吡唑并 [1， 5-A] 嘧啶化合物 与相关申请的交叉引用
本发明要求 2007 年 12 月 21 日提交的美国临时申请 No.61/015,862 的权益， 该申 请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般而言， 涉及基于吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的肝脏 X 受体 (LXRs) 的调节剂和 相关方法。 背景技术
动脉硬化在发达国家是主要死因之一。 与动脉硬化相关的一些独立风险因素包括 在受影响的患者中存在相对高的血清 LDL 胆固醇水平和相对低的血清 HDL 胆固醇水平。由 此， 一些抗动脉硬化治疗方案包括施用药剂 ( 例如他汀类 ) 来降低较高的血清 LDL 胆固醇 水平。
增加患者 HDL 胆固醇水平的药剂也可用于抗动脉硬化治疗方案。 人们相信， HDL 胆 固醇在将胆固醇从外周组织运输到肝脏中以代谢和排泄的过程 ( 该过程一些时候被称为 “反向胆固醇运输” ) 中具有主要作用。ABCA1 是参与 HDL 生产和反向胆固醇运输的转运蛋 白基因。对 ABCA1 的上调因此导致增加的反向胆固醇运输以及对肠中胆固醇吸收的抑制。 此外， 还相信 HDL 能抑制 LDL 胆固醇的氧化， 降低内皮细胞的炎性应答， 抑制凝血途径， 以及 提升氧化一氮的可利用性。
肝脏 X 受体 (LXRs) 最初在肝脏中被鉴定为孤儿受体， 其是核激素受体超家族的成 员， 并被认为参与对胆固醇和脂类代谢的调控。 LXRs 是配体活化的转录因子， 其作为与类维 生素 A(retinoid)X 受体的专性异源二聚体与 DNA 结合。LXRα 通常被发现于肝脏、 肾脏、 脂肪组织、 肠和巨噬细胞等组织中， 而 LXRβ 则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞 中氧化型胆固醇 (oxysterols)( 内源配体 ) 对 LXRs 的活化导致参与脂类代谢和反向胆固 醇运输的若干基因 ( 包括前文提到的 ABCA1 ； ABCG1 和 ApoE) 的表达。见例如 Koldamova， et al.， J.Biol.Chem.2003， 278， 13244。
已在 LXRα 敲除 (k/o)、 LXRβk/o 和双 k/o 小鼠中进行了研究， 来确定 LXRs 在脂 类内稳态和动脉硬化中的生理功能。 来自这些研究的数据表明， 在采用正常喂饲膳食 (chow diet) 的双 k/o 小鼠中， 在脾脏、 肺和动脉壁的巨噬细胞 ( 泡沫细胞 ) 中观察到了增加的胆 固醇积累。增加的胆固醇积累被认为与降低的血清 HDL 胆固醇和增加的 LDL 胆固醇的存在 相关， 虽然小鼠中的总胆固醇水平是大致正常的。LXRαk/o 小鼠没有表现出显著的肝细胞 表达改变， 而 LXRβk/o 小鼠显示出肝 ABCA1 表达的 58％的减少和 SREBP1c 表达的 208％的 增加， 这暗示 LXRβ 可能参与对肝脏 SREBP1c 表达的调节。
从利用两种不同动脉硬化小鼠模型 (ApoE k/o 和 LDLR k/o) 进行的研究获得的数 据表明， LXRα 或 LXRβ 的激动剂可能对上调巨噬细胞中 ABCA1 的表达相对有效。例如， 当 用 LXRα 或 LXRβ 激动剂对 ApoE k/o 和 LDLR k/o 小鼠处理 12 周时， 可观察到对动脉硬化性损伤的抑制。 观察到， 被测试的激动剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有变动的作用， 其看 起来导致相对显著的血清 HDL 胆固醇和甘油三酯水平的增加。已发现， 这些体内数据与在 巨噬细胞中使用相同激动剂获得的体外数据一致。
除了上文所述的脂类和甘油三酯效果之外， 还相信， 对 LXRs 的活化导致对炎症和 前炎性基因表达的抑制。该假说基于从利用三种炎症模型 (LPS 诱导的败血症、 耳部急性接 触性皮炎和动脉壁的慢性动脉硬化性炎症 ) 的研究获得的数据。这些数据表明， LXR 调节 剂既可介导从巨噬细胞去除胆固醇又可介导对血管炎症的抑制。
关于 LXR 生物学和 LXR 调节剂的综述， 见例如 Goodwin， et al.， Current Topics in Medicinal Chemistry 2008， 8， 781 和 Bennett， et al.， Current Medicinal Chemistry 2008， 15， 195。
关于与动脉硬化相关的研究， 见例如 Scott， J.N.Engl.J.Med.2007， 357， 2195 ； Joseph， et al.， PNAS 2002， 99， 7604 ； Tangirala， et.al.， PNAS， 2002， 99， 11896 和 Bradley， et al.， Journal of Clinical Investigation 2007， 117， 2337-2346。
关 于 炎 症 相 关 的 研 究， 见 例 如 Fowler， et al.， Journal of Investigative Dermatology 2003， 120， 246 和 US 2004/0259948。 关 于 与 Alzheimer’ s 症 相 关 的 研 究， 见 例 如 Koldamova， et al.， J.Biol. Chem.2005， 280， 4079 ； Sun， et al.， J.Biol.Chem.2003， 278， 27688 和 Riddell， et al.， Mol. Cell Neurosci.2007， 34， 621。
关于与糖尿病相关的研究， 见例如 Kase， et al.， Diabetologia 2007， 50， 2171 和 Liu， et al.， Endocrinology 2006， 147， 5061。
关 于 与 皮 肤 老 化 相 关 的 研 究， 见 例 如 WO 2004/076418 ； WO2004/103320 和 US 2008/0070883。
关 于 与 关 节 炎 相 关 的 研 究， 见 例 如 Chintalacharuvu， et.al.， Arthritis a&Rheumatism 2007， 56， 1365 和 WO 2008/036239。
发明内容 本发明一般而言涉及基于吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的肝脏 X 受体 (LXRs) 的调节剂和 相关方法。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物 ：
其中 ：R1 是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-10 个 Ra 取代 ； 或 b
(iii)C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其中每个任选被 1-10 个 R 取代 ； 或
(iv)C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烯基、 包括 3-10 个原子的杂环基、 包括 3-10 个原子的 杂环烯基、 C7-C11 芳烷基或包括 6-11 个原子的杂芳烷基， 其中每个任选被 1-10 个 Rc 取代 ； 或
(v)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-10 个 Rd 取代 ；
R2 是 C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个 ： 6
(i) 被 1 个 R 取代， 以及
(ii) 任选被 1-5 个 Re 取代 ； 其中 ： 6
R 是 WA， 其中 ：
W 在每次出现时独立地是键 ； -O- ； -NR7-， 其中 R7 是氢或 C1-C6 烷基 ； C1-6 亚烷基、 C2-6 1 1 亚烯基或 C2-6 亚炔基 ； -W (C1-6 亚烷基 )- 或 -(C1-6 亚烷基 )W - ； 1
W 在每次出现时独立地是 -O- 或 -NR7- ； 并且
A 在每次出现时独立地是 C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个 ： 8
(i) 被 1 个 R 取代， 以及
(ii) 任选还被 1-5 个 Rg 取代 ；
R8 在每次出现时独立地是 ：
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2 12
(ii)-W -C(O)OR ； 或 2 10 11
(iii)-W -C(O)NR R ； 或 2
(iv)-W -CN ； 或
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代 ；
或
(vi)-NR13R14 ；
其中 ：
W2 在每次出现时独立地是键 ； C1-6 亚烷基 ； C2-6 亚烯基 ； C2-6 亚炔基 ； C3-6 环亚烷 7 基； -O(C1-6 亚烷基 )- 或 -NR (C1-6 亚烷基 )- ；
n 在每次出现时独立地是 1 或 2 ；
R9 在每次出现时独立地是 ：
(i)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-5 个 Ra 取代 ； 或 b
(ii)C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iii)C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烯基、 C7-C11 芳烷基或包括 6-11 个原子的杂芳烷基， c 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iv)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5 个 Rd 取代 ；
R10 和 R11 每个独立地是 ： 氢； R9 ； 或包括 3-10 个原子的杂环基或包括 3-10 个原子的杂环烯基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ； 或 10 11
R 和 R 与其连接的氮原子一起形成包括 3-10 个原子的杂环基或包括 3-10 个原 子的杂环烯基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ；
R12 在每次出现时独立地是 ： 氢或 R9 ；
在 -NR13R14 每次出现时， R13 和 R14 之一是氢或 C1-C3 烷基 ； R13 和 R14 中另一个是 ：
(i)-S(O)nR9 ； 或 12
(ii)-C(O)OR ； 或 10 11
(iii)-C(O)NR R ； 或
(iv)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代 ；
R3 和 R4 每个独立地是
(i) 氢 ； 或
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； R5 是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基 ；
Ra 在每次出现时独立地是 ：
(i)NRmRn ； 羟基 ； C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； C6-C10 芳氧基或包括 5-10 个原 d 子的杂芳氧基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； C7-C11 芳烷氧基、 包括 6-11 个原子的杂芳烷 氧基、 C3-C11 环烷基氧基、 C3-C11 环烯基氧基、 包括 3-10 个原子的杂环基氧基或包括 3-10 个 原子的杂环烯基氧基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ； 氰基 ； 或
(ii)C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烯基、 包括 3-10 个原子的杂环基或包括 3-10 个原子 c 的杂环烯基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； b
R 在每次出现时独立地是 ：
(i) 卤素 ； NRmRn ； 羟基 ； C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； C6-C10 芳氧基或包括 5-10 d 个原子的杂芳氧基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； C7-C11 芳烷氧基、 包括 6-11 个原子的 杂芳烷氧基、 C3-C10 环烷基氧基、 C3-C10 环烯基氧基、 包括 3-10 个原子的杂环基氧基或包括 3-10 个原子的杂环烯基氧基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ； 氰基 ； 或
(ii)C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烯基、 包括 3-10 个原子的杂环基或包括 3-10 个原子 c 的杂环烯基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iii)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5 个 Rd 取代 ；
Rc 在每次出现时独立地是 ：
(i) 卤素 ； NRmRn ； 羟基 ； C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； 氰基 ； 或 a
(ii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iii)C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其中每个任选被 1-5 个 Rb 取代 ；
Rd 在每次出现时独立地是 ：
(i) 卤素 ； NRmRn ； 羟基 ； C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； 或氰基 ； 或 a
(ii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或 b
(iii)C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； e
R 在每次出现时独立地是 C1-C6 烷基 ； C1-C6 卤代烷基 ； 卤素 ； 羟基 ； NRmRn ； C1-C6 烷 氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； 或氰基 ； g
R 在每次出现时独立地是 ：
(i) 卤素 ； NRmRn ； 羟基 ； C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； 或氰基 ； 或
(ii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基 ；
Rh 在每次出现时独立地是羟基、 C1-C6 烷氧基或 C1-C6 卤代烷氧基 ； C3-C10 环烷基氧 c 基或 C3-C10 环烯基氧基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或 C6-C10 芳氧基或包括 5-10 个原 d 子的杂芳氧基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； m
R 和 Rn 每个在每次出现时独立地是氢 ； C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基 ；
或其 N- 氧化物和 / 或盐 ( 例如， 可药用盐 )。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 6、 R7、 R8、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 R d、 Re、 Rg、 Rh、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 5
R 是：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 R d、 Re、 Rg、 Rh、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 8
R 在每次出现时独立地是 ：
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2 10 11
(iii)-W -C(O)NR R ； 或
(iv)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代 ；
或
(vi)-NR13R14。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R 1、 R2、 R3、 R4、 R6、 R 7、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 8
R 是：
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在另一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 是：
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2 10 11
(iii)-W -C(O)NR R ； 或 2
(iv)-W -CN ； 或
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代 ；
或
(vi)-NR13R14。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 R h、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 8
R 是：
(ii)-W2-C(O)OR12。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在另一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 是 (iii)-W2-C(O)NR10R11。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在另一方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 R d、 Re、 Rg、 Rh、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 R8 是 (iv)-W2-CN。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R 7、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 R d、 R Re、 Rg、 Rh、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 在每次出现时独立地是 ：
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在另一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 是 (vi)-NR13R14。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在又一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 在每次出现时独立地是
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2
(iv)-W -CN ； 或
