新型咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪衍生物 本发明涉及将新型咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪衍生物的应用， 所 述的衍生物抑制 Btk 并且可以用于治疗由异常 B 细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾 病。本文所述的新型咪唑并 [1， 2-a] 吡啶和咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪衍生物可以用于治疗关节 炎。
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调 节许多不同的信号传导过程 (Hunter， Cell 1987 50 ： 823-829)。特别地， 酪氨酸激酶磷酸 化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、 迁移和分化的成员。 异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病， 包括癌症， 自身免疫疾病和炎性疾病。 由于蛋白质 激酶属于细胞信号传导的关键调节剂， 它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目 标， 并且因此成为了良好的药物设计靶标。 除了激酶介导的疾病过程的治疗， 激酶活性的选 择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
关于 B 细胞在自身免疫和 / 或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证 据。消耗 B 细胞的基于蛋白质的治疗剂如 Rituxan 针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿 性关节炎是有效的 [Rastetter 等， Annu Rev Med2004 55 ： 477)。因此， 在 B 细胞激活中发 挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于 B 细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的 治疗剂。
通过 B 细胞受体 (BCR) 的信号传导控制一系列 B 细胞应答， 包括增殖和分化到成 熟的抗体生成细胞。BCR 是 B 细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B 细胞增殖和病原性自身抗体的形成， 其导致多种自身免疫疾病和 / 或炎性疾病。布鲁顿 (Bruton’ s) 酪氨酸蛋白激酶 (Btk) 是在 BCR 的膜近端和紧接下游的非 BCR 相关的激酶。 Btk 的缺乏已经显示阻断 BCR 信号传导， 并且因此 Btk 的抑制可以是阻断 B 细胞介导的疾病 过程的有效治疗方法。
Btk 是酪氨酸激酶 Tec 家族的成员， 并且显示是早期 B 细胞形成以及成熟 B 细胞 激活和存活的关键调节剂 (Khan 等， Immunity 1995 3 ： 283 ； Ellmeier 等， J.Exp.Med.2000 192 ： 1611)。人的 Btk 突变导致病症 X 连锁丙球蛋白缺乏血症 (XLA)( 在 Rosen 等 .New Eng.J.Med.1995 333 ： 431 和 Lindvall 等 Immunol.Rev.2005 203 ： 200 中综述 )。 这些患者 是免疫受损的， 并且显示受损的 B 细胞成熟， 降低的免疫球蛋白和外周 B 细胞水平， 减少的 不依赖 T 细胞的免疫应答以及在 BCR 刺激后的减弱的钙动员。
关于 Btk 在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由 Btk- 缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮 (SLE) 的临床前鼠模型中， Btk 缺陷型小鼠显示疾病进展的显 著改善。此外， Btk- 缺陷型小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎具有抗性 (Jansson 和 Holmdahl Clin.Exp.Immunol.1993 94 ： 459)。已经证明选择性 Btk 抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂 量依赖性功效 (Pan 等， Chem.Med Chem.2007 2 ： 58-61)。
Btk 还由除了 B 细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如， Btk 由肥大细胞 表达并且 Btk 缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒 (Iwaki 等 .J.Biol. Chem.2005 280 ： 40261)。 这显示 Btk 可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和
哮喘。 此外， 其中缺乏 Btk 活性的来自 XLA 患者的单核细胞显示在刺激后减少的 TNFα 生成 (Horwood 等 .J Exp Med 197 ： 1603， 2003)。因此， TNFα 介导的炎症可以由小分子 Btk 抑 制剂调节。此外， 已经报道 Btk 在细胞凋亡中发挥作用 (Islam 和 SmithImmunol.Rev.2000 178 ： 49)， 并且因此 Btk 抑制剂对于治疗某些 B 细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等 .J Exp.Med.2005 201 ： 1837)。
在第一方面， 本发明提供式 X 的化合物
其中
Z 是碳或氮，
R* 是 H， -R1， -R1-R2-R3， -R1-R3， 或 -R2-R3 ；
其中 ：
R1 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， -S( ＝ O)2 ； O， NR3， 或低级烷基 ； 3 4
R 是H或R ；
R4 是低级烷基， 低级烷氧基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂 芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并 且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 低级烷基磺酰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
R** 是式 I* 或 II* 的基团
Q 是吡咯基， 环烷基或环烯基 ；
X 是 H， 卤素， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ； 5
R 是 -NHC( ＝ O)， -NHC( ＝ O)NR5’ ， -(CH2)nC( ＝ O)NR5’ ， -NH， 或 -(CH2)nC( ＝ O) ； 5 其中 n 是 0， 1， 或2； 并且 R ’ 是 H， 低级烷基， 低级烷氧基， 或羟基低级烷基 ； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 酰氨基， 酰氨基低级烷基， 氰基， 或三 烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的
取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使 得两个环形成双环稠合或螺环体系， 所述双环稠合或螺环体系任选被 1 个或多个取代基取 代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
条件是如果 Z 是碳， R* 是 C( ＝ O)CH3 并且 R** 是基团 I**， 其中 X 是 H，
则 Y 不是 CF3 或 H ；
或其药用盐。
在另一方面， 本发明提供式 I 的 Btk 抑制剂化合物 ：
其中 ：
R 是 H， -R1， -R1-R2-R3， 或 -R2-R3 ；
R1 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， 或 -S( ＝ O)2 ； 3 4
R 是H或R
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低 级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
X 是 H， 卤素， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R 5
R 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2；
R6 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的 取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使 得两个环形成双环稠合或螺环体系， 所述双环稠合或螺环体系任选被 1 个或多个取代基取 代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
或其药用盐。
在一个方面， 本发明提供式 I 的 Btk 抑制剂化合物， 其中 ： 1 1 2 3 2 3
R 是 H， -R ， -R -R -R ， 或 -R -R ； 1
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， 或 -S( ＝ O)2 ； 3 4
R 是H或R ；
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低 级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 5 6 6 5 6
X 和 Y 独立地是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R7 ；
R5 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； R7 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 其稠合到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂 环烷基环， 使得两个环形成双环体系， 并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰 基， 或三烷基硅烷基 ； 并且
Q 是环烷基或环烯基 ；
或其药用盐。
本发明还提供式 II 的 Btk 抑制剂化合物
其中 ：
R 是 H， -R1， -R1-R2-R3， 或 -R2-R3 ；
R1 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， 或 -S( ＝ O)2 ； 3 4
R 是H或R ；
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低
级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
X 是 H， 卤素， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ； 5
R 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的 取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使 得两个环形成双环稠合或螺环体系， 所述双环稠合或螺环体系任选被 1 个或多个取代基取 代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 Q 是吡咯基， 环烷基或环烯基 ；
或其药用盐。
在一个方面， 本发明提供式 II 的 Btk 抑制剂化合物， 其中 ： 1 1 2 3 2 3
R 是 H， -R ， -R -R -R ， 或 -R -R ； 1
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， 或 -S( ＝ O)2 ； 3 4
R 是H或R ；
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低 级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 5 6 6 5 6
X 和 Y 独立地是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R7 ；
R5 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 其稠合到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂 环烷基环， 使得两个环形成双环体系， 并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰 基， 或三烷基硅烷基 ； 并且
Q 是环烷基或环烯基 ；
或其药用盐。
在式 II 的一些实施方案中， Q 是吡咯基。 在式 II 的一些实施方案中， Q 是环己基。 在式 II 的一些实施方案中， Q 是环己烯基。 在式 II 的一些实施方案中， Q 是苯基并且 X 是邻 - 羟甲基。 本发明还提供式 III 的 Btk 抑制剂化合物 ：其中 ：
R 是 H， -R1， -R1-R2-R3， -R1-R3， 或 -R2-R3 ；
R1 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
R2 是 -C( ＝ O) 或 -C( ＝ O)NH ；
R3 是 H 或 R4 ；
R4 是低级烷基， 低级烷氧基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂 芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并 且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 低级烷基磺酰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
X 是 H， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R 5
R 是 -NHC( ＝ O)， -NHC( ＝ O)NR5’ ， -(CH2)nC( ＝ O)NR5’ ， -NH， 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 并且 5
R’ 是 H， 低级烷基， 低级烷氧基， 或羟基低级烷基 ； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且
R7 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述 的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝 基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使得两个环形成双环稠合或螺环体系， 所述双环稠合或螺环体系任选被 1 个或多个取代基 取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
条件是如果 R 是 C( ＝ O)CH3 并且 X 是 H， 则 Y 不是 CF3 或 H ；
或其药用盐。
本发明还提供式 IV 的 Btk 抑制剂化合物
其中 ：
R’ 是 -R2-R3 或 -R3 ；
R2 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， -S( ＝ O)2， O， NR3， 或低级烷基 ； 3 4
R 是H或R ；
R4 是低级烷基， ， 低级烷氧基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂 芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并 且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 低级烷基磺酰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
X 是 H， 卤素， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ；
Y 是 H， -R5-R6， -R6 或 -R5-R6-R7 ；
R5 是 -NHC( ＝ O)， -NHC( ＝ O)NR5’ ， -(CH2)nC( ＝ O)NR5’ ， -NH， 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 5
R’ 是 H， 低级烷基， 低级烷氧基， 或羟基低级烷基 ； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 酰氨基， 酰氨基低级烷基， 氰基， 低级 烷基磺酰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述 的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝 基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使得两个环形成双环稠合或螺环体系， 所述双环稠合或螺环体系任选被 1 个或多个取代基 取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
或其药用盐。
在一个方面， 本发明提供式 IV 的 Btk 抑制剂化合物， 其中 ： 2 3 3
R’ 是 -R -R 或 -R ；
R2 是 -C( ＝ O)， -C( ＝ O)O， -C( ＝ O)NH， -S( ＝ O)2， O， NR3， 或低级烷基 ； 3 4
R 是H或R ； 4
R 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被 低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 5 6 6 5 6 7
X 和 Y 独立地是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ；
R5 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 并且 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 其稠合到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂 环烷基环， 使得两个环形成双环体系， 并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰 基， 或三烷基硅烷基 ；
或其药用盐。
本发明还提供式 V 的 Btk 抑制剂化合物
其中 ：
R”是 H 或 R4 ；
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低 级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 低级烷基磺酰基， 氰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低 级烷基取代 ；
X 是 H， 卤素， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ； 5
R 是 -NHC( ＝ O)， -NHC( ＝ O)NH， -(CH2)nC( ＝ O)NH， 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 并且 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基
烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述 的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝 基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使得两个环形成双环稠合或螺环体系， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧 代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
或其药用盐。在一个方面， 本发明提供式 V 的 Btk 抑制剂化合物， 其中 ： 3
R”是 R ；
R3 是 H 或 R4 ；
R4 是低级烷基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂芳基烷基， 环 烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并且任选被低 级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 5 6 6 5 6 7
X 和 Y 独立地是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ； 5
R 是 -NHC( ＝ O) 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 并且 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂 芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 其稠合到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂 环烷基环， 使得两个环形成双环体系， 并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰 基， 或三烷基硅烷基 ； 或其药用盐。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R 是 -R1-R2-R3 并且
R1 是杂芳基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述杂芳基是吡啶。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R2 是 -C( ＝ O)。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R3 是 R4 并且 R4 是杂环烷基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述杂环烷基是吗啉。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R2 是 -C( ＝ O)， R3 是 R4 并且 R4 是杂环烷基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述杂环烷基是吗啉。
在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R’ 是 -R2-R3 并且 R2 是 -C( ＝ O)。
在上述实施方案的一个变体中， R3 是 R4 并且 R4 是杂环烷基。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是羟甲基。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是甲基。
在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是羟甲基。
在式 I 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， R’ 是 N， Y 是 -R5-R6 并且 R5 是 -C( ＝ O)NH。
在上述实施方案的一个变体中， R6 是苯基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述苯基被 p-tBu 取代。
在上述实施方案的一个变体中， X 是甲基。
在上述实施方案的另一个变体中， X 是羟甲基。
在式 III 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， Y 是 -R5-R6 并且 R5 是 -C( ＝ O)
NH。
在上述实施方案的一个变体中， R6 是苯基。 在上述实施方案的一个变体中， 所述苯基被 p-tBu 取代。 在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， 其中 Y 是 -R5-R6 并且 R5 是 -C( ＝O)NH。 在上述实施方案的一个变体中， R6 是苯基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述苯基被 p-tBu 取代。
在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是甲基。
在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是羟甲基。
在式 IV 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， Y 是 -R5-R6 并且 R5 是 -C( ＝ O) NH 并且 X 是羟甲基。
在式 V 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， Y 是 -R5-R6 并且 R5 是 -C( ＝ O)NH.
