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非核苷逆转录酶抑制剂
    对相关申请的交叉引用
     本申请要求 2007 年 11 月 20 日提交的美国临时申请 No.61/003,769 的利益， 其公 开内容在此以其全部引入本文作为参考。
     本申请要求 2007 年 11 月 20 日提交的美国临时申请 No.61/003,769 的利益， 其公 开内容在此以其全部引入本文作为参考。
    技术领域
     本发明涉及某些芳氧基 -、 环烷基氧基 -、 和杂环基氧基 - 吡啶类化合物和嘧啶类 化合物以及相关化合物， 和它们用于抑制 HIV 逆转录酶、 预防 HIV 感染和 HIV 复制， 用于治 疗 HIV 感染和 HIV 复制、 预防 AIDS、 治疗 AIDS 和延迟 AIDS 发作和 / 或发展 (progression) 的用途。 背景技术 反向病毒 (retrovirus)， 其表示人类免疫缺陷病毒 (HIV)， 特别是被称为 HIV 类 型 -1(HIV-1) 和类型 -2(HIV-2) 病毒的菌株， 在病因学上与被称为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的免疫抑制疾病相关。HIV 血清阳性个体最初无症状， 但是一般会发展为 AIDS 相关 配合物 (ARC)， 随后引起 AIDS。受影响的个体表现出严重的抑制免抑反应， 这使得它们对衰 弱高度敏感和最终导致致命的机会感染。HIV 通过宿主细胞进行的复制需要将病毒基因组 整合到宿主细胞的 DNA 中。因为 HIV 是反向病毒， 因此 HIV 的复制循环需要经被称为逆转 录酶 (RT) 的酶将病毒 RNA 基因组转录入 DNA 中。
     逆转录酶具有三种已知的酶功能 ： 这种酶可以充当依赖于 RNA 的 DNA 聚合酶、 核 糖核酸酶和依赖于 DNA 的 DNA 聚合酶。在其作为依赖于 RNA 的 DNA 聚合酶的功能中， RT 转 录病毒 RNA 的单链 DNA 副本。作为核糖核酸酶时， RT 破坏初始的病毒 RNA 和使刚刚形成的 DNA 从初始 RNA 中释放出来。以及作为依赖于 DNA 的 DNA 聚合酶时， RT 利用第一 DNA 链作 为模板， 形成第二互补 DNA 链。上述两个链形成双链 DNA， 通过整合酶整合到宿主细胞的基 因组中。
     众所周知， 抑制 HIV RT 酶功能的化合物将会抑制 HIV 在受感染细胞中的复制。这 些化合物可以用于预防或者治疗人类 HIV 感染。 在这些化合物中， 批准可以用于治疗 HIV 感 染和 AIDS 的化合物是 RT 抑制剂 3’ - 叠氮基 -3’ - 脱氧胸苷 (AZT)、 2′， 3′ - 双脱氧肌苷 (ddI)、 2′， 3′ - 双脱氧胞苷 (ddC)、 d4T、 3TC、 奈韦拉平、 地拉韦定、 依法韦仑和阿巴卡韦。
     虽然上述药物中的每一种在治疗 HIV 感染和 AIDS 中都是有效的， 但是， 仍然需要 开发附加的 HIV 抗病毒药物， 包括附加的 RT 抑制剂。一个具体问题就是对已知抑制剂有抗 性的变种 HIV 菌株的发展。使用 RT 抑制剂治疗 AIDS 时常常会导致对抑制剂敏感性较低的 病毒。这种抗性一般是 pol 基因的逆转录酶部分发生突变的结果。继续使用抗病毒化合物 以预防 HIV 感染将不可避免地导致新 HIV 抗性菌株的出现。据此， 特别需要对抗突变 HIV 株有效的新 RT 抑制剂。
     以下参考文献作为背景技术是令人感兴趣的 ：
     Clemo 等人， J.Chem.Soc.1954， pp.2693-2702， 公开了 4- 氧代 -3-(2- 吡啶基 ) 喹
     嗪 (pyridocoline) 系统的某些衍生物， 并且特别公开了 6- 甲基 -6’ - 苯氧基 -2， 2’ - 亚甲 基联吡啶。
     WO 2001/034578 公开了某些具有抗幽门螺杆菌活性的取代吡咯类 (azoles)( 包 括， 例如某些咪唑类和苯并咪唑类 )。 特别是， WO’ 578 公开了 1-[(3- 甲基 -4- 苯氧基 -2- 吡 啶基 ) 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 ( 参见第 40 页上的化合物 91)。
     WO 2004/085406 和相应的 US 7189718 公开了作为逆转录酶抑制剂的某些苄基哒 嗪酮类。
     WO 2005/102989 和相应的 US 7166738 公开了为非核苷逆转录酶抑制剂的某些 N- 苯基 2- 苯乙酰胺类。
     WO 2006/067587 公开了为逆转录酶调节剂的某些二芳基醚衍生物。
     US 2007/0021442 和 WO 2007/015812 公开了某些取代芳香化合物。 这些化合物都 是， 适于例如治疗经 HIV 产生的感染的 HIV 逆转录酶抑制剂。
     WO 2007/045572 和 WO 2007/045573 公开了作为非核苷逆转录酶抑制剂的某些 2-(2- 苯氧基苯基 )N- 苯乙酰胺类。
     WO 2008/076225 公开了作为 HIV 逆转录酶抑制剂的某些吲唑类、 苯并三唑类和相 关的二环化合物。 发明内容
     发明概述
     本发明涉及某些芳氧基 -、 环烷基氧基 -、 和杂环基氧基 - 吡啶类化合物和嘧啶类 化合物以及相关化合物， 和它们用于抑制 HIV 逆转录酶、 预防 HIV 感染、 治疗 HIV 感染， 和预 防、 治疗和延迟 AIDS 或 ARC 发作或发展的用途。更特别而言， 本发明包括式 I 化合物及其 药学上可接受的盐 ：
     其中 ： 环A为：其中星号 (*) 表示环 A 与 L 的连结点 ；
     R1 为 AryA， CycA 或者 HetA ；
     CycA 为碳环基， 其为 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基 (cycloalkenyl) 或者其中一个环与 另一个环稠合或者桥接的 C7-12 二环饱和或者不饱和的非芳香环系统 ； 其中所述碳环基任选 被总共 1 ～ 6 个取代基取代， 其中 ：
     (i)0 ～ 6 个取代基各自独立地为 ：
     (1) 卤素，
     (2)CN，
     (3)C1-6 烷基，
     (4)OH，
     (5)O-C1-6 烷基，
     (6)C1-6 卤代烷基，
     (7)O-C1-6 卤代烷基，
     (8)C1-6 链烯基， 或者
     (9) 被 CN 取代的 C1-6 链烯基， 和
     (ii)0 ～ 2 个取代基各自独立地为 ：
     (1)CycQ，
     (2)AryQ，
     (3)HetQ，
     (4)HetR，
     (5)J-CycQ，
     (6)J-AryQ，
     (7)J-HetQ，
     (8)J-HetR，
     (9) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C1-6 烷 基，
     (10) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6
     链烯基， 或者
     (11) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 炔基 ；
     AryA 为任选被总共 1 ～ 8 个取代基取代的芳基， 其中 ：
     (i)0 ～ 8 个取代基各自独立地为 ：
     (1)C1-6 烷基，
     (2)C1-6 卤代烷基，
     (3) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-6 烷基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 烷基、 A B A B A A A A A O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA) RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA) RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (4)C2-6 链烯基，
     (5) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C2-6 链烯基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 A B A B A A A A 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2RA、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB， (6)C2-6 炔基，
     (7) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C2-6 炔基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 烷基、 A B A B A A A A A O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA) RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA) RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (8)O-C1-6 烷基，
     (9)O-C1-6 卤代烷基，
     (10)OH，
     (11) 卤素，
     (12)CN，
     (13)NO2，
     (14)N(RA)RB，
     (15)C(O)N(RA)RB，
     (16)C(O)RA，
     (17)C(O)-C1-6 卤代烷基，
     (18)C(O)ORA，
     (19)OC(O)N(RA)RB，
     (20)SRA，
     (21)S(O)RA，
     (22)S(O)2RA，
     (23)S(O)2N(RA)RB， (24)N(RA)S(O)2RB， (25)N(RA)S(O)2N(RA)RB，(26)N(RA)C(O)RB， (27)N(RA)C(O)N(RA)RB， (28)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB， 或者 A B (29)N(R )CO2R ， 和 (ii)0 ～ 2 个取代基各自独立地为 ： (1)CycQ， (2)AryQ， (3)HetQ， (4)HetR， (5)J-CycQ， (6)J-AryQ， (7)J-HetQ， (8)J-HetR， (9) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C1-6 烷基， (10) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 链烯基， 或者
     (11) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 炔基 ；
     HetA 为任选被总共 1 ～ 8 个取代基取代的杂环基， 其中 ：
     (i)0 ～ 8 个取代基各自独立地为 ：
     (1)C1-6 烷基，
     (2)C1-6 卤代烷基， 其任选被 O-C1-6 烷基、 C(O)RA、 CO2RA、 C(O)N(RA)RB、 SRA、 S(O)RA 或 者 SO2RA 取代，
     (3) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-6 烷基， 所述取代基分别为 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 A B A B A A A A A 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (4)C2-6 链烯基，
     (5) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C2-6 链烯基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 A B A B A A A A 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2RA、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (6)C2-6 炔基，
     (7) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C2-6 炔基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 烷基、 A B A B A A A A A O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA) RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA) RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (8)O-C1-6 烷基，
     (9)O-C1-6 卤代烷基， (10)OH， (11) 氧代， (12) 卤素， (13)CN， (14)NO2， (15)N(RA)RB， (16)C(O)N(RA)RB， (17)C(O)RA， (18)C(O)-C1-6 卤代烷基， (19)C(O)ORA， (20)OC(O)N(RA)RB， (21)SRA， (22)S(O)RA， (23)S(O)2RA， (24)S(O)2N(RA)RB， (25)N(RA)S(O)2RB， (26)N(RA)S(O)2N(RA)RB， (27)N(RA)C(O)RB， (28)N(RA)C(O)N(RA)RB， (29)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB， 或者 A B (30)N(R )CO2R ， 和 (ii)0 ～ 2 个取代基各自独立地为 ： (1)CycQ， (2)AryQ， (3)HetQ， (4)HetR， (5)J-CycQ， (6)J-AryQ， (7)J-HetQ， (8)J-HetR， (9) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C1-6 烷基， (10) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 链烯基， 或者
     (11) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 炔基 ；
     每个 CycQ 独立地为 C3-8 环烷基或者 C5-8 环烯基， 其中环烷基或者环烯基任选被 1 ～ 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为卤素、 C1-6 烷基、 OH、 O-C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷
     基或者 O-C1-6 卤代烷基 ；
     每个 AryQ 独立地为苯基或者萘基， 其中苯基或者萘基任选被 1 ～ 5 个取代基取 代， 所述取代基各自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 A B A B A A A A A A B 卤代烷基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 SO2R 、 SO2N(R )R 或者 SO2N(RA) C(O)RB ；
     每个 HetQ 独立地为任选被 1 ～ 4 个取代基取代的杂芳基， 所述取代基各自独立 地为卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA、 SO2RA、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)CO2RB ；
     每个 HetR 独立地为 4- ～ 7- 元饱和或者不饱和的非芳香杂环， 其含有至少一个碳 原子和 1 ～ 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子， 其中每个 S 任选被氧化为 S(O) 或者 S(O)2， 和其中所述饱和或者不饱和杂环任选被 1 ～ 4 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为卤 素、 CN、 C1-6 烷基、 OH、 氧代、 O-C1-6 烷基、 C1-6 卤代烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA 或者 SO2RA ；
     每个 J 独立地为 ：
     (i)O，
     (ii)S，
     (iii)S(O)，
     (iv)S(O)2，
     (v)O-C1-6 亚烷基，
     (vi)S-C1-6 亚烷基，
     (vii)S(O)-C1-6 亚烷基，
     (viii)S(O)2-C1-6 亚烷基，
     (ix)N(RA)， 或者 A
     (x)N(R )-C1-6 亚烷基 ；
     R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-6 烷基，
     (3)C1-6 卤代烷基，
     (4) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-6 烷基， 所述取代基各自独立地为 OH、 O-C1-6 烷基、 A B A B A A A A A O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA) RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA) RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (5)O-C1-6 烷基， 其中烷基任选被 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 N(RA)RB、 C(O) A B A A A A A A B N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 或者 S(O)2N(R )R 取代，
     (6)O-C1-6 卤代烷基，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，(11)C(O)N(RA)RB， (12)C(O)RA， (13)C(O)-C1-6 卤代烷基， (14)C(O)ORA， (15)OC(O)RA， (16)OC(O)N(RA)RB， (17)SRA， (18)S(O)RA， (19)S(O)2RA， (20)S(O)2N(RA)RB， (21)N(RA)S(O)2RB， (22)N(RA)S(O)2N(RA)RB， (23)N(RA)C(O)RB， (24)N(RA)C(O)N(RA)RB， (25)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB， (26)N(RA)CO2RB， (27)N(RC)RD， (28)C(O)N(RC)RD， (29)OC(O)N(RC)RD， (30)S(O)2N(RC)RD， (31)N(RA)S(O)2N(RC)RD， (32)N(RA)C(O)N(RC)RD， (33)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD， (34)C3-8 环烷基， 或者 (35)O-C3-8 环烷基 ； R3 为 OH 或者独立地具有与 R2A 相同的定义 ； X 为 N 或者 C(RE) ； Y 为 N 或者 C(RF)， 条件是 X 和 Y 之一为 N 或者 X 和 Y 两者都是 N ； E R 为 H、 C1-6 烷基、 卤素、 CN 或者 C1-6 氟代烷基 ； F R 为 H、 C1-6 烷基、 卤素、 CN 或者 C1-6 氟代烷基 ； U为： (1)O， (2)S， (3)S(O)， (4)S(O)2， (5)CH2， (6)CH(CH3)， 或者 (7)C(CH3)2 ； L为：(1) 使环 A 直接连接 M 的单键， (2)O， (3)N(RA)， (4)S， (5)S(O)， (6)S(O)2， (7)CH2， (8)CH(CH3)， 或者 (9)C(CH3)2 ； M 为 CH2、 CH(CH3)、 C(CH3)2、 CH(OH) 或者 C(O)N(RA) ； Z 为 G1、 G2、 G3 或者 G4 ； G1 为 ：
     G2 是 ：
     G3 是 ：
     G4 是 ：和条件是 ：
     (a) 当 Z 为 G2 或者 G3 和环 A 为 ii-a 或者 ii-b 或者 ii-d 或者 ii-e 时， 则 L 为使环 A 直接连接 M 的单键、 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2 ； 和 M 为 CH2、 CH(CH3)、 C(CH3)2 或者 CH(OH) ； 2 3
     (b) 当 Z 为 G 或者 G 和环 A 为 ii-c 时， 则 L 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2 ； 和M为 CH2、 CH(CH3)、 C(CH3)2 或者 CH(OH) ；
     (c) 当 Z 为 G1 和环 A 为 ii-c 时， 则 L 为使环 A 直接连接 M 的单键、 CH2、 CH(CH3) 或 者 C(CH3)2 ； 和 M 为 CH2、 CH(CH3)、 C(CH3)2 或者 CH(OH) ； 和 4
     (d) 当 Z 为 G 时， 则环 A 为 ii-c ； L 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2 ； 和 M 为 C(O)N(RA) ；
     R4 和 R5 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-6 烷基，
     (3)C1-6 卤代烷基，
     (4) 被 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 S(O)2RA、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA) RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB 取代的 C1-6 烷基，
