二噁烷 (0.4mL) 和 K3PO4 的 H2O 溶液 (0.2mL， 1.27M)。所得溶液在微波中在 150℃下加热 0.5 小时。反应完成后用 EtOAc 稀释。移出水层。剩余的有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤， 浓缩。残留物用反相 HPLC 纯化， 得到 产物的 TFA 盐 (40mg， 79％ )。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz)8.22(dd， J ＝ 0.8， 2.8Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.49(dd， J ＝ 2.0， 6.4Hz， 2H)， 7.38(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.37(d， J ＝ 6.4， 1H)， 7.27-7.19(m， 2H)， 7.14(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.56(s， 1H)， 5.14( 五 重 峰， J＝ 7.2Hz， 1H)， 4.38(q， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 3.75(s， 3H)， 3.65(s， 2H)， 1.44(d， J ＝ 6.8Hz， 3H) ； + 468.1893， 实测值 ： 468.1889.FLIPRα1I IP ＝ 36nM。 HRMS(ES)[M+1] 计算值 C26H25F3N3O2 ：
实施例 4
2-(4- 吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪 -3- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺
向 0.69g(2.74mmol)(4- 吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪 -3- 基苯基 ) 乙酸的 10.0ml CH2Cl2
溶液中加入 0.96g(3.28mmol)2-[(1R)-1- 铵基乙基 (ammonioethyl)]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧 基 ) 吡啶鎓二氯化物、 0.48g(3.56mmol)HOAt、 0.68g(3.56mmol)EDC、 和 1.43mL(8.21mmol) DIEA。 在室温下反应 1 小时后， 将反应混合物用 CH2Cl2 稀释， 用水洗涤 3 次， 用盐水洗涤。 有 机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用快速色谱法纯化 ( 硅胶， 梯度 0-100％ EtOAc 的己 烷溶液 )， 得到 0.85g(68％ )2-(4- 吡唑并 [1， 5-b] 哒嗪 -3- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 1 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺。 H NMR(CD3OD， 400MHz)8.40(m， 2H) ； 8.28(s， 1H) ； 8.27(d， J ＝ 2.93Hz， 1H) ； 7.61(dd， J ＝ 1.83， 6.41Hz， 2H) ； 7.43(m， 3H) ； 7.31(d， J＝ 8.61Hz， 1H) ； 7.22(dd， J ＝ 4.58， 9.07Hz， 1H) ； 5.04( 五 重 峰， J ＝ 6.86Hz， 1H) ； 4.62(q， J + ＝ 8.43Hz， 2H) ； 3.61(s， 2H) ； 1.46(d， J ＝ 7.05Hz， 3H).HRMS(ES)[M+1] 计算值 C23H21F3N5O2 ： 456.1647， 实测值 ： 456.1652.FLIPRα1I IP ＝ 5.0nM。实施例 52-(4- 吡嗪 -2- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙 基 } 乙酰胺
向 0.10g(0.48mmol)(4- 吡 嗪 -2- 基 苯 基 ) 乙 酸 的 2.00ml CH2Cl2 溶 液 中 加 入 0.17g(0.58mmol)2-[(1R)-1- 铵基乙基 ]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶鎓二氯化物、 0.085g(0.63mmol)HOAt、 0.12g(0.63mmol)EDC 和 0.25mL(1.44mmol)DIEA。在室温下反应 1 小时后， 将反应混合物用 CH2Cl2 稀释， 用水洗涤 3 次， 用盐水洗涤。有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用快速色谱法纯化 ( 硅胶， 线性梯度 50-100％ EtOAc 的己烷溶液 )， 得到 0.14g(70％ ) 的 2-(4- 吡嗪 -2- 基苯基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 1 乙基 } 乙酰胺。 HNMR(CD3OD， 400MHz)9.09(d， J ＝ 1.46Hz， 1H) ； 8.65(t， J ＝ 1.74Hz， 1H) ；