在上述实施方案的一个变体中， R6 是苯基。
在上述实施方案的一个变体中， 所述苯基被 p-tBu 取代。
在式 V 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是甲基。
在式 V 的 Btk 抑制剂化合物的一些实施方案中， X 是羟甲基。
本发明提供式 VI 的 Btk 抑制剂化合物 ：
其中 ：
R 是 H， -R1， -R1-R2-R3， -R1-R3， 或 -R2-R3 ；
R1 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 并且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧 基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或卤代 - 低级烷基取代 ； 2
R 是 -C( ＝ O) 或 -C( ＝ O)NH ；
R3 是 H 或 R4 ；
R4 是低级烷基， 低级烷氧基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂芳基， 杂 芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基烷基， 并 且任选被低级烷基， 羟基， 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 低级烷基磺酰基， 杂环烷基， 或卤代 - 低级烷基取代 ；
X 是 H， 低级烷基， 羟基， 羟基低级烷基， 或低级烷氧基 ； 5 6 6 5 6 7
Y 是 H， -R -R ， -R 或 -R -R -R ； 5
R 是 -NHC( ＝ O)， -NHC( ＝ O)NR5’ ， -(CH2)nC( ＝ O)NR5’ ， -NH， 或 -(CH2)nC( ＝ O) ；
n 是 0， 1， 或2； 并且 5
R’ 是 H， 低级烷基， 低级烷氧基， 或羟基低级烷基 ； 6
R 是低级烷基， 低级烯基， 低级炔基， 芳基， 芳基烷基， 烷基芳基， 杂芳基， 烷基杂
芳基， 杂芳基烷基， 环烷基， 烷基环烷基， 环烷基烷基， 杂环烷基， 烷基杂环烷基， 或杂环烷基 烷基并且任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷 基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氰基， 或三烷基硅烷基 ； 并且 7
R 是芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述 的取代基选自 ： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝 基， 氨基， 氧代， 氰基， 或三烷基硅烷基， 或任选连接到芳基， 杂芳基， 环烷基， 或杂环烷基环， 使得两个环形成双环稠合或螺环体系， 其任选被 1 个或多个取代基取代， 所述的取代基选 自： 低级烷基， 羟基， 卤代 - 低级烷基， 低级烷氧基， 卤代 - 低级烷氧基， 卤素， 硝基， 氨基， 氧 代， 氰基， 或三烷基硅烷基 ；
或其药用盐。
本发明进一步提供式 I 的化合物， 所述化合物选自 ：
(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺 ；
4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 异丙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲 酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 叔丁基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-( 噻 唑 -2- 基 氨 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
1- 甲基 -3-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 脲 ；
1-(6-{3-[2-(1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲 ；
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(3- 二 甲 基 氨 基 - 丙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
N-{3-[8-(3- 乙 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯 基 }-4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 二甲基氨基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；4-( 氰基 - 二甲基 - 甲基 )-N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }-4- 丙 氧基 - 苯甲酰胺 ；
4- 二 甲 基 氨 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4-( 氰 基 - 二 甲 基 - 甲 基 )-N-{3-[8-(3- 乙 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 {2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }-4- 苯 氧基 - 苯甲酰胺 ；
4- 异 丁 氧 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }-2- 甲 基 - 苯基 )-4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }-2- 甲 基 - 苯基 )-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 (3-{8-[3-(2- 氰基 - 乙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 酰胺 ；
3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 {3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 酰胺 ；
N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }-2- 甲 基 - 苯基 )-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 二甲基氨基 -N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
3- 苄氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 {2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环丙基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 羟甲基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-(3- 丙 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-(3- 异 丁 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-(3- 异 丙 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环丙基 -N-(2- 羟甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-( 异 噁 唑 -3- 基 氨 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环丙基 -N-{2- 羟甲基 -3-[8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基氨基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ； 并且
4- 环 丙 基 -N-{3-[8-(4， 6- 二 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 氨 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 ]-2- 羟甲基 - 苯基 }- 苯甲酰胺。
本 发 明 还 提 供 式 II 的 化 合 物， 所述的化合物选自： [6-(1- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -8- 基 ]- 吡 啶 -2- 基 - 胺 ； 和 1- 甲 基 -3-[6-(1- 甲 基 -1H- 吡咯 -2- 基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 ]- 脲。
本发明还提供式 II 的化合物， 所述的化合物是 (6- 环己基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒 嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺。
本发明还提供式 II 的化合物， 所述的化合物是 (6- 环己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺。
本发明还提供式 III 的化合物， 所述的化合物选自 ：
N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲 酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(8- 丙酰基氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )- 苯 基 ]- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-(3-{8-[2-((R)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -4- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
N-(3-{8-[2-((R)-3- 氨基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 嘧啶 -4- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-{3-[8-(6- 氟 - 吡 啶 -2- 基 氨 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ； 和
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[(1S， 4S)-2-(2， 5- 二 氮 杂 - 双 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )- 嘧 啶 -4- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺。
本发明还提供式 IV 的化合物， 所述的化合物选自 ：
6-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基氨基 )- 烟酸乙酯 ；
(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺 ；
吗啉 -4- 基 -[6-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基氨基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲酮； 4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
2-(3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-N-(5， 5， 5- 三氟 -4- 羟基 -4- 甲基 - 戊 -2- 炔基 )- 乙酰胺 ；
N， N- 二异丙基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N-(4- 氟 - 苯基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(4- 氟 - 苯基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
2-(3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-1-[3-(2， 2， 2- 三氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基 ]- 乙 酮；
吡咯烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4- 羟甲基 - 哌啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰 基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
氮杂环丁烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1- 异丙基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1- 异丁基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1- 仲丁基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
吗啉 -4- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-(1， 1- 二甲基 - 丙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨
基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(1- 乙基 - 丙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
N- 异丁基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1- 环丙基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1， 1- 二乙基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
N- 呋喃 -2- 基甲基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N- 环丙基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ； N- 异丙基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N， N- 二乙基 -2-(4-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N- 仲丁基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
2-(3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-1- 吗啉 -4- 基 - 乙酮 ；
1-(2- 氰基 - 乙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(2- 氰基 - 乙基 )-1- 乙基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1- 苄基 -1-(2- 氰基 - 乙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
2， 5- 二甲基 -2， 5- 二氢 - 吡咯 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1- 环己基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
4- 甲 基 - 哌 啶 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
氮杂环庚烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 脲 ；
2- 乙 基 - 哌 啶 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
3， 5- 二甲基 - 哌啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
2， 6- 二甲基 - 吗啉 -4- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-4-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基 )- 苯甲酰胺 ；
N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-4-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-(2- 二甲基氨基 - 乙基 )-1- 甲基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ； 与甲酸的复合物 ；
1-[2-(3H- 咪 唑 -4- 基 )- 乙 基 ]-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4- 乙 基 - 哌 嗪 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4- 吡咯烷 -1- 基 - 哌啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4- 二甲基氨基甲酰基甲基 - 哌嗪 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4-(4- 氯 - 苄基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-(1H- 吡唑 -3- 基 )- 脲 ；
4-(2- 三氟甲基 - 苄基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
N-((S)-1- 羟甲基 -2- 甲基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-((S)-2- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(1， 4- 二氧杂 -8- 氮杂 - 螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N-((S)-2- 羟基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-(2， 3- 二羟基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-((R)-2- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(4- 羟基 - 哌啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N， N- 双 -(2- 羟基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(3- 羟基 - 哌啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N-(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-((R)-2- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-((S)-2- 羟基 - 丙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-((S)-1- 羟甲基 -2- 甲基 - 丙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(1- 羟甲基 - 环戊基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-((1S， 2S)-1- 羟 甲 基 -2- 甲 基 - 丁 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
2， 5- 二氢 - 吡咯 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1- 环丙基甲基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )-1- 丙基 - 脲 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-(1- 苯基 - 丙基 )- 脲 ；
1-((S)-1- 羟 甲 基 -2， 2- 二 甲 基 - 丙 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-((S)-1- 苯基 - 乙基 )- 脲 ；
1-((3S， 4S)-4- 羟 基 -1， 1- 二 氧 代 - 四 氢 -1λ6- 噻 吩 -3- 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯 基 )- 脲 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-(2， 2， 2- 三氟 - 乙基 )- 脲 ；
1-((S)-2- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-3-(2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
(S)-2- 羟甲基 - 吡咯烷 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
4- 羟 基 - 哌 啶 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
3- 羟 基 - 哌 啶 -1- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基 氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1， 1- 双 -(2- 羟基 - 乙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
2- 羟甲基 - 哌啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
3- 羟甲基 - 哌啶 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
1-(4- 羟基 - 环己基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
4- 叔丁基 -N-(3-{8-[6-(3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
N-(1， 1- 二甲基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-(1- 乙基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-(1- 乙基 - 丙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-(2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
N-(2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(2， 5- 二 甲 基 -2， 5- 二 氢 - 吡 咯 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；1-(2- 甲基 - 哌啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
1- 氮杂环庚烷 -1- 基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
1-((2S， 6R)-2， 6- 二 甲 基 - 哌 啶 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
N-(2- 二甲基氨基 - 乙基 )-N- 甲基 -2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
1-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
1-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 )-2-(3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 乙酮 ；
4-(3- 甲基 - 氮杂环丁烷 -3- 基 )-N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
[6-(6-{3-[1-(4- 叔丁基 - 苯基 )-2， 2， 2- 三氟 - 乙基氨基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基氨基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 吗啉 -4- 基 - 甲酮 ；
3- 氮杂 - 双环 [3.2.2] 壬烷 -3- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
哌啶 -1， 3- 二羧酸 3- 酰胺 1-[(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ] ；
1， 1- 双 -(2- 甲氧基 - 乙基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
3， 4- 二氢 -2H- 喹啉 -1- 羧酸 (2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
(4aR， 8aS)- 八 氢 - 异 喹 啉 -2- 羧 酸 (2- 甲 基 -3-{8-[5-( 吗 啉 -4- 羰 基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
{6-[6-(2- 羟甲基 - 苯基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基氨基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 吗 啉 -4- 基 - 甲酮 ；
1- 甲基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )-1- 苯基 - 脲 ；
1- 乙基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )-1- 苯基 - 脲 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3- 苯基 - 脲 ；
1-2， 3- 二氢化茚基 -1- 基 -3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-(4- 甲基 - 噁唑 -2- 基 )- 脲 ；
1-(3- 氯 - 苯基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ；
1-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }- 苯基 )-3-(2- 三氟甲基 - 苯基 )- 脲 ；
1-(4- 叔丁基 - 苯基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲 ； 和
1-(4- 甲磺酰基 - 环己基 )-3-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基 氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 脲。
本发明还提供式 V 的化合物， 所述的化合物选自 ：
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 丙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
N-[3-(8- 乙酰基氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁 基 - 苯甲酰胺 ； 4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
1-(6-{3-[2-(1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲 ；
1-(6-{3-[2-(3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }- 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲 ；
1- 甲基 -3-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )- 脲 ；
4- 二 甲 基 氨 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 二 甲 基 氨 基 -N-(3-{8-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }-4- 三 甲基硅烷基 - 苯甲酰胺 ；
4-( 氰基 - 二甲基 - 甲基 )-N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(8- 脲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )- 苯基 ]- 苯甲 酰胺 ；