     (5)O-C1-6 烷基， 其中烷基任选被 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 N(RA)RB、 C(O) A B A A A A A A B N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 或者 S(O)2N(R )R 取代，
     (6)O-C1-6 卤代烷基，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，
     (11)C(O)N(RA)RB，
     (12)C(O)RA，
     (13)C(O)-C1-6 卤代烷基，
     (14)C(O)ORA，
     (15)OC(O)RA，
     (16)OC(O)N(RA)RB，
     (17)SRA，
     (18)S(O)RA，
     (19)S(O)2RA，
     (20)S(O)2N(RA)RB，
     (21)N(RA)S(O)2RB，
     (22)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
     (23)N(RA)C(O)RB，
     (24)N(RA)C(O)N(RA)RB，
     (25)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，
     (26)N(RA)CO2RB，
     (27)N(RC)RD，
     (28)C(O)N(RC)RD，
     (29)OC(O)N(RC)RD，
     (30)S(O)2N(RC)RD，
     (31)N(RA)S(O)2N(RC)RD，
     (32)N(RA)C(O)N(RC)RD，
     (33)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
     (34)C3-8 环烷基，
     (35)O-C3-8 环烷基，
     (36)OH， 或者
     (37) 咪唑基 ；
     R6 为 H、 C1-6 烷基、 OH、 O-C1-6 烷基、 N(RA)RB 或者 N(RC)RD ；
     R7 和 R7”各自独立地为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     R8 为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     每个 R9 为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     每个 R10 为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     n 是等于 1 或者 2 的整数 ；
     AryB 独立地具有与 AryA 相同的定义 ；
     HetB 为任选被 1 ～ 6 个取代基取代的杂芳基， 所述取代基各自独立地为 ：
     (1)C1-6 烷基，
     (2)C1-6 卤代烷基， 其任选被 O-C1-6 烷基、 C(O)RA、 CO2RA、 C(O)N(RA)RB、 SRA、 S(O)RA 或 者 SO2RA 取代，
     (3) 被 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-6 烷基， 所述取代基分别为 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 A B A B A A A A A 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA)RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
     (4)O-C1-6 烷基，
     (5)O-C1-6 卤代烷基，
     (6)OH，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，
     (11)C(O)N(RA)RB，
     (12)C(O)RA，
     (13)C(O)-C1-6 卤代烷基，(14)C(O)ORA，
     (15)OC(O)N(RA)RB，
     (16)SRA，
     (17)S(O)RA，
     (18)S(O)2RA，
     (19)S(O)2N(RA)RB，
     (20)N(RA)S(O)2RB，
     (21)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
     (22)N(RA)C(O)RB，
     (23)N(RA)C(O)N(RA)RB，
     (24)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB， 或 A B
     (25)N(R )CO2R ，
     (26)N(RC)RD，
     (27)C(O)N(RC)RD，
     (28)OC(O)N(RC)RD，
     (29)S(O)2N(RC)RD，
     (30)N(RA)S(O)2N(RC)RD，
     (31)N(RA)C(O)N(RC)RD，
     (32)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
     (33)C3-8 环烷基， 或者
     (34)O-C3-8 环烷基 ；
     每个芳基独立地为 (i) 苯基， (ii) 其中至少一个环是芳香族的 9- 或者 10- 元二环 稠合碳环系统， 或者 (iii) 其中至少一个环是芳香族的 11- ～ 14- 元三环稠合碳环系统 ；
     每个杂环基独立地为 (i)4- ～ 8- 元饱和或者不饱和单环， (ii)7- ～ 12- 元二环系 统， 或者 (iii)10- ～ 18- 元三环系统， 其中 (ii) 或者 (iii) 中的每个环独立地与其他环或 诸环稠合或者桥接， 和每个环为饱和或者不饱和的 ； 其中所述单环含有 1 ～ 4 个杂原子和平 衡数量 (balance) 的碳原子 ； 二环系统或者三环系统含有 1 ～ 8 个杂原子和平衡数量的碳 原子， 其中一个或者多个环含有一个或者多个杂原子 ； 其中杂原子选自 N、 O和S； 和其中任 何一个或者多个氮和硫杂原子任选被氧化， 和任何一个或者多个氮杂原子任选被季氮化 ；
     每个杂芳基独立地为 (i) 含有 1 ～ 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5- 或者 6- 元杂芳香环， 其中每个 N 任选呈氧化物的形式， 或者 (ii) 含有 1 ～ 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 9- 或者 10- 元杂二环稠合环系统， 其中一个或者两个环含有一个或者多个 杂原子， 至少一个环为芳香族的， 每个 N 任选呈氧化物的形式， 和非芳香族的环中的各个 S 任选为 S(O) 或者 S(O)2 ；
     每个 RA 独立地为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     每个 RB 独立地为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     每个 RC 独立地为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     每个 RD 独立地为 H 或者 C1-6 烷基 ；
     或者可供选择地每对 RC 和 RD 与它们两者都连接的氮一起形成 4- ～ 7- 元饱和或者单不饱和环， 该环除了 RC 和 RD 连接的 N 之外， 任选还含有杂原子， 其中另外的杂原子选自 N、 O和S； 其中所述环任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-6 烷基、 A A A B A C(O)R 、 C(O)OR 、 C(O)N(R )R 或者 S(O)2R ； 和其中环中任选的 S 任选呈 S(O) 或者 S(O)2 的 形式 ；
     和条件是 ：
     (A) 式 I 化合物不是 1-[(3- 甲基 -4- 苯氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H- 苯并咪唑， 和
     (B) 式 I 化合物不是 6- 甲基 -6’ - 苯氧基 -2， 2’ - 亚甲基联吡啶。
     本发明的实施方案、 各个方面和特征将在下述说明书、 实施例和所附权利要求书 中进行进一步描述或者根据这些内容将是显而易见的。发明详述
     上述式 I 化合物及其药学上可接受的盐是 HIV 逆转录酶抑制剂。所述化合物可以 在体外和体内用于抑制 HIV 逆转录酶和抑制 HIV 复制。更特别而言， 式 I 化合物抑制 HIV-1 逆转录酶的聚合酶功能。基于本发明代表性化合物在以下实施例 27 中提出的测定中的试 验， 可以得知式 I 化合物抑制 HIV-1 逆转录酶的依赖于 RNA 的 DNA 聚合酶活性。本发明的 代表性化合物还对 HIV 的对抗药物抗性形式 ( 例如， 其中逆转录酶在赖氨酸 103 →天门冬 酰胺 (K103N) 和 / 或酪氨酸 181 →半胱氨酸 (Y181C) 处具有突变的 HIV-1 突变株 ) 表现出 活性， 由此可以对当前批准的抗病毒疗法表现出降低的交叉抗药性。
     本发明的第一实施方案 ( 在本文中还另外称为 “实施方案 E1” ) 为式 I 化合物 ( 另 外和进一步简称为 “化合物 I” ) 或者其药学上可接受的盐 ； 其中 ：
     CycA 为碳环基， 其为 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基， 或者其中一个环与另一个环稠合或 者桥接的 C7-12 二环饱和或者不饱和的非芳香环系统 ； 其中所述碳环基任选被总共 1 ～ 6 个 取代基取代， 其中 ：
     (i)0 ～ 6 个取代基各自独立地为 ：
     (1) 卤素，
     (2)CN
     (3)C1-6 烷基，
     (4)OH，
     (5)O-C1-6 烷基，
     (6)C1-6 卤代烷基， 或者
     (7)O-C1-6 卤代烷基， 和
     (ii)0 ～ 2 个取代基各自独立地为 ：
     (1)CycQ，
     (2)AryQ，
     (3)HetQ，
     (4)HetR，
     (5)J-CycQ，
     (6)J-AryQ，
     (7)J-HetQ，
     (8)J-HetR，(9) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C1-6 烷基， (10) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 链烯基， 或者
     (11) 被 CycQ、 AryQ、 HetQ、 HetR、 J-CycQ、 J-AryQ、 J-HetQ 或者 J-HetR 取代的 C2-6 炔基 ；
     RE 为 H、 C1-6 烷基、 卤素或者 CN ； F
     R 为 H、 C1-6 烷基、 卤素或者 CN ；
     M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2 ； 1
     Z为G、 G2 或者 G3 ； 和条件是 ： 2
     (a) 当 Z 为 G 或者 G3 和环 A 为 ii-a 或者 ii-b 或者 ii-d 或者 ii-e 时， 则 L 为使 环 A 直接连接 M 的单键、 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 2 3
     (b) 当 Z 为 G 或者 G 和环 A 为 ii-c 时， 则 L 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和M为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 1
     (c) 当 Z 为 G 和环 A 为 ii-c 时， 则 L 为使环 A 直接连接 M 的单键、 CH2、 CH(CH3) 或 者 C(CH3)2 ； 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2 ； 4 5
     R 和 R 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-6 烷基，
     (3)C1-6 卤代烷基，
     (4) 被 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 NO2、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 S(O)2RA、 S(O)2N(RA)RB、 N(RA)C(O)RB、 N(RA)CO2RB、 N(RA)S(O)2RB、 N(RA)S(O)2N(RA) RB、 OC(O)N(RA)RB、 N(RA)C(O)N(RA)RB 或者 N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB 取代的 C1-6 烷基，
     (5)O-C1-6 烷基， 其中烷基任选被 OH、 O-C1-6 烷基、 O-C1-6 卤代烷基、 CN、 N(RA)RB、 C(O) A B A A A A A A B N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 S(O)2R 或者 S(O)2N(R )R 取代，
     (6)O-C1-6 卤代烷基，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，
     (11)C(O)N(RA)RB，
     (12)C(O)RA，
     (13)C(O)-C1-6 卤代烷基，
     (14)C(O)ORA，
     (15)OC(O)RA，
     (16)OC(O)N(RA)RB，
     (17)SRA，
     (18)S(O)RA
     (19)S(O)2RA，
     (20)S(O)2N(RA)RB，
     (21)N(RA)S(O)2RB，
     (22)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
     (23)N(RA)C(O)RB，
     (24)N(RA)C(O)N(RA)RB，
     (25)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，
     (26)N(RA)CO2RB，
     (27)N(RC)RD，
     (28)C(O)N(RC)RD，
     (29)OC(O)N(RC)RD，
     (30)S(O)2N(RC)RD，
     (31)N(RA)S(O)2N(RC)RD，
     (32)N(RA)C(O)N(RC)RD，
     (33)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
     (34)C3-8 环烷基，
     (35)O-C3-8 环烷基， 或者
     (36)OH ；
     和所有其它变量和条件如最初所定义 ( 即， 如上述发明概述中所定义 )。
     本发明的第二实施方案 ( 实施方案 E2) 为如最初所定义或者如实施方案 E1 中所 定义的式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 和条件是 ： E
     (A) 当 环 A 为 环 ii-a， X 为 C(R )， RE 为 H 或 者 C1-6 烷 基 和 Y 为 N 时， 则 G2 不 是和(B) 式 I 化合物不是 6- 甲基 -6’ - 苯氧基 -2， 2’ - 亚甲基联吡啶。
     本发明的第三实施方案 ( 实施方案 E3) 为如最初所定义或者如实施方案 E1 中所 定义的式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 和条件是 ：
     (A) 当环 A 为环 ii-a， X 为 C(RE) 和 Y 为 N 时， 则 G2 不是和(B) 式 I 化合物不是 6- 甲基 -6’ - 苯氧基 -2， 2’ - 亚甲基联吡啶。
     本发明的第四实施方案 ( 实施方案 E4) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 1 其中 R 为 AryA 或者 HetA ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第五实施方案 ( 实施方案 E5) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 1 其中 R 为 AryA ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实 施方案 E3 中所定义。
     本发明的第六实施方案 ( 实施方案 E6) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 其中 R 为 AryA， AryA 为苯基或者萘基， 其中苯基或者萘基任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所 述取代基各自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 C2-4 链烯基、 被 CN 取代的 C2-4 A B A B A 链烯基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 SO2RA、 SO2N(RA)RB 或者 SO2N(RA)C(O)RB ； 其中是 AryA 中取代基的一部分的任何 RA 或者 RB 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实 施方案 E3 中所定义。应当理解， 在该实施方案中， RA 或者 RB 在其它变量中的定义与 RA 或者 RB 在 R1 中的定义无关或者并不限于 RA 或者 RB 在 R1 中的定义 ； 即， 任何 RA 或者 RB 在其他变 量 ( 例如 R2A、 R2B、 R2C 或者 R3) 中的定义仍然为 H 或者 C1-6 烷基。
     本发明的第七实施方案 ( 实施方案 E7) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 1 其中 R 为 AryA， 其中 AryA 为任选被 1 ～ 3 个取代基取代的苯基， 其中所述取代基各自独立 地为 Cl、 Br、 F、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 氟代烷基、 CH ＝ CH-CN、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代烷 基、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 CO2CH3、 CO2CH2CH3、 SCH3、 S(O)CH3、 SO2CH3、 SO2NH2、 SO2N(H)CH3 或者 SO2N(CH3)2 ； 所有其他变量如最初所定义或者 如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。在该实施方案的第一亚实施 方案中， 所述苯基任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 氟代烷基、 CH ＝ CH-CN、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代烷基、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 CO2CH3、 SCH3、 S(O)CH3、 SO2CH3、 SO2NH2、 SO2N(H) CH3 或者 SO2N(CH3)2。
     本发明的第八实施方案 ( 实施方案 E8) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 1 其中 R 为 AryA， 其中 AryA 为任选被 1 或者 2 个取代基取代的苯基， 其中所述取代基各自独 立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OCH3 或者 OCF3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方 案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第九实施方案 ( 实施方案 E9) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ；1其中 R1 为 AryA， 其中 AryA 为其中 K1 和 K2 各自独立地为 Br、 Cl 或者 CN ；和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所 定义。在该实施方案的亚实施方案中， AryA 选自 3- 氯 -5- 氰基苯基、 3- 溴 -5- 氯苯基、 3， 5- 二氰基苯基和 3， 5- 二氯苯基。
     本发明的第十实施方案 ( 实施方案 E10) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 1 其中 R 为 AryA， 其中 AryA 为 3- 氯 -5- 氰基苯基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实 施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十一实施方案 ( 实施方案 E11) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或 者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十二实施方案 ( 实施方案 E12) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA， 其中 HetA 为如最初所定义的杂芳基， 其中杂芳基任选被总共 1 ～ 8 个如最初所定义的 HetA 中所定义的取代基取代 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施 方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十三实施方案 ( 实施方案 E13) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA， 其中 HetA 为含有 1 ～ 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5- 或者 6- 元杂芳香环， 其中每个 N 任选呈氧化物的形式， 其中杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取 代， 所述取代基各自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 C2-4 链烯基、 被 CN 取代 A B A B A 的 C2-4 链烯基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 SO2RA、 SO2N(RA)RB 或者 SO2N(RA)C(O)RB ； 其中是 HetA 一部分的任何 RA 或者 RB 为 H 或 者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施 方案 E3 中所定义。