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代。 在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R 2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7、 R 9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W 1、 W2、 A、 Ra、 R b、 R c、 R d、 Re、 Rg、 Rh、 R m、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何地 方所定义， 并且 8
R 在每次出现时独立地是
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2 12
(ii)-W -C(O)OR ； 或 2 10 11
(iii)-W -C(O)NR R ； 或 2
(iv)-W -CN ； 或
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在另一个方面， 本发明涉及具有式 (I) 的化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R9、
R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 每个可独立地如本文任何 地方所定义， 并且 8
R 在每次出现时独立地是
(i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或
(v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 以及
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代。
在某些实施方式中 ：
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 硝基 ； C1-C6 烷氧基 ； C1-C6 卤代烷氧基 ； C1-C6 硫代烷氧基 ； C1-C6 硫代卤代烷氧 基； 或氰基。
在一个方面， 本发明涉及本文描述的式 (I) 的任何亚类。
在一个方面， 本发明涉及本文描绘的任何具体的吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶化合物。在 一些实施方式中， 式 (I) 的化合物可选自实施例 5-7 的标题化合物 ； 或其可药用盐和 / 或 N- 氧化物。
在一个方面， 本发明涉及组合物 ( 例如药物组合物 )， 其包括式 (I) 的化合物 ( 包 括其任何亚类或具体化合物 ) 或其盐 ( 例如， 可药用盐 ) 或其前药以及可药用佐剂、 载体或 稀释剂。在一些实施方式中， 组合物可包括有效量的化合物或其盐。在一些实施方式中， 组 合物可还包括另外的治疗药剂。
在一个方面， 本发明涉及剂型， 其包括大约 0.05 微克至大约 2000 微克 ( 例如， 大 约 0.1 微克至大约 1000 微克， 大约 0.1 微克至大约 500 微克， 大约 0.1 微克至大约 250 微 克， 大约 0.1 微克至大约 100 微克， 大约 0.1 微克至大约 50 微克， 或者大约 0.1 微克至大约 25 微克 ) 的式 (I)( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其盐 ( 例如， 可药用盐 ) 或其 N- 氧 化物或其前药。剂型还可包括可药用载体和 / 或另外的治疗药剂。
本发明还一般而言涉及用本文所述的吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶化合物来调节 ( 例如， 活化 )LXRs。在一些实施方式中， 所述方法可包括， 例如， 将样品 ( 例如组织、 不含细胞的检 验介质、 基于细胞的检验介质 ) 中 LXR 与式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 接触。在其它一些实施方式中， 本发明还包括向受试者 ( 例如， 哺乳动物， 例如人， 例如具有 本文所述的疾病或病症中的一种或多种或处于具有本文所述的疾病或病症中的一种或多 种的风险之中的人 ) 施用式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 )。
在一个方面， 本发明还一般而言涉及在受试者 ( 例如需要其的受试者 ) 中治疗 ( 例如， 控制、 改善、 减轻、 减缓进展、 延迟发作或降低发展风险 ) 或预防一种或多种 LXR 介 导的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任 何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。LXR 介导的疾病或病症可包括， 例如， 心血管 疾病 ( 例如急性冠脉综合征、 再狭窄 )、 动脉硬化、 动脉硬化性损伤、 I 型糖尿病、 II 型糖尿 病、 综合征 X、 肥胖、 脂类病症 ( 例如血脂异常、 高脂 血、 高甘油三酯血、 高胆固醇血、 低 HDL 和高 LDL)、 认知病症 ( 例如 Alzheimer’ s 症或痴呆 )、 炎性疾病 ( 例如多发性硬化、 风湿性关节炎、 炎性肠病、 Crohn’ s 病、 子宫内膜异位、 LPS 诱导的败血症、 耳部急性接触性皮炎、 动 脉壁的慢性动脉硬化性炎症 )、 腹部疾病、 甲状腺炎、 皮肤老化或结缔组织疾病。
在另一方面， 本发明涉及在受试者 ( 例如需要其的受试者 ) 中调节 ( 例如增加 ) 血清 HDL 胆固醇水平的方法， 所述方法包括向受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括 其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及在受试者 ( 例如需要其的受试者 ) 中调节 ( 例如减少 ) 血清 LDL 胆固醇水平的方法， 所述方法包括向受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括 其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及在受试者 ( 例如需要其的受试者 ) 中调节 ( 例如增加 ) 反向胆固醇运输的方法， 所述方法包括向受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任 何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及在受试者 ( 例如需要其的受试者 ) 中调节 ( 例如减少或 抑制 ) 胆固醇吸收的方法， 所述方法包括向受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其 任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在又一方面， 本发明涉及预防或治疗心血管疾病 ( 例如急性冠脉综合征、 再狭窄 或冠状动脉疾病 ) 的方法， 所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在一个方面， 本发明涉及预防或治疗动脉硬化和 / 或动脉硬化性损伤的方法， 所 述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合 物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及预防或治疗糖尿病 ( 例如， I 型糖尿病和 / 或 II 型糖尿 病 ) 的方法， 所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何 亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在又一方面， 本发明涉及预防或治疗综合征 X 的方法， 所述方法包括向需要其的 受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前 药。
在一个方面， 本发明涉及预防或治疗肥胖的方法， 所述方法包括向需要其的受试 者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及预防或治疗脂类病症 ( 例如， 血脂异常、 高脂血、 高甘油 三酯血、 高胆固醇血、 低 HDL 和 / 或高 LDL) 的方法， 所述方法包括向需要其的受试者施用有 效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在又一方面， 本发明涉及预防或治疗认知病症 ( 例如， Alzheimer’ s 症或痴呆 ) 的 方法， 所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或 具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在一个方面， 本发明涉及预防或治疗痴呆的方法， 所述方法包括向需要其的受试 者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及预防或治疗 Alzheimer’ s 症的方法， 所述方法包括向需 要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用 盐或前药。在又一方面， 本发明涉及预防或治疗炎性疾病 ( 例如多发性硬化、 风湿性关节炎、 炎性肠病、 Crohn’ s 病、 子宫内膜异位、 LPS 诱导的败血症、 耳部急性接触性皮炎、 动脉壁的 慢性动脉硬化性炎症 ) 的方法， 所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化 合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。
在另一方面， 本发明涉及预防或治疗风湿性关节炎的方法， 所述方法包括向需要 其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐 或前药。
在又一方面， 本发明涉及预防或治疗腹部 (celiac) 疾病的方法， 所述方法包括向 需要其的受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药 用盐或前药。
在又一方面， 本发明涉及预防或治疗甲状腺炎的方法， 所述方法包括向需要其的 受试者施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前 药。
在一个方面， 本发明涉及治疗结缔组织疾病 ( 例如， 骨关节炎或腱炎 ) 的方法， 所 述方法包括向需要其的受试者 ( 例如， 哺乳动物， 例如， 人 ) 施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 或其可药用盐或前药。 在若干实施方式中， 式 (I) 的化合 物抑制 ( 例如， 降低或消除 ) 软骨退化。在若干实施方式中， 式 (I) 的化合物诱导 ( 例如， 增加或扩大 ) 软骨再生。在若干实施方式中， 式 (I) 的化合物 ( 例如， 降低或消除 ) 软骨退 化， 并且诱导 ( 例如， 增加或扩大 ) 软骨再生。 在若干实施方式中， 式 (I) 的化合物抑制 ( 例 如， 降低或消除 ) 聚蛋白多糖酶活性。在若干实施方式中， 式 (I) 的化合物抑制 ( 例如， 降 低或消除 ) 骨关节炎损伤中前炎性细胞因子的发展。
在另一方面， 本发明涉及治疗或预防皮肤老化的方法， 所述方法包括向需要其的 受试者 ( 例如， 哺乳动物， 例如， 人 ) 施用有效量的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具 体化合物 ) 或其可药用盐或前药。在若干实施方式中， 皮肤老化可源于随时间发生的老化、 光老化、 类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
术语 “皮肤老化” 包括源于内在随时间发生的老化的状况 ( 例如， 加深的表情纹， 皮肤厚度降低， 无弹性和 / 或无污点的光滑表面 )、 源于光老化的状况 ( 例如， 深皱纹， 黄且 粗老的表面， 皮肤硬化， 弹力纤维病 (elastosis)， 粗糙， 色素沉着异常 ( 老年斑 ) 和 / 或长 疱的皮肤 ) 以及源 于类固醇诱导的皮肤变薄的状况。因此， 另一方面是， 所述方法包括将 暴露给 UV 光的皮肤细胞与有效量的式 (I) 的化合物接触。
在一些实施方式中， 式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 基本上不 增加受试者的血清和 / 或肝甘油三酯水平。
在一些实施方式中， 施用的式 (I) 的化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 可 以是 LXR 激动剂 ( 例如， LXRα 激动剂或 LXRβ 激动剂， 例如， LXRβ 激动剂 )。
在一些实施方式中， 受试者可以是需要其的受试者 ( 例如被鉴定为需要此类治疗 的受试者 )。 鉴定需要此类治疗的受试者可以是受试者或健康护理专业人员判断的， 其可以 是主观 ( 例如主张 ) 或客观的 ( 例如， 可通过测试或诊断方法来测量 )。在一些实施方式 中， 受试者可以是哺乳动物。在某些实施方式中， 受试者是人。
在又一方面， 本发明还涉及制造本文所述的化合物的方法。 或者， 所述方法包括采用本文所述的中间产物中的任何一种， 将其在一个或多个步骤中与一种或多种化学试剂反 应， 产生本文所述的化合物。
在一个方面， 本发明涉及经包装的产品。 经包装的产品包括容器、 容器中的上述化 合物之一以及与容器相关的说明 ( 例如标签或插页 )， 其指示施用化合物来治疗和控制本 文所述的疾病或病症。
在实施方式中， 任何化合物、 组合物或方法还可包括发明详述和 / 或权利要求中 描绘的特征中的任何一种或多种 ( 单独或组合 )。
R1 可以是氢。
R1 可以是 C1-C3 烷基或 C1-C3 卤代烷基 ( 例如， CF3)。 例如， R1 可以是 CH3( 即甲基 )、 CH2CH3( 即乙基 ) 或 CH2CH2CH3( 即异丙基 )。
R1 可以是 C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5( 例如， d 1 1-4、 1-3、 1-2 或 1) 个 R 取代 ； 在一些实施方式中， R 可以是苯基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 d 1-3、 1-2 或 1) 个 R 取代。
R1 可以是 C7-C11 芳烷基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2 或 1) 个 Rc 取代。 例如， 1 c R 可以是苄基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2 或 1) 个 R 取代。 1
R 可以是 C3-C8 环烷基或包括 3-8 个原子的杂环基， 其任选被 1-3 个 Rc 取代。
R2 可以是 C6-C10 芳基， 其 (a) 被 1 个 R6 取代 ； 以及 (b) 任选被 1-2 个 Re 取代。在 若干实施方式中， R2 可以是苯基， 其 (a) 被 1 个 R6 取代 ； 以及 (b) 任选被 1 个 Re 取代。在 其它一些实施方式中， R2 可以是苯基， 其被 1 个 R6 取代。
R2 可具有式 (A-2) ：
在一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可独立地是氢或 Re。在这些和与式 (A-2) 相 关的其它实施方式中， Re 可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中， (i)R22、 R23 和 R24 每个是氢 ； 或 (ii)R22、 R23 和 R24 之一是 Re， 另 外两个是氢。
在某些实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可以是氢。在其它一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 之一可以是 Re， 另外两个是氢。例如， R22 可以是 Re( 例如， 卤素， 例如， 氯 )， 以及， R23 和 R24 每个可以是氢。
W 可以是 -O-。W 可以是键。W 可以是 -W1(C1-6 亚烷基 )- ； 在若干实施方式中， W1 可 以是 -O-， 以及 W 可以是， 例如， -OCH2-。
A 可以是 C6-C10 芳基， 其 (a) 被 1 个 R8 取代 ； 以及 (b) 任选被 1-4 个 Rg 取代。在
若干实施方式中， A 可以是苯基， 其 (a) 被 1 个 R8 取代以及 (b) 任选被 1-4 个 Rg 取代 .
A 可具有式 (B-1) ：
其中 ：
RA3 和 RA4 之一是 R8， RA3 和 RA4 中另一个是氢 ； 以及 A2 A5 A6 g
R 、 R 和 R 每个独立地是氢或 R 。在这些和与式 (B-1) 相关的其它实施方式中， 8 g R 和 R 每个可独立地如本文任何地方所定义 .
R8 可以是 -W2-S(O)nR9。W2 可以是键。W2 可以是键， 并且 n 可以是 2。R9 可以是任选 被 1-2 个 Ra 取代的 C1-C10 烷基。在若干实施方式中， R9 可以是 C1-C5 烷基 ( 例如， CH3、 CH3CH2 9 a 或 (CH3)2CH， 例如， CH3 或 CH3CH2)。R 可以是被 1 个 R 取代的 C2-C8 烷基。在若干实施方式 a 中， R 可以是羟基或 C1-C3 烷氧基。
R8 可以是 -W2-C(O)OR12。
R2 可具有式 (C-1) ：
(C-1)。 在一些实施方式中 ： R22、 R23 和 R24 每个独立地是氢或 Re ； 以及 RA2、 RA3、 RA4、 RA5 和 RA6 之一是 R8， 并且其余每个独立地是氢或 Rg。 在一些实施方式中 ： (i)R22、 R23 和 R24 每个是氢 ； 或 22 23 24 e (ii)R 、 R 和 R 之一是 R ， 另外两个是氢 ； 以及RA2、 RA3、 RA4、 RA5 和 RA6 之一是 R8， 并且其余每个独立地是氢或 Rg。
在这些和与式 (C-1) 相关的其它实施方式中， W、 R8、 Re 和 Rg 每个可独立地如本文 任何地方所定义。
实施方式可包括， 例如， 下述特征中的一种或多种 ( 和 / 或本文任何地方描述的任 何一种或多种其它特征 )。
在一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可以是氢。在其它一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 之一可以是 Re， 另外两个是氢。例如， R22 可以是 Re( 例如， 卤素， 例如， 氯 ) 以及， R23 和 R24 可以是氢。
W 可以是 -O-。W 可以是键。W 可以是 -OCH2-。
RA3 和 RA4 之一可以是 R8， 并且 RA3 和 RA4 中的另外一个可以是氢 ； 以及， RA2、 RA5 和 RA6 每个可独立地是氢或 Rg。
在某些实施方式中， RA3 是 -W2-S(O)nR9。RA2、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。W2 可以是键。 n 可以是 2。W2 可以是键， 且 n 可以是 2。R9 可以是任选被 1-2 个 Ra 取代的 C1-C6 烷基。在 若干实施方式中， R9 可以是 C1-C3 烷基 ( 例如， CH3、 CH3CH2 或 (CH3)2CH)。R9 可以是被 1 个 Ra 取代的 C2-C6 烷基。在若干实施方式中， Ra 可以是羟基或 C1-C3 烷氧基。RA5 可以是氢或 Rg， 并且 RA2 和 RA6 每个可以是氢。
在某些实施方式中， RA4 可以是 -W2-C(O)OR12。R12 可以是氢。R12 可以是 C1-C3 烷基。 W2 可以是 C1-C3 亚烷基 ( 例如 CH2)。W2 可以是键。RA2、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。
R3 和 R4 每个可以独立地是 ： (i) 氢 ； 或 (ii) 卤素。R3 和 R4 每个可以是氢。