4- 二甲基氨基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[3-(3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 二 甲 基 氨 基 -N-(3-{8-[3-(3- 羟 基 - 丙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 (3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 二甲基氨基 -N-[2- 甲基 -3-(8-{3-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]- 脲 基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 ；
吡 咯 烷 -1- 羧 酸 {2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
4- 二甲基氨基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
3- 叔丁氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 {2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
吡咯烷 -1- 羧酸 {3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(3- 二 甲 基 氨 基 - 丙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 甲氧基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }-4- 三 氟甲氧基 - 苯甲酰胺 ；
4- 乙氧基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 异 丙 氧 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲 基 - 苯基 )-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 羧酸 {2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(8-{3-[3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]- 脲基 }- 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 ；
3-(2， 2， 2- 三 氟 -1- 三 氟 甲 基 - 乙 氧 基 )- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧 酸 {2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 氨基甲 酸 4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基酯 ；
1-(6-{3-[3-(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )- 脲基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲 ；
N-(3-{8-[3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲 基 - 苯基 )-4-(2， 2， 2- 三氟 -1- 羟基 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯甲酰胺 ；
N-(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )-2-{3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 乙酰胺 ；
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(3- 咪 唑 -1- 基 - 丙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
3- 异丙氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 {2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-[3-(8-{3-[3-(4- 甲磺酰基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]- 脲基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-[3-(8-{3-[3-(4- 甲磺酰基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 ]- 脲基 }- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]- 苯甲酰胺 ；
4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[3-(3- 硫代吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 脲基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
4- 环丙基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]-2- 羟甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺 ；
4- 环 丙 基 -N-(3-{8-[3-(3- 二 甲 基 氨 基 - 丙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 }-2- 羟甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺 ； 并且
4- 环 丙 基 -N-{2- 羟 甲 基 -3-[8-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺。
本发明还提供式 VI 的化合物， 所述的化合物是 1-(6- 环己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲。
在一个方面， 本发明提供一种用于治疗炎性和 / 或自身免疫病症的方法， 该方法 包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何 一种。
在一个方面， 本发明提供一种用于治疗关节炎的方法， 该方法包括向需要它的患 者给药治疗有效量的上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面， 本发明提供提供一种用于抑制 B- 细胞增殖的方法， 该方法包括向需 要它的患者给药治疗有效量的上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面， 本发明提供一种用于抑制 Btk 活性的方法， 该方法包括向需要它的 患者给药治疗有效量的上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何一种， 其中所述 Btk 抑制剂化合物在 Btk 活性的体外生物化学测定中显示出 50 微摩尔浓度以下的 IC50。
在一个方面， 本发明提供上述方法， 其中所述 Btk 抑制剂化合物在 Btk 活性的体外 生物化学测定中显示出 100 毫微摩尔浓度以下的 IC50。
在一个方面， 本发明提供上述方法， 其中所述化合物在 Btk 活性的体外生物化学 测定中显示出 10 毫微摩尔浓度以下的 IC50。
在一个方面， 本发明提供一种用于治疗炎性病症的方法， 该方法包括向需要它的 患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的 任何一种。
在一个方面， 本发明提供一种用于治疗关节炎的方法， 该方法包括向需要它的患 者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任 何一种。
在一个方面， 本发明提供一种用于治疗淋巴瘤或 BCR-ABL1+ 白血病细胞的方法， 所 述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何一种。
在一个方面， 本发明提供一种药用组合物， 所述的药用组合物包含上述的式 X 和 I-VI 的 Btk 抑制剂化合物中的任何一种且混合有至少一种药用载体、 赋形剂或稀释剂。
式 X 和 I-VI 的化合物抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶 (Btk)。上游激酶对 Btk 的活 化导致磷脂酶 -Cγ 的活化， 所述磷脂酶 -Cγ 的活化又刺激促炎介体的释放。式 X 和 I-VI 的化合物可以用于治疗关节炎和其它抗炎性和自身免疫疾病。因而根据式 X 和 I-VI 的化 合物可以用于治疗关节炎。式 X 和 I-VI 的化合物可以用于抑制细胞中的 Btk 并且用于调 节 B- 细胞发展。本发明还包括药物组合物， 其包含式 X 和 I-VI 的化合物并且混合有药用 载体、 赋形剂或稀释剂。
术语 “如上文定义” 是指如本文或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。 在 提供的所有的其它方面、 变体和实施方案中， 可以在每个实施方案中存在并且没有明确定 义的取代基保留在本文中提供的最宽定义。
式 X 和 I-VI 的化合物抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶 (Btk)。上游激酶对 Btk 的活化 导致磷脂酶 -Cγ 的活化， 所述磷脂酶 -Cγ 的活化又刺激促炎介体的释放。在咪唑并吡啶 和咪唑并哒嗪环体系上的 8- 位结合 2- 氨基吡啶或脲侧链的式 X 和 I-VI 化合物， 与具有其 它侧链的类似物相比， 特别显示出意想不到的增强的抑制活性。其中 X 是邻 - 羟甲基的式 X 和 I-VI 化合物特别显示出意想不到的增强的抑制活性。式 X 和 I-VI 化合物可以用于治 疗关节性和其它抗炎和自身免疫疾病。因而根据式 X 和 I-VI 的化合物可以用于治疗关节 炎。式 X 和 I-VI 的化合物可以用于抑制细胞中的 Btk 并且用于调节 B- 细胞发展。本发明 还包括药物组合物， 其包含式 X 和 I-VI 的化合物并且混合有药用载体、 赋形剂或稀释剂。
如本文使用的， 术语 “一 (a)” 或 “一 (an)” 种实体是指一种或多种该实体 ； 例如， 一 种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。 因此， 术语 “一种 (a)” (或 “一种 (an)” )， “一种或多种” 和 “至少一种” 可以在本文中可交换使用。
术语 “如上文定义” 是指如本文提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有 的其它实施方案中， 可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在本文中 提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的， 不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中， 术语″包 含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即， 该术语应当被解释为与短语″至少 具有″或″至少包括″同义。当在方法的上下文中使用时， 术语″包含″是指该方法至少 包括所述的步骤， 但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时， 术 语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分， 但是可以包括另外的特征 或组分。
如本文中所用的， 除非另外具体指出， 单词″或″的使用是″和 / 或″的″包 括″意思， 而不是″或 / 或″的″排它″意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况， 而不考虑在相同的 化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。 因此， 在其中 R″出现两次并且被定义 为″独立地为碳或氮″的化合物中， 两个 R″可以是碳， 两个 R″可以是氮， 或者一个 R″是 碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中， 任何变量( 例如 R， R1， R2， R2， R4， R5， R6， R7， Q， X， Y， 或 A) 出现多于一次时， 其在每一次出现时的定义 独立于其在每一次另外出现时的定义。此外， 取代基和 / 或变量的组合只有在这些化合物 导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″ * ″或划过键的″ ------ ″分别是指官能团或其它化学 部分与作为分子一部分的分子余下部分的连接点。因此， 例如 ： MeC( ＝ O)OR4， 其中 R4 是 划入环体系中的键 ( 与在明确的顶点处连接相反的 ) 是指该键可以连接到任何适 宜的环原子。
如本文中所用的术语 “任选的” 或 “任选地” 是指随后描述的事件或情形可以、 但 不是必须发生， 并且是指该描述包括事件或情形发生的情况， 和它不发生的情况。 例如， “任 选取代的” 是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
短语 “任选的键” 是指该键可以存在或可以不存在， 并且是指该描述包括单键、 双 键或叁键。如果取代基被指定为是″键″或″不存在″， 则连接到该取代基上的原子直接 连接。
本文使用的术语″约″是指大致地、 在 ... 的附近、 粗略地或大约。当术语″约″ 与一个数值范围一起使用时， 它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值范围而改变该范 围。通常， 本文使用的术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值 20％的方差。
式 I-VI 化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多 种可以相互转化的物种存在。 质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间 的迁移得到。 互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化 学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。 例如， 在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下， 酮形式占优势， 而在酚类中， 烯醇形式占优势。 常
见的质子转移的互变异构体包括酮 / 烯醇 胺酸 和脒酰胺 / 酰亚 互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的， 并且本发明包括化合物的所有互变异构形 式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解 的含义， 除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学 的通用原理的标准参考作品包括 Goodman 和 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第 10 版， McGraw HillCompanies Inc.， New York(2001)。可以将本领域技 术人员已知的任何适宜材料和 / 或方法用于实施本发明。但是， 描述的是优选的材料和方 法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、 试剂等可获自商业来源， 除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合， 如 “杂烷基芳基” ， “卤代烷 基杂芳基” ， “芳基烷基杂环基” ， “烷基羰基” ， “烷氧基烷基” 等。当术语 “烷基” 被用作另一 个术语之后的后缀时， 如在 “苯基烷基” 或 “羟基烷基” 中时， 它意在表示如上定义的烷基， 其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团取代。因此， 例如 “苯基烷基” 是指具有 1 至 2 个苯基取代基的烷基， 并且因此包括苄基， 苯基乙基， 和联苯基。 “烷基氨基烷基” 是具 有 1 至 2 个烷基氨基取代基的烷基。 “羟基烷基″包括 2- 羟基乙基， 2- 羟基丙基， 1-( 羟甲 基 )-2- 甲基丙基， 2- 羟基丁基， 2， 3- 二羟基丁基， 2-( 羟甲基 )， 3- 羟基丙基等。因而， 如本文中所用的， 术语 “羟基烷基” 用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语 -( 芳 ) 烷基是指 未取代的烷基或芳烷基。术语 ( 杂 (hetero)) 芳基或 ( 杂 (het)) 芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语 “酰基” 表示式 -C( ＝ O)R 的基团， 其中 R 是氢或如本文中定 义的低级烷基。如本文中所用的术语″烷基羰基″表示式 C( ＝ O)R 的基团， 其中 R 是如 本文中定义的烷基。术语 C1-6 酰基是指基团 -C( ＝ O)R， 含 6 个碳原子。如本文中所用的 术语″芳基羰基″表示式 C( ＝ O)R 的基团， 其中 R 是芳基 ； 如本文中所用的术语″苯甲酰 基″是指其中 R 是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语 “烷基” 表示含有 1 至 10 个碳原子的未分支或支链的饱和一 价烃残基。术语 “低级烷基” 表示含有 1 至 6 个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所 用的″ C1-10 烷基″是由 1 至 10 个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于 ： 甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基或戊基， 异戊基， 新戊基， 己基， 庚基和辛基。
当术语 “烷基” 被用作另一个术语之后的后缀时， 如在 “苯基烷基” 或 “羟基烷基” 中时， 它意在表示如上定义的烷基， 其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取 代基取代。因此， 例如 “苯基烷基” 表示基团 R′ R″ -， 其中 R′是苯基， 并且 R″是如本文 中定义的亚烷基， 其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包 括但是不限于苄基， 苯基乙基， 3- 苯基丙基。术语 “芳基烷基” 或″芳烷基″被类似地解释， 不同之处在于 R′是芳基。术语″ ( 杂 ) 芳基烷基″或″ ( 杂 ) 芳烷基″被类似地解释， 不 同之处在于 R′任选是芳基或杂芳基。 如本文中所用的术语″亚烷基″表示 1 至 10 个碳原子的二价饱和直链烃基 ( 例 如 (CH2)n) 或 2 至 10 个碳原子的支链饱和二价烃基 ( 例如例如 -CHMe- 或 -CH2CH(i-Pr) CH2-)， 除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外， 开放价态的亚烷基不连接到相同的原 子上。亚烷基的实例包括但是不限于 ： 亚甲基， 亚乙基， 亚丙基， 2- 甲基 - 亚丙基， 1， 1- 二甲 基 - 亚乙基， 亚丁基， 2- 乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示 -O- 烷基， 其中烷基如上定义， 如甲氧基， 乙 氧基， 正丙氧基， 异丙氧基， 正丁氧基， 异丁氧基， 叔丁氧基， 戊氧基， 己氧基， 包括它们的异 构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示 -O- 烷基， 其中烷基是如上面定义的″低级烷 基″。如本文中所用的″ C1-10 烷氧基″是指 -O- 烷基， 其中烷基是 C1-10。
如本文中所用的术语 “烷氧基烷基” 是指基团 R′ R″ -， 其中 R′是如本文中定义 的烷氧基， 且 R″是如本文中定义的亚烷基， 其中理解的是烷氧基烷基部分的连接点将在亚 其中烷基分部包含 1-6 个碳原子， 不包括在所述 烷基上。C1-6 烷氧基烷基表示这样的基团， 基团的烷氧基部分中的碳原子。C1-3 烷氧基 -C1-6 烷基表示这样的基团， 其中烷基部分包含 1-6 个碳原子， 并且烷氧基是 1-3 个碳。实例是甲氧基甲基， 甲氧基乙基， 甲氧基丙基， 乙氧 基甲基， 乙氧基乙基， 乙氧基丙基， 丙氧基丙基， 甲氧基丁基， 乙氧基丁基， 丙氧基丁基， 丁氧 基丁基， 叔丁氧基丁基， 甲氧基戊基， 乙氧基戊基， 丙氧基戊基， 包括它们的异构体。
如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基， 其中在不同碳原子 上的 1 至 3 个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语″烷基磺酰基″和″芳基磺酰基″是指式 -S( ＝ O)2R 的基 团， 其中 R 分别是烷基或芳基， 并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语 “杂烷 基磺酰基” 表示式 -S( ＝ O)2R 的基团， 其中 R 是如本文中定义的 “杂烷基” 。
如本文中所用的术语 “环烷基” 是指含有 3 至 8 个碳原子的饱和碳环， 即环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基， 环庚基或环辛基。如本文中所用的″ C3-7 环烷基″是指由在碳环 中的 3 至 7 个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语″杂芳基” 或″杂芳族″是指 5 至 12 个环原子的单环或双环 基团， 其具有至少一个芳族环， 每个环含有 4 至 8 个原子， 结合有一个或多个 N， O， 或 S 杂原 子， 其余环原子是碳， 其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。 如本领域中技术人员周 知的， 杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此， 对于本发明而言， 杂芳基只 需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有 5 至 6 个环原子和 1 至 3 个杂 原子的单环芳族杂环， 包括但不限于， 吡啶基， 嘧啶基， 吡嗪基， 吡咯基， 吡唑基， 咪唑基， 噁 唑基， 异噁唑， 噻唑， 异噻唑， 三唑啉 (triazoline)， 噻二唑和噁二唑啉 (oxadiaxoline)， 它 们可以任选被 1 个或多个， 优选 1 或 2 个取代基取代， 所述的取代基选自 ： 羟基， 氰基， 烷基， 烷氧基， 硫代基团， 低级卤代烷氧基， 烷硫基， 卤素， 卤代烷基， 烷基亚磺酰基， 烷基磺酰基， 卤素， 氨基， 烷基氨基， 二烷基氨基， 氨基烷基， 烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基， 硝基， 烷氧 基羰基和氨基甲酰基， 烷基氨基甲酰基， 二烷基氨基甲酰基， 芳基氨基甲酰基， 烷基羰基氨 基和芳基羰基氨基。 双环部分的实例包括但不限于， 喹啉基， 异喹啉基， 苯并呋喃基， 苯并噻 吩基， 苯并噁唑， 苯并异噁唑， 苯并噻唑和苯并异噻唑。 双环部分可以在任一环上任选取代 ； 但是连接点在含有杂原子的环上。 如本文中所用的术语″杂环烷基″或″杂环″表示由一个或多个环， 优选 1 至 2 个环组成的一价饱和环状基团， 每个环 3 至 8 个原子， 其结合有一个或多个环杂原子 ( 选自 N， O 或 S(O)0-2)， 并且其可以任选独立地被 1 个或多个， 优选 1 个或 2 个取代基取代， 所述的 取代基选自 ： 羟基， 氧代， 氰基， 低级烷基， 低级烷氧基， 低级卤代烷氧基， 烷硫基， 卤素， 卤代 烷基， 羟基烷基， 硝基， 烷氧基羰基， 氨基， 烷基氨基， 烷基磺酰基， 芳基磺酰基， 烷基氨基磺 酰基， 芳基氨基磺酰基， 烷基磺酰基氨基， 芳基磺酰基氨基， 烷基氨基羰基， 芳基氨基羰基， 烷基羰基氨基， 芳基羰基氨基， 除非另外指出。 杂环基的实例包括但不限于， 氮杂环丁烷基，
吡咯烷基， 六氢氮杂基， 氧杂环丁烷基， 四氢呋喃基， 四氢噻吩基， 噁唑烷基， 噻唑烷基， 异噁唑烷基， 吗啉基， 哌嗪基， 哌啶基， 四氢吡喃基， 硫代吗啉基， 奎宁环基和咪唑啉基。
通常使用的缩写包括 ： 乙酰基 (Ac)， 偶氮 - 二 - 异丁腈 (AIBN)， 大气压 (Atm)， 9- 硼 杂双环 [3.3.1] 壬烷 (9-BBN 或 BBN)， 叔丁氧羰基 (Boc)， 焦碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyl pyrocarbonate) 或 boc 酸酐 (BOC2O)， 苄基 (Bn)， 丁基 (Bu)， 化学文摘登记号 (CASRN)， 苄 氧羰基 (CBZ 或 Z)， 羰基二咪唑 (CDI)， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷 (DABCO)， 三氟化二乙 基氨基硫 (DAST)， 二亚苄基丙酮 (dba)， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0] 壬 -5- 烯 (DBN)， 1， 8- 二 氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (DBU)， N， N′ - 二环己基碳二亚胺 (DCC)， 1， 2- 二氯乙烷 (DCE)， 二氯甲烷 (DCM)， 偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)， 偶氮二羧酸二异丙酯 (DIAD)， 氢化二异 丁基铝 (DIBAL 或 DIBAL-H)， 二异丙基乙胺 (DIPEA)， N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)， 4-N， N- 二 甲基氨基吡啶 (DMAP)， 乙二醇二甲醚 (DME)， N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)， 二甲亚砜 (DMSO)， 1， 1′ - 双 -( 二苯基膦基 ) 乙烷 (dppe)， 1， 1′ - 双 -( 二苯基膦基 ) 二茂铁 (dppf)， 1-(3- 二甲 基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)， 乙基 (Et)， 乙酸乙酯 (EtOAc)， 乙醇 (EtOH)， 2- 乙氧基 -2H- 喹啉 -1- 羧酸乙酯 (EEDQ)， 二乙醚 (Et2O)， O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ N’ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸 (HATU)， 乙酸 (HOAc)， 1-N- 羟基苯并三唑 (HOBt)， 高压液相色谱 (HPLC)， 异丙醇 (IPA)， 六甲基二硅氮化锂 (lithium hexamethyl disilazane) (LiHMDS)， 甲醇 (MeOH)， 熔点 (mp)， MeSO2-( 甲磺酰基或 Ms)， 甲基 (Me)， 乙腈 (MeCN)， 间-氯 过苯甲酸 (MCPBA)， 质谱 (ms)， 甲基叔丁基醚 (MTBE)， N- 溴琥珀酰亚胺 (NBS)， N- 羧基酸酐 (NCA)， N- 氯琥珀酰亚胺 (NCS)， N- 甲基吗啉 (NMM)， N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)， 氯铬酸吡啶鎓 (PCC)， 重铬酸吡啶鎓 (PDC)， 苯基 (Ph)， 丙基 (Pr)， 异 - 丙基 (i-Pr)， 磅 / 平方英寸 (psi)， 吡啶 (pyr)， 室温 (rt 或 RT)， 叔丁基二甲基甲硅烷基或 t-BuMe2Si(TBDMS)， 三乙胺 (TEA 或 Et3N)， 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 1- 氧基 (TEMPO)， 三氟甲磺酸根或 CF3SO2-(Tf)， 三氟乙酸 (TFA)， 1， 1′ - 双 -2， 2， 6， 6- 四甲基庚烷 -2， 6- 二酮 (TMHD)， O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)， 薄层色谱 (TLC)， 四氢呋喃 (THF)， 三甲代甲硅烷基或 Me3Si(TMS)， 一水合对甲苯磺酸 (TsOH 或 pTsOH)， 4-Me-C6H4SO2- 或甲苯磺酰基 (Ts)， N- 氨基 甲酸乙酯 -N- 羧基酸酐 (UNCA)。 当用于烷基部分时， 包括前缀正 (n)， 异 (i-)， 仲 (sec-)， 叔 (tert-) 和新 (neo) 的常规命名法具有它们的惯用含义 (Rigaudy 和 Klesney， Nomenclature in Organic Chemistry( 有机化学中的命名法 )， IUPAC1979Pergamon Press， 牛津 )。
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。 提 供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。 它们 不应当被认为是限制本发明的范围， 而仅为示例性的并且是其代表。
通常， 本文中使用的命名法基于 AUTONOMTM v.4.0， 一种用于产生 IUPAC 系统命名 的 Beilstein Institute 计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有 差异， 则画出的结构将给予更大的权重。 此外， 如果结构或结构的一部分的立体化学没有用 粗体或虚线指示， 则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表 X.