     本发明的第十四实施方案 ( 实施方案 E14) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA， 其中 HetA 为杂芳香环， 其选自呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶 基、 吡嗪基和哒嗪基， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独立 地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 C2-4 链烯基、 被 CN 取代的 C2-4 链烯基、 OH、 O-C1-4 A B A B A A A A A A 烷基、 O-C1-4 卤代烷基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 SO2R 、 SO2N(R )RB 或 者 SO2N(RA)C(O)RB ； 其中是 HetA 一部分的任何 RA 或者 RB 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变 量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十五实施方案 ( 实施方案 E15) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA， 其中 HetA 为杂芳香环， 其选自呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑 基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧 啶基、 吡嗪基和哒嗪基， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独 立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 氟代烷基、 CH ＝ CH-CN、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代 烷基、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 CO2CH3、 SCH3、 S(O) CH3、 SO2CH3、 SO2NH2、 SO2N(H)CH3 或者 SO2N(CH3)2 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施 方案 E1 或者实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十六实施方案 ( 实施方案 E16) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R1 为 HetA， 其中 HetA 是为吡啶基或者嘧啶基的杂芳香环， 其中所述杂芳香环任选 被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CH3、 CF3、 OCH3、 OCF3、 NH2、 N(H) CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 CO2CH3、 SCH3、 S(O)CH3、 SO2CH3、 SO2NH2、 SO2N(H)CH3 或者 SO2N(CH3) ； 和所有其他变量如最初所定义或者如实施方案 E1 或者 实施方案 E2 或者实施方案 E3 中所定义。
     本发明的第十七实施方案 ( 实施方案 E17) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 ：
     R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-4 烷基，
     (3)C1-4 氟代烷基，
     (4) 被 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代烷基、 CN、 NO2、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA或者 S(O)2RA 取代的 C1-6 烷基，
     (5)O-C1-4 烷基，
     (6)O-C1-4 氟代烷基，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，
     (11)C(O)N(RA)RB，
     (12)C(O)RA，
     (13)C(O)-C1-4 氟代烷基，
     (14)C(O)ORA，
     (15)S(O)2RA ；
     (16)N(RC)RD，
     (17)C(O)N(RC)RD，
     (18)C3-6 环烷基， 或者
     (19)O-C3-6 环烷基 ；
     R3 为 ：
     (1)H，
     (2)OH，
     (3)C1-4 烷基，
     (4)C1-4 氟代烷基，
     (5) 被 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代烷基、 CN、 NO2、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA 或者 S(O)2RA 取代的 C1-6 烷基，
     (6)O-C1-4 烷基，
     (7)O-C1-4 氟代烷基，
     (8) 卤素，
     (9)CN，
     (10)NO2，
     (11)N(RA)RB，
     (12)C(O)N(RA)RB，
     (13)C(O)RA，
     (14)C(O)-C1-4 氟代烷基，
     (15)C(O)ORA，
     (16)S(O)2RA ；
     (17)N(RC)RD，
     (18)C(O)N(RC)RD，
     (19)C3-6 环烷基， 或者
     (20)O-C3-6 环烷基 ；
     其中是 R2A、 R2B、 R2C 一部分的任何 RA 或者 RB， 或者 R3 为 H 或者 C1-4 烷基 ；其中是 R2A、 R2B、 R2C 一部分的任何一对 RC 和 RD 或者 R3 与该配对连接的 N 一起形成 氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或者硫代吗啉基 ； 其中任何上述环任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-4 烷基、 C(O)-C1-4 烷基、 C(O)O-C1-4 烷基 或者 S(O)2-C1-4 烷基 ； 和其中硫代吗啉基中的 S 任选呈 S(O) 或者 S(O)2 的形式 ；
     和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第十八实施方案 ( 实施方案 E18) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 ：
     R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-4 烷基，
     (3)CF3，
     (4)CH2CF3，
     (5)CH2OH，
     (6)CH2O-C1-4 烷基，
     (7)CH2CN，
     (8)CH2N(RA)RB，
     (9)CH2C(O)N(RA)RB，
     (10)CH2C(O)RA，
     (11)CH2CO2RA，
     (12)CH2S(O)2RA，
     (13)O-C1-4 烷基，
     (14)OCF3，
     (15)Cl，
     (16)Br，
     (17)F，
     (18)CN，
     (19)NO2，
     (20)N(RA)RB，
     (21)C(O)N(RA)RB，
     (22)C(O)RA，
     (23)C(O)-C1-4 氟代烷基，
     (24)C(O)ORA，
     (25)S(O)2RA，
     (38) 环丙基， 或者 (39)O- 环丙基 ； V 为 H、 CH3、 C(O)CH3、 C(O)OCH3 或者 S(O)2CH3 ； 3 R 为： (1)H， (2)OH， (3)C1-4 烷基， (4)CF3， (5)O-C1-4 烷基， (6)OCF3，(7)Cl，
     (8)Br，
     (9)F，
     (10)CN，
     (11)NO2，
     (12)N(RA)RB，
     (13)C(O)N(RA)RB，
     (14)C(O)RA，
     (15)C(O)CF3，
     (16)C(O)ORA，
     (17)OC(O)RA，
     (18)SRA，
     (19)S(O)2RA， 或者
     (20)S(O)2N(RA)RB ； 和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案 中所定义。
     本发明的第十九实施方案 ( 实施方案 E19) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 ：
     R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-3 烷基，
     (3)CF3，
     (4)CH2CF3，
     (5)CH2OH，
     (6)CH2OCH3，
     (7)CH2CN，
     (8)CH2NH2，
     (9)CH2N(H)CH3，
     (10)CH2N(CH3)2，
     (11)CH2C(O)NH2，
     (12)CH2C(O)N(H)CH3，
     (13)CH2C(O)N(CH3)2，
     (14)CH2C(O)CH3，
     (15)CH2CO2CH3，
     (16)CH2S(O)2CH3，
     (17)O-C1-3 烷基，
     (18)OCF3，
     (19)Cl，
     (20)Br，
     (21)F，(22)CN， (23)NO2， (24)NH2， (25)N(H)CH3， (26)N(CH3)2， (27)C(O)NH2， (28)C(O)N(H)CH3， (29)C(O)N(CH3)2， (30)C(O)CH3， (31)C(O)CF3， (32)CO2CH3， 或者 (33)S(O)2CH3 ； R3 为 ： (1)H， (2)OH， (3)C1-3 烷基， (4)CF3， (5)O-C1-3 烷基， (6)OCF3， (7)Cl， (8)Br， (9)F， (10)CN， (11)NO2， (12)NH2， (13)N(H)CH3， (14)N(CH3)2， (15)C(O)NH2， (16)C(O)N(H)CH3， (17)C(O)N(CH3)2， (18)C(O)H， (19)C(O)CH3， (20)C(O)CF3， (21)C(O)OCH3， (22)OC(O)CH3， (23)SCH3， (24)S(O)CH3， (25)S(O)2CH3， 或者 (26)S(O)2NH2 ； 和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。 本发明的第二十实施方案 ( 实施方案 E20) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 H、 CH3、 CH2CH3、 CF3、 OCH3、 OCF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； R3 为 H、 OH、 CH3、 CH2CH3、 CF3、 OCH3、 OCF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所定义或者如 任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十一实施方案 ( 实施方案 E21) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； R3 为 H、 OH、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十二实施方案 ( 实施方案 E22) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； R3 为 H、 OH、 CH3 或者 F ； 和 所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十三实施方案 ( 实施方案 E23) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R2A、 R2B 和 R2C 各自独立地为 H、 Cl 或者 F ； R3 为 H、 OH、 CH3、 Cl 或者 F ； 和所有其他 变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十四实施方案 ( 实施方案 E24) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R2B 和 R2C 各自独立地为 H、 CH3、 CF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。在该实施方案的亚实施方案中， R2B 和 R2C 各 自独立地为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN。在该实施方案的另一亚实施方案中， R2B 为 H、 CH3、 CF3 2C 或者 Cl ； 和 R 为 H、 CH3 或者 Cl。
     本发明的第二十五实施方案 ( 实施方案 E25) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RE 和 RF 各自独立地为 H、 C1-4 烷基、 Br、 Cl、 F、 CN 或者 C1-4 氟代烷基 ； 和所有其他 变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。在该实施方案的亚实施方案 中， RE 和 RF 各自独立地为 H、 C1-4 烷基、 Br、 Cl、 F、 CN 或者 CF3。在该实施方案的另一亚实施 E F 方案中， R 和 R 各自独立地为 H、 CH3、 Br、 Cl、 F、 CN 或者 CF3。
     本发明的第二十六实施方案 ( 实施方案 E26) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RE 和 RF 各自独立地为 H、 C1-4 烷基、 Br、 Cl、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十七实施方案 ( 实施方案 E27) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RE 和 RF 各自独立地为 H、 CH3、 Br、 Cl、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所定义 或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十八实施方案 ( 实施方案 E28) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RE 和 RF 各自独立地为 H、 Br、 Cl、 F 或者 CN ； 和所有其他变量如最初所定义或者 如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第二十九实施方案 ( 实施方案 E29) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RE 和 RF 各自独立地为 H、 Br、 Cl 或者 F ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十实施方案 ( 实施方案 E30) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐， 其中式 I 化合物为式 II 化合物 ( 另外称为 “化合物 II” )：
     其中 X 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ； 和 Y 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3)， 条件是 X 和 Y 之一为 N 或者 X 和 Y 两者都为 N ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。 在该 实施方案的亚实施方案中， 在化合物 II 中， X为N； 和 Y 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3)。在另一亚实施方案中， X 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ； 和 Y 为 N。
     本发明的第三十一实施方案 ( 实施方案 E31) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中式 I 化合物为式 II 化合物， 其中 X 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN) ； 和 Y 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN)， 条件是 X 和 Y 之 一为 N 或者 X 和 Y 两者都为 N ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方 案中所定义。在该实施方案的亚实施方案中， 在化合物 II 中， X为N； 和 Y 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN)。在该实施方案的另一亚实施方案中， 在化合物 II 中， X为 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) N； 和 Y 为 CH、 C(Cl) 或者 C(F)。在另一亚实施方案中， X 为 CH、 C(CH3)、 或者 C(CN) ； 和 Y 为 N。在另一亚实施方案中， X 为 CH、 C(Cl) 或者 C(F) ； 和 Y 为 N。
     本发明的第三十二实施方案 ( 实施方案 E32) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为使 M 直接连接在环 A 上的单键、 O、 N(H)、 N(CH3)、 CH2 或者 CH(CH3) ； M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 CH(OH) ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定 义。
     本发明的第三十三实施方案 ( 实施方案 E33) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为使 M 直接连接在环 A 上的单键、 O、 N(H)、 N(CH3)、 CH2 或者 CH(CH3) ； M 为 CH2
     或者 CH(CH3) ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十四实施方案 ( 实施方案 E34) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为使 M 直接连接在环 A 上的单键、 O、 N(H) 或者 CH2 ； M 为 CH2 或者 CH(OH) ； 和所 有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十五实施方案 ( 实施方案 E35) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 M 为 CH2 ； 和所有其他变量 的盐 ； 其中 L 为使 M 直接连接在环 A 上的单键、 O、 N(H) 或者 CH2 ； 如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十六实施方案 ( 实施方案 E36) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为 O、 N(H) 或者 CH2 ； M 为 CH2 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种 先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十七实施方案 ( 实施方案 E37) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为使环 A 直接连接在 M 上的单键、 CH2 或者 CH(CH3) ； M 为 CH2 或者 CH(CH3) ； 和 所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十八实施方案 ( 实施方案 E38) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为 CH2 ； M 为 CH2 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第三十九实施方案 ( 实施方案 E39) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 L 为 CH2 或者 CH(CH3) ； M 为 C(O)NH 或者 C(O)N(CH3) ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十实施方案 ( 实施方案 E40) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐， 其中 Z 为 G1 或者 G2 ；