8.51(d， J ＝ 2.57Hz， 1H) ； 8.26(d， J ＝ 3.02Hz， 1H) ； 8.03(d， J ＝ 8.15Hz， 2H) ； 7.46(d， J＝ 8.15Hz， 2H) ； 7.43(dd， J ＝ 3.02， 8.70Hz， 1H) ； 7.30(d， J ＝ 8.70Hz， 1H) ； 5.03( 五 重 峰， J ＝ 6.96Hz， 1H) ； 4.62(q， J ＝ 8.34Hz， 2H) ； 3.64(s， 2H) ； 1.46(d， 3H， J ＝ 6.96Hz).HRMS(ES) + [M+1] 计算值 C21H20F3N4O2 ： 417.1538， 实测值 ： 417.1523.FLIPR α1I IP ＝ 30nM。
实施例 6
2-[4-(3- 环丙基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺
向 0.080g(0.32mmol)([4-(3- 环 丙 基 吡 嗪 -2- 基 ) 苯 基 ] 乙 酸 的 1.00ml DMF 溶液中加入 0.11g(0.38mmol)2-[(1R)-1- 铵基乙基 ]-5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶鎓二 氯 化 物、 0.056g(0.41mmol)HOAt、 0.078g(0.41mmol)EDC 和 0.17mL(0.94mmol)DIEA。 在 室 温 下 反 应 12 小 时 后， 将 反 应 混 合 物 用 反 相 制 备 HPLC 纯 化 (5- ＞ 95 ％ CH3CN/H2O 经 15 分 钟， 加 入 0.05 ％ TFA， C18)， 得 到 0.13g(73.8 ％ )2-[4-(3- 环 丙 基 吡 嗪 -2- 基 ) 苯 基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺。1H NMR(CDCl3， 400MHz)8.36(s， 2H) ； 8.27(d， J ＝ 2.74Hz， 1H) ； 7.68(d， J ＝ 8.15Hz， 2H) ； 7.40(d， J ＝ 8.06Hz， 2H) ； 7.34(m， 2H) ； 7.20(d， J ＝ 5.95Hz， 1H) ； 5.15(m， 1H) ； 4.41(dd， J ＝ 7.88， 15.84Hz， 2H) ； 3.65(s， 2H) ； 2.22(m， 1H) ； 1.46(d， J ＝ 6.95， 3H) ； 1.19(m， 2H) ； 0.99(m， 2H). + HRMS(ES)[M+1] 计算值 C24H24F3N4O2 ： 457.1851， 实测值 ： 457.1831.FLIPRα1I IP ＝ 47nM。实施例 72-[4-(3， 5- 二甲基 -4， 5- 二氢 - 异噁唑 -5- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三 氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺
向 乙 醛 肟 (14.1mg， 0.238mmol) 溶 液 中 加 入 N- 氯 代 琥 珀 酰 亚 胺 (31.8mg， 0.238mmol)。 所 得 混 合 物 在 室 温 下 搅 拌 3 小 时。 加 入 2-(4- 异 丙 烯 基 苯 基 )-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 (90mg， 0.24mmol)， 然 后加入 TEA(0.099ml， 0.71mmol)， 所得混合物在室温下搅拌 24 小时。反应混合物用饱和碳 酸氢钠溶液和盐水洗涤。 有机物用 CH2Cl2 萃取， 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。 用反相色谱 法纯化， 得到 2-[4-(3， 5- 二甲基 -4， 5- 二氢 - 异噁唑 -5- 基 ) 苯基 ]-N-{(1R)-1-[5-(2， 2， 1 2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙基 } 乙酰胺， 为白色固体 (23.8mg， 23％ )。 H NMR(CDCl3，
400MHz)8.299(dd， J ＝ 2.75， 5.31Hz， 1H) ； 7.407(t， J ＝ 2.93Hz， 1H) ； 7.361(dd， J ＝ 1.28Hz， J ＝ 8.42Hz， 4H) ； 7.243(d， J ＝ 2.20Hz， 1H) ； 7.222(d， J ＝ 2.38Hz， 1H) ； 5.122( 五 重 峰， J ＝ 7.14Hz， 1H) ； 4.436(m， 2H) ； 3.550(s， 2H) ； 3.063(m， 2H) ； 1.965(t， J ＝ 1.10Hz， 3H) ； 1.684(d， J ＝ 1.10Hz， 2H) ； 1.466(d， J ＝ 6.96Hz， 3H) ； MS(ES) ： m/z436.2(M+H). FLIPRα1I IP ＝ 41nM。
实施例 8
2-[4-( 四氢呋喃 -3- 基氧基 ) 苯基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺
向起始 2-(4- 羟基苯基 )-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺 (60mg， 0.17mmol) 的 0.5ml 无水 THF 溶液中加入 3- 羟基四氢呋喃 (14.92mg， 0.169mmol)、 偶氮二甲酸二叔丁酯 (58.5mg， 0.254mmol) 和三苯基膦 (66.6mg， 0.254mmol)。 混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机物用 CH2Cl2 萃取。用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用反相色谱法纯化， 得到 2-[4-( 四氢呋喃 -3- 基氧 基 ) 苯基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺， 为白 1 色固体 (0.050g， 70％ )。 H NMR(CDCl3， 400MHz)8.212(d， J ＝ 2.38Hz， 1H) ； 7.189(m， 4H) ； 6.830(m， 2H) ； 6.624(d， J ＝ 7.15Hz， 1H) ； 5.103( 五重峰， J ＝ 6.95Hz， 1H) ； 4.924(m， 1H) ；