表Y
代表性方案 1
代表性方案 2
代表性方案 3
代表性方案 4
代表性方案 5
代表性方案 6
代表性方案 7
代表性方案 8本文描述的嘧啶和吡啶衍生物是激酶抑制剂， 特别是 Btk 抑制剂。这些抑制剂可 以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病， 包括响应 Btk 抑制和 / 或 B- 细 胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论， 相信本发明化合物与 Btk 的相互作 用导致 Btk 活性的抑制， 并因此得到这些化合物药学应用。因此， 本发明包括用于治疗具有 响应 Btk 活性的抑制和 / 或抑制 B- 细胞增殖的疾病的哺乳动物， 例如人的方法， 该方法包 括： 向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以 在实验上例如通过测定化合物的血液浓度， 或理论上通过计算生物利用度， 确定有效浓度。
除了 Btk 之外， 还可能受到影响的其它激酶包括但不限于， 其它酪氨酸激酶和丝氨酸 / 苏氨 酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、 分化和死亡 ( 细胞凋亡 ) 的信号传导路径方面 起着显著的作用。 异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中， 所述的疾病包括多种癌症、 自体 免疫和 / 或炎性疾病和急性发炎反应。激酶在关键信号传导路径中的多面性作用提供识别 靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。
一个实施方案包括用于治疗具有自体免疫和 / 或炎性疾病或响应 Btk 活性的抑制 和 / 或 B- 细胞增殖的急性发炎反应的患者的方法。
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自体免疫和 / 或炎性疾病包括但 不限于 ： 银屑病， 变态反应， 局限性回肠炎， 应激性肠综合征， 舍格论病， 组织移植物排斥反 应和移植器官的超急性排斥反应， 哮喘， 系统性红斑狼疮 ( 和相关的肾小球肾炎 )， 皮肌炎， 多发性硬化， 硬皮病， 血管炎 (ANCA- 相关的和其它的血管炎 )， 自身免疫溶血性和血小板减 少性症状， 古德帕斯综合征 ( 和相关的肾小球肾炎和肺出血 )， 动脉粥样硬化， 类风湿性关 节炎， 慢性的特发性血小板减少性紫癜 (ITP)， 艾迪生病， 帕金森病， 阿尔茨海默病， 糖尿病， 败血症性休克和重症肌无力。
本文中包括的是治疗方法， 其中将本文中提供的至少一种化学实体与一种抗炎药 组合给药。 抗炎药包括但不限于 ： NSAID， 非特异性和 COX-2 特异性环氧合酶酶抑制剂， 金化 合物， 皮质激素类， 氨甲蝶呤， 肿瘤坏死因子受体 (TNF) 受体拮抗剂， 免疫抑制剂和甲氨蝶 呤。
NSAID 的实例包括但不限于， 布洛芬， 氟比洛芬， 萘普生和萘普生钠， 双氯芬酸， 双 氯芬酸钠和米索前列醇的组合， 舒林酸， 苯噁丙酸， 二氟尼柳， 吡罗昔康， 吲哚美辛， 依托度 酸， 非诺洛芬钙， 酮洛芬， 萘丁美酮钠， 柳氮磺吡啶， 托美丁钠和羟氯喹。 NSAID 的实例还包括 COX-2 特异性抑制剂如塞来考昔， 伐地考昔， 芦米考昔和 / 或艾托考昔。
在一些实施方案中， 抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基 水杨酸或阿斯匹林， 水杨酸钠和胆碱以及水杨酸镁。
抗炎药还可以是皮质激素类。例如， 皮质激素类可以是可的松， 地塞米松， 甲泼尼 龙， 泼尼松龙， 磷酸酸钠泼尼松龙， 或泼尼松。
在另外的实施方案中， 抗炎药是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或 二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
本发明的其它实施方案属于其中至少一种抗炎化合物是抗 -C5 单克隆抗体 ( 如依 库珠单抗或培克珠单抗 )， TNF 拮抗剂如依那西普 (entanercept) 或英利昔单抗的组合， 所 述英利昔单抗是一种抗 -TNFα 单克隆抗体。
本发明的再其它的实施方案属于其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选 自甲氨蝶呤， 来氟米特， 环胞菌素， 他克莫司， 硫唑嘌呤和麦考酚酸吗乙酯中的免疫抑制剂 化合物的组合。
表达 BTK 的 B- 细胞和 B- 细胞前体已经暗示于 B- 细胞恶性的病理学中， B- 细胞 恶性包括但不限于 B- 细胞淋巴瘤， 淋巴瘤 ( 包括何杰金和非 - 何杰金淋巴瘤 )， 毛细胞淋巴 瘤， 多骨髓瘤， 慢性的和急性的髓细胞性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。已 经 表 明 BTK 是 在 B- 系 淋 巴 样 细 胞 中 诱 导 信 号 传 导 复 杂 (DISC) 的 Fas/ APO-1(CD-95) 死亡的抑制剂。白血病 / 淋巴瘤细胞的命运可能在于由 DISC 活化的半胱天 冬酶的反向前细胞凋亡作用和包括 BTK 和 / 或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平 衡 (Vassilev 等， J.Biol.Chem.1998， 274， 1646-1656)。
还发现 BTK 抑制剂可以用作化学敏化剂， 因此可以用于与其它化学治疗药组合， 所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化 BTK 抑制剂组合使用的其 它化学治疗药的实例包括拓扑异构酶 I 抑制剂 ( 喜树碱或托泊替康 )， 拓扑异构酶 II 抑制 剂 ( 如道诺霉素和依托泊苷 )， 烷化剂 ( 如环磷酰胺， 美法仑和 BCNU)， 微管蛋白导向的药剂 ( 如泰素和长春碱 ) 和生物制剂 ( 例如抗体如抗 CD20 抗体， IDEC 8， 免疫毒素和细胞因子 )。
Btk 活性已经与一些表达由部分染色体 9 和 22 的易位导致的 bcr-abl 融合基因的 白血病相关。 这种异常通常在慢性骨髓性白血病中观察到。 Btk 本质上由 bcr-abl 激酶磷酸 化， 这引发在 bcr-abl 细胞中围绕细胞凋亡的下游生存信号 (Feldhahn 等， J.Exp.Med.2005 201(11) ： 1837-1852)。
可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂， 包被 片剂， 糖衣丸， 硬和软明胶胶囊， 溶液， 乳状液， 糖浆或混悬液的形式。 在其它给药途径中， 当 由包括持续 ( 静脉内滴注 ) 局部肠胃外， 肌内， 静脉内， 皮下， 透皮 ( 其可以包含渗透增强 剂 )， 含服， 经鼻， 吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时， 本发明的化合物是有效的。优选 的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服， 所述日服剂量方案可以根据痛苦的程 度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐， 与一种或多种常用赋形 剂， 载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂 型可以包括常规比例的常用的成分， 存在另外的活性化合物或要素， 或不存在另外的活性 化合物或要素， 并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的 有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊， 半固体， 粉末剂， 持续 释放制剂或液体如溶液， 混悬剂， 乳剂， 酏剂或填充胶囊使用， 进行口服应用 ； 或以用于直肠 或阴道施用的栓剂形式存在 ； 或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式存在。典型的 制剂包含约 5％到约 95％的一种活性化合物或多种活性化合物 (w/w)。术语 “制剂” 或 “剂 型” 意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员理解活性成分可以根据 靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。
术语 “赋形剂” 用于本文时指用于制备药物组合物的、 通常是安全无毒并且没有生 物学上或其它方面不适宜的化合物， 并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。 本发明的化合物可以单独施用， 但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物 实践选择的适合的药物赋形剂、 稀释剂或载体混合施用。
“药用的” 是指其可以用于制备通常安全、 无毒并且在生物学上和其它方面都没有 不适宜的药物组合物， 并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的 “药用盐” 形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性 质， 所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的， 并且就其体内治疗活性而论， 可能甚 至正面影响活性成分的药物代谢动力学。短语化合物的 “药用盐” 指药物学上可接受的并 且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括 ： (1) 酸加成盐， 与无机酸如盐酸，氢溴酸， 硫酸， 硝酸， 磷酸等形成 ； 或与有机酸如乙酸， 丙酸， 已酸， 环戊烷丙酸， 羟基乙酸， 丙 酮酸， 乳酸， 丙二酸， 琥珀酸， 苹果酸， 马来酸， 富马酸， 酒石酸， 柠檬酸， 苯甲酸， 3-(4- 羟基苯 甲酰 ) 苯甲酸， 肉桂酸， 扁桃酸， 甲磺酸， 乙磺酸， 1， 2- 乙 - 二磺酸， 2- 羟基乙磺酸， 苯磺酸， 4- 氯苯磺酸， 2- 萘磺酸， 4- 甲苯磺酸， 樟脑磺酸， 4- 甲基二环 [2.2.2]- 辛 -2- 烯 -1- 羧酸， 葡糖庚酸， 3- 苯基丙酸， 三甲基乙酸， 叔丁基乙酸， 月桂基硫酸， 葡萄糖酸， 谷氨酸， 羟基萘甲 酸， 水杨酸， 硬脂酸， 粘康酸等形成 ； 或 (2) 当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例 如碱金属离子， 碱土离子或铝离子替换时形成的盐 ； 或与有机碱如乙醇胺， 二乙醇胺， 三乙 醇胺， 氨丁三醇， N- 甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末， 片剂， 丸剂， 胶囊， 扁囊剂， 栓剂和可分散的细粒。固体载 体可以是一种或多种物质， 其也可以充当稀释剂， 调味剂， 增溶剂， 润滑剂， 悬浮剂， 粘合剂， 防腐剂， 片剂崩解剂或包封材料。在粉末中， 所述载体通常是细碎固体， 其是与细碎活性成 分的混合物。 在片剂中， 活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合， 并且 被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁， 硬脂酸镁， 滑石， 糖， 乳糖， 果胶， 糊精， 淀粉， 明胶， 黄茋， 甲基纤维素， 羧甲基纤维素钠， 低熔点蜡， 可可脂等。 除了活性 成分之外， 固体形式的制剂可以包含着色剂， 香料， 稳定剂， 缓冲剂， 人工和天然的甜味剂， 分散剂， 增稠剂， 溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用， 所述液体制剂包括液体制剂， 包括乳剂， 糖浆， 酏剂， 水溶液， 水性混悬剂。 这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。 乳 剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂， 如磷脂酰胆碱， 去 水山梨糖醇单油酸酯， 或阿拉伯胶。 可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂， 香料， 稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合 成的树胶， 树脂， 甲基纤维素， 羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制 备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用 ( 例如通过注射例如推注， 或连续输 注 ) 并且可以以单位剂型如安瓿， 预装注射器， 小体积的输注液或多剂量容器形式与加入 的防腐剂一起存在。 所述组合物可以采用这样的形式， 如在油性或水性赋形剂中的混悬剂， 溶液或乳剂形式， 例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体， 稀释剂， 溶剂或赋形 剂的实例包括丙二醇， 聚乙二醇， 植物油 ( 例如橄榄油 ) 和可注射有机酯 ( 例如油酸乙酯 ) 并且可以包含配制剂如防腐剂， 湿润剂， 乳化剂或悬浮剂， 稳定剂和 / 或分散剂。备选地， 所 述活性成分可以以粉末形式存在， 所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻 干获得， 其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物， 作为软膏、 乳膏或洗剂， 或作为透皮贴片用于给表皮的 局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质， 在加入适宜的增稠剂和 / 或胶凝剂的 情况下配制。 洗剂可以用水性或油性基质配制， 并且通常也将含有一种或多种乳化剂、 稳定 剂、 分散剂、 混悬剂、 增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括 ： 锭剂， 其在调味基 质中包含活性成分， 所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶 ； 软锭剂， 其在惰性基 质中包含活性成分， 所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶 ； 以及漱口药， 其在适 宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡， 如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化， 并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。 接着， 将融化的均匀混合物倾 入合宜的筛分模具中， 使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂， 棉球， 乳膏剂， 凝胶， 糊剂， 泡沫或喷雾剂除了活性成分外， 还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、 吸管或喷雾器 将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管 的后一种情况下， 这可以通过患者给药适宜的、 预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。 在喷雾 器的情况下， 这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药， 特别是对呼吸道给药， 并且包括鼻内 给药。该化合物通常具有小的粒子大小， 例如约五 (5) 微米或更小。这样的粒子大小可以 通过本领域中已知的方式获得， 例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂 的加压容器中， 所述的推进剂如氯氟烃 (CFC)， 例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷， 或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药 物的剂量可以通过计量阀来控制。 备选地， 活性成分可以以干粉的形式提供， 例如化合物在 适宜粉末基质中的粉末混合物， 所述的粉末基质如乳糖、 淀粉、 淀粉衍生物如羟丙基甲基纤 维素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂 量形式存在， 例如在如明胶的胶囊或药筒中， 或泡眼包装中， 这些包装中的粉末剂可以通过 吸入器给药。
当需要时， 可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例 如， 本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是 需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时， 这些递送系统是有利的。在经皮递送系统 中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。 目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂 氮 酮 (1- 十二烷基氮杂 - 环庚 -2- 酮 ) 组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射 皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物， 所述膜例如硅橡胶或可生物降解 的聚合物例如聚乳酸。 在 < 雷 明 顿： 药 物 科 学 和 实 践 (Remington ： The Science and Practice ofPharmacy)1995， 由 Martin 编辑， Mack 出版公司， 第 19 版， Easton， 宾夕法尼亚州 > 中描 述了适合的制剂以及药物载体， 稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明 书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂， 其用于给药的具体途径， 而不使本发明的组合 物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高， 例如可以容易 地通过较小的修饰实现 ( 形成盐， 酯化等 )， 这都在本领域普通技能的范围内。本领域技术 人员还已知的是， 改变给药途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代谢 动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时， 术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。可 以在每个具体病例中， 根据个体需要调整剂量。取决于多种因素， 该剂量可以在广泛范围 内改变， 所述因素如待治疗的疾病的严重性， 患者的年龄和一般健康状况， 治疗患者的其它 药物， 给药的途径和形式， 和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药， 在约 0.01 和约 1000mg/kg 体重 / 天范围内的日剂量应该在单一治疗和 / 或组合治疗情况中是适合的。优
选的日剂量在约 0.1 和约 500mg/kg 体重 / 天的范围内， 更优选在 0.1 和约 100mg/kg 体重 / 天的范围内， 最优选在 1.0 和约 10mg/kg 体重 / 天范围内。因此， 对于给药给 70kg 的人， 剂量范围是约 7mg 到 0.7g/ 天。 日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药， 典型地在 1-5 个剂量 / 天。一般而言， 用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后， 通过小增量 增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。 治疗本文所述疾病的本领域技术人员能够不经过 过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病 和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下， 将制剂再分成含有适宜量的活性 成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂， 该包装含有离散量的制剂， 如小包片剂、 胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。 此外， 单位剂量形式可以是胶囊、 片剂、 扁囊剂或锭剂本身， 或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。 提供下面 的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。 它们 不应当认为是限制本发明的范围， 而仅仅是其举例说明性和代表性的。 实施例 实施例 1.
