一种醋酸艾司利卡西平的合成方法.pdf

本发明公开了一种醋酸艾司利卡西平的合成方法，包括以下步骤：(1)奥卡西平在还原剂的作用下进行还原反应得到利卡西平；(2)步骤(1)得到的利卡西平在D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐的作用下进行拆分，拆分完成后经过后处理得到化合物V；(3)步骤(2)得到的化合物V经过水解反应得到艾司利卡西平；(4)步骤(3)得到的艾司利卡西平与醋酸进行酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的醋酸艾司利卡西平。该制备方法通过采用了新的拆分剂，简化了操作过程，提供了反应的收率和产物的纯度。

权利要求书
1.  一种醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)奥卡西平在还原剂的作用下进行还原反应得到利卡西平；
(2)步骤(1)得到的利卡西平在D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐的作用下进行拆分，拆分完成后经过后处理得到化合物V；
所述的D-对甲基二苯甲酰酒石酸的结构如式(Ⅳ)所示：

所述的化合物V的结构如式(Ⅴ)所示：

(3)步骤(2)得到的化合物V经过水解反应得到艾司利卡西平；
(4)步骤(3)得到的艾司利卡西平与醋酸进行酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的醋酸艾司利卡西平。

2.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠；
所述的还原反应在乙醇和水的混合溶剂中进行；
所述的还原反应的温度为10～15℃。

3.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的拆分在DMAP和吡啶的作用下进行；
所述的拆分的温度为20～30℃。

4.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的拆分在二氯甲烷中进行；
所述的后处理包括：向反应液中加入水进行洗涤，然后有机相蒸干， 得到的产品溶解于乙腈中加热溶解，然后冷冻结晶、干燥得到所述的化合物V。

5.  根据权利要求4所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，所述的乙腈的用量与利卡西平的用量比为4～6L：1kg。

6.  根据权利要求4所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，冷冻结晶的温度为-10～-5℃，冷冻结晶的时间为10～15小时。

7.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的水解反应在氢氧化钠的作用下，于甲醇和水的混合溶剂中进行。

8.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的酯化反应在DMAP和吡啶的作用下进行；
所述的酯化反应的溶剂为二氯甲烷。

9.  根据权利要求1所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的后处理包括：反应液依次用盐酸和饱和氯化钠洗涤，减压除去有机溶剂后经过重结晶得到所述的醋酸艾司利卡西平。

10.  根据权利要求9所述的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，所述的重结晶包括两次重结晶：先用丙酮重结晶，得到的固体再用四氢呋喃重结晶。

说明书一种醋酸艾司利卡西平的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸艾司利卡西平的合成方法。
背景技术
醋酸艾司利卡西平，结构如式(Ⅰ)所示，是(S)-利卡西平的前药，S-利卡西平是奥卡西平的主要活性代谢产物，能够阻断电压依赖性Na+通道，与奥卡西平相比，醋酸艾司利卡西平的耐受性更好。

公开号为CN1543454A的中国专利申请公开了一种艾司利卡西平的制备方法，该制备方法先将外消旋的利卡西平与(2R,3R)-二-O,O’-取代酒石酸酐反应得到一对非对应异构体，然后加入水来沉淀不太溶解的非对映异构体，并通过过滤分离，然后再用碱催化水解不太溶解的非对映异构体，得到光学纯的利卡西平。其中，所用的(2R,3R)-二-O,O’-取代酒石酸酐的结构如下式所示：

其中，R为C1～C6烷基或者苯基。该制备方法操作简单，收率较高， 然而得到的艾司利卡西平即使经过了复杂的提纯过程，ee值仍不够高。
发明内容
本发明提供了一种醋酸艾司利卡西平的合成方法，该合成方法提高了产品的收率和光学纯度。
一种醋酸艾司利卡西平的合成方法，包括以下步骤：
(1)奥卡西平在还原剂的作用下进行还原反应得到利卡西平；
(2)步骤(1)得到的利卡西平在D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐的作用下进行拆分，拆分完成后经过后处理得到化合物V；
所述的D-对甲基二苯甲酰酒石酸的结构如式(Ⅳ)所示：