4.379(dd， J ＝ 8.06， 15.93Hz， 2H) ； 3.999(m， 3H) ； 3.905(m， 1H) ； 3.519(s， 2H) ； 2.187(m， 2H) ； 1.387(d， J ＝ 6.78Hz， 3H) ； MS(ES) ： m/z425.2(M+H).FLIPR α1I IP ＝ 91nM。
实施例 9
2-[4-(1， 3- 噻唑 -2- 基氧基 ) 苯基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺
向起始 2-(4- 羟基苯基 )-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺 (60.0mg， 0.17mmol) 的 1.0ml 无水 DMF 溶液中加入 2- 溴 -1， 3- 噻唑 (30.6mg， 0.186mmol)、 Cs2CO3(166mg， 0.508mmol) 和铜粉 (1.1mg， 0.017mmol)。 混合物用微波在 100℃ 下辐射 1 小时。冷却混合物， 用 CH2Cl2 稀释， 用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。合并的洗
液用 CH2Cl2 萃取。合并的有机层用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。用反相色谱法纯化， 得 到 2-[4-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 氧 基 ) 苯 基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三 氟 乙 基 ) 氨 基 ] 吡 1 啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺， 为白色固体 (18mg， 24％ )。 H NMR(CDCl3， 400MHz)8.227(d， J＝ 2.75Hz， 1H) ； 7.329(m， 2H) ； 7.242(m， 5H) ； 6.825(d， J ＝ 2.85Hz， 1H) ； 6.765(d， J ＝ 7.14Hz， 1H) ； 5.106( 五 重 峰， J ＝ 6.84Hz， 1H) ； 4.381(dd， J ＝ 7.87， 15.93Hz， 2H) ； 3.592(s， 2H) ； 1.411(d， J ＝ 6.78Hz， 3H) ； MS(ES) ： m/z438.1(M+H).FLIPRα1IIP ＝ 46nM。
实施例 10
2-[4-(3- 环丙基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ]- 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺
将起始 2-(4- 碘苯基 )-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺 (130mg， 0.280mmol)、 3- 环丙基 -1H- 吲唑 (66.5mg， 0.420mmol)、 一氧化铜 (I)(2.004mg， 0.014mmol)、 碳 酸 铯 (146mg， 0.448mmol) 和 水 杨 酸 肟 (7.68mg， 0.056mmol) 在密封瓶中与 1.0ml CH3CN 混合。将混合物在 150℃下搅拌过夜。冷却后， 将水 (25mL) 加 用 Na2SO4 干燥， 过滤， 真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯 入混合物。有机物用 CH2Cl2 萃取， 化 ( 梯度洗脱， 30-100％ EtOAc 的己烷溶液 )， 得到 2-[4-(3- 环丙基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-N-((1R)-1-{5-[(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙基 ) 乙酰胺， 为浅黄色固体
1 (94mg， 68％ )。 H NMR(CDCl3， 400MHz)8.206(d， J ＝ 2.57Hz， 1H) ； 7.816(d， J ＝ 8.06Hz， 1H) ； 7.683(m， 3H) ； 7.407(m， 3H) ； 7.208(m， 3H) ； 6.726(d， J ＝ 7.14Hz， 1H) ； 5.128( 五重峰， J＝ 6.96Hz， 1H) ； 4.361(dd， J ＝ 15.93， 7.96Hz， 2H) ； 3.645(s， 2H) ； 2.288(m， 1H) ； 1.413(d， J＝ 6.77Hz， 3H) ； 1.175(m， 2H) ； 1.085(m， 2H) ； MS(ES) ： m/z495.2(M+H).FLIPRα1I IP ＝ 73nM。
表1
采用前面的方法但用适当的取代试剂如有机金属或胺替代制备下面的化合物， 如 在前面的实施例中所描述。所需起始原料可购买得到， 在文献中有描述或很容易由有机合 成领域熟练技术人员合成而无需过度实验。
已经参考某些特定的实施方案描述并示例了本发明， 因此本领域熟练技术人员应 了解方法和方案中所做的各种更改、 变化、 修饰、 取代、 删除或添加都不偏离本发明的精神 和范围。
50