R5 可以是 ： (ii) 卤素 ； 或 (iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 a 个 R 取代 ； 或 (iv) 氰基。 5
R 可以是 C1-C6 卤代烷基。在某些实施方式中， R5 可以是 C1-C3 全氟烷基 ( 例如， CF3)。
R5 可以是卤素 ( 例如， 氯 )。 1 3 4 5
R、 R、 R 和 R 中的一个或多个 ( 例如， R1 和 / 或 R5) 可以是不为氢的取代基。
化合物可具有式 (VI) ：
其中 ：R1 是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii)C1-C3 烷基或 C1-C3 卤代烷基 ； 或
(iii) 苯基或包括 5-6 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5 个 Rd 取代 ； 或 c
(iv)C7-C11 芳烷基， 其任选被 1-5 个 R 取代 ； 3 4
R 和 R 每个独立地是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C3 烷基或 C1-C3 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ；
R5 是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C3 烷基或 C1-C3 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iv) 氰基 ； 以及 22 23 24
R 、 R 和 R 每个独立地是氢或 Re。
若干实施方式可包括， 下述特征中的一种或多种 ( 和 / 或本文任何地方描述的任 何一种或多种其它特征 )。
R1 可以是氢。R1 可以是 CH3、 CH2CH3 或 (CH3)2CH。R1 可以是苯基或噻吩基， 其每个 d 1 d 任选被 1-5 个 R 取代。R 可以是苄基， 其任选被 1-5 个 R 取代。
W 可以是 -O-。W 可以是键。W 可以是 -OCH2-。
A 可具有式 (B-1)， 其中 RA3 和 RA4 之一是 R8， 并且 RA3 和 RA4 中另一个是氢 ； 以及， RA2、 RA5 和 RA6 每个独立地是氢或 Rg。RA3 可以是 -W2-S(O)nR9， 其中 W2 可以是键， 并且 n 可以是 2。 9 a 9 R 可以是任选被 1-2 个 R 取代的 C1-C6 烷基。R 可以是 CH3、 CH2CH3 或异丙基。R9 可以是被 1 个 Ra 取代的 C2-C8 烷基。Ra 可以是羟基或 C1-C3 烷氧基。RA5 可以是氢或 Rc， 并且 RA2 和 RA6 每个可以是氢。RA4 可以是 -W2-C(O)OR12。R12 可以是氢或 C1-C3 烷基。W2 可以是 CH2。RA2、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。R3 和 R4 每个可以是氢。R22、 R23 和 R24 每个可以是氢。R22、 R23 和 R24 之 一可以是 Re，另外两个可以是氢。例如， R22 可以是 Re( 例如， 氯 )， 以及， R23 和 R24 每个可以 是氢。R5 可以是 CF3。R5 可以是氯。
术语 “哺乳动物” 包括生物， 包括小鼠、 大鼠、 牛、 绵羊、 猪、 兔、 山羊、 马、 猴、 猫和人。
“有效量” 指对受治疗的受试者赋予治疗效果 ( 例如对疾病、 病症或状况或其症状 加以治疗、 控制、 改善、 减轻、 减缓进展、 预防， 延迟发作或降低发展风险 ) 的化合物的量。治 疗效果可以是客观的 ( 即， 可通过一些测试或标志物测量的 ) 或主观的 ( 即， 受试者给出效 果指示或者感受到效果 )。 上文描述的化合物的有效量可在大约 0.01mg/Kg 至大约 1000mg/ Kg 的范围内 ( 例如大约 0.1mg/Kg 至大约 100mg/Kg， 大约 1mg/Kg 至大约 100mg/Kg)。有效 剂量还可根据施用途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
术语 “卤素” 或 “卤” 指氟、 氯、 溴或碘的任何基团。
通常， 如无特别指明， 取代基 ( 基团 ) 的前缀通过 (i) 用后缀 “基” “二基” 、 “三基” 、 、 “四基” 等代替母体氢化物的 “烷” ； 或 (ii) 在母体氢化物后加上后缀 “基” 、 “二基” 、 “三基” 、 “四基” 等从母体氢化物获得 ( 此时， 指出的具有自由价的原子的给定的编号低到与亲本氢 化物任何建立的编号一致 )。约定俗成的名称， 例如金刚烷基、 萘基、 蒽基 (anthryl)、 菲基、呋喃基 (furyl)、 吡啶基、 异喹啉基、 喹啉基和哌啶基， 以及俗称， 例如乙烯基 (vinyl)、 烯丙 基 (allyl)、 苯基和噻吩基， 也在本文通篇中使用。传统的编号 / 字母缩写系统也被用于取 代基编号和稠合的、 二环、 三环、 多环的命名体系。
术语 “烷基” 指饱和的碳氢链， 其可以是直链或带支链的链， 其含有指定数量的碳 原子。例如， C1-C20 烷基表示基团其中可具有 1 至 20( 含 ) 个碳原子。任何原子可任选被 例如一个或多个取代基取代。烷基的例子包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基和叔丁 基。
术语 “环烷基” 指饱和的单环、 二环、 三环或其它多环烃基。任何原子可任选被取 代， 例如被一个或多个取代基取代。环上的碳用作为环烷基 与另外的基元连接的点。环烷 基可含有稠合的环。 稠合的环是共享碳原子的环。 环烷基基元可包括， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 金刚烷基和冰片基 ( 二环 [2.2.1] 庚基 )。
术语 “亚烷基” 、 “亚烯基” 、 “亚炔基” 和 “环亚烷基” 分别指二价的直链的或带直链 的链烷基 ( 例如， -CH2-)、 烯基 ( 例如， -CH ＝ CH-)、 炔基 ( 例如， -C ≡ C-) ； 和环烷基基元。
术语 “卤代烷基” 指其中至少一个氢原子被卤素替代的烷基。在一些实施方式中， 烷基上的超过一个氢原子 (2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26 等个氢原子 ) 可被超过一个卤素替代 ( 例如， 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26 等个卤素原子 )。在这些实施方式中， 氢原 子可被相同卤素 ( 例如， 氟 ) 替代， 或者氢原子可被不同卤素的组合 ( 例如， 氟和氯 ) 替代。 “卤代烷基” 还包括其中所有氢都被卤素替代的烷基基元 ( 例如， 全卤代烷基， 例如， 全氟烷 基， 例如三氟甲基 )。任何原子可被取代， 例如被一个或多个取代基取代。
术语 “芳烷基” 指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基基元。 烷基基元的一个碳用作 为将该杂芳烷基与另外的基元连接的点。 芳烷基包括其中烷基基元上超过一个氢原子被芳 基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代， 例如被一个或多个取代基取代。 “芳烷基” 的非限制性例子包括苄基、 2- 苯基乙基、 3- 苯基丙基、 二苯甲基 ( 二苯基甲基 ) 和三苯甲基 ( 三苯基甲基 ) 基团。
术语 “杂芳烷基” 指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基基元。烷基基元中的一 个碳用作为芳烷基与另外的基团的连接点。 杂芳烷基包括其中烷基基元上不止一个氢原子 被杂芳基替代的基团。任何环或链原子可任选被取代， 例如被一个或多个取代基取代。杂 芳烷基可包括， 例如， 2- 吡啶基乙基。
术语 “烯基” 指直链或带支链的含有 2-20 个碳原子并且具有一个或多个双键的烃 链。任何原子可任选被取代， 例如被一个或多个取代基取代。 烯基可包括例如， 烯丙基、 1- 丁烯基、 2- 己烯基和 3- 辛烯基。双键碳之一可任选地是烯基取代基的连接点。术语 “炔 基” 指直链或带支链的含有 2-20 个碳原子并且具有一个或多个三键的烃链。任何原子可任 选被取代， 例如被一个或多个取代基取代。炔基可包括， 例如， 乙炔基、 炔丙基和 3- 己炔基。 三键碳之一可任选地是炔基取代基的连接点。
术语 “烷氧基” 指 -O- 烷基基团。 术语 “巯基” 指 SH 基。 术语 “硫代烷氧基” 指 -S- 烷 基基团。术语 “芳氧基” 和 “杂芳氧基” 分别指 -O- 芳基基团和 -O- 杂芳基基团。术语 “硫 代芳氧基” 和 “硫代杂芳氧基” 分别指 -S- 芳基基团和 -S- 杂芳基基团。
术语 “芳烷氧基” 和 “杂芳烷氧基” 分别指 -O- 芳烷基基团和 -O- 杂芳烷基基团。术语 “硫代芳烷氧基” 和 “硫代杂芳烷氧基” 分别指 -S- 芳烷基基团和 -S- 杂芳烷基基团。术 语 “环烷基氧基” 指 -O- 环烷基基团。术语 “环烯基氧基” 和 “杂环烯基氧基” 分别指 -O- 环 烯基基团和 -O- 杂环烯基基团。术语 “杂环基氧基” 指 -O- 杂环基基团。术语 “硫代环烷基 氧基” 指 -S- 环烷基基团。术语 “硫代环烯基氧基” 和 “硫代杂环烯基氧基” 分别指 -S- 环 烯基基团和 -S- 杂环烯基基团。术语 “硫代杂环基氧基” 指 -S- 杂环基基团。
术语 “杂环基” 指饱和的单环、 二环、 三环或其它多环的环系统， 其中如果单环的话 具有 1-4 个杂原子， 如果二环的话具有 1-8 个杂原子， 或者如果三环的话具有 1-10 个杂原 子， 所述杂原子选自 O、 N 或 S( 及其单氧化物或二氧化物， 例如 N → O-、 S(O)、 SO2)。因此， 杂 环基的环包括碳原子和如果是单环、 二环或三环的话分别 1-4、 1-8 或 1-10 个选自 N、 O或S 的杂原子。环的杂原子或环的碳是杂环基取代基与另外的基元的连接点。任何原子可任选 被取代， 例如被一个或多个取代基取代。杂环基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的 碳或氮原子的环。 杂环基可包括， 例如， 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 哌啶基 ( 哌啶子基 )、 哌嗪 基、 吗啉基 ( 吗啉代基 )、 吡咯啉基和吡咯烷基。
术语 “环烯基” 指部分不饱和的单环、 二环、 三环或其它多环烃基。环上的碳 ( 例 如饱和或不饱和的 ) 是环烯基取代基的连接点。任何原子可 任选被取代， 例如被一个或多 个取代基取代。环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳原子的环。环烯基基元 可包括， 例如， 环己烯基、 环己二烯基或降冰片烯基。
术语 “杂环烯基” 指部分不饱和的单环、 二环、 三环或其它多环烃基， 其如果是单环 的话具有 1-4 个杂原子， 如果是二环的话具有 1-8 个杂原子， 或者如果是三环的话具有 1-10 个杂原子， 所述杂原子选自 O、 N 或 S( 及其单氧化物或二氧化物， 例如 N → O-、 S(O)、 SO2) ( 例如， 如果分别是单环、 二环或三环的话， 碳原子和 1-4、 1-8 或 1-10 个杂原子 )。环上的 碳 ( 例如饱和的或不饱和的 ) 或杂原子是杂环烯基取代基的连接点。任何原子可任选被取 代， 例如被一个或多个取代基取代。杂环烯基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳 或氮原子的环。杂环烯基可包括， 例如， 四氢吡啶基、 二氢吡喃基、 4， 5- 二氢恶唑基、 4， 5- 二 氢 -1H- 咪唑基、 1， 2， 5， 6- 四氢 - 嘧啶基和 5， 6- 二氢 -2H-[1， 3] 恶嗪基。
术语 “芳基” 指完全不饱和的单环、 二环或三环烃环系统， 其中任何环原子可任选 被取代， 例如被一个或多个取代基取代。芳基可含有稠合的环。稠合的环是共享共有的碳 原子的环。芳基基元可包括， 例如， 苯基、 萘基、 蒽基 (anthracenyl) 和芘基。
术语 “杂芳基” 指完全不饱和的芳香族单环、 二环、 三环或其它多环烃基， 其如果是 单环的话具有 1-4 个杂原子， 如果是二环的话具有 1-8 个杂原子， 或者如果是三环的话具有 1-10 个杂原子， 所述杂原子独立地选自 O、 N 或 S( 及其单氧化物或二氧化物， 例如 N → O-、 S(O)、 SO2)( 例如， 如果分别是单环、 二环或三环的话， 碳原子和 1-4、 1-8 或 1-10 个杂原子 )。 任何原子可任选被取代， 例如被一个或多个取代基取代。杂芳基可含有稠合的环。稠合的 环是共享共有的碳或氮原子的环。 杂芳基可包括， 例如， 吡啶基、 噻吩基、 呋喃基 (furanyl)、 咪唑基、 吲哚基、 异喹啉基、 喹啉基和吡咯基。
描述符 C(O) 指与氧形成双键的碳原子。
术语 “取代基” 指在例如烷基、 卤代烷基、 环烷基、 烯基、 炔基、 芳烷基、 杂芳烷基、 杂 环基、 杂环烯基、 环烯基、 芳基或杂芳基等基团上的 任何原子处取代的基团。在一个方面， 基团上的取代基 ( 例如， Rd) 独立地是针对该取代基描述的可允许的原子或原子组中的单个， 或两个或多个的组合。在另一方面， 取代基自身可被上述取代基中的任何一种取代。
通常， 针对特定变量的定义既包括氢又包括非氢 ( 卤素、 烷基、 芳基等 ) 的可能性 时， 术语 “不为氢的取代基” 指针对该特定变量的非氢可能性的总称。
例如 “C1-C6 烷基， 其任选被 1-2 个 Ra 取代” ( 以及类似 ) 描述意在包括未被取代 a 的 C1-C6 烷基和被 1-2 个 R 取代的 C1-C6 烷基。使用没有被修饰语 “任选被取代的” 或 “被 取代的” 限定的取代基 ( 基团 ) 前缀名 ( 例如烷基 ) 应被理解为表示特定取代基是未经取 代的。但是， 使用没有被修饰语 “任选被取代的” 或 “被取代的” 限定的 “卤代烷基” 仍应当 被理解为表示其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基。
在一些实施方式中， 化合物具有针对 HDL 生产和胆固醇排出所涉及的基因 ( 例如， ABCA1) 的激动剂活性以及针对甘油三酯合成所涉及的基因 ( 例如， SREBP-1c) 的拮抗剂活 性。
本发明的一个或多个实施方式的细节在下文中示出。 本发明的其它特征和优点将 从说明书和权利要求中显而易见。
发明详述
本发明一般而言涉及基于吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的肝脏 X 受体 (LXRs) 的调节剂和 相关方法。
基于吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶的 LXR 调节剂具有通式 (I) ：
其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 W、 W1、 W2、 A、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rg、 Rh、 Rm、 Rn 和 n 可独立地如本文任何地方所定义。
为简单起见， 应当理解， 当本申请文件 ( 包括权利要求 ) 中基团被定义为 “如本文 中任何地方所定义” ( 或类似文字 ) 时， 对于该特定基团的定义包括首次出现和最宽的一般 性定义以及本申请文件任何地方描绘的任何并非最一般性的和特定的定义。
变量 R1
在一些实施方式中， R1 可以是 ：
(1-i) 氢 ； 或
(1-ii)C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C4 或 C1-C3) 卤代烷基， 其中每个 a 任选被 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代 ； 或
(1-iv)C3-C10( 例如， C3-C8 或 C3-C6) 环烷基、 C3-C10( 例如， C3-C8 或 C3-C6) 环烯基、 包括 3-10( 例如， 3-8 或 3-6) 个原子的杂环基、 包括 3-10( 例如， 3-8 或 3-6) 个原子的杂环 烯基、 C7-C11( 例如， C7-C10) 芳烷基或包括 6-11( 例如， 6-10) 个原子的杂芳烷基， 其中每个任
选被 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)Rc 取代 ； 或
(1-v)C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基或包括 5-10( 例如， 5-6) 个原子的杂芳基， 其中每 d 个任选被 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。 1
在一些实施方式中， R 可以是 ：
(1-i) 氢 ； 或
(1-ii)C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C4) 卤代烷基， 其中每个任选被 a 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代 ； 或
(1-iv’ )C7-C11( 例如， C7-C10) 芳烷基或包括 6-11( 例如， 6-10) 个原子的杂芳烷基， c 其中每个任选被 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代 ； 或
(1-v)C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基或包括 5-10( 例如， 5-6) 个原子的杂芳基， 其中每 d 个任选被 1-10( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。 1
在一些实施方式中， R 可以是 (1-i)、 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任 1 1 何一个。在某些实施方式中， R 可以是氢。在其它一些实施方式中， R 可以是不为氢的取 代基。
在一些实施方式中， R1 可以是 (1-i)、 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任 1 何两个。在某些实施方式中， R 可以是氢和 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任何一 个。在其它一些实施方式中， R1 可以是 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任何两个， 1 例如， R 可以是 (1-ii) 和 (1-iv’ )。 1
在一些实施方式中， R 可以是 (1-i)、 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任 1 何三个。在某些实施方式中， R 可以是氢和 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任何两 1 1 个， 例如， R 可以是 (1-ii) 和 (1-iv’ )。在其它一些实施方式中， R 可以是 (1-ii)、 (1-iv)、 (1-iv’ ) 和 (1-v) 中的任何三个， 例如 (1-ii)、 (1-iv’ ) 和 (1-v)。 1
在若干实施方式中， R 可以是 C1-C6( 例如， C1-C5 或 C1-C3) 烷基。例如， R1 可以是 甲基 (CH3)、 乙基 (CH2CH3) 或异丙基 (CH(CH3)2)。
在若干实施方式中， R1 可以是 C1-C6( 例如， C1-C4 或 C1-C3) 卤代烷基 ( 例如， 全卤 1 代烷基 )。例如， R 可以是 CF3。
在若干实施方式中， R1 可以是 C7-C11( 例如， C7-C10) 芳烷基， 其任选被 1-5( 例如， c 1 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。例如， R 可以是苄基或 2- 苯基乙基， 其中每个任选被 1-5( 例 c 1 如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。在某些实施方式中， R 可以是苄基。 1