     G1 是 ：
     G2 是 ：和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十一实施方案 ( 实施方案 E41) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 Z 为 G1 或者 G2 ；
     G1 为 ：
     G2 为 ：
     和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。 本发明的第四十二实施方案 ( 实施方案 E42) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐， 其中 Z为 G1， 其为 ：和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十三实施方案 ( 实施方案 E43) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐， 其中 Z 为 G1， 其为 ：和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十四实施方案 ( 实施方案 E44) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐， 其中 Z 为 G4， 其为 ：和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。 本发明的第四十五实施方案 ( 实施方案 E45) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 R4 和 R5 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-4 烷基，
     (3)C1-4 氟代烷基，
     (4) 被 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 氟代烷基、 CN、 NO2、 N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA 或者 S(O)2RA 取代的 C1-6 烷基，
     (5)O-C1-4 烷基，
     (6)O-C1-4 氟代烷基，
     (7) 卤素，
     (8)CN，
     (9)NO2，
     (10)N(RA)RB，
     (11)C(O)N(RA)RB，
     (12)C(O)RA，
     (13)C(O)-C1-4 氟代烷基，
     (14)C(O)ORA，
     (15)S(O)2RA ；
     (16)N(RC)RD，
     (17)C(O)N(RC)RD，
     (18)C3-6 环烷基，
     (19)O-C3-6 环烷基， 或者
     (20)OH， 或者
     (21) 咪唑基 ；
     任何是 R4 或者 R5 一部分的 RA 或者 RB 为 H 或者 C1-4 烷基 ；
     任何是 R4 或者 R5 一部分的 RC 和 RD 的配对与该配对连接的 N 合起来形成氮杂环 丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或者硫代吗啉基 ； 其中任何上述环任选被 1 或 者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-4 烷基、 C(O)RA、 C(O)ORA、 C(O)N(RA)RB 或者 S(O)2RA ； 和其中硫代吗啉基中的 S 任选呈 S(O) 或者 S(O)2 的形式 ；
     和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。在实施 方案 E45 的第一亚实施方案中， R4 和 R5 各自独立地选自如实施方案 E45 中最初定义的基团 (1) ～ (20)( 即， 该亚实施方案排除 (21) 咪唑基 ) ； 和所有其他变量如实施方案 E45 中最初 所定义。
     本发明的第四十六实施方案 ( 实施方案 E46) 为式 I 化合物或者其药学上可接受
     的盐， 其中 R4 和 R5 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-4 烷基，
     (3)CF3，
     (4)CH2CF3，
     (5)CH2OH，
     (6)CH2O-C1-4 烷基，
     (7)CH2CN，
     (8)CH2N(RA)RB，
     (9)CH2C(O)N(RA)RB，
     (10)CH2C(O)RA，
     (11)CH2CO2RA，
     (12)CH2S(O)2RA，
     (13)O-C1-4 烷基，
     (14)OCF3，
     (15)Cl，
     (16)Br，
     (17)F，
     (18)CN，
     (19)NO2，
     (20)N(RA)RB，
     (21)C(O)N(RA)RB，
     (22)C(O)RA，
     (23)C(O)-C1-4 氟代烷基，
     (24)C(O)ORA，
     (25)S(O)2RA，
     (38) 环丙基，
     (39)O- 环丙基， 或者
     (40)OH， 或者
     (41) 咪唑基 ；
     每个 T1 独立地为 H、 C1-4 烷基、 C(O)RA、 C(O)O RA、 C(O)N(RA)RB 或者 S(O)2RA ；
     和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。 在该实施 1 方案的第一亚实施方案中， 每个 T 独立地为 H、 C1-4 烷基、 C(O)-C1-4 烷基、 C(O)O-C1-4 烷基、 C(O)N(-C1-4 烷基 )2 或者 S(O)2-C1-4 烷基。在该实施方案的第二亚实施方案中， 每个 T1 独立 地为 H、 CH3、 C(O)CH3、 C(O)OCH3、 C(O)N(CH3)2 或者 S(O)2CH3。在实施方案 E46 的第三亚实施 4 5 方案中， R 和 R 各自独立地选自如实施方案 E46 中最初定义的基团 (1) ～ (40)( 即， 该亚
     实施方案排除 (41) 咪唑基 ) ； 和所有其他变量如实施方案 E46 中最初所定义或者如第一和 第二亚实施方案中任一所定义。
     本发明的第四十七实施方案 ( 实施方案 E47) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 R4 和 R5 各自独立地为 ：
     (1)H，
     (2)C1-3 烷基，
     (3)CF3，
     (4)CH2CF3，
     (5)CH2OH，
     (6)CH2OCH3，
     (7)CH2CN，
     (8)CH2NH2，
     (9)CH2N(H)CH3，
     (10)CH2N(CH3)2，
     (11)CH2C(O)NH2，
     (12)CH2C(O)N(H)CH3，
     (13)CH2C(O)N(CH3)2，
     (14)CH2C(O)CH3，
     (15)CH2CO2CH3，
     (16)CH2S(O)2CH3，
     (17)O-C1-3 烷基，
     (18)OCF3，
     (19)Cl，
     (20)Br，
     (21)F，
     (22)CN，
     (23)NO2，
     (24)NH2，
     (25)N(H)CH3，
     (26)N(CH3)2，
     (27)C(O)NH2，
     (28)C(O)N(H)CH3，
     (29)C(O)N(CH3)2，
     (30)C(O)CH3，
     (31)C(O)CF3，
     (32)CO2CH3，
     (33)S(O)2CH3， 或者
     (34)OH ； 和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十八实施方案 ( 实施方案 E48) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐 ； 其中 R4 和 R5 各自独立地为 H、 CH3、 CH2CH3、 CF3、 OCH3、 OCF3、 Cl、 Br、 F、 CN、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2 或者 OH ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第四十九实施方案 ( 实施方案 E49) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R4 为 H、 CH3、 CF3、 OCH3、 OCF3、 Cl、 Br、 F、 CN 或者 NH2 ； R5 为 H ； 和所有其他变量如最 初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十实施方案 ( 实施方案 E50) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R4 为 H 或者 NH2 ； R5 为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施 方案中所定义。
     本发明的第五十一实施方案 ( 实施方案 E51) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R4 为 H、 CH3、 Cl 或者 Br ； R5 为 H、 Cl、 Br、 S(O)2NH2 或者 C(O)NH2 ； 和条件是 R4 和 R5 两者不都是 H(R4 and R5 arenot both H) ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十二实施方案 ( 实施方案 E52) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 R6 为 ：
     (1)H，
     (2)C1-4 烷基，
     (3)OH，
     (4)O-C1-4 烷基，
     (5)NH2，
     (6)N(H)-C1-4 烷基，
     (7)N(-C1-4 烷基 )2， 或者
     (8) 选自 1- 氮杂环丁烷基、 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 1- 哌嗪基、 1- 氮杂环庚烷基、 4- 吗啉基和 4- 硫代吗啉基的饱和杂环， 其中环中的 S 任选为 S(O) 或者 S(O)2， 其中所述杂 环任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-4 烷基、 C(O)-C1-4 烷基、 C(O) O-C1-4 烷基 C(O)NH2、 C(O)NH(-C1-4 烷基 )、 C(O)N(-C1-4 烷基 )2 或者 S(O)2-C1-4 烷基 ； 和所有 其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十三实施方案 ( 实施方案 E53) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 R6 为 ：
     (1)H，
     (2)C1-3 烷基，
     (3)OH，
     (4)C(O)N(H)CH3，
     (29)C(O)N(CH3)2，
     (30)C(O)CH3，
     (32)CO2CH3，
     (33)S(O)2CH3， 或者
     其 中 T2 为 CH3、 C(O)CH3、 C(O)OCH3、 C(O)N(CH3)2 或 者S(O)2CH3，
     或者
     和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十四实施方案 ( 实施方案 E54) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H 或者 C1-3 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施 方案中所定义。
     本发明的第五十五实施方案 ( 实施方案 E55) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中 所定义。
     本发明的第五十六实施方案 ( 实施方案 E56) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十七实施方案 ( 实施方案 E57) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7” 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十八实施方案 ( 实施方案 E58) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 为 H 或者 C1-4 烷基和 R7”为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种 先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十九实施方案 ( 实施方案 E59) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7”各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十实施方案 ( 实施方案 E60) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R7 为 H 或者 CH3 和 R7”为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实 施方案中所定义。
     本发明的第六十一实施方案 ( 实施方案 E61) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7”都为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中
     所定义。 本发明的第六十二实施方案 ( 实施方案 E62) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 AryB 为苯基或者萘基， 其中所述苯基或者萘基任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述 取代基各自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷 A B A B A A A A A A B 基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 SO2R 、 SO2N(R )R 或者 SO2N(RA)C(O)RB ； 属于 AryB 中取代基一部分的任何 RA 或者 RB 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十三实施方案 ( 实施方案 E63) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 AryB 为苯基， 其任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O) CH3、 C(O)CF3、 CO2CH3、 S(O)2CH3 或者 SO2NH2 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种 先前实施方案所定义。
     本发明的第六十四实施方案 ( 实施方案 E64) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 AryB 为苯基， 其任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3 或者 OCF3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施 方案中所定义。
     本发明的第六十五实施方案 ( 实施方案 E65) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 HetB 为选自吡咯基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吡 啶、 嘧啶和吡嗪的杂芳香环， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各 自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷基、 N(RA) RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 SO2RA、 SO2N(RA)RB、 SO2N(RA)C(O)RB 或者 OH ； 属于 A B HetB 中取代基中一部分的任何 R 或者 R 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定 义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第六十六实施方案 ( 实施方案 E66) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 HetB 为选自吡咯基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吡 啶、 嘧啶和吡嗪的杂芳香环， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各 自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H) CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 C(O)CF3、 CO2CH3、 S(O)2CH3 或者 SO2NH2 ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第六十七实施方案 ( 实施方案 E67) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 HetB 为吡啶基， 其任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3 或者 OCF3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前 实施方案中所定义。
     本发明的第六十八实施方案 ( 实施方案 E68) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RA 和 RB 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十九实施方案 ( 实施方案 E69) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RA 和 RB 各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十实施方案 ( 实施方案 E70) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐， 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 或者可供选择地和独立地每对 RC 和 RD 与它 们两者都连接的 N 原子合起来形成任选含有除连接 RC 和 RD 的氮之外的 1 个选自 N、 O和S 的杂原子的 4- ～ 7- 元饱和单环， 其中 S 任选被氧化为 S(O) 或者 S(O)2 ； 和其中所述单环任 选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-4 烷基、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 C(O) A A OR 或者 S(O)2R ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第七十一实施方案 ( 实施方案 E71) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 或者可供选择地和独立地每对 RC 和 RD 与 它们两者都连接的 N 原子合起来形成选自 和 的饱和单环 ； 和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     (2)C1-3 烷基，
     (3)OH，
     (4)C(O)N(H)CH3，
     (29)C(O)N(CH3)2，
     (30)C(O)CH3，
     (32)CO2CH3，
     (33)S(O)2CH3， 或者
    其 中 T2 为 CH3、 C(O)CH3、 C(O)OCH3、 C(O)N(CH3)2 或 者S(O)2CH3，
    或者
    和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十四实施方案 ( 实施方案 E54) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H 或者 C1-3 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施 方案中所定义。
     本发明的第五十五实施方案 ( 实施方案 E55) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中 所定义。