所述的化合物V的结构如式(Ⅴ)所示：

(3)步骤(2)得到的化合物V经过水解反应得到艾司利卡西平；
(4)步骤(3)得到的艾司利卡西平与醋酸进行酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的醋酸艾司利卡西平。
本发明中，采用D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐代替现有技术中的二苯甲酰酒石酸酐或者二乙酰酒石酸酐，意外地发现了收率和产品的纯度获得了较大的提高，尤其是最终产品的ee值远高于现有技术。
具体反应过程如下式所示：

作为优选，步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠；
所述的还原反应在乙醇和水的混合溶剂中进行；
所述的还原反应的温度为10～15℃。
作为优选，步骤(2)中，所述的拆分在DMAP和吡啶的作用下进行；
所述的拆分的温度为20～30℃。
作为优选，步骤(2)中，所述的拆分在二氯甲烷中进行；
所述的后处理包括：向反应液中加入水进行洗涤，然后有机相蒸干，得到的产品溶解于乙腈中加热溶解，然后冷冻结晶、干燥得到所述的化合物V。采用乙腈作为重结晶的溶剂，可以有效地除去杂质，提高化合物V的收率和纯度，并且操作过程简单。
乙腈的用量过多，会导致收率下降，用量过少，会降低化合物V的纯度，进而导致产品的ee值下降，作为进一步的优选，所述的乙腈的用量与利卡西平的用量比为4～6L：1kg。
作为优选，冷冻结晶的温度为-10～-5℃，冷冻结晶的时间为10～15小时。
作为优选，步骤(3)中，所述的水解反应在氢氧化钠的作用下，于甲醇和水的混合溶剂中进行。
作为优选，步骤(4)中，所述的酯化反应在DMAP和吡啶的作用下进行；
所述的酯化反应的溶剂为二氯甲烷。
作为优选，步骤(4)中，所述的后处理包括：反应液依次用盐酸和饱和氯化钠洗涤，减压除去有机溶剂后经过重结晶得到所述的醋酸艾司利卡西平。
作为进一步的优选，所述的重结晶包括两次重结晶：先用丙酮重结晶，得到的固体再用四氢呋喃重结晶。通过两次重结晶，可以最大限度地减少产物中的杂质，提高产品的纯度，符合药用的标准。
同现有技术相比，本发明通过采用新的拆分剂，简化了操作步骤，提高了拆分产物的收率和纯度，符合药用的标准。
具体实施方式
实施例110-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(利卡西平，Ⅲ)的制备
在装有电动搅拌器的50L反应釜中，加入3.0kg(11.9mol)奥卡西平，14L95％乙醇和7L纯化水，搅拌使其溶解。于10～15℃条件下缓慢分批向混合溶液中加入360g(9.13mol)硼氢化钠(约1h加完)，继续搅拌反应10分钟后，缓慢升温至45℃，保温反应2小时。TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝2:3)，反应结束后将反应液冷却至10℃～15℃，缓慢加入5.2L丙酮。混合物于40℃减压蒸馏至近干，搅拌并加入13L纯化水，有大量固体析出，冷却析晶。过滤，洗涤(2×1.5L水)，所得固体于100℃干燥6～8小时，得到白色固体利卡西平3.0Kg，收率99％，熔点：187℃～189℃。
实施例2(2S,3S)-4-[((S)-5-氨基甲酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-10-基)氧]-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)-4-氧基丁酸(V)的制备
在装有电动搅拌器的反应釜中，依次加入15L二氯甲烷、2.21kg(8.7mol)利卡西平、47g(0.38mol)DMAP、D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐3.64kg(9.88mol)室温搅拌30min，滴加635g(8.03mol)吡啶。混合物在20℃条件下搅拌反应24小时，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝3:2)反应结束后用水洗涤(10L×2)，有机层减压蒸干至白色粉末得5kg。所得粉末用11L乙腈加热溶解，搅拌1h，冰箱中冷冻12h(-7℃)左右。析出固体抽滤，滤饼烘干，得到白色固体(2S,3S)-4-[((S)-5-氨基甲酰基-10，11-二氢 -5H-二苯并[b,f]氮杂-10-基)氧]-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)-4-氧基丁酸1.8kg，收率61.5％。