将 3- 氨基 -6- 氯哒嗪 (2.10g， 16.2mmol) 和 16mL 的亚硫酰二氯的混合物在密封 管中， 于 125 ℃搅拌 1h， 将其冷却， 转移至烧瓶中并且浓缩成橙色油状物。将烧瓶急冷至 0-5℃。加入甲醇 (80mL)， 然后加入 20mL 的三乙胺， 然后加入 40g 的硅胶。将混合物浓缩 成茶色固体。柱色谱 (0- ＞ 33％ EtOAc/ 己烷， 其提供仍然不纯的物质 ； 然后第二柱， 也是 0- ＞ 33％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.308g(12％ ) 的 3- 氨基 -4， 6- 二氯哒嗪， 为橙色固体。
实施例 2.
将 3- 氨基 -4， 6- 二氯哒嗪 (0.315g， 1.92mmol)， 3mL 的异丙醇和 0.5mL 的 50％氯乙 醛水溶液的混合物于 80℃搅拌 20h， 然后浓缩以除去异丙醇。将得到的黄色混合物用 10mL 的饱和 NaHCO3 水溶液处理并且用两个 10mL 份的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩成黄色油状物。柱色谱 (0- ＞ 33％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.313g(87％ ) 的 6， 8- 二氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪， 为淡黄色固体。
实施例 3.
将 0-5℃的 6， 8- 二氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 (0.048g， 0.26mmol) 和 (6- 氨基 - 吡 啶 -3- 基 )- 吗啉 -4- 基 - 甲酮 (0.059g， 0.28mmol) 在 1mL 的 N， N- 二甲基甲酰胺中的混 合物用 60％氢化钠 / 矿物油 (0.037g， 0.92mmol) 处理。将鼓泡的黄色混合物于 0-5℃搅拌 5min.， 然后于 RT 搅拌 20h。加入饱和 NaHCO3 水溶液 (1mL)， 然后加入 5mL 的水和 10mL 的乙 酸乙酯。将不溶性固体通过过滤除去， 并且使滤液的层分离。将有机层相继用两个 5mL 份 的水和 5mL 的饱和 NaCl 水溶液洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩， 得到 0.048g(52％粗制 ) 的 [6-(6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基氨基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 吗啉 -4- 基 - 甲酮， 为白 色固体， 其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例 4.
将 粗 制 的 [6-(6- 氯 - 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -8- 基 氨 基 )- 吡 啶 -3- 基 ]- 吗
啉 -4- 基 - 甲酮 (0.048g， “0.133mmol” )， 4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 [1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 (0.087g， 0.23mmol)， 碳酸钾 (0.056g， 0.41mmol)， Pd(PPh3)4(0.016g， 0.014mmol)， 1mL 的甲苯， 0.25mL 的乙醇和 0.25mL 的水的混 合物在 N2 下于 170℃， 在微波中搅拌 3h。 加入更多的 Pd(PPh3)4(0.025g， 0.021mmol)， 并且将 混合物于 170℃， 在微波中搅拌另外 1h。将混合物在 5mL 的水和 5mL 的乙酸乙酯之间分配， 并且将水层用 5mL 的乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩成 0.126g 的黄色油状物。柱色谱 ( 第 1 柱 ： 0- ＞ 10％ MeOH/CH2Cl2 ； 第2柱： 0- ＞ 5％ MeOH/EtOAc) 提供 0.008g(10％ ) 的 4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨 基 ]- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺， 为灰白色固体。
以与 4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡啶 -2- 基氨基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 }- 苯 基 )- 苯 甲 酰 胺 类 似 的 方 式， 制 备 4- 叔 丁 基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-( 噻唑 -2- 基氨基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺。
实施例 5.
将 2- 氨基吡啶 (0.388g， 4.12mmol) 在 8mL 的 N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液用 60％ 氢化钠 / 矿物油 (0.167g， 4.18mmol) 处理， 并且将轻微鼓泡的浅黄色溶液搅拌 30min.， 在此 时间， 它变为深黄色浑浊溶液。将溶液经由巴斯德移液管加入到容纳有 6， 8- 二氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 (0.310g， 1.65mmol) 的烧瓶中， 并且将浑浊的橙色溶液搅拌 16h， 然后在 80mL 的饱和 NH4Cl 水溶液和 80mL 的乙醚之间分配。将有机层相继用两个 40mL 份的水和 40mL 的饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩成浅黄色固体。柱色谱 (0- ＞ 33％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.141g(35％ ) 的 (6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺， 为白色固体。
实施例 6.
将 (6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺 (0.063g， 0.26mmol)， 2mL 的 甲 苯， 0.5mL 的 乙 醇， 环 己 烯 -1- 基 硼 酸 (0.065g， 0.51mmol)， Pd(PPh3)4(0.032g， 0.027mmol) 和 0.36mL 的 2M 碳酸钾水溶液的混合物在 N2 下于 170℃， 在微波中搅拌 3h。将 混合物在 10mL 的 10％ NaOH 溶液和 10mL 的二氯甲烷之间分配。将水层进一步用 10mL 的二 氯甲烷萃取。将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩成 0.093g 的浅黄色油状物。柱 色谱 (0- ＞ 33％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.050g(66％ ) 的 (6- 环己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺， 为白色固体。
以与 (6- 环己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺类似的方 式， 制备 (6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺并且 [6-(1- 甲基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 ]- 吡啶 -2- 基 - 胺。
实施例 7.
在具有搅拌棒、 真空 /N2 进口和用氢气充满的气球的两颈烧瓶中， 装入 (6- 环 己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺 (0.016g， 0.056mmol)， 1mL 的 甲醇和 0.019g 的 10％披钯碳 (Aldrich)。将烧瓶抽气并且用氢气充满， 并且将黑色混合物 搅拌 2d， 通过 Celite 521 过滤， 并且浓缩， 用己烷雕镂 (chasing)， 得到 0.013g 的 (6- 环己 基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 吡啶 -2- 基 - 胺， 为被约 8％原料污染的茶色固体。
实施例 8.在密封管中， 装入 3， 6- 二氯 - 哒嗪 -4- 羧酸乙酯 (4.37g， 19.8mmol)， 80mL 的二噁 烷和三乙胺 (5.6mL， 40mmol)。将氨经由分散管在其中快速鼓泡 2 分钟。将管封闭， 并且将 黄色溶液于 100℃搅拌 2d， 然后将其冷却。将混合物转移至烧瓶， 在漂洗中使用二乙醚， 并 且浓缩成黄色固体。将固体在 100mL 的水和 100mL 的乙酸乙酯之间分配。将水层用两个 100mL 份的乙酸乙酯萃取。 在水层中开始存在未溶解的固体， 其最后在乙酸乙酯萃取的情况 下消失。将合并的有机层浓缩， 得到 3.93g(99％粗制 ) 的 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪 -4- 羧酸乙 酯， 为黄色固体， 其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例 9.
将粗制的 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪 -4- 羧酸乙酯 (3.93g， “19.5mmol” )， 90mL 的异丙 醇和 20mL 的 50％氯乙醛溶液的混合物于 80℃搅拌 4h， 然后浓缩以除去异丙醇。将得到的 橙色液体在 100mL 的乙醚和 100mL 的饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。将有机层相继用 100mL 的水和 100mL 的饱和 NaCl 水溶液洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩， 得到 5.00g(113％粗 制 ) 的 6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 羧酸乙酯， 为橙色液体， 其在没有进一步纯化的情 况下使用。
实施例 10.
向 0-5℃的粗制的 6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 羧酸乙酯 (5.00g， “22mmol” ) 在 40mL 的乙醇中的溶液中， 加入 10mL 的水合肼。黄色固体立即沉淀。在 0-5℃， 15min 之 后， 将固体通过 Buchner 过滤分离， 用冰冷却的乙醇很好地漂洗， 并且通过在真空中将空气 抽吸通过它们而干燥。少量的另外固体从滤液中沉淀并且将其类似地分离和干燥， 得到第 一批。分离出总共 2.38g( 三步共 57％ ) 的 6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 羧酸酰肼， 为 黄色固体。
实施例 11.
将 6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 羧酸酰肼 (2.09g， 9.88mmol)， 50mL 的叔丁醇 和 2.5mL 的叔丁基腈在 N2 下的混合物在密封管中于 100℃搅拌 3h， 然后将其冷却。将浑浊 的黄色混合物转移至烧瓶， 在漂洗中使用二氯甲烷， 并且浓缩成油状橙色剩余物。柱色谱 (20- ＞ 40％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 1.59g(60％ ) 的 (6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 氨 基甲酸叔丁酯， 为泡沫状黄色固体。
实施例 12.
将 (6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (1.59g， 5.91mmol) 在 30mL 的二氯甲烷和 15mL 的三氟乙酸中的溶液搅拌 5h， 然后浓缩成黄色油状物， 将其用 50mL 的饱和 NaHCO3 水溶液 ( 慢慢地 ) 处理。通过 Buchner 过滤分离未溶解的固体， 用水很好地 漂洗并且通过在真空中将空气抽吸通过它们而干燥， 提供 1.10g(102％粗制 ) 的 6- 氯 - 咪 唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基胺， 为黄色固体， 其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例 13.
用于 Suzuki 条件的参考文献 ： Billingsley 和 Buchwald， J.Am.Chem.Soc.2007， 129， 3358-3366。
将 6- 氯 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基胺 (0.048g， 0.29mmol)， 4- 叔丁基 -N-[2- 甲 基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 (0.169g， 0.444mmol)， 磷 酸 钾 (0.120g， 0.567mmol)， 2- 二 环 己 基 膦 基 -2 ′， 6′ - 二甲氧基联苯(0.024g， 0.058mmol)， 乙酸钯 (0.007g， 0.03mmol)， 0.5mL 的正丁醇和 0.2mL 的水的混合物 在密封管中， 于 100℃搅拌 2d。将得到的浑浊橙色混合物在 5mL 的乙酸乙酯和 5mL 的水之 间分配， 并且将水层用 5mL 的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩 成黄色油状物。柱色谱 (60- ＞ 100 ％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.026g(23 ％ ) 的 N-[3-(8- 氨 基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺， 为黄色固体。
实施例 14.
向 0-5℃的 N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁 基 - 苯甲酰胺 (0.019g， 0.047mmol) 和二异丙基乙胺 (0.021mL， 0.12mmol) 在 1mL 的二氯甲 烷中的溶液中， 将 20％光气的甲苯溶液 (0.030mL， 0.057mmol) 一次全部加入。将浑浊的黄 色溶液搅拌 10min， 然后将乙胺气体经由巴斯德移液管在其中鼓泡 2min。 加入硅胶 (3g)， 并 且将混合物浓缩成浅黄色粉末。 柱色谱 (66％ - ＞ 100％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.013g(58％ ) 的 4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 }- 苯 甲酰胺， 为白色固体。
以与 4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺类似的方式制备 ：
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 异丙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺，
4- 叔丁基 -N-{2- 甲基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]- 苯 基 }- 苯甲酰胺，
4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 叔丁基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -6- 基 ]-2- 甲 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺，
4- 叔 丁 基 -N-(3-{8-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 脲 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-b] 哒 嗪 -6- 基 }-2- 甲基 - 苯基 )- 苯甲酰胺，
1- 甲基 -3-(6- 苯基 - 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )- 脲，
1-(6-{3-[2-(1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲， 和
1- 甲基 -3-[6-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 )- 咪唑并 [1， 2-b] 哒嗪 -8- 基 ]- 脲。
实施例 15.
将 2， 3- 二氨基 -5- 溴吡啶 (10.0g， 45.86mmol) 溶解于 80ml 的 IPA 中， 然后加入 50％ wt 氯乙醛 /H2O(6.51ml， 50.45mmol)。将得到的混合物加热回流 24hrs。将混合物冷 却， 然后过滤。将滤饼干燥， 提供 9.10g 的 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基胺。
实施例 16.
向 2- 溴 -6- 硝基甲苯 (12.08g， 55.91mmol) 和双 ( 频哪醇根合 ) 二硼 (15.61g， 61.50mmol) 在 120ml 的二噁烷中的溶液中， 加入乙酸钾 (16.46g， 167.74mmol) 和 1， 1’ -双 ( 二苯基 - 膦基 )- 二茂铁 (3.09g， 5.59mmol) 和 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 )- 二茂铁 ] 二氯 化钯 (II)(4.56g， 559mmol)。反应混合物回流 5 小时。
将混合物通过硅藻土过滤， 然后在水和乙酸乙酯之间分配。 将水层进一步用 150mL 的乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用三个 150mL 份的水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩。 柱色谱 (0-12 ％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 4.0g 的 4， 4， 5， 5- 四甲基 -2-(2- 甲基 -3- 硝基 - 苯基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷。
实施例 17.
向 4， 4， 5， 5- 四甲基 -2-(2- 甲基 -3- 硝基 - 苯基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 (3.58g， 12.91mmol) 在乙醇中的溶液中， 加入 350mg 的 Pd/C。反应混合物于 RT， 在氢气 ( 气 球 ) 下搅拌 6 小时。反应混合物通过硅藻土过滤， 然后浓缩， 提供 3.12g 的 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基胺。
实施例 18.