在若干实施方式中， R 可以是包括 6-10 个原子的杂芳烷基， 其任选被 1-5( 例如， c 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。在某些实施方式中， 烷基部分可以是 C1-C2 亚烷基， 并且杂芳基 部分可以是噻吩基、 呋喃基、 吡咯基或吡啶基， 其中每个任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) c 个 R 取代。
在若干实施方式中， R1 可以是 C6-C10 芳基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 d 1 d R 取代。例如， R 可以是苯基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。 1
在若干实施方式中， R 可以是包括 5-10( 例如， 5-6) 个原子的杂芳基， 其中每个任 d 1 选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。例如， R 可以是噻吩基、 呋喃基、 吡咯基或吡啶基， d 其中每个任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。 1
在某些实施方式中， R 不是 C3-C6 环烷基。变量 R2
在一些实施方式中， R2 可以是 C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代 ； 以 e 及 (ii) 任选被 1-5( 例如， 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。 2
在一些实施方式中， 当 R 是芳基且被 Re 取代时， 每个 Re 可以相互独立地是 ： 卤素 ( 例如， 氯) ； C1-C3 烷基 ； C1-C3 卤代烷基 ( 例如， C1-C3 氟代烷基， 例如， 可以存在 1-5 个氟 ； 或 m n C1-C3 全氟烷基 ) ； CN ； 羟基 ； NR R ( 例如， NH2、 单烷基氨或二烷基氨 ) ； C1-C3 烷氧基 ； 或 C1-C3 卤代烷氧基。
在某些实施方式中， 当 R2 被 Re 取代， 每个 Re 可以互相独立地是 ： C1-C3 烷基 ； C1-C3 卤代烷基， 例如， C1-C3 全氟烷基 ； 卤素 ( 例如， 氯)； 或 CN。 2 e
在某些实施方式中， 当 R 被 R 取代， 每个 Re 可以互相独立地是 ： C1-C3 烷基 ； C1-C3 卤代烷基， 例如， C1-C3 全氟烷基 ； 卤素 ( 例如， 氯 )。 2 e
在某些实施方式中， 当 R 被 R 取代， 每个 Re 可以互相独立地是卤素 ( 例如， 氯 )。 2 6
在一些实施方式中， R 可以是 C6-C10 芳基， 其 (i) 被 1 个 R 取代 ； 且 (ii) 任选被 e 1-5( 例如， 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。
在一些实施方式中， R2 可以是 C6-C10 芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代 ； 且 (ii) 任选被 e 1 或 2 个 R 取代。
在某些实施方式中， R2 可以是苯基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代 ； 且 (ii) 任选被 1 或 2( 例 e 如， 1) 个 R ( 例如， 卤素， 例如， 氯 ) 取代。在其它一些实施方式中， R2 可以是苯基， 其被 1 个 6 2 6 R 取代。在这些实施方式中， R 可具有式 (A)， 其中， R ( 即， 基元 -WA) 可与相对于将苯环与 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶环的 3- 位相连的环碳而言邻、 间或对 ( 例如间 ) 位的环碳连接， 以及 e 2 6 当存在 R 时， 其可与不被 WA 占据的环碳相连。例如， R 可具有式 (A-1)， 其中， R (WA) 与相 对于将苯环与式 (I) 中吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶环的 3- 位相连的环碳而言间位的环碳连接。
在某些实施方式中， R2 可具有式 (A-2) ：在一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可相互独立地是氢或 Re。 在这些和与式 (A-2) e 相关的其它实施方式中， R 可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中， (i)R22、 R23 和 R24 每个是氢 ； 或 (ii)R22、 R23 和 R24 之一是 Re， 另 外两个是氢。
在若干实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可以是氢。在其它一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 每个可以是不为氢的取代基。在还一些实施方式中， R22、 R23 和 R24 中的一个或两个可 并且其余是氢。 以是 Re，
在某些实施方式中， R22、 R23 和 R24 之一可以是 Re， 另外两个是氢。在若干实施方式 22 e 23 24 中， R 可以是 R ， 并且每个 R 和 R 可以是氢。在某些实施方式中， Re 可以是 ： 卤素 ( 例 如， 氯)； C1-C3 烷基 ； 或 C1-C3 卤代烷基 ( 例如， C1-C3 氟代烷基， 例如， 可以存在 1-5 个氟 ； 或 e C1-C3 全氟烷基 )。在某些实施方式中， R 可以是卤素 ( 例如， 氯 )。 2
在一些实施方式中， R 可以是包括 5-10( 例如， 5-6) 个原子的杂芳基， 其 (i) 被 1 6 e 个 R 取代 ； 且 (ii) 任选被 1-5( 例如， 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。 2
在若干实施方式中， 当 R 是杂芳基且被 Re 取代时， 每个 Re 可以独立地如本文中任 何地方所定义。例如， 每个 Re 可以互相独立地是 ： C1-C3 烷基 ； C1-C3 卤代烷基， 例如， C1-C3 全 e 氟烷基 ； 卤素 ( 例如， 氯)； 例如， 每个 R 可以是卤素 ( 例如， 氯 )。 2
在一些实施方式中， R 可以是包括 5-10 个原子的杂芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代 ； 且 (ii) 任选被 1-5( 例如， 1-3、 1-2、 1) 个 Re 取代。
在一些实施方式中， R2 可以是包括 5-10 个原子的杂芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代， 且 (ii) 任选被 1 或 2 个 R 取代 e。
在一些实施方式中， R2 可以是包括 5-6 个原子的杂芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代， 且 e (ii) 任选被 1 或 2 个 R 取代。
在一些实施方式中， R2 可以是包括 8-10 个原子的杂芳基， 其 (i) 被 1 个 R6 取代， 且 (ii) 任选被 1 或 2 个 Re 取代。
在某些实施方式中， R2 可以是吡啶基、 嘧啶基、 噻吩基、 呋喃基、 喹啉基、 恶唑基、 噻 唑基、 咪唑基、 异恶唑基、 吲哚基、 苯并 [1， 3]- 二恶唑基、 苯并 [1， 2， 5]- 恶二唑基、 异色烯 基 -1- 酮、 3-H- 异苯并呋喃基 -1- 酮 ( 例如， 吡啶基、 噻吩基或吲哚基， 例如， 吡啶基或吲哚 6 e 基， 例如， 吡啶基 )， 其中每个 (i) 被 1 个 R 取代， 且 (ii) 任选被 1 或 2 个 R 取代。例如， 2 6 R 可以是被 1 个 R 取代的吡啶基。
变量 W
在一些实施方式中， W 可以是 -O-。
在一些实施方式中， W 可以是键。
在其它一些实施方式中， W 可以是 -W1(C1-6 亚烷基 )-。在某些实施方式中， W1 可 以是 -O-。例如， W 可以是 -O(C1-3 亚烷基 )-( 例如， -OCH2-、 -OCH2CH2- 或 -OCH2CH2CH2-， 例 如， -OCH2-)。
在一些实施方式中， W 可以是 -NR7-( 例如， -NH-)。
在一些实施方式中， W 可以是 -(C1-6 亚烷基 )W1-。在某些实施方式中， W1 是 -NR7-， 其中， R7 可以是氢 ； 或 W1 可以是 -O-。在某些实施方式中， W 可以是 -(C1-3 亚烷基 )NH-( 例 如， -CH2NH-)。在某些实施方式中， W 可以是 -(C1-3 亚烷基 )O-( 例如， -CH2O-)。
在另一些实施方式中， W 可以是 C2-C4 亚烯基 ( 例如， -CH ＝ CH-) ； C2-C4 亚炔基 ( 例 如， -C ≡ C-) ； 或 C1-3 亚烷基 ( 例如， CH2)。
变量 A
通常， A 是芳香族或杂芳香族环系统， 其 (a) 被一个 R8 取代 ； 以及 (b) 任选被一个 g 或多个 R 取代。
在一些实施方式中， A 可以是 C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基， 其 (a) 被 1 个 R8 取代 ； 以 g g 及 (b) 任选还被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1， 例如， 1-2) 个 R 取代， 其中， R 可以如本文任何 地方所定义。
在若干实施方式中， 当 A 是芳基并且被一个或多个 Rg 取代时， 每个 Rg 可以相互独 立地是 ：
(i) 卤素 ； C1-C6( 例如， C1-C3) 烷氧基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷氧基 ； 或氰基 ； 或
(ii)C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在若干实施方式中， 当 A 是芳基并且被一个或多个 Rg 取代时， 每个 Rg 可以相互独 立地是 ：
卤素 ( 例如， 氯或氟 ) ； 或
C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷氧基 ； 或
C1-C6( 例如， C1-C3) 烷氧基 ； 或 NRmRn ； 或
氰基 ； 或
C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， A 可以是 C6-C10 芳基， 其 (i) 被 1 个 R8 取代且 (ii) 任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1， 例如， 1-2) 个 Rg 取代。
在一些实施方式中， A 可以是苯基， 其 (i) 被 1 个 R8 取代， 且 (ii) 任选被 1-4( 例 g 如， 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。
在这些实施方式中， R8 可与相对于将苯环与 W 相连的环碳来说邻、 间或对 ( 例如间 或对 ) 位的环碳链接。
在某些实施方式中， A 可具有式 (B-1) ：
其中， RA3 和 RA4 中之一是 R8， RA3 和 RA4 中另一个以及 RA2、 RA5 和 RA6 每个独立地是氢 或 Rg， 其中 Rg 可如本文任何地方所定义。在这些和与式 (B-1) 相关的其它实施方式中， R8 可独立地如本文任何地方所定义。
在若干实施方式中， RA3 和 RA4 之一可以是 R8， RA3 和 RA4 的另一个可以是氢 ； 以及 RA2、 RA5 和 RA6 每个可独立地是氢或 Rg。
在某些实施方式中， RA3 可以是 R8。例如， RA3 可以是 R8， RA4 可以是氢， 并且每个 RA2、 RA5 和 RA6 可以是氢。又例如， RA3 可以是 R8 ； RA4 可以是氢 ； RA2、 RA5 和 RA6 中之一 ( 例如， RA5) 可以是 Rg( 例如， 卤素 )， 且 RA2、 RA5 和 RA6 中另外两个可以是氢。
在某些实施方式中， RA4 可以是 R8。例如， RA4 可以是 R8， RA3 可以是氢， 并且 RA2、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。又例如， RA3 可以是 R8 ； RA4 可以是氢 ； RA2、 RA5 和 RA6 中之一以是 Rg( 例 如， 卤素 )， 且 RA2、 RA5 和 RA6 中另外两个可以是氢。
在一些实施方式中， A 可以是包括 5-10 个原子的杂芳基， 其 (a) 被 1 个 R8 取代 ； 且 g g (b) 任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 R 取代， 其中， R 可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中， A 可以是包括 5-10 个原子的杂芳基， 其 (a) 被 1 个 R9 取代 ； 且 g (b) 任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 R 取代。
在某些实施方式中， A 可以是吡咯基、 吡啶基、 吡啶基 -N- 氧化物、 吡唑基、 嘧啶基、 噻吩基、 呋喃基、 喹啉基、 恶唑基、 噻唑基、 咪唑基、 异恶唑基、 吲哚基、 苯并 [1， 3]- 二恶唑 基、 苯并 [1， 2， 5]- 恶二唑基、 异色烯基 -1- 酮、 3-H- 异苯并呋喃基 -1- 酮 ( 例如， 吡啶基、 噻 8 吩基或吲哚基， 例如， 吡啶基 )， 其 (i) 被 1 个 R 取代， 且 (ii) 任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 g R 取代。
在某些实施方式中， A 可以是吡咯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 噻吩基、 呋喃基、 8 喹啉基、 恶唑基、 噻唑基、 咪唑基或异恶唑基， 其中每个 (a) 被 1 个 R 取代 ； 且 (b) 任选被 g 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 R 取代。
在某些实施方式中， A 可以是吡啶基、 嘧啶基、 噻吩基、 呋喃基、 恶唑基、 噻唑基、 咪 8 g 唑基或异恶唑基， 其中每个 (a) 被 1 个 R 取代 ； 且 (b) 任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 R 取 代。
在某些实施方式中， A 可以是吡啶基， 其中， W 与吡啶环的 2- 或 3- 位相连。例如， A 可以是吡啶基， 其中， W 与吡啶环的 2- 位相连， 并且 R8 与吡啶环的 4- 或 6- 位相连。此类 环还可被 1、 2 或 3 个 Rg( 例如， 卤素， 例如， 氯； 或 NRgRh， 例如， NH2) 取代。 8
变量 R
R8 可以是 ：
(8-i)-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 ； 或 2 12 (8-ii)-W -C(O)OR ； 或 2 10 11 (8-iii)-W -C(O)NR R ； 或 2 (8-iv)-W -CN ； 或 (8-v)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h (a) 被 1 个 R 取代， 并且 (b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代 ； 或 (8-vi)-NR13R14。 在一些实施方式中， R8 可以是 ： (8-i’ )-W2-S(O)nR9 ； 或 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi)。 8 在一些实施方式中， R 可以是 ： (8-i)、 (8-i’ )、 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) ； 或 (8-i)、 (8-i’ )、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) ； 或(8-i)、 (8-i’ )、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) ； 或
(8-i)、 (8-i’ )、 (8-v) 或 (8-vi)。
在一些实施方式中， R8 可以是 (8-i)、 (8-i’ )、 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 8 2 (8-vi) 或上文描绘的任何亚组中的任何一个。在某些实施方式中， R 可以是 -W -S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11( 例如， -W2-S(O)nR9)。在其它一些实施方式中， R8 可以是 -W2-C(O)OR12。
在一些实施方式中， R8 可以是 (8-i)、 (8-i’ )、 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 8 2 (8-vi) 或上文描绘的任何亚组中的任何两种。在某些实施方式中， R 可以是 -W -S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11( 例如， -W2-S(O)nR9) 以及 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) 或 8 上文描绘的任何亚组中的任何一种。例如， R 可以是 ： 2 n 9 2 10 11
-W -S(O) R 或 -W -S(O)nNR R ( 例如， -W2-S(O)nR9) ； 以及 2 12
-W -C(O)OR 。
在其它一些实施方式中， R8 可以是 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) 或 上文描绘的任何亚组中的任何两个。
在一些实施方式中， R8 可以是 (8-i)、 (8-i’ )、 (8-ii)、 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) 或上文描绘的任何亚组中的任何三个。
在某些实施方式中， R8 可以是 -W2-S(O)nR9、 -W2-S(O)nNR10R11 和 -W2-C(O)OR12。
在某些实施方式中， R8 可以是 ：
-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11( 例如， -W2-S(O)nR9) ； 以及 2 12
-W -C(O)OR ； 以及
-(8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) 或上文描绘的任何亚组中的任何一个。
在其它一些实施方式中， R8 可以是 (8-iii)、 (8-iv)、 (8-v) 或 (8-vi) 或上文描绘 的任何亚组中的任何三个。
在一些实施方式中， R8 可以是 -W2-S(O)nR9( 例如， -W2-S(O)2R9， 其中， n 是 2)。在若 2 8 干实施方式中， W 可以是键， 并且 R 与变量 A 通过硫 (S) 原子相连。在一些实施方式中， R9 可以是 C1-C6( 例如， C1-C5 或 C2-C6) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C5 a 或 C1-C3) 卤代烷基， 其任选被 1-2 个 R 取代。
在某些实施方式中， R9 可以是任选被 1-2( 例如， 1) 个 Ra 取代的 C1-C6( 例如， C1-C5 或 C2-C8) 烷基。
在某些实施方式中， R9 可以是未经取代的带支链或不带支链的 C1-C6( 例如， C1-C5、 9 9 C2-C6 或 C3-C6) 烷基。例如， R 可以是甲基 (CH3)。又例如， R 可以是乙基 (CH2CH3)。还例 9 如， R 可以是异丙基 (CH(CH3)2)。