实施例3(S)-10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(艾司利卡西平，Ⅵ)的制备
在装有电动搅拌器的三口瓶中，加入1.8kg(2.91mol)V、3L甲醇和3L水和140gNaOH，于室温条件下使其搅拌反应2小时。TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝2:3)，反应结束后，过滤，洗涤(2×1L甲醇)，收集滤液，在45℃左右浓缩蒸出甲醇。于10-15℃条件下向剩余物中加入2L水，有大量固体析出，冷却析晶。过滤，洗涤(2×1L水)，所得固体于45℃-50℃干燥2小时，温度升至100℃干燥6-8小时，得到白色固体LKXP-Ⅵ628g，收率85％，ee值为96.7％，熔点186℃-187℃。
实施例4(S)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(醋酸艾司利卡西平，LKXP-Ⅰ)的制备
在装有电动搅拌器的10L三口瓶中，依次加入600g(2.36mol)Ⅴ、5L二氯甲烷、乙酰氯222g(2.83mol)、29g(0.24mol)DMAP、205g(2.59mol)吡啶(用恒压滴液漏斗慢慢滴加)。于20℃-25℃条件下使其搅拌反应6小时。TLC检测(展开剂：乙酸乙酯)反应结束后，混合物先用5％的盐酸溶液洗涤(2×1L)，再用饱和氯化钠溶液1L洗涤。收集有机相于40℃减压蒸馏，得到白色固体。所得固体加入450ml丙酮并加热搅拌溶解，趁热抽滤，滤液冷却析晶。过滤，洗涤(2×100ml丙酮)，所得固体于60℃干燥6-8小时，得到白色固体LKXP-Ⅰ580g，收率83％，ee值为99.2％，熔点：183℃-186℃。
对比例：用D-二苯甲酰酒石酸酐替换D-对甲基二苯甲酰酒石酸酐进行对比实验，考察不同拆分剂对产品的影响。
实施例5(2S,3S)-2,3-双(苯甲酸基)-4-(((S)-5-氨基甲酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-10-基)氧)-4-氧基丁酸的制备
在装有电动搅拌器的反应釜中，依次加入5L二氯甲烷、0.74kg(2.9mol)利卡西平、15g(0.12mol)DMAP、D-二苯甲酰酒石酸酐1.15kg (3.38mol)室温搅拌30min，滴加210g(2.65mol)吡啶。混合物在20℃条件下搅拌反应24小时，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝3:2)反应结束后用水洗涤(5L×2)，有机层减压蒸干至白色粉末得1.5kg。所得粉末用3.8L乙腈加热溶解，搅拌1h，冰箱中冷冻12h(-7℃)左右。析出固体抽滤，滤饼烘干，得到白色固体(2S,3S)-2,3-双(苯甲酸基)-4-(((S)-5-氨基甲酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-10-基)氧)-4-氧基丁酸417g，收率48.4％。
实施例6(S)-10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(艾司利卡西平，Ⅵ)的制备
在装有电动搅拌器的三口瓶中，加入417g(0.7mol)V、1L甲醇和1L水和35gNaOH，于室温条件下使其搅拌反应2小时。TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝2:3)，反应结束后，过滤，洗涤(2×0.5L甲醇)，收集滤液，在45℃左右浓缩蒸出甲醇。于10-15℃条件下向剩余物中加入2L水，有大量固体析出，冷却析晶。过滤，洗涤(2×1L水)，所得固体于45℃-50℃干燥2小时，温度升至100℃干燥6-8小时，得到白色固体LKXP-Ⅵ138g，收率77.5％，ee值为33.4％，熔点186℃-187℃。