将 4- 叔丁基苯甲酰氯 (2.68g， 13.63mmol) 在 40ml CH2Cl2 中的溶液分份地加入 到 4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯 基 ]- 苯甲酰胺 (3.37g， 13.63mmol) 和三乙胺 (2.85ml， 20.45mmol) 的溶液中。将得到的混 合物于 RT 搅拌 40 小时。 加入水， 将混合物用 CH2Cl2 萃取， 用 MgSO4 干燥并且浓缩， 提供 5.15g 的 4- 叔丁基 -N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯 基 ]- 苯甲酰胺。
实施例 19.
将 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基胺 (0.72g， 3.43mmol)， 4- 叔丁基 -N-[2- 甲 基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 (1.0g， 2.54mmol)， Pd(PPh3)4(0.29g， 0.25mmol) 在 5ml 1M Na2CO3 和 10mL 的乙二醇二甲醚中的混 合物于 170℃， 在微波中搅拌 20min。将得到的悬浮液通过硅藻土过滤， 然后在 100mL 的水 和 100mL 的乙酸乙酯之间分配， 并且将水层进一步用 50mL 的乙酸乙酯萃取。将合并的有机 层用 MgSO4 干燥， 过滤， 并且浓缩， 得到剩余物。柱色谱 (0-6％ MeOH/CH2Cl2) 提供 0.685g 的 N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺。
实施例 20.
向 0 ℃的 6- 氯烟酸 (1.11g， 7.04mmol) 在 CH2Cl2 中的溶液中， 加入 EDCI(2.70g， 14.08mmol) 和 HOBt， 然后将得到的混合物于 0 ℃搅拌 30 分钟。之后， 加入吗啉 (2.46ml， 28.17mmol)， 移走冰浴， 并且将反应进行 15 分钟。 加入水， 将混合物用 CH2Cl2 萃取， 用 MgSO4 干燥并且浓缩， 提供 1.55g 的 (6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 吗啉 -4- 基 - 甲酮。
实施例 21.
将 N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯 甲酰胺 (0.69g， 1.73mmol)， (6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )- 吗啉 -4- 基 - 甲酮 (1.17g， 5.19mmol)， 叔丁醇钠 (0.23g， 2.42mmol)， 乙酸 Pd(II)(19mg， 0.08mmol) 和 2-( 二环己基 - 膦基 ) 联苯 的混合物于 200℃， 在微波中搅拌 100min。
将得到的悬浮液在 50mL 的水和 50mL 的乙酸乙酯之间分配， 并且将水层进一步用 25mL 的乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤， 并且浓缩， 得到剩余物。 柱色谱 (0-5％ MeOH/EtOAc) 提供 0.056g 的 4- 叔丁基 -N-(2- 甲基 -3-{8-[5-( 吗啉 -4- 羰基 )- 吡 啶 -2- 基氨基 ]- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺。
实施例 22.
向 0 ℃ 的，在 二 氯 甲 烷 (5mL) 中 的 N-[3-(8- 氨 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺 (53mg， 0.133mmol) 中， 加入二异丙基 乙胺 (60μL， 2.5eq)， 并且将得到的混合物搅拌 5 分钟。然后， 于 0℃， 在搅拌的情况下， 将20％光气的甲苯溶液 (84μL， 1.2eq) 全部一次加入， 并且将得到的溶液于 0℃搅拌 5 分钟。 接着， 将乙胺 (g) 鼓泡通过溶液约 2 分钟。于 0℃， 加入另外的光气溶液 (0.25mL)， 并且搅拌 另外 5 分钟。最后， 将乙胺 (g) 再鼓泡通过溶液约 2 分钟。将反应通过加入乙酸乙酯 (35mL) 和水 (25mL) 而猝灭。 将层分配， 然后分离， 并且将有机层进一步用盐水 (1X25mL) 洗涤， 最后 用硫酸镁干燥， 过滤并且浓缩。 将此粗制产物由用在二氯甲烷中的 5％甲醇洗脱的制备薄层 色谱纯化， 得到 4- 叔丁基 -N-{3-[8-(3- 乙基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]-2- 甲 + 基 - 苯基 }- 苯甲酰胺， 为泡沫状固体 (17mg)((M+H) ＝ 470)。
实施例 23.
向在二氯甲烷 (10mL) 中的 N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲 基 - 苯基 ]4- 叔丁基 - 苯甲酰胺 (120mg， 0.3mmol) 中， 加入二异丙基乙胺 (0.13mL， 2.5eq)。 将得到的混合物冷却至 0℃， 并且在搅拌下， 加入 20％光气的甲苯溶液 (0.94mL， 6eq)， 并且 将此溶液于 0℃搅拌 30 分钟。接着， 加入甲胺在 THF 中的 2.0M 溶液 (3mL， 20eq)， 并且将得 到的混合物从 0℃至 RT 搅拌过夜。第二天， 将溶剂在减压下， 于 55℃除去， 然后加入乙酸乙 酯 (35mL) 和水 (25mL)。 将层分配， 然后分离， 并且将有机层用硫酸镁干燥， 过滤， 并且浓缩。 将粗制材料由用在己烷中的 50％丙酮洗脱的制备薄层色谱纯化， 得到 4- 叔丁基 -N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺， 为灰白色粉 + 末 (47mg)， ((M+H) ＝ 456)。
实施例 24.
向在二氯甲烷 (10mL) 中的 N-[3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲 基 - 苯基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺 (185mg， 0.414mmol) 中， 加入二异丙基乙胺 (0.24mL， 3eq)。 将得到的混合物冷却至 0℃， 并且在搅拌下加入乙酰氯 (31μL， 0.95eq)， 并且将得到的混 合物从 0℃至 RT 搅拌过夜。 第二天， 将溶剂在减压下， 于 55℃除去， 并且将乙酸乙酯 (35mL) 和水 (25mL) 加入到剩余物中。 将有机层浓缩。 然后加入 THF(5mL) 和 1N NaOH(5mL)， 并且于 RT 强力搅拌过夜， 以水解明显的双 - 酰胺。第二天， 加入乙酸乙酯 (150mL) 和水 (50mL)， 并 且加入 1N HCl 至 pH ＝ 2， 且强力搅拌 10 分钟。 进行层分离， 并且将有机层用盐水 (1X50mL) 洗涤， 然后用硫酸镁干燥， 过滤并且浓缩。将粗制产物由用在二氯甲烷中的 5％甲醇洗脱 的薄层色谱纯化， 得到 N-[3-(8- 乙酰基氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯 + 基 ]-4- 叔丁基 - 苯甲酰胺， 为灰白色粉末 (31mg)， ((M+H) ＝ 441)。
6-[3-(4- 叔 丁 基 - 苯 甲 酰 基 氨 基 )-2- 甲 基 - 苯 基 ]- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -8- 基 }- 氨基甲酸甲基酯， 和
4- 叔丁基 -N-[3-(8- 甲磺酰基氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯 基 ]- 苯甲酰胺
是以类似的方式， 通过用氯甲酸甲酯和甲磺酰氯分别代替乙酰氯而制备的。
实施例 25.
向在 THF(100mL) 中的 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基胺 (1.045g， 4.93mmol) 中， 加入二异丙基乙胺 (1.7mL， 2.5eq)， 并且将得到的混合物冷却至 0℃。在搅拌下， 加入 20％光气的甲苯溶液 (3.11mL， 1.2eq)， 并且将得到的混合物于 0℃搅拌 20 分钟。 接着， 加入 甲胺在 THF 中的 2.0M 溶液 (24.6mL， 10eq)， 并且将得到的混合物从 0℃至 RT 搅拌过夜。然 后， 第二天， 将溶剂在减压下， 于 55℃除去， 并且加入乙酸乙酯 (175mL) 和水 (50mL)。将得到的混合物强力搅拌 10 分钟， 然后进行层分离。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤并且浓缩， 得 到 1-(6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 - 脲， 为灰白色泡沫状粉末 (1.074g)。
实施例 26.
在 5mL 微 波 反 应 器 容 器 (Microwave Reactor Vessel) 中， 装 入 1-(6- 溴 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -8- 基 )-3- 甲 基 - 脲 (85mg， 0.317mmol)， 4-(1- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯 甲酰胺 (125mg， 1eq)， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (37mg， 0.1eq)， 1M 碳酸钠 (1mL) 和二甲氧基乙烷 (2mL)。反应混合物在微波反应器中， 于 150℃辐照 10 分钟。然后将反应混合物在乙酸乙 酯 (150mL) 和水 (50ml) 之间分配。分离层并且将有机层用水 (4X50mL) 洗涤， 然后最后用 盐水 (1X50mL) 洗涤。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥， 过滤并且浓缩。将粗制产物由用在己 烷中的 50 ％丙酮洗脱的制备薄层色谱纯化， 得到 4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-N-{2- 甲 基 -3-[8-(3- 甲基 - 脲基 )- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 ]- 苯基 }- 苯甲酰胺， 为灰白色粉 + 末 (20mg)， ((M+H) ＝ 458)。
实施例 27.
将 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基胺 (0.75G， 0.0035 摩尔 ) 和 DIEA(1.35g， 0.0104 摩尔 ) 放置在 50ml 二氯甲烷中。在将混合物冷却至 0℃之后， 加入 20％光气的甲 苯溶液 (2.5ml， 0.0051 摩尔 )。反应混合物于 0℃搅拌 1 小时， 然后加入在二噁烷中的氨 0.5M(70ml， 0.035 摩尔 )。于 RT 搅拌 4 小时之后， 将混合物在真空中浓缩， 并且将剩余物用 乙酸乙酯 -200ml 萃取。将此溶液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 真空中浓缩， 然后进一步高真 空 (h.v.) 中， 得到 0.5g 的 (6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )- 脲 ( 收率 56％ )。
实施例 28.
向 在 洁 净 的、 无 水 的 250mL 圆 底 烧 瓶 中 的 1- 溴 -4-( 三 甲 代 甲 硅 烷 基 )- 苯 (Aldrich)(6.42g， 28.04mmol) 中， 加入 THF(100mL)， 并且将混合物冷却至 -78 ℃， 同时在 氮气下搅拌 10 分钟。然后， 在约 7 分钟内， 慢慢地加入正丁基锂在己烷中的 2.5M 溶液 (13.46mL， 1.2eq)。将得到的混合物于 -78 ℃搅拌 1.5 小时 ( 溶液变为淡黄色 )。然后， 于 -78℃， 将过量的干冰 (4 大块 ) 加入到反应混合物 ( 溶液变色， 然后变清 ) 中， 并且移走 干冰浴且搅拌 15 分钟。TLC 证实反应完成， 并且在 -78℃搅拌另外 10 分钟后， 将反应用水 (100mL) 猝灭。然后加入乙酸乙酯 (500mL)， 并且在搅拌下， 加入 4NHCl 至 pH ＝ 2。进行层 分离， 然后将乙酸乙酯层用盐水 (1X250mL) 洗涤， 最后将有机层用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩 并且抽吸 (pumped)， 得到 4- 三甲基硅烷基 - 苯甲酸， 为白色固体 (5.49g)。
实施例 29.
向 在 DMF(5mL) 中 的 2- 甲 基 -3-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 苯基胺 (500mg， 2.15mmol) 和 4- 三甲基硅烷基 - 苯甲酸 (417mg， 1eq) 中， 加入 二异丙基乙胺 (0.87ml， 3eq)， 接着加入 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基 脲鎓六氟磷酸盐 (Aldrich)(897mg， 1.1eq)， 并且将得到的混合物于 RT 搅拌过夜。第二天， 加入乙酸乙酯 (170mL) 和水 (50mL)。将得到的混合物强力搅拌 10 分钟， 然后进行层分离。 将有机层用水 (2X50mL)， 饱和碳酸氢钠 (4X50mL) 洗涤， 最后用盐水 (1X50mL) 洗涤。 将乙酸 乙酯层用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩并且抽吸， 得到 N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]-4- 三甲基硅烷基 - 苯甲酰胺， 为白色固体 (1.03g)，(((M+H)+ ＝ 410)
实施例 30.
用于连接核至环己烯上的程序
将在 2.5ml DME 和 1.2ml H2O 中的 110.0mg(0.472mmol)6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -8- 基胺， 73.6ul(0.566mmol ； 1.2eq.)， 环己烯 1- 基硼酸， 54.54mg(0.0472mmo ； 0.1eq.) Pd(PPH3)4 和 150.0mg(1.416mmol ； 3.0eq.)Na2CO3 在微波中， 于 170C 搅拌 30min。
将黑色悬浮液用 2x30.0ml AcOEt 和 1x30.0ml H2O 萃取。将有机层合并， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且蒸发。将粗制产物在 12g RediSep 柱上， 用己烷 ： AcOEt 0-100％， 在 15min 内进行色谱， 得到 ： 82.4mg 的 1-(6- 环己 -1- 烯基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲 基 - 脲， 为黄色油状物。收率＝ 82％
实施例 31.
用于乙醇胺脲形成的程序
向在 3.0ml 二氯甲烷中的 50.0mg(0.236mmol)6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 胺和 82.2ul(0.59mmol ； 2.5eq.)Net3 中， 于 0 ℃加入 148.0ul(0.285mmol ； 1.2eq.)20 ％光 气的甲苯溶液。将橙色溶液于 0℃搅拌 10min.， 然后将 71.2ul(1.18mmol ； 5.0eq.) 乙醇胺 一次加入， 并且将得到的反应混合物于 0℃继续搅拌 10min。加入～ 5g 硅胶， 并且将浆液蒸 发。将剩余物在 12g RediSep 柱上， 用己烷 ： AcOEt 0-100％， 在 15min 内进行色谱。得到 ： 45.8mg 的 1-(6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 )-3-(2- 羟基 - 乙基 )- 脲， 为灰白色固 体。收率＝ 68％
实施例 32.