在某些实施方式中， R9 可以是带支链或不带支链的 C2-C6( 例如， C3-C6 或 C3-C5) 烷 a a 基， 其被 1 个 R 取代。 在若干实施方式中， R 可以是 ： 羟基 ； C1-C6( 例如， C1-C3) 烷氧基 ； C3-C7 c d m n 环烷基氧基或 C6-C10 芳氧基， 其中每个可以任选分别被 R 和 R 取代 ； NR R ； 卤素 ； 或包括 c a 3-8 个原子的杂环基， 其任选被 1-5 个 R 取代。例如， R 可以是羟基、 C1-C6( 例如， C1-C3) m n a 烷氧基或 NR R 。在某些实施方式中， R ( 例如， 羟基 ) 可与烷基的仲或叔碳原子或烷基的伯 9 碳原子链接。在若干实施方式中， R 可以是经羟基取代的 C3-C6( 例如， C3-C5) 烷基。在某些 9 实施方式中， R 可以是 3- 羟丙基或 2， 2- 二甲基 -3- 羟丙基。 9
在某些实施方式中， R 可以是任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 Rc 取代的 C7-C11 芳烷基 ( 例如， 苄基 )。 在某些实施方式中， R9 可以是任选被 1-2 个 Rd 取代的 C6-C10 芳基。
在某些实施方式中， W2 可以是键。
在某些实施方式中， W2 可以是 C1-C3 亚烷基。
在一些实施方式中， R8 可以是 -W2-S(O)nNR10R11( 例如， -W2-S(O)2NR10R11， 其中， n是 2 8 2)。在若干实施方式中， W 可以是键， 并且 R 通过硫 (S) 原子与变量 A 相连。 10 11
在某些实施方式中， R 和 R 之一或两者可以是氢。在某些实施方式中， R8 可以 是 -S(O)2NH2。在其它一些实施方式中， R10 和 R11 之一可以是氢， 并且 R10 和 R11 中另一个可 以是 ：
(i)C1-C6( 例 如， C1-C3) 烷 基 或 C1-C6( 例 如， C1-C3) 卤 代 烷 基， 其中每个任选被 a a 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R ( 例如， R 可以是 ： 羟基 ； C1-C6( 例如， C1-C3) 烷氧基 ； C3-C7 c d m n 环烷基氧基或 C6-C10 芳氧基， 其中每个可分别任选被 R 和 R 取代 ； NR R ； 或包括 3-8 个原 c 子的杂环基， 其任选被 1-5 个 R 取代 ) 取代 ； 或
(iii)C7-C11 芳烷基或包括 6-11 个原子的杂芳烷基， 其中每个任选被 1-5( 例如， c 或 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代 ；
(iv)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5( 例如， 1-4、 d 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代。
在某些实施方式中， R10 和 R11 每个可相互独立地是 ：
(i)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-5 个 Ra 取代 ； 或 b
(ii)C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iii)C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烯基、 包括 3-10 个原子的杂环基、 包括 3-10 个原子 的杂环烯基、 C7-C11 芳烷基或包括 6-11 个原子的杂芳烷基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ；
或
(iv)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5 个 Rd 取代。在某些实施方式中， R10 和 R11 每个可相互独立地是 ：
(i)C1-C6( 例 如， C1-C3) 烷 基 或 C1-C6( 例 如， C1-C3) 卤 代 烷 基， 其中每个任选被 a a 1-5( 例如， 1-5、 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 R ( 例如， R 可以是 ： 羟基 ； C1-C6( 例如， C1-C3) 烷氧基 ； c d m n C3-C7 环烷基氧基或 C6-C10 芳氧基， 其中每个可任选分别被 R 和 R 取代 ； NR R ； 或包括 3-8 c 个原子的杂环基， 其任选被 1-5 个 R 取代 ) 取代 ； 或
(iii)C7-C11 芳烷基或包括 6-11 个原子的杂芳烷基， 其中每个任选被 1-5( 例如， c 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代 ； 或
(iv)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5( 例如， 1-4、 d 1-3、 1-2、 1)R 取代。
在某些实施方式中， R10 和 R11 与它们连接的氮原子一起形成包括 3-10( 例如， 3-8 或 3-6) 个原子的杂环基或包括 3-10( 例如， 3-8 或 3-6) 个原子的杂环烯基， 其中每个任选 c 被 1-5(1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。在一些实施方式中， 杂环基还可包括一个或多个另外的环 上的杂原子 ( 例如， N、 O 或 S)。
在某些实施方式中， R10 和 R11 与它们连接的氮原子一起形成包括 3-10( 例如， 3-8、 c 10 11 3-6 或 5-6) 个原子的杂环基， 其任选被 1-5(1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。例如， R 和 R 与它 们连接的氮原子一起形成吗啉基、 哌啶基、 吡咯烷基或哌嗪基环， 其中每个任选被 1-5(1-4、 c 1-3、 1-2、 1)R 取代。
在一些实施方式中， R8 可以是 -W2-C(O)OR12。
在一些实施方式中， R12 可以是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii)C1-C6 烷基， 其任选被 1-3( 例如， 1-2、 1) 个 Ra 取代 ； 或
(iii)C3-C7 环烷基或 C7-C11 芳烷基， 其中每个任选被 1-5 个 Rc 取代 ； 或
(iv)C6-C10 芳基或包括 5-10 个原子的杂芳基， 其中每个任选被 1-5 个 Rd 取代。
在某些实施方式中， R12 可以是氢。在其它一些实施方式中， R12 可以是不为氢的取 代基。
在一些实施方式中， W2 可以是 C1-C6 亚烷基 ； 或键。 2
在某些实施方式中， W 可以是 C1-C6 亚烷基。 例如， W2 可以是 C1-C3 亚烷基， 例如 CH2 或 CH2CH2。
在某些实施方式中， W2 可以是键。
在一些实施方式中， R8 可以是 -W2-C(O)NR10R11。
实施方式可包括， 例如， 上文描述的特征中的任何一种或多种与 -W2-S(O)nNR10R11 的联合。
在一些实施方式中， R8 可以是 -W2-CN。
在一些实施方式中， R8 可以是 C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 (a) 被 1 个 h a a R 取代， 且 (b) 任选还被 1 或 2 个 R ( 例如， R 可以是 C3-C7 环烷基， 其任选被 1-5 个 Rc 取 代 ) 取代。
在某些实施方式中， Rh 在每次出现时可独立地是羟基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 卤代烷 c 氧基 ； C3-C10 环烷基氧基， 其任选被 1-5 个 R 取代 ； 或 C6-C10 芳氧基或包括 5-10 个原子的杂 d 芳氧基， 其中每个任选被 1-5 个 R 取代。在某些实施方式中， R8 可具有式 ： -C(R81)(R82)(Rh)， 其中， R81 和 R82 每个独立地是 C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个任选还被 1 或 2 个 Ra( 例如， Ra 可以是 C3-C7 环烷基， 其任选被 1-5 个 Rc 取代 ) 取代 ； C3-C7 环烷基， 其任选被 1-5 个 Rc 取代 ； 或 C6-C10 芳基， 其任 d h 选被 1-10 个 R 取代 ； 并且， R 可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中， R8 可以是 -NR13R14， R13 和 R14 之一是氢或 C1-C3 烷基 ( 例如， 氢) ； 13 14 R 和 R 中的另外一个可以是 ：
(i)-S(O)nR9 ； 或 12
(ii)-C(O)OR ； 或 10 11
(iii)-C(O)NR R ； 或
(iv)C1-C12 烷基或 C1-C12 卤代烷基， 其中每个 ： h
(a) 被 1 个 R 取代， 并且
(b) 任选还被 1-5 个 Ra 取代。
在若干实施方式中， 每个 n、 R9、 R10、 R11、 R12、 Rh、 Ra 和 Rd 可独立地如本文任何地方所 定义。在若干实施方式中， R12 可以不是氢。
在一些实施方式中， R8 可以不是 -NR13R14( 例如 NHSO2R9) 和 / 或 -C(O)OR12( 例如 COOH)。
变量 R3 和 R4
在一些实施方式中， R3 和 R4 每个可以独立地是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代。
在某些实施方式中， R3 和 R4 每个可以独立地是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C3 烷基或 C1-C3 卤代烷基 ( 例如， 全卤代烷基， 例如， 全氟烷基 )， 其中每个 a 任选被 1-3 个 R 取代。
在某些实施方式中， R3 和 R4 每个可独立地是氢或卤素 ( 例如， 氟 )。 3 4
在某些实施方式中， R 和 R 每个可以是氢。
在某些实施方式中， R3 和 R4 每个可以是不为氢的取代基 ( 例如卤素， 例如氟 )。 3 4
在某些实施方式中， R 和 R 中的一个可以是氢， 并且另一个可以是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 ( 例如， 全卤代烷基， a 例如， 全氟烷基 )， 其中每个任选被 1-3 个 R 取代。 5
变量 R
在一些实施方式中， R5 可以是 ：
(i) 卤素 ； 或
(ii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Ra 取代 ； 或
(iii) 氰基。
在一些实施方式中， R5 可以是卤素、 氰基、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如，C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是氯或溴 ( 例如， 氯 )、 氰基、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是卤素、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是氯或溴 ( 例如， 氯 )、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是卤素 ( 例如， 氯 ) 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 ( 例 如， CF3)。
在一些实施方式中， R5 可以是氯或溴 ( 例如， 氯 ) 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。 5
在某些实施方式中， R 可以是氯、 氰基、 CH3 或 CF3。在某些实施方式中， R5 可以是 氯、 CH3 或 CF3。在某些实施方式中， R5 可以是氯或 CF3。
在一些实施方式中， R5 可以是氢。
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 卤素、 氰基、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例 如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 氯或溴 ( 例如， 氯 )、 氰基、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷 基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 卤素、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 氯或溴 ( 例如， 氯 )、 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 .
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 卤素 ( 例如， 氯 ) 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 ( 例如， CF3)。
在一些实施方式中， R5 可以是氢、 氯或溴 ( 例如， 氯 ) 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷 基。
在某些实施方式中， R5 可以是氢、 氯、 氰基、 CH3 或 CF3。在某些实施方式中， R5 可以 是氢、 氯、 CH3 或 CF3。在某些实施方式中， R5 可以是氢、 氯或 CF3。 5
在一些实施方式中， R 可以是 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 ( 例如， 全氟烷基 )。在 5 某些实施方式中， R 可以是 CF3。
在一些实施方式中， R5 可以是卤素 ( 例如， 氯 )。 5
在一些实施方式中， R 可以是 C1-C6( 例如， C1-C3) 烷基 ( 例如， CH3)。 5
在一些实施方式中， R 可以是氰基。
在一些实施方式中， 当 R8 是 -W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 时， R5 可以是氢或氢和 上文针对 R5 描绘的允许的非氢取代基中的任何一个或多个。
在一些实施方式中， 当 R8 不是 -W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11 时， R5 可以不是氢。
化合物的亚组包括下述这些， 其中 R2 具有式 (C-1) ：
在一些实施方式中 ：
R22、 R23 和 R24 每个独立地是氢或 Re ； 以及
RA2、 RA3、 RA4、 RA5 和 RA6 之一是 R8， 并且其余每个独立地是氢或 Rg ； 以及
W 可以如本文任何地方所定义。
在一些实施方式中 ：
(i) 每个 R22、 R23 和 R24 是氢 ； 或
(ii)R22、 R23 和 R24 之一是 Re， 另外两个是氢 ； A2 A3 A4 A5 A6
R 、 R 、 R 、 R 和 R 之一是 R8， 并且其余每个独立地是氢或 Rg ； 以及
W 可以如本文任何地方所定义。
若干实施方式可包括， 例如， 下述特征中的一个或多个 ( 和 / 或本文任何地方描述 的任何一种或多种其它特征 )。
W 可以是 -O-、 键、 -OCH2- 或 -NH-( 例如， -O-、 键或 -OCH2-)。
Re、 R8 和 Rg 每个可独立地如本文中任何地方所定义。
R22、 R23 和 R24 每个可以是氢 ； 或 R22、 R23 和 R24 每个可以是不为氢的取代基 ； 或 R22、 R23 和 R24 中的一个或两个可以是 Re， 并且其余可以是氢。 22 23 24 e
R 、 R 和 R 之一可以是 R ， 并且另外两个可以是氢。例如， R22 可以是 Re， 并且 R23 和 R24 每个可以是氢。在若干实施方式中， Re 可以是 ： 卤素 ( 例如， 氯)； C1-C3 烷基 ； 或 C1-C3 卤代烷基 ( 例如， C1-C3 氟代烷 基， 例如， 可存在 1-5 个氟 ； 或 C1-C3 全氟烷基 )。在某些实 施方式中， Re 可以是卤素 ( 例如， 氯 )。 A3 A4 8
R 和 R 之一可以是 R ， RA3 和 RA4 中的另一个可以是氢 ； 以及 RA2、 RA5 和 RA6 每个可 独立地是氢或 Rg。
RA3 可以是 R8， RA4 可以是氢， 并且 RA2、 RA5 和 RA6 每个可以是氢 ； 或者 RA3 可以是 R8 ； RA4 可以是氢 ； RA2、 RA5 和 RA6 之一 ( 例如， RA5) 可以是 Rg( 例如， 卤素， 例如， 氟 )， 以及 RA2、 RA5 和 RA6 中的另外两个可以是氢。
RA4 可以是 R8、 RA3 可以是氢， 并且每个 RA2、 RA5 和 RA6 可以是氢。RA3 可以是 R8 ； RA4 可 以是氢 ； RA2、 RA5 和 RA6 之一可以是 Rg( 例如， 卤素 )， 以及 RA2、 RA5 和 RA6 中的另外两个可以是 氢。
R8 可以是 -W2-S(O)nR9， 其中， n 是 2， 并且每个 W2 和 R9 可以如本文任何地方所定义。 例如， W2 可以是键。又例如， R9 可以是任选被 1-2 个 Ra 取代的 C1-C10 烷基。在若干实施方 式中， R9 可以是 CH3、 CH2CH3 或异丙基。
举例而言， RA3 可以是 -W2-S(O)nR9。n 可以是 2。W2 可以是键。R9 可以是任选被 1-2 个 Ra 取代的 C1-C10 烷基。R9 可以是 C1-C3 烷基 ( 例如， CH3)。R9 可以是被 1 个 Ra( 例如， Ra 可以是羟基或 C1-C3 烷氧基 ) 取代的 C2-C8 烷基。RA2、 RA4、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。RA5 可以 是 Rg， 并且 RA2、 RA4 和 RA6 每个可以是氢。
R8 可以是 -W2-C(O)OR12。W2 和 R12 每个可以如本文任何地方所定义。例如， W2 可以 是键或 C1-C6 亚烷基。又例如， R12 可以是氢或 C1-C6 烷基。
举例而言， RA4 可以是 -W2-C(O)OR12。W2 可以是键或 C1-C6 亚烷基 ( 例如， CH2)。R12 可以是氢或 C1-C3 烷基。RA2、 RA3、 RA5 和 RA6 每个可以是氢。
R8 可以是 CN。
其它实施方式可包括本文描述的以及与上文描绘的特征组合存在的一个或多个 其它特征。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (II) ：
其中， R 1、 R2、 R3 和 R4 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 一般性地、 非一般性 地或者特定地 )。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (III) ：
其中， R1、 R2 和 R5 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 一般性地、 非一般性地或 者特定地 )。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (IV) ：
其中， R1 和 R2 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 一般性地、 非一般性地或者 特定地 )。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (V) ：
其中， R1、 R3、 R4、 R5、 Re、 W 和 A 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 一般性地、 非 一般性地或者特定地 )。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (VI) ：