     本发明的第五十六实施方案 ( 实施方案 E56) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R6 为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十七实施方案 ( 实施方案 E57) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7” 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十八实施方案 ( 实施方案 E58) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 为 H 或者 C1-4 烷基和 R7”为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种 先前实施方案中所定义。
     本发明的第五十九实施方案 ( 实施方案 E59) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7”各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十实施方案 ( 实施方案 E60) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐； 其中 R7 为 H 或者 CH3 和 R7”为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实 施方案中所定义。
     本发明的第六十一实施方案 ( 实施方案 E61) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R7 和 R7”都为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中
     所定义。 本发明的第六十二实施方案 ( 实施方案 E62) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 AryB 为苯基或者萘基， 其中所述苯基或者萘基任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述 取代基各自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷 A B A B A A A A A A B 基、 N(R )R 、 C(O)N(R )R 、 C(O)R 、 CO2R 、 SR 、 S(O)R 、 SO2R 、 SO2N(R )R 或者 SO2N(RA)C(O)RB ； 属于 AryB 中取代基一部分的任何 RA 或者 RB 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十三实施方案 ( 实施方案 E63) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 AryB 为苯基， 其任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H)CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O) CH3、 C(O)CF3、 CO2CH3、 S(O)2CH3 或者 SO2NH2 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种 先前实施方案所定义。
     本发明的第六十四实施方案 ( 实施方案 E64) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 AryB 为苯基， 其任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3 或者 OCF3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施 方案中所定义。
     本发明的第六十五实施方案 ( 实施方案 E65) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 HetB 为选自吡咯基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吡 啶、 嘧啶和吡嗪的杂芳香环， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各 自独立地为卤素、 CN、 NO2、 C1-4 烷基、 C1-4 卤代烷基、 OH、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 卤代烷基、 N(RA) RB、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 CO2RA、 SRA、 S(O)RA、 SO2RA、 SO2N(RA)RB、 SO2N(RA)C(O)RB 或者 OH ； 属于 A B HetB 中取代基中一部分的任何 R 或者 R 为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定 义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第六十六实施方案 ( 实施方案 E66) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 HetB 为选自吡咯基、 吡唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吡 啶、 嘧啶和吡嗪的杂芳香环， 其中所述杂芳香环任选被 1 ～ 3 个取代基取代， 所述取代基各 自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3、 OCF3、 NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 C(O)NH2、 C(O)N(H) CH3、 C(O)N(CH3)2、 C(O)CH3、 C(O)CF3、 CO2CH3、 S(O)2CH3 或者 SO2NH2 ； 和所有其他变量如最初所 定义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第六十七实施方案 ( 实施方案 E67) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 HetB 为吡啶基， 其任选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 Cl、 Br、 F、 CN、 CH3、 CF3、 OH、 OCH3 或者 OCF3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前 实施方案中所定义。
     本发明的第六十八实施方案 ( 实施方案 E68) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RA 和 RB 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第六十九实施方案 ( 实施方案 E69) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RA 和 RB 各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十实施方案 ( 实施方案 E70) 为式 I 化合物或者其药学上可接受的 盐， 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 或者可供选择地和独立地每对 RC 和 RD 与它 们两者都连接的 N 原子合起来形成任选含有除连接 RC 和 RD 的氮之外的 1 个选自 N、 O和S 的杂原子的 4- ～ 7- 元饱和单环， 其中 S 任选被氧化为 S(O) 或者 S(O)2 ； 和其中所述单环任 选被 1 或者 2 个取代基取代， 所述取代基各自独立地为 C1-4 烷基、 C(O)N(RA)RB、 C(O)RA、 C(O) A A OR 或者 S(O)2R ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案所定义。
     本发明的第七十一实施方案 ( 实施方案 E71) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐， 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 或者可供选择地和独立地每对 RC 和 RD 与 它们两者都连接的 N 原子合起来形成选自 和 的饱和单环 ； 和所有其它变量如最初所定义或者如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十二实施方案 ( 实施方案 E72) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任 何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十三实施方案 ( 实施方案 E73) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 RC 和 RD 各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何一 种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十四实施方案 ( 实施方案 E74) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R8、 R9 和 R10 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和所有其他变量如最初所定义或者 如任何一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十五实施方案 ( 实施方案 E75) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R8、 R9 和 R10 各自独立地为 H 或者 CH3 ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何 一种先前实施方案中所定义。
     本发明的第七十六实施方案 ( 实施方案 E76) 为式 I 化合物或者其药学上可接受 的盐 ； 其中 R8 为 H 或者 CH3 ； R9 和 R10 两者都为 H ； 和所有其他变量如最初所定义或者如任何 一种先前实施方案中所定义。
     除非明确表明与此相反或者否则从上下文中显然可见， 在发明概述中化合物 I 定 义中所述的条件适用于本文先前和随后的实施方案。 根据上下文可以明显看出， 例如， 当实 施方案 E40 ～ E43 中任何一种实施方案结合到如最初所定义的化合物 I 的定义中时， 条件 A 和条件 B 都不适用， 然而与 L、 M 和 Z 定义相关的条件 a、 b 和 c 将适用。此外， 在任何实施 方案反过来参考和结合实施方案 E2 或者实施方案 E3 的程度时， 其包括其中所提出的条件 A 和 B。然而， 应当理解， 条件中变量的定义可以进行适当调整以反映被合并到其中的实施 方案中变量的定义。例如， 当实施方案 E61( 即， R7 和 R7”两者都是 H) 被结合入实施方案 E3 中时， 所述条件可以被调整为如下—和条件是 ：
     (A) 当环 A 为环 ii-a， X 为 C(RE) 和 Y 为 N 时， 则 G2 不是和
     (B) 式 I 化合物不是 6- 甲基 -6’ - 苯氧基 -2， 2’ - 亚甲基联吡啶。 作为另一实例， 当实施方案 E31( 即， 化合物为式 II 化合物 ) 被结合入如实施方案E1 所定义的化合物 I 的定义中时， 与 L、 M 和 Z 的定义相关的条件适用于其中和可以调整为 2 3 如下—和条件是 ： (a) 当 Z 为 G 或者 G 时， 则 L 为使 X 和 Y 之间的环碳直接连接到 M 上的 单键、 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2。
     作为另一实例， 当实施方案 E41 被结合入如实施方案 E1 中所定义的化合物 I 的定 义中时， 与 L、 M 和 Z 的定义相关的条件适用于其中和可以调整如下—和条件是 ：
     (a) 当 Z 为 G2 和环 A 为 ii-a 或者 ii-b 或者 ii-d 或者 ii-e 时， 则 L 为使环 A 直 接连接在 M 上的单键、 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 2
     (b) 当 Z 为 G 和 环 A 为 ii-c 时， 则 L 为 CH2、 CH(CH3) 或 者 C(CH3)2， 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 1
     (c) 当 Z 为 G 和环 A 为 ii-c 时， 则 L 为使环 A 直接连接在 M 上的单键、 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2， 和 M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 C(CH3)2。
     本发明化合物的第一类别 ( 在本文中另外称为类别 C1) 包括式 II 化合物及其药 学上可接受的盐， 其中 ： 1
     R 如实施方案 E6 中所定义 ；
     R2A 和 V( 属于 R2A 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E18 中所定义 ；
     R3 如实施方案 E18 中所定义 ；
     X 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ；
     Y 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ； 和条件是 X 和 Y 之一为 N 或者 X 和 Y 两者都为 N ；
     L 为 使 X 和 Y 之 间 的 环 碳 直 接 连 接 在 M 上 的 单 键、 O、 N(H)、 N(CH3)、 CH2 或 者 CH(CH3) ；
     M 为 CH2、 CH(CH3) 或者 CH(OH) ； 1
     Z、 G 和 G2 各自如实施方案 E41 中所定义 ( 其中与 L、 M 和 Z 定义相关的条件改良 2 成如下 ： 和条件是， 当 Z 为 G 时， 则 L 为使 X 和 Y 之间的环碳直接连接在 M 上的单键、 CH2 或 者 CH(CH3)， 和 M 为 CH2 或者 CH(CH3)) ； 4
     R、 R5 和 T1( 其属于 R4 和 R5 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E46 中所定义 ；
     R6 如实施方案 E52 中所定义 ；
     R7 为 H 或者 C1-4 烷基 ；
     每个 RA 独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和 B
     每个 R 独立地为 H 或者 C1-4 烷基。
     第一类别的第一亚类别 ( 在本文中另外称为 “亚类别 C1-S1” ) 包括式 II 化合物 及其药学上可接受的盐， 其中 ：
     X 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN) ；
     Y 为 N、 CH、 C(-C1-4 烷基 )、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN) ；
     M 为 CH2 或者 CH(CH3) ；
     和所有其他变量如最初在类别 C1 中所定义。
     第一类别的第二亚类别 ( 亚类别 C1-S2) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 R4、 R5 和 T1 各自如实施方案 E46 的第三亚实施方案中所定义 ； 和所有其他变量如最 初在类别 C1 中所定义。本发明化合物的第二类别 ( 类别 C2) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的盐， 其中： R1 如实施方案 E7 中所定义 ；
     R2A 如实施方案 E19 中所定义 ；
     R3 如实施方案 E19 中所定义 ；
     X 为 N， 和 Y 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ； 或者
     Y 为 N， 和 X 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F)、 C(CN) 或者 C(CF3) ；
     L 为使 X 和 Y 之间的环碳直接连接在 M 上的单键、 O、 N(H) 或者 CH2 ；
     M 为 CH2 或者 CH(OH) ；
     Z 为 G1， 和 G1 如实施方案 E42 中所定义 ；
     R4 和 R5 和各自如实施方案 E47 中所定义 ； 和 7
     R 为 H 或者 CH3。
     第二类别的第一亚类别 ( 亚类别 C2-S1) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 ：
     R1 如实施方案 E7 的第一亚实施方案中所定义 ；
     X 为 N， 和 Y 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN) ； 或者
     Y 为 N， 和 X 为 CH、 C(CH3)、 C(Br)、 C(Cl)、 C(F) 或者 C(CN) ；
     M 为 CH2 ；
     和所有其他变量如最初在类别 C2 中所定义。
     本发明化合物的第三类别 ( 类别 C3) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的盐， 其 中：
     R1 为 AryA， 其为 3- 氯 -5- 氰基苯基 ； 2A
     R 为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 3
     R 为 H、 OH、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ；
     X 为 N， 和 Y 为 CH、 C(Cl) 或者 C(F) ； 或者 Y 为 N， 和 X 为 CH、 C(Cl) 或者 C(F) ；
     Z 如实施方案 E43 中所定义 ； 和 4
     R 为 H 或者 NH2。
     第三类别的第一亚类别 ( 亚类别 C3-S1) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 ：
     R3 为 H、 OH、 CH3 或者 F ；
     L 为 O、 N(H) 或者 CH2 ；
     M 为 CH2 ；
     和所有其他变量如最初在类别 C3 中所定义。
     本发明化合物的第四类别 ( 类别 C4) 包括式 III 化合物 ：
     及其药学上可接受的盐， 其中 ： 1
     R 如实施方案 E6 中所定义 ；
     R2B、 R2C 和 V( 其属于 R2B 和 R2C 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E18 中所定义 ；
     RF 为 H、 C1-4 烷基、 Br、 Cl、 F 或者 CN ；
     L 为使环氮直接连接在 M 上的单键、 CH2 或者 CH(CH3) ；
     M 为 CH2 或者 CH(CH3) ；
     Z、 G1 和 G2 各自如实施方案 E41 中所定义 ( 其中与 L、 M 和 Z 定义相关的条件改良 2 为如下 ： 和条件是， 当 Z 为 G 时， 则 L 为 CH2 或者 CH(CH3)， 和 M 为 CH2 或者 CH(CH3)) ； 4 5 1 4 5
     R、 R 和 T ( 其属于 R 和 R 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E46 中所定义 ； 6
     R 如实施方案 E52 中所定义 ；
     R7 为 H 或者 C1-4 烷基 ；
     每个 RA 独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和 B
     每个 R 独立地为 H 或者 C1-4 烷基。
     第四类别的第一亚类别 ( 亚类别 C4-S 1) 包括式 II 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 R4 和 R5 如实施方案 E46 的第三亚实施方案中所定义 ； 和所有其他变量如最初在类 别 C4 中所定义。
     本发明化合物的第五类别 ( 类别 C5) 包括式 III 化合物及其药学上可接受的盐， 其中 ：
     R1 为 AryA， 其为 ：
     其中 K1 和 K2 各自独立地为 Br、 Cl 或者 CN ；
     R2B 为 H、 CH3、 CF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； R2C 为 H、 CH3、 CF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； F R 为H； L 为键或者 CH2 ； M 为 CH2 ；
     Z为和
     R4 为 H 或者 NH2。第五类别的第一亚类别 ( 亚类别 C5-S1) 包括式 III 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 ：
     R1 为 AryA， 其为 3- 氯 -5- 氰基苯基 ； 2B
     R 为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 2C
     R 为 H、 CH3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ；
     和所有其他变量如最初在类别 C5 中所定义。
     第五类别的第二亚类别 ( 亚类别 C5-S2) 包括式 III 化合物及其药学上可接受的 盐， 其中 ：
     R1 为 AryA， 其选自 3- 氯 -5- 氰基苯基、 3- 溴 -5- 氯苯基、 3， 5- 二氰基苯基和 3， 5- 二氯苯基 ；
     R2B 为 H、 CH3、 CF3 或者 Cl ； 2C
     R 为 H、 CH3 或者 Cl ；
     L 为一个键 ；
     和所有其他变量如最初在类别 C5 中所定义。