用于形成的程序向在 60.0ml THF 中的 2.0g(11.2mmol)4- 乙酰基苯甲酸甲酯和 5.0ml(33.6mmol ； 3.0eq.)( 三氟甲基 ) 三甲基硅烷中， 于 0℃加入 32.0ml(31.36mmol ； 2.8eq.)1.0M 氟化四丁 铵的 THF 溶液中。 将深红溶液温热至 RT， 并且于该温度搅拌过夜。 将反应混合物用 2x80.0ml 饱和 NaHCO3- 溶液和 50.0ml 盐水洗涤。 将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤并且蒸发。 得到 ： 4.05g 橙色油状物＝使用粗制的。将在 30.0ml 二噁烷和 15.0ml H2O 中的 4.05g(16.3mmol) 粗制 产物和 1.8g(32.6mmol ； 2.0eq.)KOH 回流 2h。将橙色溶液冷却并且蒸发二噁烷。将剩余物 用 10％ HCl- 溶液酸化， 然后将水层用 2x50.0ml 二氯甲烷萃取。将有机层合并， 用 MgSO4 干 燥， 过滤并且蒸发。 将黄色固体放入在 CH2Cl2 中， 并且将不溶性固体过滤出并且在高真空下 干燥， 得到 726.9mg 白色固体， 为产物。 将母液蒸发并且在 40g RediSep 柱上， 用己烷 ： AcOEt 0-10％在 15min 内和 10-50％在 10min 内进行纯化。得到 ： 1.03g 白色固体。总共 ： 1.76g 白色固体的酸。收率＝ 46％。标准的 HATU 偶合， 得到硼酸酯 - 酰胺。收率＝ 69％。
实施例 33.
用于形成的程序向 在 5.0ml 二 氯 甲 烷 中 的 150.0mg(0.643mmol)3-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3，2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 苯 基 胺 和 224.3ul(1.61mmol ； 2.5eq.) 中， 于 0℃加入 402.4ul(0.77mmol ； 1.2eq.)20％光气的甲苯溶液。将混合物于 0℃搅拌 15min.， 然后加入 183.0ul(1.61mmol ； 2.5eq.) 异吲哚啉。反应混合物于 0℃继续搅拌 10min， 然后加入～ 10g 硅胶。将浆液蒸发并且将剩余物在 12g RediSep 柱中， 用己烷 ： AcOEt 0-20％在 15min 内纯 化。得到 ： 124.7mg 白色固体 . 收率＝ 51％
实施例 34. 用于形成 的程序
将 在 15mmol DMF 中 的 500.0(1.74mmol)4-(2- 羟 基 六 氟 异 丙 基 ) 苯 甲 酸， 811.3mg(3.48mmol ； 2.0eq)3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯 基胺， 722.4mg(1.9mmol ； 1.1eq.)HATU 和 910.0ul(5.22mmol ； 3.0eq.)DIEA 于 RT 搅拌过周 末。将橙色溶液用 2x50.0ml AcOEt/1x50.0ml H2O 萃取。将有机层合并， 用 4x30.0ml H2O 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并且蒸发。在 40g RediSep 柱上， 用己烷 ： AcOEt 0-20％在 15min 内纯化。得到 ： 567.3mg 淡黄色固体。收率＝ 65％
实施例 35.
A. 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 [2- 甲 基 -3-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 酰胺
向 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基胺 (233mg， 1.00mmol) 在 6mL 的二氯甲烷中的冷却溶液中， 于 0℃加入 0.52mL(3.00mmol) 的二 异丙基乙胺和 0.55mL 的光气在甲苯中的 20％溶液。反应混合物于 0℃搅拌 10 分钟并且加 入吡咯烷。反应混合物于 0℃搅拌 1 小时， 然后在没有后处理的情况下应用柱色谱。色谱 (20- ＞ 50％在己烷中 / 乙酸乙酯， 在 20 分钟 - ＞ 100％， 在 30min) 得到 195mg(0.591mmol， 59％ ) 的标题化合物。
B. 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 [3-(8- 氨 基 - 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -6- 基 )-2- 甲 基 - 苯 基 ]- 酰胺
将 105mg(0.493mmol) 的 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基胺， 195mg(0.591mmol) 的吡咯烷 -1- 羧酸 [2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯 基 ]- 酰胺， 157mg(1.48mmol) 的碳酸钠和 57mg(0.049mmol) 的四 ( 三苯基膦 ) 钯在 5mL 的 1， 2- 二甲氧基乙烷和 2.5mL 的水中的混合物使用微波于 110℃加热 30 分钟。将混合物在 50mL 的乙酸乙酯和 10mL 的水之间分配。将有机层干燥 (MgSO4)， 并且浓缩。柱色谱 (0- ＞ 10％ MeOH/CH2Cl2， 在 20 分钟 ) 得到 104mg(0.310mmol， 63％ ) 的标题化合物。
C.
向吡咯烷 -1- 羧酸 [3-(8- 氨基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]- 酰 胺 (54mg， 0.161mmol) 在 2mL 的二氯甲烷中的冷却溶液中， 于 0℃加入 84uL(0.483mmol) 的 二异丙基乙胺和 88uL 的光气在甲苯中的 20％溶液。反应混合物于 0℃搅拌 20min 并且加 入 0.11mL 的甲胺在 THF 中的 2M 溶液。反应混合物于 0℃搅拌 2 小时， 然后在没有后处理的 情况下应用到柱色谱。色谱 (0- ＞ 5％ MeOH/CH2Cl2， 在 20min 内 ) 得到 15mg(0.038mmol， 24％ ) 的产物。
实施例 36.
方法 A.4- 甲氧基 -N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺
向 117mg(0.500mmol) 的 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )- 苯基胺和 0.11mL(0.75mmol) 的三乙胺在 5mL 的二氯甲烷中的溶液中， 于 RT 加 入 4- 甲氧基苄基氯。将反应混合物于 RT 搅拌 5.5 小时， 然后过滤， 并且用二氯甲烷洗涤。 将滤液浓缩。柱色谱 (0- ＞ 50 ％乙酸乙酯 / 己烷， 在 30 分钟内 ) 得到 68mg(0.185mmol， 37％ ) 的标题化合物。
方法 B.4- 异丙氧基 -N-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺
向 117mg(0.500mmol) 的 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )- 苯基胺， 0.26mL(1.5mmol) 的三乙胺和 4- 异丙氧基苯甲酸在 2.5mL 的 DMF 中的 溶液中， 于 RT 加入 HATU。反应混合物于 RT 搅拌 19 小时， 然后在 50mL 的 EtOAc 和 50mL 的 水之间分配。将有机层用 50mL 的饱和 NaHCO3 溶液洗涤， 干燥 (MgSO4) 并且浓缩。柱色谱 (0- ＞ 30％乙酸乙酯 / 己烷， 在 10 分钟内 ) 得到 175mg(0.443mmol， 88％ ) 的标题化合物。
实施例 37.
A.4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔 -1- 醇
将 0.50mL(4.06mmol) 的 3， 3- 二甲基 -1- 丁炔在 10mL 的 THF 中的溶液， 于 0℃用 0.81mL 的 n-BuLi 在 THF 中的 2.5M 溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至 RT， 并且于 RT 搅拌 5 分钟。向此混合物中， 于 RT 加入 122mg(4.06mmol) 的低聚甲醛。反应混合物于 65C 搅拌 17 小时， 然后冷却至 RT， 并且在 20mL 的乙醚和 20mL 的水之间分配。将水层用乙醚 (20mLx2) 萃取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)， 并且浓缩， 以定量的收率得到标题化合物。
B.(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )- 氨基甲酸 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基酯
向 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基胺 (338mg， 1.45mmol) 在 6mL 的二氯甲烷中的冷却溶液中， 于 0℃加入 1.0mL(5.8mmol) 的二异 丙基乙胺和 0.92mL 的光气在甲苯中的 20％溶液。将反应混合物于 0℃搅拌 20 分钟， 并且 加入 338mg 的 4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔 -1- 醇在 6mL 的二氯甲烷中的溶液。反应混合物加 热至回流 64 小时， 然后在没有后处理的情况下应用到柱色谱。色谱 (0- ＞ 20％在己烷中 / 乙酸乙酯， 在 20 分钟内 ) 得到 179mg(0.482mmol， 33％ ) 的标题化合物。
实施例 38.
A.4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基胺
向 0.31mL(2.5mmol) 的 3， 3- 二甲基 -1- 丁炔在 5mL 的 THF 中的冷却溶液， 于 0℃用 1.0mL 的 n-BuLi 在 THF 中的 2.5M 溶液处理。将反应混合物慢慢地温热至 RT， 并且于 RT 搅 拌 5 分钟。向此混合物中， 于 RT 加入 819mg(2.00mmol) 的 N-( 三苯基亚正膦基 )-1H- 苯并 三唑 -1- 甲烷胺。将反应混合物于 RT 搅拌 18 小时， 用 5mL 的 NH4Cl 溶液和 6mL 的浓 NH4OH
溶液处理， 于 RT 搅拌 1 小时， 并且用 20mL 的乙醚萃取三次。将合并的有机层用 5mL 的 1M NaOH 溶液洗涤， 并且干燥 (MgSO4)， 过滤并且用 HCl 在乙醚中的饱和溶液酸化， 直到不再有 固体形成。将固体过滤并且干燥， 得到不纯的标题化合物 (18％纯的， 杂质是氧化三苯膦 )， 为粘性固体。
B.1-(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )-3-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 脲
向 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基胺 (29mg， 0.13mmol) 在 2.4mL 的二氯甲烷中的冷却溶液中， 于 0C 加入 0.11mL(0.66mmol) 的二 异丙基乙胺和 78uL 的光气在甲苯中的 20％溶液。将反应混合物于 0C 搅拌 20 分钟并且转移至容纳有 140mg(18％纯的， 0.17mmol) 的二甲基 - 戊 -2- 炔基胺的烧瓶中。反应混合物 于 RT 搅拌 18 小时， 然后在没有后处理的情况下应用到柱色谱。色谱 (0- ＞ 50％在己烷中 / 乙酸乙酯， 在 30 分钟内 ) 得到 27mg(73umol， 60％ ) 的标题化合物。
实施例 39.
N-(4， 4- 二甲基 - 戊 -2- 炔基 )-2-[2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺
向 98mg(0.374mmol) 的 [2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 乙酸， 0.31mL(2.2mmol) 的三乙胺和 mg(18％纯的， 0.374mmol) 的二甲 基 - 戊 -2- 炔基胺在 4mL 的 DMF 中的溶液中， 于 RT 加入 BOP。反应混合物于 RT 搅拌 16 小 时， 然后浓缩。将剩余物溶解于 50mL 的 EtOAc 中， 并且用 NaHCO3 的饱和水溶液 (50mL) 洗 涤。将水层用 50mL 的 EtOAc 萃取。将合并的有机层用 50mL 的盐水洗涤， 干燥 (MgSO4) 并 且浓缩。柱色谱 (0- ＞ 50％乙酸乙酯 / 己烷， 在 30min 内 ) 得到 65mg(0.18mmol， 49％ ) 的 标题化合物。
实施例 40.
向 -78℃的丙 -2- 炔基 - 氨基甲酸叔丁酯 (0.646g， 4.16mmol) 在 15mL 的四氢呋喃 中的溶液中， 将二异丙基氨基锂 (2.0M 溶液， 在庚烷 /THF/EtPh 中， 4.6mL， 9.2mmol) 全部一 次加入。将橙色溶液于 -78℃搅拌 2h， 此时， 它是浑浊的黄色混合物。将 1， 1， 1- 三氟丙酮 (0.5mL， 5mmol) 全部一次加入， 并且搅拌黄色混合物， 从而将其慢慢地温热 RT， 历时 17.5h。 加入饱和 NH4Cl 水溶液 (30mL)， 并且将混合物用 30mL 的乙醚萃取。将有机层相继用 30mL 过滤并且浓缩成橙色浑浊的油状物。 的水和 30mL 的饱和 NaCl 水溶液洗涤， 用 MgSO4 干燥， 柱色谱 (20- ＞ 40 ％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.687g(62 ％ ) 的稍不纯的 (5， 5， 5- 三氟 -4- 羟 基 -4- 甲基 - 戊 -2- 炔基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 为黄色油状物， 其在没有进一步纯化的情况 下使用。
实施例 41.
将 (5， 5， 5- 三氟 -4- 羟基 -4- 甲基 - 戊 -2- 炔基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (0.687g， 2.57mmol) 在 10mL 的甲醇中的溶液用 12mL 的甲醇和 3mL 的乙酰氯的预混溶液处理。将黄 色溶液搅拌 5h， 然后浓缩， 用乙醚雕镂， 得到 0.435g(83％ ) 的稍不纯的 5- 氨基 -1， 1， 1- 三 氟 -2- 甲基 - 戊 -3- 炔 -2- 醇盐酸盐， 为淡橙色固体， 其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例 42.
将甲磺酸 1- 二苯甲基 - 氮杂环丁烷 -3- 基酯 (0.194g， 0.61mmol) 在 2mL 的六氟 异丙醇中的溶液， 在密封管中于 100℃搅拌 14h， 然后浓缩。将剩余物在 5mL 的乙酸乙酯和 5mL 的 10 ％ NaOH 溶液之间分配。将有机层相继用 5mL 的水和 5mL 的饱和 NaCl 水溶液洗 涤； 用 MgSO4 干燥， 过滤并且浓缩为橙黄色油状物。柱色谱 (0- ＜ 20％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.059g(25％ ) 的 1- 二苯甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷， 为 无色油状物。
实施例 43.
将 1- 二苯甲基 -3-(2， 2， 2- 三氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷 (0.358g， 0.920mmol)， 10％披钯碳 (0.351g)， 甲酸铵 (1.19g， 18.9mmol) 和 7mL 的甲醇的混合物在氮 气下， 在密封管中于 65℃搅拌 3.5h， 然后将其冷却。 将混合物通过硅藻土 521 过滤， 用 50mL 的乙醚漂洗。将滤液相继用三个 50mL 份的水和 50mL 的饱和 NaCl 水溶液洗涤。然后将合 并的水层用三个 50mL 份的二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用 MgSO4 干燥， 过滤， 用 8mL
的甲醇和 2mL 的乙酰氯的预混溶液处理， 并且浓缩， 用甲苯雕镂， 得到 0.141g(59％ ) 的稍不 纯的 3-(2， 2， 2- 三氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷盐酸盐， 其在没有进一步纯化的 情况下使用。
实施例 44.
将光气 (20％， 在甲苯中， 0.26mL， 0.49mmol) 加入到于 0-5℃的 2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基胺 (0.096g， 0.411mmol) 和二异 丙基乙胺 (0.29mL， 1.7mmol) 在 4mL 的二氯甲烷中的溶液中。然后将反应混合物于 RT 搅 拌 30min.， 然后经由巴斯德移液管转移至容纳有如在上面的实施例中制备的 3-(2， 2， 2- 三 氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷盐酸盐 (0.41mmol) 的烧瓶中。在漂洗中使用总共 6mL 的另外的二氯甲烷。将非常浅黄色的溶液搅拌 18.5h。加入 10g 的硅胶， 并且将混合物 浓缩成白色粉末。柱色谱 (0- ＞ 50％ EtOAc/ 己烷 ) 提供 0.117g(59％ ) 的 3-(2， 2， 2- 三 氟 -1- 三氟甲基 - 乙氧基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 [2- 甲基 -3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 酰胺， 为无色油状物。
实施例 45.