其中， R1、 R3、 R4、 R5、 R22、 R23、 R24、 W 和 A 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 一般 性地、 非一般性地或者特定地 )。
在一些实施方式中， 化合物可具有式 (VII) ：
(VII)
其中， R1、 R3、 R4、 R5、 R22、 R23、 R24、 RA2、 RA3、 RA4、 RA5、 RA6、 W 和 A 每个可独立地如本文任 何地方所定义 ( 一般性地、 非一般性地或者特定地 )。
在若干实施方式中， 式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 和 (VII) 的化合物可包括下 述特征中的任何一个或多个。
R1 可以是 ：
(i) 氢 ； 或
(ii)C1-C6( 例如， C1-C3 或 C1-C2) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3 或 C1-C2) 卤代烷基 ； 或
(iii)C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基或包括 5-10 个 ( 例如， 5-6 个原子 ) 的杂芳基， 其 d 中每个任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(iv)C7-C11( 例如， C7-C10) 芳烷基或包括 6-11( 例如， 6-10) 个原子的杂芳烷基， 其 c 中每个任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1)R 取代。 1
R 可以是氢。
R1 可以是 ：
(ii)C1-C6( 例如， C1-C3 或 C1-C2) 烷基或 C1-C6( 例如， C1-C3 或 C1-C2) 卤代烷基 ； 或 d
(iii)C6-C10( 例如， 苯基 ) 芳基， 其任选被 1-5 个 R 取代 ； 或
(v)C7-C11( 例如， C7-C10， 苄基 ) 芳烷基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 1-2、 1) 个 Rc 取代。
R1 可以是 ：
(iii) 包括 5-10 个 ( 例如， 5-6 个 ) 原子的杂芳基， 其任选被 1-5 个 Rd 取代 ； 或
(iv) 包括 6-11 个 ( 例如， 6-10) 个原子杂芳烷基， 其任选被 1-5( 例如， 1-4、 1-3、 c 1-2、 1)R 取代。
R1 可以是 ： H； CH3、 CH2CH3 或 CH(CH3)2 ； CF3 ； 苯基， 其任选被 1-5 个 Rd 取代 ； 或苄基， c 其任选被 1-5 个 R 取代。
R2 可具有如本文中任何地方所定义的式 (A)、 (A-1)、 (A-2) 或 (C-1)。
W 可以是 -O-。
W 可以是键。
W 可以是 -W1(C1-6 亚烷基 )-。在某些实施方式中， W1 可以是 -O-。例如， W 可以 是 -O(C1-3 亚烷基 )-( 例如， -OCH2-)。
W 可以是 -(C1-6 亚烷基 )W1-。在某些实施方式中， W1 是 -NR9-， 其中， R9 可以是氢 ； 或者 W1 可以是 -O-。在某些实施方式中， W 可以是 -(C1-3 亚烷基 )NH-( 例如， -CH2NH-)。在 某些实施方式中， W 可以是 -(C1-3 亚烷基 )O-( 例如， -CH2O-)。 7
W 可以是 -NR -( 例如， -NH-)。
在一些实施方式中， A 可以是苯基， 其 (i) 被 1 个 R8 取代， 以及 (ii) 任选被 1-5( 例 g g 如， 1-3、 1-2、 1) 个 R 取代， 其中， R 可以如本文任何地方所定义。
A 可具有式 (B-1)。在若干实施方式中， RA3 和 RA4 之一是 R8， 并且 RA3 和 RA4 中的另 一个是氢 ； 以及 RA2、 RA5 和 RA6 每个独立地是氢或 Rg、 其中， R8 和 Rg 可以如本文任何地方所定 义。
A 可以是包括 5-10 个原子的杂芳基， 其 (a) 被 1 个 R8 取代 ； 以及 (b) 任选被 1-3( 例 g g 如， 1-2、 1) 个 R 取代， 其中， R 可以如本文任何地方所定义。 e 8 g
每个 R 、 R 和 R 可独立地如本文任何地方所定义。 8
R 可以是 ：
-W2-S(O)nR9 或 -W2-S(O)nNR10R11( 例如， -W2-S(O)nR9) ； 和/或 2 12
-W -C(O)OR 。
R9、 R10、 R11 和 R12 每个可独立地如本文任何地方所定义 ( 例如， 如关于 (C-1) 所定 义的 )。
W2、 n、 R22、 R23、 R24、 RA2、 RA3、 RA4、 RA5 和 RA6 可以如关于 (C-1) 所定义的那样。
R3 和 R4 每个可以是氢。
R5 可以是 ：
(ii) 卤素 ； 或
(iii)C1-C6 烷基或 C1-C6 卤代烷基， 其中每个任选被 1-3 个 Re 取代 ； 或
(iv) 氰基。
R5 可以是卤素 ( 例如， 氯 ) 或 C1-C6( 例如， C1-C3) 卤代烷基 ( 例如， CF3)。 1 3 4 5 1
R、 R、 R 和 R 中的一个或多个 ( 例如， 1、 2 或 3 个 )( 例如， R 和 / 或 R5) 可以是 并非氢的取代基。
应当理解， 一些化学体的实际电结构并不能被仅一种规范形式 ( 即， Lewis 结构 ) 来充分代表。在不希望被理论束缚的情况下， 实际结构可以是一些杂交体或者两种或多种 规范形式的重量平均， 其总称为共振形式或结构。 共振结构并非离散的化学体， 其仅理论上 存在。它们相互之间仅仅在针对特定化学体的键合和非键合电子的位置或 “定位” 上有所 不同。有可能一种共振结构对杂交体的贡献比其它的更大。因此， 本发明实施方式的书面 和图形描述是按照本领域中针对特定种类认可为最常见的那样来进行的。
可按照本文所述的方法 ( 或其变化 ) 和 / 或通过传统的有机化学合成， 从商业可 获得的起始材料和试剂或从可按照传统有机化学合成制备的起始材料和试剂， 来合成本文 描述的化合物。可通过柱色谱、 高压液相色谱或重结晶等方法， 来将本文所述的化合物与 反应混合物分离以及进一步纯化。如本领域普通技术人员知道的， 合成本文中化学式的化 合物的其它方法也是本领域普通技术人员显而易见的。此外， 可以以不同的次序或顺序进 行多个合成步骤， 以产生想要的化合物。对合成本文所述的化合物有用的合成化学转化和 保护基团方法 ( 保护和去保护 ) 是本领域已知的， 其包括， 例如， R.Larock， ComprehensiveOrganic Transformations ， VCHPublishers(1989) ； T.W.Greene and P.G.M.Wuts ， Protective Groups in Organic Synthesis， 2d.Ed.， John Wiley and Sons(1991) ； L.Fieser and M. Fieser， Fieser and Fieser′ s Reagents for Organic Synthesis， John Wiley and Sons(1994) 和 L.Paquette， ed.， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis， John Wiley and Sons(1995) 及后续版本中描述的那些。
在一些实施方式中， 可按照流程 1 来制备式 (I) 化合物。
流程 1
流程 1 中的术语 “Z” 对应于式 (I) 中的 R5， 或是其取代基前体。流程 2 中的术语 3 4 “Q” 对应于式 (I) 中的 R 和 R ， 或是其取代基前体。流程 1 中的术语 “Y” 对应于式 (I) 中 1 的R， 或是其取代基前体。流程 1 中的术语 “T” 对应于式 (I) 中的 WA， 或是其取代基前体。
根据流程 1， 可这样制备式 (I) 的化合物 ： 通过苯乙腈 (1) 与酯 (2) 反应， 典型地， 在存在碱 ( 例如氢化钠 ) 时， 在非质子 (aprotic) 溶剂 ( 例如 THF) 中， 在环境温度下， 反应 数小时。得到的 β- 酮 - 腈 (3) 与肼在溶剂 ( 例如乙醇 ) 中于升高的温度下的反应 ( 典型 地， 回流下 ) 导致产生氨基吡唑 (4)。氨基吡唑 (4) 与烯胺 (5) 在回流乙酸中反应数小时， 产生吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (6)。在其中 T 是被保护的羟基 ( 例如甲氧基或苄氧基 ) 的化合 物 6 中， 对羟基去保护产生化合物 7(T ＝ OH)。当 T 是甲氧基时， 用于去保护的典型条件包 括： 用盐酸吡啶在 200℃处理 0.5-2 小时或者用 BBr3 处理， 或者本领域技术人员已知的其它 方法。
在一些实施方式中， 可按照流程 2 来制备式 (I) 化合物。
流程 2
流程 2 中 “Q” 、 “Z” 、 “T” 和 “Y” 的含义和上文中针对流程 1 所述的相同。流程 2 中 的术语 “W” 对应于氢或式 (I) 中的 Rg， 或是其取代基前体。流程 1 中的术语 “V” 对应于氢 e 或式 (I) 中的 R ， 或是其取代基前体。流程 3 中的术语 “D-X” 对应于式 (I) 中的 WA， 或是 其取代基前体。
根据流程 2， 可使用碳酸钾、 碳酸钠或碳酸铯作为碱， 用烷基化试剂 8 对通过流程 1 制备的其中 T ＝ OH 的式 7 化合物进行烷基化， 提供式 (IL ＝ OCH2) 化合物。如果式 (I) 化 合物的 X 基团含有羧酸酯基元， 可通过用合适有机溶剂中的水性氢氧化锂、 氢氧化钠或氢 氧化钾进行处理， 将该基元转化为羧酸。如果式 (I) 化合物的 R 基团含有其中 X’ 是卤素 Br 或 Cl 的 CH2X’ ， 那么可在合适的有机溶剂中用氰化钠处理， 将该基团转化为 CH2CN。或者， 可 用含卤化芳环的化合物 9 对其中 T ＝ OH 的式 (I) 化合物进行处理， 提供式 (I L ＝ O) 的二 芳基醚。 如果卤素是氟或氯原子， 可 通过用碱 ( 例如碳酸钾 )， 典型地在极性溶剂 ( 例如二 甲基甲酰胺或二甲亚砜 ) 中在升高的温度 ( 典型地 100℃至 150℃ ) 下处理数小时， 来形成 式 (I) 的二芳基醚。或者， 如果卤素是溴或碘， 使用金属催化剂， 例如铜盐或钯盐， 在存在碱 和溶剂 ( 例如 1， 4- 二恶烷 ) 时， 在升高的温度下， 通过偶联反应来形成式 (I) 的二芳基醚。 当想要其中有连接 4- 苯环的直接的键的式 (I) 化合物时， 使用三氟甲磺酸酐和叔胺 ( 例如 三乙胺 ) 将其中 T ＝ OH 的式 7 化合物的苯酚转化为三氟甲磺酸酯。在钯催化剂的催化下， Br 或 I) 的三氟甲磺酸酯或溴化物与式 (10) 的芳基硼酸偶联， 将得到的式 (7T ＝ OSO2CF3、 这是本领域技术人员已知的 Suzuki 反应。在一些实施方式中， 可按照流程 3 来制备式 (I) 化合物。
流程 3
流程 3 中 “Q” 、 “Z” 、 “V” 、 “T” 、 “Y” 、 “W” 和 “D-X” 的含义和上文中针对流程 2 所述 的相同。
按照流程 3， 可在环境温度下， 存在碱 ( 例如吡啶 ) 时， 在卤化溶剂 ( 例如二氯甲 烷 ) 中， 通过 Cu(OAc)2 介导的硼酸 10 的偶联， 将式 7 化合物 (T ＝ OH) 转化为式 (I)(L ＝ O) 的二芳基醚。
在一些实施方式中， 可按照流程 4 来制备式 (I) 化合物。
流程 4
流程 4 中 “Q” 、 “Z” 、 “V” 、 “T” 、 “Y” 、 “W” 和 “D-X” 的含义和上文中针对流程 2 所述 的相同。
按照流程 4， 通过流程 1 制备的某些化合物在与吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶环系统的 3- 位相连的苯环上含有 NH2 游离基元。用芳基卤化物 ( 或芳基三氟甲磺酸酯或芳基硼酸 ) 式 Hal-Ar-D-X(9) 处理游离 NH2 化合物 ( 任选地， 被基团 W 取代 )， 提供相应的式 (I) 的二 芳基胺。
在一些实施方式中， 可按照流程 5 来制备式 (I) 化合物。
流程 5流程 5 中 “Q” 、 “Z” 、 “V” 、 “T” 、 “Y” 、 “W” 和 “D-X” 的含义和上文中针对流程 2 所述 的相同。
按照流程 5， 可在标准 Suzuki 条件下， 将式 7(T ＝ Br 或 I) 化合物转化为硼烷 (7，
T ＝ B(OR)2， R ＝ H 或烷基 )。此类硼烷可在上文所述的条件下与芳基溴化物或芳基碘化物 9 偶联， 产生式 (I) 化合物 (L ＝键 )。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心， 因此可作为外消旋物或外消旋混 合物、 单种对映异构体、 各非对映异构体以及非对映异构体混合物存在。 这些化合物的所有 此类异构形式都明确包括在本发明内。本发明的化合物还可含有下述联接 ( 例如， 碳-碳 键、 碳 - 氮键， 例如酰胺 键 )， 其中关于特定的联接而言键的旋转是受限制的， 例如， 由于存 在环或双键导致的限制。因此， 所有顺 / 反和 E/Z 异构体和旋转异构体明确包括在本发明 内。 本发明的化合物还可表示为多种互变异构形式， 在此类情况下， 本发明明确包括本文所 述的化合物的所有互变异构形式， 即使可能仅示出单种互变异构形式 ( 例如， 对环系统的 烷基化可能导致在多个位点烷基化， 本发明明确包括所有此类反应产物 )。 此类化合物的所 有此类异构形式都明确包括在本发明内。
本发明的化合物包括这些化合物自身以及它们的盐和它们的前药 ( 如果适用的 话 )。盐， 例如可在阴离子和本文所述的化合物上带正电荷的取代基 ( 例如氨基 ) 之间形 成。 合适的阴离子包括氯、 溴、 碘、 硫酸根、 硝酸根、 磷酸根、 柠檬酸根、 甲烷磺酸根、 三氟乙酸 根和乙酸根。类似地， 盐可在阳离子和本文所述的化合物的带负电荷的取代基 ( 例如羧酸 根 ) 之间形成。合适的阳离子包括钠离子、 钾离子、 镁离子、 钙离子和铵离子， 例如， 四甲基 铵离子。 前药的例子包括酯和其它可药用衍生物， 在施用给受试者后， 它们能提供活性化合 物。
本发明的化合物的可药用盐包括源于可药用无机和有机酸和碱的那些。 合适的酸 性盐包括乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 二葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙烷磺酸盐、 甲酸盐、 延 胡索酸盐、 葡糖庚酸盐、 乙醇酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2- 羟基乙烷磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 丙二酸盐、 甲烷磺酸盐、 2- 乙萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝 酸盐、 palmoate( 巴莫酸盐 )、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐、 磷酸盐、 苦味酸盐、 三甲 基乙酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐和十一烷 酸盐。 其它酸， 例如草酸， 虽然自身并非可药用的， 但可用于制备可用作为中间产物的盐， 以 获得本发明的化合物及其可药用的酸加成盐。源于合适的碱的盐包括 ： 碱金属 ( 例如钾 )、 + 碱土金属 ( 例如镁 )、 铵和 N-( 烷基 )4 盐。本发明还包括对本文公开的化合物的任何碱性 含氮基团的季铵化。 可通过此类季铵化， 获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分 散性 的产物。 本文中任何化学式的化合物的盐形式可以是羧基的氨基酸盐 ( 例如， L- 精氨酸盐、 L- 赖氨酸盐、 L- 组氨酸盐 )。
术语 “可药用载体或佐剂” 或指这样的载体或佐剂， 其可与本发明的化合物一起施 用给受试者 ( 例如患者 )， 并且， 当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时， 不会破坏本 发明化合物的药理学活性并且无毒。
可用于本发明的组合物的可药用载体、 佐剂以及介载体包括但不限于 ： 离子交换 剂， 矾土， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 自身乳化的药物递送系统 (SEDDS)， 例如 d-α- 生育酚聚乙二 醇 1000 琥珀酸盐， 用于药物剂型的表面活性剂， 例如 Tweens， 或者其它类似的聚合物递送 基质， 血清蛋白 ( 例如人血清氢蛋白 )， 缓冲物质 ( 例如磷酸盐 )， 甘油， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油混合物， 水， 盐或电解质， 例如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶体二氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 基于纤维素的物质， 聚乙二 醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸盐， 蜡， 聚乙烯 - 聚氧丙烯 - 嵌段聚合物， 聚乙二醇和羊毛脂。 环糊精， 例如 α- 环糊精、 β- 环糊精和 γ- 环糊精或经化学修饰的衍生物， 例如羟基烷基 环糊精， 包括 2- 羟基丙基 -β- 环糊精和 3- 羟基丙基 -β- 环糊精， 或者其它溶解的衍生物 也可有利地用于递送本文所述的化学式的化合物。
通常， 本文所述的化合物可用于治疗 ( 例如， 控制、 改善、 减轻、 减缓进展、 延迟发 作或降低发展风险 ) 或预防一种或多种 LXR 介导的疾病、 病症、 状况或症状 ( 例如， 心血管 疾病 ( 例如急性冠脉综合征、 再狭窄 )、 动脉硬化、 动脉硬化性损伤、 I 型糖尿病、 II 型糖尿 病、 综合征 X、 肥胖、 脂类病症 ( 例如血脂异常、 高脂血、 高甘油三酯血、 高胆固醇血、 低 HDL 和 高 LDL)、 认知病症 ( 例如 Alzheimer’ s 症、 痴呆 )、 炎性疾病 ( 例如多发性硬化、 风湿性关节 炎、 炎性肠病、 Crohn’ s 病、 子宫内膜异位、 LPS 诱导的败血症、 耳部急性接触性皮炎、 动脉壁 的慢性动脉硬化性炎症 )、 腹部疾病、 甲状腺炎、 皮肤老化 ( 例如源于随时间发生的老化、 光 老化、 类固醇诱导的皮肤变薄或其组合 ) 或结缔组织疾病 ( 例如骨关节炎或腱炎 ))。
LXR 介导的病症或生理状况指这样的病症或状况， 其中 LXR 可触发状况的发作， 或 者其中对特定 LXR 的抑制可以以下述方式影响信号过程， 所述方式导致对病症或状况的治 疗、 控制、 改善、 减轻、 延迟发作、 减缓进展或降低发展风险。此类病症的例子包括但不限于 心血管疾病 ( 例如急性冠脉综合征、 再狭窄 )、 动脉硬化、 动脉硬化性损伤、 I 型糖尿病、 II 型糖尿病、 综合征 X、 肥胖、 脂类病症 ( 例如血脂异常、 高脂血、 高甘油三酯血、 高胆固醇血、 低 HDL 和高 LDL)、 认知病症 ( 例如 Alzheimer’ s 症、 痴呆 )、 炎性疾病 ( 例如多发性硬化、 风湿性关节炎、 炎性肠病、 Crohn’ s 病、 子宫内膜异位、 LPS 诱导的败血症、 耳部急性接触性 皮炎、 动脉壁的慢性动脉硬化性炎症 )、 腹部疾病、 甲状腺炎、 皮肤老化 ( 例如源于随时间发 生的老化、 光老化、 类固醇诱导的皮肤变薄或其组合 ) 或结缔组织疾病 ( 例如骨关节炎或腱 炎 )。
虽然不希望被理论束缚， 但我们相信， 活化胆固醇排出 ( 例如上调 ABCA1) 但是 不实质性增加 SREBP-1c 表达以及肝中甘油三酯合成的 LXR 调节剂， 既能降低动脉硬化的 风险， 又能最小化同时增加血清和肝甘油三酯水平的可能性。可使用传统药理学测试过 程 ( 其测量候选化合物与 LXR 结合以及上调基因 ABCA1 的亲和性 )， 来评估具有用于调节 ABCA1(ABCG1) 对 SREBP-1c 的差异活性的候选化合物。
在一些实施方式中， 最初可在无细胞的 LXRβ 和 LXRα 竞争抑制检验中鉴定 LXR 配体。可针对组织选择性基因调控， 通过基因表达情况来进一步分析 LXR 配体。