     本发明化合物的第六类别 ( 类别 C6) 包括式 IV 化合物 ：
     及其药学上可接受的盐， 其中 ： 1 R 如实施方案 E6 中所定义 ； R2B、 R2C 和 V( 其属于 R2B 和 R2C 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E18 中所定义 ； RF 为 H、 C1-4 烷基、 Br、 Cl、 F 或者 CN ； L 为 CH2 或者 CH(CH3) ； M 为 C(O)NH 或者 C(O)N(CH3) ； R4、 R5 和 T1( 其属于 R4 和 R5 定义的一部分 ) 各自如实施方案 E46 中所定义 ； 每个 RA 独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和 每个 RB 独立地为 H 或者 C1-4 烷基。 第六类别的第一亚类别 ( 亚类别 C6-S 1) 包括式 V 化合物 ：
     及其药学上可接受的盐， 其中 ： 1 R 为 AryA， 其为 ：
     其中 K1 和 K2 各自独立地为 Br、 Cl 或者 CN ；
     R2B 为 H、 CH3、 CF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； 2C R 为 H、 CH3、 CF3、 Cl、 Br、 F 或者 CN ； F R 为H； M 为 C(O)NH 或者 C(O)N(CH3) ； R4 为 H、 CH3、 Cl 或者 Br ； 和 5 R 为 H、 Cl、 Br、 S(O)2NH2 或者 C(O)NH2 ； 4 和条件是 R 和 R5 两者不都是 H(R4and R5are not both H)。 第六类别的第二亚类别 ( 亚类别 C6-S2) 包括式 V 化合物及其药学上可接受的盐，其中 ： R1 为 AryA， 其选自 3- 氯 -5- 氰基苯基、 3- 溴 -5- 氯苯基、 3， 5- 二氰基苯基和 3， 5- 二氯苯基 ；
     R2B 为 H、 CH3、 CF3 或者 Cl ； 2C
     R 为 H、 CH3 或者 Cl ；
     和所有其他变量如亚类别 C6-S1 中所定义。
     本发明的另一实施方案为式 I 化合物或者其药学上可接受的盐， 其中化合物选自 实施例 1 ～ 25 中所列出的标题化合物。
     本发明的另一实施方案为如最初所定义或者如任何先前实施方案、 亚实施方案、 方面、 类别或者亚类别中所定义的式 I 化合物或者其药学上可接受的盐， 其中化合物或者 它的盐为基本上纯的形式。在本文中使用的 “基本上纯的” 是指适宜地至少约 60wt. ％， 典型地至少约 70wt.％， 优选至少约 80wt. ％， 更优选至少约 90wt. ％ ( 例如约 90wt. ％～ 约 99wt. ％ )， 更优选至少约 95wt. ％ ( 例如， 约 95wt. ％～约 99wt. ％， 或者约 98wt. ％～ 100wt.％ )， 和最优选至少约 99wt.％ ( 例如， 100wt.％ ) 的含有式 I 化合物或者它的盐的产 品 ( 例如， 由提供化合物或者盐的反应混合物分离得到的产品 ) 由化合物或者盐组成。化 合物和盐的纯度水平可以利用标准分析方法确定， 比如薄层色谱法、 凝胶电泳、 高效液相色 谱法和 / 或质谱法。如果使用多于一种分析方法， 和这些方法在确定的纯度水平上提供试 验性地显著差异， 那么提供最高纯度水平的方法决定其纯度。 100％纯度的化合物或者盐是 经标准分析方法测定， 不存在可检测杂质的化合物或者盐。对于具有一个或多个不对称中 心和可以以立体异构体的混合物存在的本发明化合物， 基本上纯的化合物可以为基本上纯 的立体异构体混合物或者基本上纯的单个非对映异构体或者对映异构体。
     本发明还包括式 I 化合物的前药。术语 “前药” 是指体内转化为化合物 I 的式 I 化合物的衍生物或者其药学上可接受的盐。同化合物自身相比， 式 I 化合物的前药可以表 现出增强的溶解性、 吸收作用和 / 或亲脂性， 从而产生增强的生物利用度和效力。前药的体 内转化可以是酶催化化学反应、 新陈代谢化学反应和 / 或自发化学反应 ( 例如溶剂分解 ) 比如酯 (-OC(O)R)、 碳酸酯 的结果。当化合物含有， 例如羟基时， 前药可以是羟基的衍生物， (-OC(O)OR)、 磷酸酯 (-O-P( ＝ O)(OH)2) 或者醚 (-OR)。 其它实例包括以下 ： 当式 I 化合物含有羧酸基团时， 前药可以是酯或者酰胺， 和当式 I 化合物含有伯氨基或者其他可以进行衍 生的适宜氮时， 前药可以是酰胺、 氨基甲酸酯、 脲、 亚胺或者曼尼希碱。化合物 I 中的一个或 多个官能团可以进行衍生化， 从而提供其前药。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方 法描述于， 例如， Design of Prodrugs， 由 H.Bundgaard 主编， Elsevier， 1985 中 ； J.J.Hale 等 人， J.Med.Chem.2000， vol.43， pp.1234-1241 ； C.S.Larsen 和 J.Ostergaard， ” Design andapplication of prodrugs” in ： Textbook of Drug Design and Discovery， 第三版， 由 C.S.Larsen 主编， 2002， pp.410-458 ； 和 Beaumont 等人， CurrentDrug Metabolism 2003， vol.4， pp.461-458 ； 所述每个参考文献的公开内容都以其全部在此引入本文作为参考。
     本发明的另一实施方案 ( 另外称为 “实施方案 PD1” ) 为式 I-P 化合物 ：
     其中 ： G1P 为 ：
     R7P 是 PO(OH)O-·M+ ； PO(O-)2·2M+ ； PO(O-)2·M2+ ； 或下列各式的酸式盐 ：
     M+ 为药学上可接受的一价抗衡离子 ； M2+ 为药学上可接受的二价抗衡离子 ； R15 为 H 或者 C1-4 烷基 ； R16a 和 R16b 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； R17 为 H 或者 C1-4 烷基 ； R19 为 H 或者 C1-4 烷基 ；R20、 R21、 R22a、 R22b、 R23 和 R24 各自独立地为 H 或者 C1-4 烷基 ； 和
     d 为等于 2、 3 或者 4 的整数 ；
     和所有其他变量如以上最初对于式 I 化合物所定义或者如实施方案 E1 中所定义。
     本发明的另一实施方案 ( 实施方案 PD2) 为如实施方案 PD1 中所定义的化合物， 其 中所述化合物为式 II-P 化合物 ：
     其中所有其变量如实施方案 PD1 中所定义。
     本发明的另一实施方案 ( 实施方案 PD3) 为如实施方案 PD2 中所定义的化合物， 其 中所述化合物为式 III-P 化合物 ：
     其中所有其变量如实施方案 PD2 中所定义。
     本发明的亚实施方案包括如实施方案 PD1 中所定义的式 I-P 化合物， 其中各变量 分别如实施方案 E4 ～ E39、 E45 ～ E51 和 E68 ～ E76 中所定义。
     本发明的另一实施方案 ( 实施方案 PD4) 为如实施方案 PD1 ～ PD3 中任何一种所 定义的化合物， 其中 R7P 为以下各式的酸式盐 ：
     在实施方案 PD4 的一方面中， R7P 定义中的酸式盐为盐酸盐。
     适用于上述实施方案中所述的本发明前药中的药学上可接受的一价抗衡离子 (M+) 包括 NH4+， 碱金属阳离子 ( 例如， Na+ 或者 K+)， 和烷基胺、 羟基烷基胺 ( 例如， 三 ( 羟甲 基 ) 甲胺 )、 胆碱、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸和 N- 甲基 -D- 葡糖胺的阳离子。适宜的二价抗衡 2+ 离子 (M ) 包括碱土金属的阳离子， 比如 Mg2+ 和 Ca2+。另外的药学上可接受的碱性药物的盐
     ( 药学上可接受的一价和二价抗衡离子 ) 描述在 P. L. Gould， Int.J.Pharm.1986， vol.33， pp.201-217 和 S.M.Berge 等人， J.Pharm.Sci.， 1977， vol.66， pp.1-19 中。
     适用于上述实施方案中所述的本发明前药的酸式盐包括有机酸和无机酸的盐。 适 宜的无机酸盐包括盐酸的盐、 硫酸的盐、 碱金属硫酸氢盐 ( 例如， KHSO4) 等等的盐。适宜的 有机酸盐包括羧酸和磺酸的盐， 比如烷基羧酸 ( 例如乙酸、 丙酸、 丁酸等等 )、 芳基羧酸 ( 苯 甲酸 )、 烷基磺酸 ( 例如， 乙磺酸 ) 和芳基磺酸 ( 例如， 苯磺酸或者甲苯磺酸 )。
     虽然并不希望受任何具体理论的束缚， 可以确信， 实施方案 PD2 ～ PD4 中所述的化 合物可以作为前药， 其中化合物在低 pH 值 ( 例如， pH ＝ 1 ～ 3) 时相对稳定， 但是在生理 pH 值 ( 例如， 大于约 7 的 pH 值 ) 下将通过水解或者环化转化成它的游离碱， 从而在体内释放 活性物质。该反应例证如下， 对于盐酸盐而言 ：
     本发明的其它实施方案包括以下 ：
     (a) 一种药物组合物， 其包含有效量的如上所定义的式 I 化合物或者其前药或者 药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
     (b) 一种药物组合物， 其包含通过合并 ( 例如， 混合 ) 有效量的如上所定义的式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受的盐和药学上可接受的载体而制备得到的产品。
     (c)(a) 或者 (b) 的药物组合物， 进一步包含有效量的选自 HIV 抗病毒剂、 免疫调节 剂和抗感染药的抗 HIV 试剂。
     (d)(c) 的药物组合物， 其中抗 HIV 试剂为选自 HIV 蛋白酶抑制剂、 HIV 逆转录酶抑 制剂、 HIV 整合酶抑制剂、 HIV 融合抑制剂和 HIV 通道 (entry) 抑制剂的抗病毒剂。
     (e) 一种组合， 其为 (i) 如上所定义的式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受 的盐， 和 (ii) 选自 HIV 抗病毒剂、 免疫调节剂和抗感染药的抗 HIV 试剂 ； 其中化合物 I 和抗 HIV 试剂各自以使得所述组合有效抑制 HIV 逆转录酶， 治疗或者预防 HIV 感染， 或者治疗、 预 防或者延迟 AIDS 发作或者发展 (progression) 的量使用。
     (f)(e) 的组合， 其中抗 HIV 试剂为选自 HIV 蛋白酶抑制剂、 HIV 逆转录酶抑制剂 ( 核苷或者非核苷 )、 HIV 整合酶抑制剂、 HIV 融合抑制剂和 HIV 通道抑制剂的抗病毒剂。
     (g) 一种在需要其的受试者中抑制 HIV 逆转录酶的方法， 包括给药所述受试者有 效量的式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受的盐。
     (h) 一种在需要其的受试者中预防或者治疗 HIV( 例如， HIV-1) 感染的方法， 包括 给药所述受试者有效量的式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受的盐。
     (i)(h) 的方法， 其中式 I 化合物联合有效量的至少一种其他 HIV 抗病毒剂给药， 所 述 HIV 抗病毒剂选自 HIV 蛋白酶抑制剂、 HIV 整合酶抑制剂、 非核苷 HIV 逆转录酶抑制剂、 核苷 HIV 逆转录酶抑制剂、 HIV 融合抑制剂和 HIV 通道抑制剂。
     (j) 一种在需要其的受试者中预防、 治疗或者延迟 AIDS 发作或者发展的方法， 包
     括给药所述受试者有效量的式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受的盐。
     (k)(j) 的方法， 其中化合物联合有效量的至少一种其他 HIV 抗病毒剂给药， 所述 HIV 抗病毒剂选自 HIV 蛋白酶抑制剂、 HIV 整合酶抑制剂、 非核苷 HIV 逆转录酶抑制剂、 核苷 HIV 逆转录酶抑制剂、 HIV 融合抑制剂和 HIV 通道抑制剂。
     (l) 一种在需要其的受试者中抑制 HIV 逆转录酶的方法， 包括给药所述受试者 (a)、 (b)、 (c) 或者 (d) 的药物组合物或者 (e) 或者 (f) 的组合。
     (m) 一种在需要其的受试者中预防或者治疗 HIV( 例如， HIV-1) 感染的方法， 包括 给药所述受试者 (a)、 (b)、 (c) 或者 (d) 的药物组合物或者 (e) 或者 (f) 的组合。
     (n) 一种在需要其的受试者中预防、 治疗或者延迟 AIDS 发作或者发展的方法， 包 括给药所述受试者 (a)、 (b)、 (c) 或者 (d) 的药物组合物或者 (e) 或者 (f) 的组合。
     本发明还包括式 I 化合物或者其前药或者药学上可接受的盐 (i) 用于 (a) 治疗 ( 例如， 人体的治疗 )， (b) 医药， (c) 抑制 HIV 逆转录酶， (d) 治疗或者预防 HIV 感染， 或者 (e) 治疗、 预防或者延迟 AIDS 发作或者发展的用途， (ii) 用作用于 (a) 治疗 ( 例如， 人体的 治疗 )， (b) 医药， (c) 抑制 HIV 逆转录酶， (d) 治疗或者预防 HIV 感染， 或者 (e) 治疗、 预防 或者延迟 AIDS 发作或者发展的药物， 或者 (iii) 用于制备用于 (a) 治疗 ( 例如， 人体的治 疗 )， (b) 医药， (c) 抑制 HIV 逆转录酶， (d) 治疗或者预防 HIV 感染， 或者 (e) 治疗、 预防或 者延迟 AIDS 发作或者发展的的药物。在这些应用中， 本发明化合物可以任选同一种或者多 种选自 HIV 抗病毒药、 抗感染药和免疫调节剂的抗 HIV 试剂联合使用。
     本发明另外的实施方案包括以上 (a)-(n) 中列出的药物组合物、 组合和方法， 和 先前段落中列出的用途 (i)(a)-(e) ～ (iii)(a)-(e) 之一， 其中使用的本发明化合物为如 上所述的实施方案、 亚实施方案、 方面、 类别或者亚类别之一的化合物。在所有这些实施方 案等等中， 化合物可以任选以前药或者药学上可接受的盐的形式使用。
     本发明另外的实施方案包括先前段落中列出的每种药物组合物、 组合、 方法和用 途， 其中在其中使用的本发明化合物或者它的盐是基本上纯的。对于包含式 I 化合物或者 它的前药或者盐和药学上可接受的载体和任选一种或者多种赋形剂的药物组合物， 应当理 解， 术语 “基本上纯的” 是关于式 I 化合物或者它的前药或者盐自身而言。
     本发明的还有的另一实施方案包括以上 (a)-(n) 中列出的药物组合物、 组合和方 法和以上列出的用途 (i)(a)-(e) ～ (iii)(a)-(e)， 其中感兴趣的 HIV 为 HIV-1。由此， 例 如， 在药物组合物 (d) 中， 式 I 化合物以对 HIV-1 有效的量使用， 和抗 HIV 试剂为选自 HIV-1 蛋白酶抑制剂、 HIV-1 逆转录酶抑制剂、 HIV-1 整合酶抑制剂、 HIV-1 融合抑制剂和 HIV-1 通 道抑制剂的 HIV-1 抗病毒剂。
     在此使用的术语 “烷基” 是指具有特定范围内的碳原子的数目的一价直链或者支 链、 饱和脂族烃基。由此， 例如， “C1-6 烷基” ( 或者 “C1-C6 烷基” ) 是指任何己基烷基和戊基 烷基异构体， 以及正、 异、 仲和叔丁基， 正和异丙基， 乙基和甲基。作为另一种实例， “C1-4 烷 基” 是指正、 异、 仲和叔丁基， 正和异丙基， 乙基和甲基。
     术语 “链烯基” 是指含有一个碳 - 碳双键和具有特定范围内的碳原子的数目的一 价直链或者支链脂族烃基。由此， 例如， “C2-C6 链烯基” ( 或者 “C2-6 链烯基” ) 是指所有的己 烯基和戊烯基异构体以及 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 异丁烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基 和乙烯基或乙烯基 (vinyl)。 对于本发明， 感兴趣的链烯基的类别为式 -CH ＝ CH-(CH2)1-3CH3的链烯基。
     术语 “炔基” 是指含有一个碳 - 碳三键和具有特定范围内的碳原子的数目的一价 直链或者支链脂族烃基。由此， 例如， “C2-C6 炔基” ( 或者 “C2-6 炔基” ) 是指所有的己炔基 和戊炔基异构体以及 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基和乙炔基。
     术语 “亚烷基” 是指具有特定范围内的碳原子的数目的任何二价直链或者支链 脂族烃基。由此， 例如， “-C1-6 亚烷基 -” 是指任何 C1 ～ C6 直链或者支链亚烷基， 和 “-C1-4 亚烷基 -”是指任何 C1 ～ C4 直链或者支链亚烷基。对于本发明， 感兴趣的亚烷基类别 为 -(CH2)1-6-， 和特别感兴趣的亚类别包括 -(CH2)1-4-、 -(CH2)2-4-、 -(CH2)1-3-、 -(CH2)2-3-、 -(CH -CH(CH3)- 和 -C(CH3)2- 的亚烷基。 2)1-2- 和 -CH2-。感兴趣的另一亚类别为选自 -CH2-、
     术语 “环烷基” 是指任何具有特定范围内的碳原子的数目的单环烷烃。由此， 例如 “C3-8 环烷基” ( 或者 “C3-C8 环烷基” ) 是指环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛 基。
     术语 “环烯基” 是指任何具有特定范围内的碳原子的数目的单环烯烃。由此， 例如 “C5-8 环烯基” ( 或者 “C5-C8 环烯基” ) 是指环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基和环辛烯基。
     术语 “卤素” ( 或者 “卤代” ) 是指氟、 氯、 溴和碘 ( 或者称为氟代、 氯代、 溴代和碘 代 )。
     术语 “卤代烷基” 是指其中一个或多个氢原子已经被卤素 ( 即， F、 Cl、 Br 和 / 或 I) 替换的如上所定义的烷基。由此， 例如， “C1-6 卤代烷基” ( 或者 “C1-C6 卤代烷基” )是 指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的 C1 ～ C6 直链或者支链烷基。术语 “氟代烷 基” 具有类似的含义， 所不同的是卤素取代基被限定为氟代。 适宜的氟代烷基包括一系列的 (CH2)0-4CF3( 即， 三氟甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 3， 3， 3- 三氟 - 正丙基等等 )。特别感兴趣的氟 代烷基为 CF3。
     术语 “C(O)” 是指羰基。术语 “S(O)2” 和 “SO2” 各自表示磺酰基。术语 “S(O)” 是 指亚磺酰基。
     在化学基团的开放键的末端的星号 (“*” ) 表示该基团与化合物剩余部分的连接 点。
     术语 “芳基” 是指 (i) 苯基， (ii) 其中至少一个环是芳香族的 9- 或者 10- 元二环 稠合碳环系统， 和 (iii) 其中至少一个环是芳香族的 11- ～ 14- 元三环稠合碳环系统。适 宜的芳基包括， 例如苯基、 萘基、 四氢萘基 (1， 2， 3， 4- 四氢化萘基 )、 茚基、 蒽基和芴基。 对于 本发明， 感兴趣的芳基类别为苯基和萘基。特别感兴趣的芳基为苯基。
     术语 “杂芳基” 是指 (i) 含有 1 ～ 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 5- 或者 6- 元杂芳香环， 其中每个 N 任选呈氧化物的形式， (ii)9- 或者 10- 元二环稠合环系统， 或者 (iii)11- ～ 16- 元三元稠合环系统， 其中 (ii) 或者 (iii) 的稠合环系统含有 1 ～ 6 个独 立地选自 N、 O 和 S 的杂原子， 其中稠合环系统中的各个环含有零个、 一个或者多于一个杂原 子， 至少一个环为芳香环， 每个 N 任选为氧化物的形式， 和非芳香族的环中的每个 S 任选为 S(O) 或者 S(O)2。适宜的 5- 和 6- 元杂芳香环包括， 例如吡啶基、 吡咯基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 三嗪基、 噻吩基、 呋喃基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基三唑基 ( 即， 1， 2， 3- 三唑基或者 1， 2， 4- 三唑基 )、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基 ( 即， 1， 2， 3-、 1， 2， 4-、 1， 2， 5-( 呋咱基 ) 或者 1， 3， 4- 异构体 )、 噁三唑基、 噻唑基、 异噻唑基和噻二唑基。适宜的 9- 和 10- 元杂二环稠合环系统包括， 例如， 苯并呋喃基、 吲哚基、 吲唑基、 萘啶基、 异苯并呋喃基、 苯并哌啶基、 苯并异噁唑基、 苯并噁唑基、 色烯基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基、 四氢喹啉基、 四 氢异喹啉基、 异氮杂茚基 (isoindolyl)、 苯并间二氧杂环戊烯基 ( 例如， 苯并 -1， 3- 间二氧 杂环戊烯基 ： )， 苯并哌啶基、 苯并异噁唑基、 苯并噁唑基、 苯并二氢吡喃基、 异苯并二氢吡喃基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 苯并三唑基、 二氢吲哚基、 二 氢异吲哚基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 2， 3- 二氢苯并呋喃 基和 2， 3- 二氢苯并 -1， 4- 二噁英基 (dioxinyl)( 即， )。适宜的三环杂芳基包括，例如， 呫吨基和咔唑基。
     本发明范围内的 4- ～ 7- 元饱和杂环 ( 参见， 例如， RC 和 RD 的定义 ) 的实例包括， 例如氮杂环丁烷基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 异噻唑烷基、 噁唑烷基、 异噁唑 烷基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 哌嗪基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 吡唑烷基、 六氢嘧啶基、 噻嗪 烷基 (thiazinanyl)、 硫杂氮杂环庚烷基 (thiazepanyl)、 氮杂环庚烷基、 二氮杂环庚烷基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基和二氧杂环己基。本发明范围内的 4- ～ 7- 元单不饱和杂环的实 例包括与前面句子中列举的饱和杂环相应的单不饱和杂环， 其中的一个单键被替换为双键 ( 例如， 碳 - 碳单键被替换为碳 - 碳双键 )。