将 4.5g(21mmol) 的 6- 溴 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -8- 基 - 胺， 5.29g(23mmol) 的 (6- 氯吡啶 -3- 基 ) 吗啉 -4- 基 - 甲酮和 4.76g(43mmol) 的叔丁醇钾溶解于 20ml 二噁烷中。 将悬浮液于 150℃， 在微波中加热 20min。将反应混合物浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释。 加入去离子水， 并且碱性水相用 1N HCl 溶液中和。 加入过量的硫酸钠， 并且搅拌一会儿。 将 浆液混合物在硅藻土塞上过滤。将滤液用二氯甲烷萃取 ； 将有机相用硫酸钠干燥 ； 过滤 ； 浓 缩。将剩余物由 200g 硅胶柱纯化， 其采用 ： 溶剂乙酸乙酯 15min， 然后二氯甲烷 20min， 然后 在 40min 内在二氯甲烷中的 0-10％甲醇。得到 4.66g 的淡褐色泡沫。LCMS ： M(H+) ＝ 402。
实施例 46.
40mg(0.09mmol) 的所述酸和二异丙胺溶解于 1ml 二甲基甲酰胺中。加入 HATU， 并 且搅拌过夜。将全部反应混合物由制备型 HPLC 纯化， 得到 9mg 的产物 ( 收率 20％ )。LCMS ： M(H+) ＝ 541.2
实施例 47.
异氰酸酯形成将 643mg 的 {4-[6-(3- 氨 基 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -8- 基 氨 基 ]- 苯基 }- 吗啉 -4- 基 - 甲酮和 290μL 的二异丙基乙胺在 4mL 二氯乙烷中的溶液在搅 拌下， 于 RT 在 30min 内滴加到在 4mL 的二氯乙烷中的 196mg 的三光气中。在加入完成后， 将反应混合物于 RT 搅拌 10 分钟。加入足够的二氯乙烷， 得到 10mL 的溶液总体积并且立即 使用， 作为 0.15M 的贮备溶液， 用于与胺的反应以形成需要的脲。
实施例 48.
脲形成
将 mL 的上述贮备溶液以一份加入到 86μL 的环己胺在 1.0mL 二氯乙烷中的搅拌 溶液中。于 RT 搅拌反应物过夜。将反应混合物用 2mL 二氯乙烷稀释， 加入 4mL 水并且加热混合物， 直到全部固体溶解。进行相分离， 将有机相用 Na2SO4 干燥， 并且热过滤。通过冷却 形成白色沉淀物。通过真空离心除去溶剂。将剩余物由 HPLC 纯化， 得到 24mg 的产物， 为灰 白色固体。
实施例 49.
将 所 述 溴 化 咪 唑 并 吡 啶 (0.14mmol)，所 述 的 芳 基 硼 酸 (0.14mmol)， Pd(PPh3)4(0.014mmol)， 乙二醇二甲醚 (3mL) 和 Na2CO3 水溶液 (1M， 1mL) 的混合物于 120℃， 在微波中保持 30min。将得到的悬浮液在水和乙酸乙酯之间分配， 并且将水层进一步用 乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 过滤， 并且真空中浓缩。将粗制产物用在 THF ∶ H2O(1 ∶ 1， 10mL) 中的 LiOH(0.28mmol) 处理， 并且将得到的悬浮液强力搅拌过夜。 将 悬浮液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用 MgSO4 干燥， 过滤， 并且真空中浓缩。将产物 由色谱 (5％ MeOH/DCM) 纯化。
实施例 50.
将 所 述 溴 化 咪 唑 并 吡 啶 (0.16mmol)，所 述 芳 基 硼 酸 酯 (0.16mmol)， Pd(dba)2(0.005mmol)， Xphos 配体 (0.01mmol) 和 K3PO4(0.32mmol) 在 n-BuOH ∶ H2O(5 ∶ 1， 3.6mL) 中的混合物于 120℃， 在微波中保持 0.5 小时。将反应物在真空中浓缩， 溶解于具 有 2 滴浓 H2SO4 的 10ml MeOH 中， 然后搅拌 30min。将溶液用固体 NaHCO3 中和， 用二氯甲烷 (20mL) 萃取， 并且用 MgSO4 干燥。 反应混合物在真空中浓缩， 然后用急骤色谱 (0-10％ MeOH/ DCM) 纯化。
实施例 51 ： 布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk) 抑制测定
该测定是通过过滤捕获放射性 33P 磷酸化产物。Btk， 生物素化的 SH2 肽底物 (Src 同源性 ) 与 ATP 的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生物素 蛋白琼脂糖珠。所用结合的、 放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。
测 定 的 板 是 96- 孔 聚 丙 烯 (Greiner) 和 96 孔 1.2μm 亲 水 性 PVDF 过 滤 板
(Millipore)。 在 此 处 报 道 的 浓 度 是 最 终 测 定 浓 度 ： 在 DMSO(Burdick andJackson) 中 的 10-100μM 化 合 物， 5-10nM Btk 酶 (His- 标 记 的， 全 长 )， 30μM 肽 底 物 ( 生 物 素 -Aca-AAAEEIYGEI-NH2)， 100μM ATP( 西 格 玛 )， 8mM 咪 唑 ( 西 格 玛， pH 7.2)， 8mM 甘 油 -2- 磷 酸 ( 西 格 玛 )， 200μM EGTA( 罗 氏 诊 断 (Roche Diagnostics))， 1mM MnCl2( 西 格 玛 )， 20mM MgCl2( 西 格 玛 )， 0.1mg/ml BSA( 西 格 玛 )， 2mM DTT( 西 格 玛 )， 1μCi33P ATP(Amersham)， 20 ％ 链 霉 抗 生 物 素 蛋 白 琼 脂 糖 珠 (Amersham)， 50mM EDTA(Gibco)， 2M NaCl(Gibco)， 2M NaCl w/1 ％ 磷 酸 (Gibco)， microscint-20( 铂 尔 金 爱 尔 默 (PerkinElmer))。
使用从标准的 96 孔板测定模板产生的数据， 从每个化合物的 10 个数据点计算 IC50 测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂， 每个板进行两次。典型地， 以 半对数 (half-log) 稀释化合物， 从 100μM 开始并且以 3nM 结束。对照化合物是星孢素。 在不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时， 测定总活性。使用下列方法来测定 Btk 抑 制。1) 样品制备 ： 将测试化合物以半对数增量， 在测定缓冲液 ( 咪唑， 甘油 -2- 磷酸， EGTA， MnCl2， MgCl2， BSA) 中稀释测试化合物。
2) 珠制备
a.) 通过在 500g 离心漂洗珠
b.) 用 PBS 和 EDTA 重构所述珠以产生 20％珠的浆状物 33
3) 在 30℃预温育不含底物的反应混合物 ( 测定缓冲液， DTT， ATP， P ATP) 和具有 33 底物的混合物 ( 测定缓冲液， DTT， ATP， P ATP， 肽底物 ) 达 15 分钟。
4) 为了起始测定， 在室温预温育 10μL 在酶缓冲液 ( 咪唑， 甘油 -2- 磷酸， BSA) 中 的 Btk 和 10μL 的测试化合物达 10 分钟。
5) 将 30μL 含有或不含有底物的反应混合物加入到 Btk 和化合物中。
6) 在 30℃温育 50μL 的总测定混合物达 30 分钟。
7) 将 40μL 的测定物转移到过滤板中的 150μL 珠浆状物中来终止反应。
8) 在 30 分钟后， 用下列步骤洗涤过滤板 ：
a.3x250μL NaCl
b.3x250μL NaCl， 其包含 1％磷酸
c.1x250μL H2O
9) 在 65℃干燥板 1 小时或在室温干燥板过夜
10) 将 50μL microscint-20 和计数 33P cpm 加入到闪烁计数器上。
从以 cpm 表示的原始数据计算百分比活性
百分比活性＝ ( 样品 -bkg)/( 总活性 -bkg)x100
使用一位点 (one-site) 剂量反应 S 形曲线模型从百分比活性计算 IC50
y ＝ A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x ＝化合物 (cmpd) 浓度， y ＝％活性， A ＝分钟， B ＝ max， C ＝ IC50， D ＝ 1( 希尔斜 率)
代表性结果在表 Z 中。
实施例 52 ： 在 Ramos 细胞中抑制 B- 细胞激活 -B 细胞 FLIPR 测定
通过测定测试化合物对于抗 -IgM 刺激的 B 细胞应答的影响， 证明本发明的化合物 对 B- 细胞激活的抑制。
B 细胞 FLIPR 测定是测定潜在抑制剂对于由抗 -IgM 抗体刺激导致的细胞内钙增加 的影响的、 基于细胞的功能方法。将 Ramos 细胞 ( 人 Burkitt’ s 淋巴瘤细胞系。ATCC-No. CRL-1596) 培养在生长培养基 ( 下述 ) 中。在测定前一天， 将 Ramos 细胞重悬浮在新鲜的生 6 长培养基 ( 与上相同 ) 中并且以 0.5x10 /mL 的浓度放置在组织培养瓶中。在测定当天， 对 6 细胞计数并且将其以 1x10 /mL 的浓度放入在组织培养瓶中补充了 1μM FLUO-3AM(TefLabs 目录号 0116， 在无水 DMSO 和 10 ％嵌段聚醚酸 (Pluronic acid) 中制备 ) 的生长培养基 中， 并且在 37℃ (4％ CO2) 温育 1 小时。为了去除细胞外染料， 通过离心收集细胞 (5 分钟， 6 1000rpm)， 并以 1x10 细胞 /mL 重悬在 FLIPR 缓冲液 ( 下述 ) 中， 接着以 1x105 细胞 / 孔分 配在 96- 孔聚 -D- 赖氨酸包被的黑色 / 透明的板 (BD 目录号 356692) 中。加入从 100μM 到 0.03μM 范围内的各个浓度的测试化合物 (7 个浓度， 下面详述 )， 并且使其与细胞一起在 室温温育 30 分钟。通过加入 10μg/mL 抗 -IgM(Southern Biotech， 目录号 2020-01) 刺激 2+ Ramos 细胞 Ca 信号传导并且在 FLIPR 上测量 (MolecularDevices， 使用具有在 480nM 激发
的氩激光器的 CCD 照相机捕获 96 孔板的图像 )。
介质 / 缓冲液 ：
生长培养基 ： RPMI 1640 培 养 基， 其 含 有 L- 谷 氨 酰 胺 (Invitrogen， 目录号 61870-010)， 10％胎牛血清 (FBS， Summit Biotechnology 目录号 FP-100-05) ； 1mM 丙酮酸钠 (Invitrogen 目录号 11360-070)。
FLIPR 缓冲液 ： HBSS(Invitrogen， 目录号 141175-079)， 2mM CaCl2( 西格玛， 目录 号 C-4901)， HEPES(Invitrogen， 目录号 15630-080)， 2.5mM 丙磺舒 ( 西格玛， 货号 P-8761)， 0.1％ BSA( 西格玛， 目录号 A-7906)， 11mM 葡萄糖 ( 西格玛， 目录号 G-7528)化合物稀释细节 ：
为了获得 100μM 的最高最终测定浓度， 将 24μL 的 10mM 化合物贮存溶液 ( 在 DMSO 中制备 ) 直接加入 576μL 的 FLIPR 缓冲液。将测试化合物稀释在 FLIPR 缓冲液中 ( 使用 Biomek 2000 自动移液器 ) 得到下列稀释方案 ： 赋形剂， 1.00x10-4M， 1.00x10-5， 3.16x10-6， 1.00x10-6， 3.16x10-7， 1.00x10-7， 3.16x10-8。
测定和分析 ：
使用最大 - 最小统计 ( 使用 Molecular Devices FLIPR 对照和统计输出软件， 从 由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线 ) 报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟 合 (GraphPad Prism 软件 ) 确定 IC50。
实施例 53 ： 药物组合物
用于口服给药的组合物 (A)
成分 活性成分 乳糖 硬脂酸镁
％重量 / 重量 20.0％ 79.5％ 0.5％将这些成分混合， 并且分配在胶囊中， 每个胶囊含有约 100mg ； 一个胶囊接近于总 的每日剂量。
用于口服给药的组合物 (B)
成分 活性成分 硬脂酸镁 交联羧甲纤维素钠 乳糖 PVP( 聚乙烯吡咯烷酮 )
％重量 / 重量 20.0％ 0.5％ 2.0％ 76.5％ 1.0％将这些成分混合， 并且使用溶剂如甲醇造粒。 然后将制剂干燥， 并且用合适的压片 机形成为片剂 ( 含有约 20mg 的活性化合物 )。
用于口服给药的组合物 (C)
成分％重量 / 重量104101952283 A CN 101952288说活性化合物 富马酸 氯化钠 羟苯甲酸甲酯 羟苯甲酸丙酯 粒状糖 山梨糖醇 (70％溶液 ) Veegum K( 范德比尔特公司 ) 调味剂 着色剂 蒸馏水明书1.0g 0.5g 2.0g 0.15g 0.05g 25.5g 12.85g 1.0g 0.035ml 0.5mg 适量至 100ml98/99 页
将这些成分混合， 形成口服给药的混悬液。 肠胃外制剂 (D)成分 活性成分 氯化钠 注射用水 ％重量 / 重量 0.25g 适量以等渗 100ml将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠， 以使溶 液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量， 用 0.2 微米膜过滤器过滤， 并且在无菌条件 下包装。
栓剂制剂 (E)
成分 活性成分 聚乙二醇 1000％重量 / 重量 1.0％ 74.5％105101952283 A CN 101952288说聚乙二醇 4000明书24.5％99/99 页
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合， 倾倒入含有 2.5g 总重量的模具中。 局部制剂 (F)成分 活性化合物 司盘 60 克 0.2-2 2吐温 60 矿物油 矿脂 羟苯甲酸甲酯 羟苯甲酸丙酯 BHA( 丁基化的羟基苯甲醚 ) 水
2 5 10 0.15 0.05 0.01 适量至 100已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明， 以用于阐述和理解的目 的。 对于本领域技术人员显而易见的是， 可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。 因 此， 应该理解上述说明是举例说明性的而不是限制性的。 因此， 本发明的范围不应该参考上 述说明书而确定， 而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范 围而确定。
特此， 将本文中引用的全部专利， 专利申请和出版物的全部内容通过参考并入本 文以满足全部目的到这样的程度， 就如同每个专利， 专利申请或出版物是分别指明的一样。106