在一些实施方式中， 本文描述的化合物具有针对 ABCA1 转移活化的激动剂活性， 但是不对分化的 THP-1 巨噬细胞中的 SREBP-1c 基因表达造成实质性影响 ( 例如抑制 )。拮 抗剂模式的基因表达分析可用于进一步描绘对 ABCA1 和 SREBP-1c 基因表达的差异调控。 在某些实施方式中， 本文所述的化合物优先拮抗 SREBP-1c 活化 ( 针对胆固醇和脂肪酸内稳 态涉及的基因的标志物 )， 但是不实质性影响 ( 例如具有相对最小影响或加合性的影响 ) ABCA1 基因表达或者已知增强 HDL 生物形成的基因 ( 基于与已知的有效的合成 LXR 激动剂 的竞争检验 )。
可在另外的细胞系， 肠， CaCo2， 或肝， HepG2 或 Huh-7 细胞 ( 其中 ABCA1 活性被认 为会影响净胆固醇吸收并且逆转胆固醇运输 ) 中进一步评估细胞类型或组织特异性。本文实施例章节中描述了进行的测试过程以及从其获得的结果。
在一些实施方式中， 本文描述的化合物具有针对 ABCA1 的激动剂活性和针对 SREBP-1c 的拮抗剂活性 ( 例如通过在基于细胞的检验中通过基因特异性调节所测定的 )。 在某些实施方式中， 本文描述的化合物 ( 激动剂模式 ) 对于 LXR 对 ABCA1 的活化具有至少 大约 20 ％的效力， 但是不实质上激动 SREBP-1c( 相对于参照化合物 N-(2， 2， 2- 三氟 - 乙 基 )-N-[4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯基 ]- 苯磺酰胺至多大约 25％ 的效力 (Schultz， Joshua R.， Genes & Development(2000)， 14(22)， 2831-2838))。在某些 实施方式中， 本文所述的化合物 ( 拮抗剂模式 ) 不实质上拮抗 ABCA1 基因表达。虽然不希 望被理论束缚， 我们相信， 相对于参照化合物， 在其 EC50 浓度时对 ABCA1 基因表达有加成作 用。在某些实施方式中， 本文所述的化合物 ( 拮抗剂模式 ) 以剂量依赖方式抑制激动剂介 导的 SREBP-1c 基因表达。
在一些实施方式中， 为研究式 (I) 化合物对皮肤老化的影响 ( 例如， 在临床试验 中 )， 可分离细胞， 制备 RNA， 并针对 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白 (decorin)、 TNFα、 MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 的表达水平进行分析。可例如通过 Northern 杂交印迹分析或 RT-CPR， 通过测 量产生的蛋白的量， 或者通过测量 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白、 TNFα、 MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 的活性水平， 来定量基因表达的水平 ( 即， 基因表达模式 )， 所有这些都通过本领域普通技 术人员已知的方法来进行。以这种方式， 基因表达模式可用作为标志物， 指示细胞对式 (I) 化合物的生理应答。由此， 可在用式 (I) 化合物处理个体期间的多个时间点或这之前， 测定 这种应答状态。
在一种实施方式中， 本文描述的细胞因子和金属蛋白酶的表达水平可用于协助设 计和 / 或鉴定通过基于 LXR 的机制治疗皮肤老化的化合物。因此， 本发明提供了鉴定对例 如 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白、 TNFα、MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 表达具有刺激或抑制作用的 调节剂 ( 即， LXR 调节剂 ) 的方法 ( 本文中也称作 “筛选检验” )。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验， 其中， 表达 LXR 的细胞与测试化合物 接触， 并测定测试化合物通过基于 LXR 的机制调节 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白、 TNFα、 MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 表达的能力。可通过监测， 例如 DNA、 mRNA 或蛋白水平， 或者通过测量 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白、 TNFα、 MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 的活性水平， 来实现对测试化合物 调节 TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白、 TNFα、 MMP1、 MMP3 和 / 或 IL-8 表达的能力的测定， 所有都 通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的， 例如人。
在一些实施方式中， 为研究式 (I) 化合物对骨关节炎的影响 ( 例如在临床试验 中 )， 可分离细胞， 制备 RNA， 并针对 ApoD 和骨关节炎中牵涉的其它基因 ( 例如， TNFα) 的 表达水平进行分析。可通过 Northern 杂交印迹分析或 RT-CPR， 通过测量产生的蛋白的量， 或者通过测量 ApoD 或其它基因的活性水平， 来定量基因表达的水平 ( 即， 基因表达模式 )， 所有这些都通过本领域普通技术人员已知的方法来进行。以这种方式， 基因表达模式可用 作为标志物， 指示细胞对 LXR 调节剂的生理应答。由此， 可在用 LXR 调节剂处理个体期间的 多个时间点或这之前， 测定这种应答状态。
一种示例性的筛选检验是基于细胞的检验， 其中， 表达 LXR 的细胞与测试化合物 接触， 并测定测试化合物通过基于 LXR 的机制调节 ApoD 表达和 / 或聚蛋白多糖酶活性和 / 或细胞因子发展的能力。可通过监测， 例如 DNA、 mRNA 或蛋白水平， 或者通过测量 ApoD、 聚蛋白多糖酶和 / 或 TNFα 的活性水平， 来实现对测试化合物调节 ApoD 表达和 / 或聚蛋白多 糖酶活性和 / 或细胞因子发展的能力的测定， 所有都通过本领域普通技术人员已知的方法 来进行。细胞例如可以是哺乳动物来源的， 例如人。
在一些实施方式中， 本文所述的化合物可与一种或多种其它治疗试剂共同施用。 在某些实施方式中， 另外的试剂可作为多剂量方案的部分， 与本发明的化合物分开施用 ( 例如按次序， 例如， 与施用一种或多种式 (I) 化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 不 同的重叠方案 )。在其它一些实施方式中， 这些试剂可以是单剂型的部分， 其与本发明的化 合物在单种组合物中混合到一起。 在另一实施方式中， 这些试剂可作为单独剂量提供， 其在 与施用一种或多种式 (I) 化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 大致相同的时间施用 ( 例如与施用一种或多种式 (I) 化合物 ( 包括其任何亚类或具体化合物 ) 同时 )。 当本发明 的组合物包括本文所述的化学式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防试剂的组合时， 该化合物和另外的试剂可以以单治疗方案中正常施用的剂量的大约 1 至 100％的剂量水平 存在， 更优选地， 以大约 5 至 95％的剂量水平存在。
本文描述的化合物和组合物例如可口服、 非肠道 ( 例如皮下、 皮内、 静脉内、 肌内、 关节内、 动脉内、 滑膜内、 胸骨内、 鞘内、 伤口内和通过颅内注射或输注技术 )、 吸入喷雾、 局部、 直肠、 鼻内、 经颊、 阴道、 通过植入容器、 通过注射、 真皮下、 腹膜内、 透粘膜或者以眼 部制备物施用， 其剂量范围为每 4 至 120 小时大约 0.01mg/Kg 至大约 1000mg/Kg( 例如大 约 0.01 至大约 100mg/Kg， 大约 0.1 至大约 100mg/Kg， 大约 1 至大约 100mg/Kg， 大约 1 至 大约 10mg/Kg)， 或者取决于特定药物的要求。用于动物和人的剂量的相互关系 ( 基于每 平方米身体表面积的毫克 ) 由 Freireich et al.， Cancer Chemother.Rep.50， 219(1966) 描述过。可从患者的身高体重大致确定身体表面积。见例如， Scientific Tables， Geigy Pharmaceuticals， Ardsley， New York， 537(1970)。在某些实施方式中， 组合物通过口服施 用或者通过注射施用。本文的方法包括施用有效量的化合物或化合物组合物， 以获得想要 的或指出的效果。 典型地， 本发明的药物组合物将每天施用大约 1 至大约 6 次， 或者， 作为连 续输注来施用。此类施用可用作为慢性或急性治疗。可与载体材料组合产生单剂型的活性 成分的量将根据被治疗的宿主以及特定的施用模式而变化。典型的制备物将含有大约 5％ 至大约 95％的活性化合物 (w/w)。或者， 此类制备物含有大约 20％至大约 80％的活性化合 物。
可能需要高于或低于上文指出的剂量。对于任何特定患者而言， 特定的剂量和治 疗方案将取决于多种因素， 包括利用的具体化合物的活性， 年 龄， 体重， 一般健康状态， 性 别， 膳食， 施用时间， 排泄速率， 药物组合， 疾病、 状况或症状的严重性和进展， 患者对疾病、 状况或症状的态度以及主治医师的判断。
当患者状况发展时， 如果需要的话， 可施用本发明化合物、 组合物或组合的保持剂 量。随后， 当症状已被减轻至想要的水平时， 可将施用的剂量或频率或两者 ( 应对于症状 ) 降低至能保持改进的状况的水平。但是当疾病有任何复发时， 症状患者可能需要长期间歇 性治疗。
本发明的组合物可含有任何传统的无毒的可药用载体、 佐剂或介载体。在一些情 况下， 可用可药用的酸、 碱或缓冲液调节制剂的 pH， 以增强配制的化合物及其递送形式的稳 定性。组合物可以是无菌可注射制备物的形式， 例如， 作为无菌可注射的水性或油性悬 浮液。可使用合适的分散或润湿试剂 ( 例如 Tween 80) 或悬浮试剂， 根据本领域已知的技 术来配制该悬浮液。 无菌可注射的制备物还可以是处于无毒的可非肠道使用的稀释剂或溶 剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液， 例如作为处于 1， 3- 丁二醇中的溶液。可利用的可接受 的介载体和溶液包括甘露醇、 水、 Ringer’ s 溶液和等张氯化钠溶液。此外， 无菌、 固定的油 传统用作为溶剂或悬浮介质。 就此目的而言， 可利用任何温和的固定的油， 包括合成的单甘 油酯或二甘油酯。脂肪酸， 例如油酸， 以及其甘油衍生物可用于制备可注射制备物， 天然的 可药用油， 例如橄榄油或蓖麻油也可使用， 尤其是它们聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或 悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂， 或者羧甲基纤维素， 或配制可药用剂型 ( 例如乳 液或悬浮液 ) 中通常使用的类似的分散试剂。其它通常使用的表面活性剂， 例如 Tweens 或 Spans， 和 / 或制造可药用固体、 液体或其它剂型中通常使用的其它类似的乳化试剂或生物 可利用性增强剂， 也可用于配制目的。
本发明的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用， 包括但不限于胶囊、 片 剂、 乳液和水性悬浮液、 分散剂和溶解。在用于口服使用的片剂的情况下， 通常使用的载体 包括乳糖和玉米淀粉。还可典型地加入润滑剂， 例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用 而言， 有用的稀释剂包括乳 糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和 / 或乳液时， 活性成分可悬浮或溶解于油相中， 与乳化和 / 或悬浮试剂组合。如果想要的话， 可加入某些 加甜和 / 或调味和 / 或着色试剂。
本发明的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。 可通过将本发明的化 合物与合适的非刺激性赋形剂 ( 其在室温下是固体， 但在直肠温度下是液体， 因此将在直 肠中融化， 释放出活性组分 ) 混合， 来制备这些组合物。此类材料包括但不限于可可脂、 蜂 蜡和聚乙二醇。
当想要的治疗包括易于通过局部应用达到的区域或器官时， 局部施用本发明的组 合物是有用的。 对于向皮肤局部应用而言， 应当用合适的膏剂来配制组合物， 其中含有悬浮 或溶解于载体中的活性组分。 用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于， 矿物油、 液体石油、 白石油、 聚乙二醇、 聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、 乳化蜡和水。或者， 可用合适的洗 剂 (lotion) 或乳膏来配制组合物， 其中含有与合适的乳化试剂一起悬浮或溶解于载体中 的活性化合物。合适的载体包括但不限于 ： 矿物油、 山梨聚糖单硬脂酸酯、 聚山梨醇酯 60、 十六烷基酯蜡 (cetyl esters wax)、 鲸蜡醇 (cetearyl alcohol)、 2- 辛基十二醇、 苄醇和 水。本发明的组合物还可通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部应用到下肠道。
在一些实施方式中， 本文描述的化合物和组合物可以以气溶胶、 半固体药物组 合物、 粉末或溶液的形式存在。术语 “半固体组合物” 指膏剂 (ointment)、 乳膏 (cream)、 软膏 (salve)、 凝胶或其它适于应用到皮肤具有基本相似的稠度 (consistency) 的药物 组合物。半固体组合物的例子在 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy， Lachman， Lieberman and Kanig， Lea and Febiger 出版 (1970) 的第 17 章和 University of the Sciences in Philadelphia(Editor) 的 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy ； Publisher ： Lippincott Williams & Wilkins ； Twenty first Edition(May 1， 2005) 中给出， 上述文献通过引用整体并入本文。
局部透皮贴片也包括在本发明内。 本发明内还包括递送本文中活性化疗组合的贴片。贴片包括材料层 ( 例如聚合物、 织物、 纱布、 绷带 ) 和本文描述的本文化学式的化合物。 材料层的一侧可具有与其附着的保护层，以抵挡化合物或组合物的穿透。 贴片可额外包括 粘着剂， 以将贴片适当地保持于受试者上。粘着剂是与受试者皮肤相接触时暂时粘着到皮 肤上的组合物， 其包括天然或合成来源的那些。其应当是防水的。粘着剂可被放到贴片上， 保持其与受试者的皮肤接触延长的时段。粘着剂可被制为具有下述粘性或粘着强度， 使得 其能保持装置与受试者适当的临时接触， 但是， 在主动的作用下 ( 例如撕、 剥或其它刻意的 去除 )， 粘着剂让步于施加到装置或粘着剂自身上的外界压力， 并且允许粘着接触被破坏。 粘着剂可以是压力敏感的， 即， 其可允许通过在粘着剂或装置上应用压力 ( 例如推、 擦)将 粘着剂 ( 和将要粘着到皮肤上的装置 ) 放到皮肤上。
本发明的组合物可通过鼻气溶胶或吸入施用。 根据药物配制领域公知的技术来制 备此类组合物， 其可被制备为盐水中的溶液， 其中利用苄醇或其它合适的防腐剂， 吸收促进 剂 ( 以增强生物可利用性 )， 碳氟化合物和 / 或本领域已知的其它增溶或分散试剂。
可使用本文所述的任何施用途径来施用具有本文化学式的化合物和另外的试剂 ( 例如治疗试剂 ) 的组合物。在一些实施方式中， 可使用可植入装置来施用具有本文化学 式的化合物和另外的试剂 ( 例如治疗试剂 ) 的组合物。可植入装置和相关技术是本领域已 知的， 并且可用于其中想要连续释放或以随时间释放方式递送本文描述的化合物或组合物 的递送系统中。此外， 可植入释放递送系统可用于靶定化合物或组合物的特定递送点 ( 例 如定位的位点、 器官 )。Negrin et al.， Biomaterials， 22(6) ： 563(2001)。本发明中还可 使用涉及随时间释放的技术的其它递送方法。 例如， 还可使用基于聚合物技术、 缓释技术和 包埋技术 ( 例如聚合物、 脂质体 ) 的随时间释放的制剂， 用于递送本文描绘的化合物和组合 物。
下述实施例将进一步描述本发明。 应当理解， 这些实施例仅作阐述性目的， 并不应 为解释为以任何方式限制本发明。 实施例 下述实施例描述了对本发明的各化合物的制备。 被描述为均质的化合物通过分析 性反相色谱分析 ( 采用 254nM UV 检测 ) 被测定为 90％或更高 的纯度 ( 不考虑对应异构 体 )。熔点以未经校正的摄氏度报道。质谱数据被报道为质量电荷比， m/z ； 并且， 对于高分 + 辨率的质谱数据， 针对中性式 M， 报道计算的和实验发现的质量 [M+H] 。除非另有指明， 所 有反应都在搅拌下在氮气下进行。关于用于色谱的洗脱剂， 用 E 代指乙酸乙酯， 用 H 代指己 烷， 30 ∶ 70 E ∶ H 表示按体积计 30％乙酸乙酯和 70％己烷的混合物。
实施例 1
2-(3- 甲氧基苯基 )-3- 氧代 -4- 苯基丁腈
用氢化钠 (4.76g， 119mmol， 矿物油中的 60％分散体系 ) 逐份处理 2-(3- 甲氧基苯 基 ) 乙腈 (7.00g， 47.6mmol) 在 THF(100mL) 中的溶液。加入数滴 2- 苯基乙酸甲酯， 温和 地加热反应， 以启动反应。接着， 逐滴加入 2- 苯基乙酸甲酯 (33.5mL， 238mmol)。在室温下 对反应搅拌 2 小时。用水淬灭反应， 用醚萃取。用 2M HCl 水溶液酸化水层， 用乙酸乙酯萃 取。在 MgSO4 上干燥合并的有机物， 并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到的材料， 其中用 5 ∶ 95 至 50 ∶ 50 E ∶ H 梯度洗脱， 产生作为白色固体的标题化合物 (10.75g， 85％ )。MS(ES)m/z
266。 实施例 2
5- 苄基 -4-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 胺
70 ℃ 下， 对 2-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-3- 氧 代 -4- 苯 基 丁 腈 (10.61g， 40.0mmol) 在 EtOH(150mL) 和浓 HCl(9mL) 中的混合物进行加热。在数分钟内缓慢加入单水合肼 (11.66mL， 240mmol)。然后对混合物回流过夜。将反应浓缩至其最初体积的 25％。用乙酸 乙酯萃取产物。用盐水洗合并的有机物， 并在 MgSO4 上干燥。通过硅胶色谱纯化得到的材 料， 其中用 80 ∶ 20 至 100 ∶ 0 E ∶ H 梯度洗脱， 产生标题化合物 (1.63g， 15％ )。
实施例 3
2- 苄基 -3-(3- 甲氧基苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
对 (E)-4-( 二甲基氨基 )-1， 1， 1- 三氟丁 -3- 烯 -2- 酮 (0.951g， 5.69mmol) 和 5- 苄 基 -4-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 胺 (1.59g， 5.69mmol) 在 AcOH(20mL) 中的混合物回 流下加热 3 小时。将冷却的反应倒进水中， 用乙酸乙酯萃取。用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水 洗合并的有机物， 在 MgSO4 上干燥， 并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到的材料， 其中用 0 ∶ 100 至 20 ∶ 80 E ∶ H 梯度洗脱， 产生作为黄色固体的标题化合物 (1.07g， 49％ )。MS(ES)m/ z384.