     应当理解， 适用于本发明中的具体环和环状系统并不限于上段落中列举的那些。 这些环和环状系统仅仅是代表性的。
     除非在具体的上下文中明确另有说明， 否则在本文中描述的任何各种环状环和环 状系统可以在任何环原子 ( 即， 任何碳原子或者任何杂原子 ) 连接化合物的剩余部分， 条件 是获得稳定的化合物。
     除非明确另有说明， 否则包括在此提及的全部范围。例如， 描述为含有 “1 ～ 4 个 杂原子” 的杂芳香环是指所述环可以含有 1、 2、 3 或者 4 个杂原子。还应当理解， 在此所述的 任何范围都在其范围内包括该范围内的所有亚范围。由此， 例如， 被描述为含有 “1 ～ 4 个 杂原子” 的杂环意图包括其各个方面， 含有 2 ～ 4 个杂原子、 3 或者 4 个杂原子、 1 ～ 3 个杂 原子、 2 或者 3 个杂原子、 1 或者 2 个杂原子、 1 个杂原子、 2 个杂原子、 3 个杂原子和 4 杂原子 的杂环。作为另一实例， 被描述为任选被 “1 ～ 6 个取代基” 取代的芳基或者杂芳基意图包 括其各个方面， 被 1 ～ 6 个取代基、 2 ～ 6 个取代基、 3 ～ 6 个取代基、 4 ～ 6 个取代基、 5～6 个取代基、 6 个取代基、 1 ～ 5 个取代基、 2 ～ 5 个取代基、 3 ～ 5 个取代基、 4 ～ 5 个取代基、 5 个取代基、 1 ～ 4 个取代基、 2 ～ 4 个取代基、 3 ～ 4 个取代基、 4 个取代基、 1 ～ 3 个取代基、 2 ～ 3 个取代基、 3 个取代基、 1 ～ 2 个取代基、 2 个取代基和 1 个取代基取代的芳基或者杂 芳基。
     在任何结构 (constituent) 或者在式 I 中或者在任何其它表示或者描述本发明化 合物的式中， 当任何变量 ( 例如， RA 或者 RB) 出现多于一次时， 它在每次出现时的定义与它 在各次其它出现时的定义无关。 并且， 只有当所述组合能够产生稳定的化合物时， 取代基和 / 或变量的组合才是允许的。
     除非明确另有说明， 否则由指定取代基进行的取代允许在环 ( 例如， 环烷基、 芳基 或者杂芳基 ) 中的任何原子上进行， 条件是上述环取代在化学上是允许的并且产生稳定的 化合物。正如本领域普通技术人员将会认识到的那样， 某些本发明化合物可以以互变异构 体的形式存在。 这些化合物的所有互变异构形式， 不论是各自分离形式还是混合物形式， 都 在本发明的范围之内。例如， 在其中羟基 (-OH) 取代基允许存在于杂芳香环和酮 - 烯醇互 变异构现象是可能的情况下， 应当理解， 该取代基事实上可以完全或者部分以酮基的形式 存在， 如本文所例证的那样 ：
     “稳定的” 化合物是指可以制备和分离， 并且其结构和性能在经过一段足以允许将 所述化合物用于本文中所述的目的 ( 例如， 治疗性或者预防性给药至受试者 ) 的时间后保 持或者能够导致基本保持不变化的化合物。本发明化合物限于式 I 所包含的稳定化合物。
     由于取代基以及取代基类型的选择的结果， 某些本发明化合物可以具有不对称中 心和可以作为立体异构体混合物、 或者作为单个非对映异构体或者对映异构体存在。这些 化合物的所有异构形式， 不论是单独形式还是混合物形式， 都在本发明的范围之内。
     本发明的方法涉及本发明化合物在抑制 HIV 逆转录酶 ( 例如， 野生型 HIV-1 和 / 或 其突变株 )， 预防或者治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染， 和预防、 治疗或者延迟随后的病 理学状况 ( 比如 AIDS) 的发作或者发展中的用途。预防 AIDS、 治疗 AIDS、 延迟 AIDS 发作或 者发展、 或者治疗或者预防 HIV 感染被定义为包括但不限于治疗 HIV 感染的宽范围的状态 ： 有症状和无症状、 和实际或者潜在暴露于 HIV 的 AIDS、 ARC(AIDS 相关综合征 (complex))。 例如， 本发明可以用于治疗怀疑通过比如输血、 体液交换、 咬、 偶然针刺或者手术期间暴露 于患者血液的方式过去 (past) 暴露于 HIV 之后的 HIV 感染。作为另一实例， 本发明还可 以通过给药有效量的化合物 I 或者其前药或者药学上可接受的盐来用于预防从感染有 HIV 的怀孕妇女传染 (transmission)HIV 到其未出生婴儿或者由养育 ( 即， 母乳喂养 ) 孩子的 HIV- 感染女性传染 HIV 到该孩子。
     所述化合物可以以药学上可接受的盐的形式进行给药。 术语 “药学上可接受的盐” 是指具有母体化合物的有效性并且不是生物学上或者其它方面不期望 ( 例如， 对其受者既 无毒也无害 ) 的盐。适宜的盐包括酸加成盐， 其可以， 例如， 通过混合本发明化合物的溶液 与药学上可接受的酸 ( 比如盐酸、 硫酸、 乙酸或者苯甲酸 ) 的溶液形成。当本发明中使用的 化合物带有酸性部分 ( 例如， -COOH 或者酚基 ) 时， 其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱 金属盐 ( 例如， 钠或者钾盐 )、 碱土金属盐 ( 例如， 钙或者镁盐 )， 和与适宜的有机配体形成 的盐 ( 比如季铵盐 )。并且， 在存在酸基团 (-COOH) 或者醇基团的情况下， 可以应用药学上 可接受的酯以改进化合物的溶解性或者水解特性。
     关于式 I 化合物的术语 “给药” 及其变体 ( 例如， “给药” 化合物 ) 是指向需要治疗 或者预防的个体提供化合物或者化合物的前药。 当化合物或者其前药联合一种或者多种其 他活性试剂 ( 例如， 用于治疗或者预防 HIV 感染或者 AIDS 的抗病毒药 ) 提供时， “给药” 和 它的变体各自都可以理解为包括同时或者不同时提供化合物或者其前药和其他试剂。 当联 合中的试剂同时给药时， 它们可以以单一组合物的形式一起给药或者它们可以分别给药。
     在此使用的术语 “组合物” 意图包括含有指定成分的产品， 以及任何通过合并指定 成分而直接或者间接得到的产品。
     “药学上可接受的” 是指药物组合物的成分必须彼此相容并且对其受者无害。
     在此使用的术语 “受试者” 是指已经是治疗、 观察或者实验对象的动物， 优选哺乳 动物， 最优选人类。
     在此使用的术语 “治疗有效量” 是指能够在组织、 系统、 动物或者人类中引起研究 人员、 兽医、 医疗医生或者其他临床医生寻求的生物学或者药物反应的活性化合物或者药 物试剂的量。在一种实施方案中， 所述有效量是用于缓解进行治疗的疾病或者病症的症状 “治疗有效量” 。在另一实施方案中， 所述有效量是用于预防进行防止的疾病或者病症的症 状的 “预防有效量” 。 在本文中， 该术语还包括足以抑制 HIV 逆转录酶 ( 野生型和 / 或其突变 株 ) 和从而引起寻求的反应的活性化合物的量 ( 即， “抑制有效量” )。当活性化合物 ( 即， 活性成分 ) 以盐的形式给药时， 活性成分的量将参照该化合物的游离形式 ( 即， 非盐形式 )。
     在本发明方法中 ( 即， 抑制 HIV 逆转录酶， 治疗或者预防 HIV 感染， 或者治疗、 预防 或者延迟 AIDS 发作或者发展 )， 式 I 化合物， 任选为盐或者前药的形式， 可以通过任何使得 产生活性试剂与试剂的作用位点接触的方式给药。 它们可以以单个治疗剂或者治疗剂联合 的形式通过任何可获得的用于协同药剂的常规方法给药。它们可以单独给药， 但是典型地 与基于选定的给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物可以， 例 如， 以含有有效量的化合物和常规的无毒药学上可接受的载体、 助剂和赋形剂的药物组合 物的单位剂量的形式口服给药、 胃肠外给药 ( 包括皮下注射、 静脉内、 肌内、 胸骨内注射或 者输液技术 )、 通过吸入喷雾剂给药或者直肠给药。适于口服给药的液体制剂 ( 例如， 混悬 剂、 糖浆剂、 酏剂等等 ) 可以根据本领域已知的技术制备和可以使用任何通常的介质， 比如 水、 二醇类、 油和醇等等。 适于口服给药的固体制剂 ( 例如， 粉剂、 丸剂、 胶囊剂和片剂 ) 可以 根据本领域已知的技术制备和可以使用比如淀粉、 糖、 高岭土、 润滑剂、 粘合剂和崩解剂等 等的固体赋形剂。胃肠外组合物可以根据本领域已知的技术制备， 和典型地使用无菌水作 为载体和任选使用其他成分， 比如溶解助剂。 可注射溶液可以根据本领域已知的方法制备， 其中载体包含盐水溶液、 葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备 用于本发明中的药物组合物的方法的进一步描述和适用于所述组合物中的成分的进一步 描述提供于 Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 第十八版， A.R.Gennaro 主编， Mack Publishing Co.， 1990 和 Remington-TheScience and Practice of Pharmacy， 第二十一 版， Lippincott Williams &Wilkins， 2005 中。
     在一种实施方案中， 式 I 化合物可以以化合物 I 和聚合稳定剂的无定形混合物的 混悬剂的形式口服给药。所述无定形混合物可以通过将化合物 I 和聚合物溶解或者悬浮在 适宜的溶剂中， 然后进行喷雾干燥获得。 然后， 可以将喷雾干燥的混合物稳定地悬浮在用于 给药的适宜载体中。对于具有相对低水溶性的式 I 化合物， 该方法是吸引人的。例如， 以比例 1 ∶ 4 的实施例 13 化合物和 HPMCAS-LF/LG( 作为 AQCAT 由 Shin Etsu 获得 ) 的无定形 混合物可以通过以下方法获得 ： 首先使 HPPMCAS-LF/LG 完全溶解在丙酮中， 然后加入所述 化合物和使其溶解， 然后对所得溶液进行喷雾干燥， 从而获得固体无定形混合物。 所述喷雾 干燥可以应用常规的喷雾干燥器进行， 比如 Niro SD Micro 喷雾干燥器， 其中氮气和溶液经 2- 流体喷头进料到干燥室中， 在干燥室中流通有另外的加热气体以干燥液滴， 在此之后， 干 燥的颗粒由工艺气体带入旋流器， 随后进入袋滤器进行收集。然后， 可以将该无定形混合 物稳定地悬浮在 pH 值在约 5.5 以下的甲基纤维素中， 用于给药。在给药之后， 当 pH 值高于 5.5 时 ( 比如在人类的肠道上部中 ) 化合物将被释放。
     式 I 化合物可以以 0.001 ～ 1000mg/kg 哺乳动物 ( 例如， 人类 ) 体重 / 天的剂量 范围以单次剂量或者分开的剂量口服给药。一种优选的剂量范围是口服 0.01 ～ 500mg/kg 体重 / 天， 以单次剂量或者分开的剂量给药。另一种优选的剂量范围是口服 0.1 ～ 100mg/ kg 体重 / 天， 为单次剂量或者分开的剂量。对于口服给药， 所述组合物可以以含有 1.0 ～ 500 毫克活性成分的片剂或者胶囊形式进行提供， 特别是 1、 5、 10、 15、 20、 25、 50、 75、 100、 150、 200、 250、 300、 400 和 500 毫克活性成分， 用于对意欲进行治疗的患者的剂量进行症状 性调节。对于任何特定患者的具体剂量水平和剂量给药频率可以进行改变， 并且将取决于 各种因素， 包括 ： 所使用的具体化合物的活性、 所述化合物的新陈代谢稳定性和作用时间长 度、 年龄、 体重、 总体健康状况、 性别、 饮食、 给药模式和时间、 排泄速率、 药物联用、 具体症状 的严重程度和进行治疗的宿主。
     如上所述， 本发明还涉及式 I 化合物与一种或者多种抗 HIV 试剂的应用。 “抗 HIV 试剂” 是任何在抑制 HIV 逆转录酶或者其他 HIV 复制或者感染所需的酶、 治疗或者预防 HIV 感染和 / 或治疗、 预防或者延迟 AIDS 发作或者发展中直接或者间接有效的试剂。 应当理解， 抗 HIV 试剂可以有效治疗、 预防或者延迟 HIV 感染或者 AIDS 和 / 或由此导致或者与此相关 的疾病或症状的发作或者发展。例如， 无论是在预 (pre-) 暴露期间和 / 或暴露之后， 本发 明化合物都可以联合有效量的一种或者多种选自 HIV 抗病毒药、 免疫调节剂、 抗感染药或 者用于治疗 HIV 感染或者 AIDS 的疫苗的抗 HIV 试剂有效给药。用于与本发明化合物联合 使用的适宜的 HIV 抗病毒剂包括， 例如， 列于下表 A 中的那些 ：
     表A
     EI ＝通道抑制剂 ； FI ＝融合抑制剂 ； InI ＝整合酶抑制剂 ； PI ＝蛋白酶抑制剂 ； nRTI ＝核苷逆转录酶抑制剂 ； nnRTI ＝非核苷逆转录酶抑制剂。表格中列举的一些药物可 以以盐的形式使用 ； 例如， 阿巴卡韦硫酸盐、 印地那韦硫酸盐、 阿扎那韦硫酸盐、 那非那韦甲 磺酸盐。
     应当理解， 本发明化合物与抗 HIV 试剂的组合的范围并不限于表 A 中列举的 HIV 抗病毒剂， 而是原则上包括与任何可以用于治疗或者预防 AIDS 的药物组合物的任何组合。 HIV 抗病毒药和其他试剂典型地将以本领域报道的它们的常规剂量范围和服法用于这些组 合中， 包括， 例如， 描述在 the Physicians’ Desk Reference， Thomson PDR， Thomson PDR， 第 57 版 (2003)， 第 58 版 (2004)， 第 59 版 (2005) 等等中的剂量。本发明化合物在这些组 合中的剂量范围与上述的那些相同。
     本发明化合物还可以用于制备和实施抗病毒化合物的筛选测定。例如， 本发明化 合物可以用于分离酶突变体， 它们是更有效抗病毒化合物的优异筛选工具。 此外， 本发明化 合物可以用于建立或者测定其他抗病毒剂与 HIV 逆转录酶的结合位点， 例如， 通过竞争性 抑制进行。由此， 本发明化合物是用于这些目的出售的市售产品。
     本文中使用的缩略语包括以下 ： ACN ＝乙腈 ； Bn ＝苄基 ； BOC( 或者 Boc) ＝叔丁 氧羰基 ； BrdUTP ＝ 溴 脱 氧 尿 苷 三 磷 酸 ； t-BuLi ＝ 叔 丁 基 锂 ； CHAPS ＝ 3-[(3- 胆 酰 氨 基 (cholamido) 丙基 ) 二甲基 ammonio]- 丙磺酸 ； DCE ＝ 1， 2- 二氯乙烷 ； DCM ＝二氯甲烷 ； DDQ ＝ 2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 ； DHP ＝二氢吡喃 ； DIBAL ＝二异丁基氢化铝 ； DMAP ＝ 4- 二甲基氨基吡啶 ； DME ＝ 1， 2- 二甲氧基乙烷 ； DMF ＝二甲基甲酰胺 ； DMSO ＝二甲亚砜 ； DPPA ＝二苯基磷酰基叠氮化物 ； dNTP ＝脱氧核苷三磷酸盐 ； EGTA ＝乙二醇二 (2- 氨基乙基 醚 )-N， N， N’ ， N’ - 四乙酸 ； Et ＝乙基 ； EtOAc ＝乙酸乙酯 ； EtOH ＝乙醇 ； FBS ＝胎牛血清 ； HIV ＝人类免疫缺陷病毒 ； HPMCAS ＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯 ) ； HPLC ＝高效液 相色谱法 ； HRMS ＝高分辨质谱 ； LC-MS ＝液相色谱 - 质谱 ； LRMS ＝低分辨质谱 ； Me ＝甲基 ； MeOH ＝甲醇 ； NBS ＝ N- 溴代琥珀酰亚胺 ； NCS ＝ N- 氯代琥珀酰亚胺 ； NMP ＝ N- 甲基吡咯烷 酮； NMR ＝核磁共振 ； Pd2dba3 ＝三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 ； Ph ＝苯基 ； t-BuOH ＝叔丁醇 ； TEA ＝三乙胺 ； TFA ＝三氟乙酸 ； THF ＝四氢呋喃 ； TMANO ＝三甲胺 N- 氧化物。
     根据以下反应方案及其实施例或者其改良， 利用可以轻易获得的起始原料、 试剂 和常规合成方法， 本发明化合物可以轻易得到制备。 在这些反应中， 还可以使用其本身对于 本领域普通技术人员而言已知但是没有更详细提及的那些变体。此外， 根据以下反应方案 和实施例， 其他制备本发明化合物的方法对于本领域普通技术人员也将是容易地显而易见 的。除非另有说明， 所有变量如上所定义。
     方案 I 描述了用于制备其中环 A 为取代的吡啶基环的式 I 化合物的方法， 其中二 氟吡啶 I-1 可以用适当的芳基或者杂芳基醇和碱 ( 例如， 碳酸钠或者碳酸钾 ) 处理， 从而提 供 I-2。I-2 的氟可以用氧负离子的钠盐或者适当的胺取代， 从而分别提供期望的产品 I-3 和 I-4。
     方案 I
     方案 II 详述了制备其中环 A 为取代吡啶和 L-M ＝ CH2CH2 的式 I 化合物的方法， 其 中甲基吡啶 II-3( 其可以由 II-1 或者可供选择地由 II-2 制备 ) 应用标准的基团卤化条件进行卤化 ( 例如溴化 )， 从而给出 α- 卤代中间体 II-4。然后， 卤代甲基吡啶 II-4 可以用 三苯基膦处理， 从而提供氧磷基卤化物 II-5。随后， 其可以与式 G1-CHO 的醛在标准 Wittig 条件下反应， 从而提供乙烯基吡啶 II-6。所述乙烯基部分可以被还原 ( 例如， 经氢化 )， 从 而提供期望的 II-7。
     方案 II
     以下方案 III、 IV 和 V 描述了与方案 II 中所述类似的用于制备异构吡啶和吡啶酮 衍生物的合成方法。
     方案 III
     方案 IV
     方案 V方案 VI 显示了通过改良先前方法所进行的另外的式 I 吡啶酮异构体的合成， 其中 1 Wittig 反应被应用于可供替代的方法中。取代的醛 V-1 和鏻鎓盐 G -PPh3X 可以在标准条 件下反应， 从而给出烯烃 VI-2。然后， 双键可以进行还原和同时除去苄基保护基 ( 例如， 通 过催化氢化 )， 从而提供吡啶酮 VI-3， 其可以进行烷基化， 从而提供期望的产品 VI-4。
     方案 VI
     方案 VII 描述了其中环 A 为吡啶酮环和 L ＝ N(RA) 的式 I 化合物的合成。二氟吡 啶 VII-1 可以用苄醇的钠盐处理， 从而给出 VII-2， 其可以进行氯化， 从而给出氯氟代吡啶 VII-3。 其中的氟可以通过与适当的胺一起加热被置换， 从而给出氨基吡啶 VII-4。 然后， 可 以将苄基保护基还原除去 ( 例如， 通过 Pd- 催化氢化 )， 从而提供期望的产品 VII-5。
     方案 VII
     方案 VIII 重点描述了可以用于制备其中环 A 为吡啶酮环和 L-M-Z ＝ CH2-G1 的式 I 化合物的方法。吡啶酮 VIII-1 可以经银催化的烷基化反应转化为甲氧基吡啶 VIII-2。 然后， 所得甲氧基吡啶 VIII-2 可以利用标准基团条件 (N- 卤代琥珀酰亚胺， 催化的过氧化 苯甲酰、 四氯化碳或者类似的惰性溶剂 ) 进行卤化， 从而给出 α 卤代中间体 VIII-3。利用 TMANO 或者类似的试剂进行去卤代氧化反应， 可以提供醛 VIII-4。通过用 G1-Li( 由丁基锂 和 G1-X 经卤素金属互换制备得到 ) 处理， VIII-4 上的醛基可以得到还原胺化， 从而提供醇 VIII-5。然后， 可以对吡啶进行去羟基化和再转化为吡啶酮 ( 经甲氧基吡啶中间体 VIII-6 的去甲基化反应 )， 从而提供期望的 VIII-7。
     方案 VIII
     方案 IX 描述了与方案 VIII 类似的用于制备其中环 A 为吡啶酮环和 L-M-Z ＝ CH2-G2 的式 I 化合物的方法。在强碱 ( 比如 NaH) 存在下， α 卤代中间体 IX-1( 以与方案 VIII 中 化合物 VIII-3 类似的方式制备 ) 用 G2-H 处理， 从而给出 IX-2。使用强酸 (HX” )， 在加热下 使 IX-2 进行去甲基化， 从而提供期望的产品 IX-3。
     方案 IX
     方案 X 显示了其中环 A 为异构吡啶酮环和 L-M-Z ＝ CH2-Z 或者 CH2CH2-Z 的式 I 化 合物的合成， 其中取代的 2- 氰基 -3- 氟吡啶 X-1 可以用芳基或者杂芳基醇和碱 ( 例如， 碳 酸钠或者碳酸钾 ) 进行处理， 从而给出 ( 杂 ) 芳氧基吡啶 X-2。然后， 可以利用强酸水溶液 ( 例如盐酸或者硫酸 ) 和加热使腈水解， 从而提供羧基吡啶 X-3。然后， 可以应用 Curtius 重排以提供胺 X-4， 其随后可以进行重氮化以提供吡啶酮 X-5， 然后可以在碱存在下用适当 的溴化物进行烷基化， 从而提供期望的产品 X-6。
     方案 X
     方案 X’ 是方案 X 的变体， 其中使用取代的 2- 氯 -3- 氟吡啶 X’ -1 而不是取代的 2- 氰基 -3- 氟吡啶 X-1， 从而以更少的步骤获得 X-5。取代的 2- 氯 -3- 氟吡啶 X’ -1 可以 用芳基或者杂芳基醇和碱 ( 例如， 碳酸钠或者碳酸钾 ) 进行处理， 从而给出 ( 杂 ) 芳氧基吡 啶 X’ -2。然后， 可以使用强碱水溶液 ( 例如， KOH) 使氯吡啶 X’ -2 水解， 从而给出吡啶酮 X-5， 然后， 可以在碱存在下用适当的溴化物使其进行烷基化， 从而提供期望的产品 X-6。
     方案 X’
     方案 XI 显示了用于合成其中 R8 ＝ H、 烷基、 卤代烷基或者环烷基的式 I 异构吡啶 酮衍生物的方法， 其中可以使吡喃酮 IX-1 与胺 R8-NH2 一起加热， 从而给出 N- 取代的吡啶酮 衍生物 IX-2。然后， 可以用强碱 ( 例如， 碱金属氢化物， 比如氢化钠或者氢化锂 ) 和适当的 溴化物对上述吡啶酮进行烷基化， 从而提供期望的产品 IX-3。
     方案 XI
     方案 XII 显示了用于合成其中 R2B ＝ H、 烷基、 卤代烷基或者环烷基和 L ＝ NH 的式 I 异构吡啶酮的方法， 其中可以通过催化氢化对硝基吡啶酮中间体 XII-1 进行还原， 从而给 出氨基吡啶酮 XII-2。 然后， 在比如 NaH 或者 KH 的强碱存在下， 氨基吡啶酮可以用适当的溴 化物进行烷基化， 从而提供期望的产品 XII-3。
     方案 XII
     方案 XIII 显示了制备式 I 化合物的方法， 其中环 A 为取代如下的 2， 3， 5 三取 2B A B A B 代的吡啶 ： R ＝ H、 烷基、 卤代烷基、 环烷基、 NO2、 CN、 N(R )R 或者 C(O)N(R )R ； U＝O或 A 者S； X” ＝ Cl、 Br 或者 I ； 和 L ＝ O 或者 NR 。在该方法中， 取代的吡啶 XIII-1 可以在碱 存在下用杂芳基或者芳基氟化物进行处理， 从而提供 ( 杂 ) 芳基化的中间体 XIII-2， 然 后， 利用适当的催化剂 ( 比如 Pd2dba3)、 碱 ( 例如， 叔丁醇钠或者磷酸钾 ) 和适当的胺或者 醇， 使其经受 Buchwald-Hartwig 钯偶联条件 ( 如以下参考文献中所述 ： Org.Lett 2005.， 7(18) ： 3965-3968 ； J.Amer.Chem.Soc.1997， 119 ： 3395-3396 ； J.Amer.Chem.Soc.1997， 119 ： 6787-6795)， 从而获得期望的产品 XIII-3a 或者 XIII-3b。
     方案 XIII
     以下实施例仅仅用于说明本发明及其实施。 不应当将这些实施例理解为是对本发 明范围或者精神的限制。