实施例 4
3-(2- 苄基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯酚
将 2- 苄基 -3-(3- 甲氧基苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (1.01g， 2.63mmol) 在二氯甲烷 (45mL) 中冷却至 0 ℃， 用三氟化硼 - 甲基硫醚复合物 (0.50mL， 4.7mmol) 逐滴处理。令反应温热至室温并搅拌过夜。仍存在起始材料， 所以将反应冷却 至 0 ℃， 加入另外的 BF3-SMe2(0.50mL)， 在室温下对反应搅拌 2 小时。加入水 (20mL) 和 MeOH(80mL)， 将反应置于氮气流下 2 小时， 以除去二甲基硫醚。 加入水 (100mL)， 用乙酸乙酯 对反应萃取数次。用盐水洗合并的有机物， 在 MgSO4 上干燥。通过硅胶色谱纯化得到的材 料， 其中用 0 ∶ 100 至 30 ∶ 70 E ∶ H 梯度洗脱， 产生作为黄色固体的标题化合物 (0.550g， 57％ )。MS(ES)m/z370。
实施例 5
2- 苄基 -3-{3-[3-( 甲基磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 }-7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
暴 露 给 空 气 的 情 况 下， 对 3-(2- 苄 基 -7-( 三 氟 甲 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯酚 (0.255g， 0.690mmol)、 3-( 甲基磺酰基 ) 苯基硼酸 (0.414g， 2.07mmol)、 Cu(OAc)2(0.251g， 1.38mmol)、 吡啶 (0.169mL， 2.07mmol) 和 4A 分子筛 (0.700g) 在二氯甲烷 (10mL) 中的混合物搅拌 65 小时。将反应滤经硅藻土， 并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化 残余物， 其中用 0 ∶ 100 至 30 ∶ 70 E ∶ H 梯度洗脱， 产生了不纯的化合物。通过反相色 谱纯化不纯的材料， 其中用 0 ∶ 100 至 100 ∶ 0 乙腈∶水的梯度洗脱， 产生作为黄色固体的 标题化合物 (0.228g， 63％ )。MS(ES)m/z 523.8 ； HRMS ： 计算的 C27H20F3N3O3S+H+， 524.12502 ； 发现 (ESI， [M+H]+Obs′ d)， 524.1251。
实施例 6
2- 苄基 -3-(3-(3-( 乙基磺酰基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a]
嘧啶 3-(2- 苄 基 -7-( 三 氟 甲 基 ) 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 酚 (0.125g， 0.338mmol)1- 溴 -3-( 乙 基 磺 酰 基 ) 苯 (0.169g， 0.677mmol) 碘 化 铜 (I)(0.013g， 0.068mmol)、 盐酸 N， N- 二甲基甘氨酸 (0.018g， 0.127mmol) 和碳酸铯 (0.331g， 1.015mmol) 在二恶烷 (5ml) 中的混合物被加热至回流， 加热过夜。向冷却的反应中加入水， 接着用 乙酸乙酯萃取。在 MgSO4 上干燥合并的有机物， 并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物， 其中 用 0 ∶ 100 至 30 ∶ 70E ∶ H 梯度洗脱， 产生不纯的化合物。通过反相色谱纯化不纯的材 料， 其中用 0 ∶ 100 至 100 ∶ 0 乙腈∶水的梯度洗脱， 产生作为黄色固体的标题化合物 (0.068g， 37％ )。MS(ES)m/z 537.9 ； HRMS ： 计算的 C28H22F3N3O3S+H+， 538.14067 ； 发现 (ESI， [M+H]+Obs′ d)， 538.1408。
实施例 7
3-(3-(3-(2- 苄基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -3- 基 ) 苯氧基 ) 苯基磺 酰基 ) 丙 -1- 醇
按照与实施例 6 相似的方法制备该化合物， 但使用 3-(3- 溴苯基磺酰基 ) 丙 -1- 醇 代 替 1- 溴 -3-( 乙 基 磺 酰 基 ) 苯。MS(ES)m/z 567.9 ； HRMS ： 计 算 的 C29H24F3N3O4S+H+， 568.15124 ； 发现 (ESI， [M+H]+Calc′ d)， 568.1512。
实施例 1-7 的标题化合物的结构如下文所示。
实施例 8 生物学测试 以传统药理测试过程， 来评估本发明的代表性化合物， 其中测量它们与 LXR 结合并且上调基因 ABCA1( 导致胆固醇从致动脉粥样化细胞 ( 例如巨噬细胞 ) 排出 ) 的亲和性。
LXR 活化对于保持胆固醇内稳态来说可能是关键的， 但其同时对脂肪酸代谢的调 节可能导致增加的血清和肝甘油三酯水平。 可以预计 ： 活化胆固醇排出但是对 SREBP-1c 表 达和肝中甘油三酯合成仅有最小影响的选择性 LXR 调节剂能以改进的治疗指数降低动脉 硬化风险， 并且最小化对代谢平衡的有害影响的潜在可能性。
因此， 最初在无细胞的 LXRβ 和 LXRα 竞争结合检验中鉴定 LXR 配体。再针对组 织选择性基因调控， 通过基因表达情况对 LXR 配体加以分析。选择性 LXR 调节剂展示出针 对 ABCA1 转活性 (transactivation) 的激动剂活性。
进行的测试过程以及获得的结果在下述章节中被简要描述 ：
I. 针对人 LXRβ 的配体结合测试过程
II. 针对人 LXRα 的配体结合测试过程
III. 对 THP-1 细胞中 ABCA1 基因调控的定量分析
IV. 结果
I. 针对人 LXRβ 的配体结合测试过程
通过下述过程， 针对本发明的代表性化合物， 展示与人 LXRβ 的配体结合。
材料和方法 ：
缓冲液 ： 100mM KCl、 100mM TRIS(pH 7.4at+4 ℃ )、 8.6 ％甘油、 0.1mM PMSF*、 2mM MTG*、 0.2％ CHAPS(* 洗涤缓冲液中不使用 ) 3
示踪剂 ： H T0901317
受体来源 ： 从表达生物素化的 hLXRβ 的细胞提取的 E.coli。以与上文所述相似 的缓冲液来制造提取物， 但是采用 50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板 (flash plate)。
稀释受体提取物， 产生 Bmax ～ 4000cpm， 并加入到孔中。
用铝箔包裹板， 将它们于 +4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在 DMSO 中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的 5nM 溶液。
将 250μl 经稀释的示踪剂与 5μl 系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入 200μl 配体 / 放射标签混合物。
用铝箔包裹板， 将它们于 +4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取， 洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
II. 针对人 LXRα 的配体结合测试过程
通过下述过程， 针对本发明的代表性化合物， 展示与人 LXRα 的配体结合。
材料和方法 ：
缓冲液 ： 100mM KCl、 100mM TRIS(pH 7.4at+4 ℃ )、 8.6 ％甘油、 0.1mM PMSF*、 2mMMTG*、 0.2％ CHAPS(* 洗涤缓冲液中不使用 ) 3
示踪剂 ： H T0901317
受体来源 ： 从表达生物素化的 hLXRα 的细胞提取的 E.coli。以与上文所述相似 的缓冲液来制造提取物， 但是采用 50mM TRIS。
第1天
洗涤链亲和素并用洗涤缓冲液涂布发光板。
稀释受体提取物， 产生 Bmax ～ 4000cpm， 并加入到孔中。
用铝箔包裹板， 将它们于 +4℃贮藏过夜。
第2天
制造测试配体在 DMSO 中的系列稀释液。
制造放射活性示踪剂在缓冲液中的 5nM 溶液。
将 250μl 经稀释的示踪剂与 5μl 系列稀释液的每种浓度的测试配体混合。
洗涤涂布有受体的发光板。
向经受体涂布的发光板中每孔加入 200μl 配体 / 放射标签混合物。
用铝箔包裹板， 将它们于 +4℃贮藏过夜。
第3天
对孔加以吸取， 洗涤经发光处理的板。密封板。
测量板中剩下的放射活性。
III. 对 THP-1 细胞中 ABCA1 基因调控的定量分析
使用下述过程来评估式 (I) 化合物对 ABCA1 基因调控的影响。
材料和方法
细胞培养物 ：
从 American Type Culture Collection(Manassas， VA) 获得 THP-1 单核细胞系 (ATCC # TIB-202)， 在含有 10％ FBS、 2mM L- 谷氨酰胺和 55uM β- 巯基乙醇 (BME) 的 RPMI 1640 培养基 (Gibco， Carlsbad， Ca) 中培养。将细胞以 7.5X104 的密度放到 96 孔板中的 完全培养基 ( 含有 50-100ng/ml 的佛波基 (phorbal)12， 13- 二丁酸酯 (Sigma， St.Louis， Mo)) 中， 培养三天， 诱导分化为粘附的巨噬细胞。在缺少佛波基酯的培养基中， 用溶解于 DMSO(Sigma， D-8779) 中的测试化合物或配体处理分化的 THP-1 细胞。DMSO 的最终浓度不 超过培养基体积的 0.3 ％。在 0.001 至 30 微摩尔每升浓度的范围内， 以一式两份重复测 量剂量应答效果， 在 RNA 分离之前对经处理的细胞再培养 18 小时。用介载体处理过的未 被刺激的细胞被包括进每个板， 用作为阴性对照。LXR 激动剂对照物， N-(2， 2， 2- 三氟 - 乙 基 )-N-[4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯基 ]- 苯磺酰胺 (Schultz， Joshua R.， Genes & Development(2000)， 14(22)， 2831-2838)， 以 1.0uM 剂量使用， 其被用作为阳性 对照。 在拮抗剂模式中， 在存在 150nM GW3965， 三氟甲基 - 苄基 )-(2， 2- 联苯基 - 乙基 )- 氨 基 ]- 丙氧基 ]- 苯基 )- 乙酸 (Collins， J.L.， J.Med.Chem.(2000)， 45， 1963-1966.) 时， 分 析研究中的化合物。拮抗剂分析的结果表示为％拮抗和 IC50( 示为 μM)。
RNA 分离和定量 ：
使用 PrepStation 6100(Applied Biosystems， Foster City， Ca)， 按照制造商的 推荐程序， 从在 96 孔板中培养的经处理细胞中分离总细胞 RNA。将 RNA 重悬浮于不含核糖核酸酶的水中， 并在分析之前贮藏于 -70℃。用 RiboGreen 测试过程 #R-11490(Molecular Probes， Eugene， OR) 来定量 RNA 浓度。
基因表达分析 ：
按照制造商说明书， 在 ABI Prism 7700 序列检测系统 (Applied Biosystems， Foster City， CA) 上， 用 Perkin Elmer Corp. 化学试剂， 通过实时 PCR 来进行基因特异性的 mRNA 定量。 使用一步 RT-PCR， 以一式两份或一式三份重复， 在 50μl 反应中来检验总 RNA 的 样品 (50-100ng)， 用标准曲线方法估计特定的 mRNA 浓度。 用 Primer Express 软件 (Applied Biosystems， Foster City， CA) 设计基因特异性引物和探针组的序列。人 ABCA1 引物和探 针序列是 ： 正向， CAACATGAATGCCATTTTCCAA， 反向， ATAATCCCCTGAACCCAAGGA， 探针， 6FAM-TA AAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA-TAMRA。 按照 PE AppliedBiosystem 的方案 ( 针对 Taqman Gold RT-PCR) 或 Qiagen 的方案 ( 针对 Quantitect 探针 RT-PCR) 来进行 RT 和 PCR 反应。使用商 业购买的 GAPDH mRNA 或 18S rRNA 探针 / 引物组 (Applied Biosystems， Foster City， CA) 来标准化 ABCA1 mRNA 的相对水平。
统计分析 ：
使用 SAS 统计， 采用 ANOVA 单路分析， 来评测 RNA 样品的一式两份评估的中值、 标 准偏差和统计显著性。
试剂 ：
-GAPDH 探针和引物 -Taqman GAPDH 对照试剂 402869 或 4310884E
18S 核糖体 RNA-Taqman 18S 对照试剂 4308329
10Pack Taqman PCR 核心试剂试剂盒 402930
Qiagen 定量探针 RT-PCR 204443。
IV. 结果
表I
表 II基于标准药理测试过程获得的结果判断， 本发明的化合物可用于治疗或抑制 LXR 介导的疾病。 特别地， 本发明的化合物可用于治疗和抑制动脉硬化和动脉硬化性损伤、 降低 LDL 胆固醇水平、 增加 HDL 胆固醇水平、 增加反向胆固醇运输、 抑制胆固醇吸收、 治疗或抑制 心血管疾病 ( 例如急性冠脉综合征、 再狭窄 )、 动脉硬化、 动脉硬化性损伤、 I 型糖尿病、 II 型 糖尿病、 综合征 X、 肥胖、 脂类病症 ( 例如血脂异常、 高脂血、 高甘油三酯血、 高胆固醇血、 低 HDL 和高 LDL)、 认知病症 ( 例如 Alzheimer’ s 症、 痴呆 )、 炎性疾病 ( 例如多发性硬化、 风湿 性关节炎、 炎性肠病、 Crohn’ s 病、 子宫内膜异位、 LPS 诱导的败血症、 耳部急性接触性皮炎、 动脉壁的慢性动脉硬化性炎症 )、 腹部疾病、 甲状腺炎、 皮肤老化 ( 例如， 皮肤老化源于随时 间发生的老化、 光老化、 类固醇诱导的皮肤变薄或其组合 ) 或结缔组织疾病 ( 例如骨关节炎 或腱炎 )。
已经描述了本发明的大量实施方式。 但是应当理解， 可进行很多变化， 而不背离本 发明的宗旨和范围。因此， 权利要求中还要求保护其它实施方式。
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