    [1000] 实施例中的术语 “室温” 是指环境温度， 其典型地在约 19℃～ 26℃的范围内。
     具体实施方式

    [1001] 制备实施例 1

    [1002] 3- 甲酰基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 中间体 I-A)

    [1003] 将固体三甲胺 N- 氧化物 (241mg ； 3.20mmol) 加入到 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (1-1 ； 400mg ； 1.281mmol) 的二氯甲烷溶液中， 并且在室温下将所 得反应混合物搅拌 3 小时。所得反应混合物用二氯甲烷稀释、 用盐水洗涤 (2x)、 用 MgSO4 干 燥和进行蒸发， 从而给出为白色固体的标题化合物 I-A。

    [1005] MS M+1 ＝ 148.1.1H NMR(CDCl3) ： 1.75(s， 9H)， 7.42(m， 1H)， 8.64(d， 1H)， 8.80(d， 1H)， 10.28(s， 1H).

    [1006] 制备实施例 2

    [1007] 6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 甲醛 (carbaldehyde) ( 中间体 I-E)

    [1004] 步骤 1 ： 6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 甲酸叔丁酯 (I-B)以使得温度保持在 5-10℃的速率向在冰浴中冷却的 6- 氟 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 甲酸叔丁酯 (29.55g， 125mmol) 的 THF(300mL) 溶液中加入 KOtBu(13.98g， 125mmol)， 然后将 4- 甲氧基苄基溴 (18.2mL， 125mmol) 加入其中。 在冰浴中将所得混合物搅拌 1 小时， 然后在室温下搅拌 18 小时。所得悬浮液用饱和 NH4Cl 水溶液 (200mL) 猝灭， 然后用 EtOAc 提取 (2x300mL)。合并的有机提取物用盐水洗涤、 用 MgSO4 干燥和在真空下将溶剂除去。 所得残余物在硅胶 (1000g) 柱 (0-11 ％ EtOAc/ 己烷 ) 上纯化， 从而给出标题化合物 I-B。 LRMS(M+1) ＝ 380.1。

    [1012] 步骤 2 ： [6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 甲醇 (I-C)

    [1013] 在 -78℃下将 DIBAL(6.99mL ； 7.0mmol) 加入到 -78℃的 I-B(1.0g ； 2.80mmol) 的甲

    [1011] 苯溶液中。在 -78℃下将反应混合物搅拌 1.5 小时， 然后将其温热至 0℃， 在此时反应混合 物用 NH4Cl 猝灭和将其滤过硅藻土。所得水层用二氯甲烷提取， 对提取物进行干燥和浓缩， 从而给出为油状物的标题化合物 I-C。所得产品无需进一步纯化即可使用。

    [1014] MS M+1 ＝ 288.0.1H NMR(CDCl3) ： 1.90(m， 1H)， 3.72(s， 3H)， 4.95(d， 2H)， 5.45(s， 2H)， 6.72(d， 1H)， 6.80(d， 2H)， 7.28(d， 2H)， 8.15(t， 1H).

    [1015] 步骤 3 ： 6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 甲醛 (I-E)

    [1016] 在 -78℃下， 将 DMSO(0.247mL， 3.48mmol) 加入到草酰氯 (183uL， 2.08mmol) 的二氯 甲烷溶液中。将混合物搅拌 20 分钟， 然后将 I-C(500mg ； 1.74mmol) 的二氯甲烷溶液滴加加 入其中和将这些内容物搅拌 40 分钟。40 分钟之后， 将 TEA(1.2mL， 8.70mmol) 加入其中， 在 搅拌的同时将反应混合物温热至室温， 然后再另外搅拌 1 小时。所得反应混合物用水稀释， 并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用 MgSO4 进行干燥并且进行浓缩， 从而得到固体， 经柱色谱法对其进行纯化， 从而给出标题化合物 I-E。 1

    [1017] MS M+1 ： 285.9. H NMR(CDCl3) ： 3.80(s， 3H)， 5.62(s， 2H)， 6.85(d， 2H)， 6.95(d， 1H)， 7.20(d， 2H)， 8.60(t， 1H)， 10.15(s， 1H).

    [1018] 制备实施例 3

    [1019] 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 3C

    [1020] 步骤 1 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 3A向装有 3- 溴 -5- 氯苯酚 (5.20g， 25.1mmol) 和碳酸钾 (3.46g， 25.1mmol) 的圆底烧 瓶中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (25mL)。 在 N2 下向该悬浮液中加入 2- 氯 -3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 (5.00g， 25.1mmol)， 并且将上述反应混合物置于 120℃的油浴中。在 60 分钟之后， 使 反应混合物冷却至室温， 在此时将水 (100mL) 加入其中。 所得混合物用乙酸乙酯 (2x100mL) 提取， 和合并的有机级分用盐水 (3x100mL) 洗涤， 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在减压下将溶剂 蒸发。将所得残余物吸附在硅胶上， 通过在预填充硅胶的 Redi Sep 330gram 柱上进行柱色 谱纯化， 用在己烷中浓度为 0-75％的 CH2Cl2 洗脱， 从而得到标题化合物。 1

    [1024] H NMR(CDCl3)δ8.53(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.29-7.27(m， 1H)， 6.87-6.84(m， 1H)， 6.76-6.73(m， 1H).HRMS(M+1) ＝ 385.8957.

    [1025] 步骤 2 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 3B

    [1023] 向装有 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 (9.1g， 25.3mmol) 和 氢氧化钾 (3.96g， 70.5mmol) 的圆底烧瓶中加入叔丁醇 (100mL)。将该悬浮液置于 75℃的 油浴中。48 小时之后， 使反应混合物冷却至室温， 用饱和氯化铵水溶液 (50mL) 将其猝灭和 用水 (50mL) 进行稀释。所得混合物用乙酸乙酯 (2x100mL) 提取， 和合并的有机级分用水 (3x100mL) 洗涤。在减压下将溶剂蒸发， 得到固体。将其吸附在硅胶上， 通过在预填充硅胶 的 Redi Sep 330 gram 柱上进行柱色谱纯化， 用在 CH2Cl2 中浓度为 0-5％的甲醇洗脱， 从而 得到标题化合物。 1

    [1028] HNMR(DMSO-d6) δ 12.68(s ， 1H) ， 7.58(d ， J ＝ 6.8Hz ， 1H) ， 7.44-7.40(m ， 1H) ， 7.20-7.18(m， 1H)， 7.13-7.10(m， 1H)， 6.47(d， J ＝ 6.8Hz， 1H).HRMS(M+1) ＝ 367.9295.

    [1076] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈

    [1030] 向 装 有 3-(3- 溴 -5- 氯 苯 氧 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (3.00g， 8.14mmol) 和氰化铜 (I)(7.29g， 81.0mmol) 的圆底烧瓶中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (25mL)。 在 N2 下将该悬浮液置于 175℃的油浴中。5 小时之后， 使反应混合物冷却至室温。将冰醋酸 (30mL) 加入到混合物中， 并且搅拌 10 分钟。所得混合物用乙酸乙酯 (100mL) 稀释， 滤过硅 藻土和垫片用乙酸乙酯 (100mL) 洗涤。所得滤液用水 (3x100mL) 和盐水 (2x100mL) 洗涤。 所得有机级分进行干燥 (Na2SO4)、 过滤和在减压下将溶剂除去， 从而得到固体。将其吸附在 硅胶上， 通过在预填充硅胶的 Redi Sep 120 gram 柱上进行柱色谱纯化， 用在 CH2Cl2 中浓度 为 0-5％的甲醇洗脱， 从而得到标题化合物。 1

    [1031] H NMR(DMS0-d 6 ) δ 12.70(s ， 1H) ， 7.76-7.72(m ， 1H) ， 7.62-7.56(m ， 2H) ， 7.54-7.52(m， 1H)， 6.48(d， J ＝ 6.8Hz， 1H).LRMS(M+1) ＝ 314.87.

    [1032] 实施例 1

    [1033] 3- 氯 -5-({5- 氯 -3- 氟 -6-[(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氧基 ) 苄腈 (1-7)

    [1029] 步骤 1 ： 3-( 叠氮基甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1-2)将 250mg(0.80mmol)3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (1-1) 和叠氮化钠 (55mg ； 0.85mmol) 的 1mL 无水 DMF 溶液在 90℃下加热 5 小时。使反应冷却， 用 水稀释， 并且用 25mL 部分的 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用盐水洗涤、 进行干燥 ( 无水 MgSO4) 和浓缩， 从而得到深色油状物。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该 油状物进行纯化， 从而得到为棕褐色固体的标题化合物。MS M+1 ＝ 152.

    [1038] 步骤 2 ： 3-( 氨基甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1-3)

    [1037] 使用充氢气气囊， 使 286mg(1.64mmol)1-2 和 35mg 的 10％钯 / 碳催化剂在 2mL 绝 对 EtOH 中的混合物在 1 个大气压力下进行氢化。大约 2 小时之后， 通过 LC-MS 分析确定反 应完成。 将反应滤过硅藻土垫片， 和所得滤液在真空中进行浓缩， 从而得到为浅黄色油状物 的标题产品。MS M+1 ＝ 149.

    [1041] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-[(5- 氯 -3， 6- 二氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (1-6)

    [1040] 在氮气气氛下， 将 3- 氯 -5- 氰基苯酚 (1-4 ； 218mg ； 1.41mmol) 和 3- 氯 -2， 5， 6- 三 氟吡啶 (1-5 ； 250mg ； 1.49mmol) 的无水 DMF(2mL) 溶液冷却至 -40℃。然后， 通过以一次性 (one portion) 加入的 260mg(1.94mmol) 无水碳酸钾对反应混合物进行处理， 对反应混合 物进行剧烈搅拌， 和使其在 90 分钟时间内缓缓温热至室温。然后， 在室温下再将反应混合 物搅拌另一小时。所得反应混合物用大过量的水稀释， 形成粘稠沉淀。在研制之后， 对所得 悬浮液进行过滤和对固体进行干燥， 从而得到为灰白色无定形固体的标题化合物。 1

    [1044] H NMR(CDCl3) ： 7.91(m， 2H)， 7.99(t， 1H)， 8.60(q， 1H).MS M+1 ＝ 302.

    [1045] 步骤 4 ： 3- 氯 -5-({5- 氯 -3- 氟 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 苄腈 (1-7)

    [1046] 在氮气下， 在 90℃下对 50mg(0.166mmol)1-6 和 25mg(0.166mmol)1-3 的 1.5mL 无 水 NMP 溶液在搅拌下进行加热。7 小时之后， 停止反应和使其冷却。所得反应混合物用水稀 释， 并且用 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用水和盐水洗涤， 进行干燥、 过滤和在真

    [1043] 空中进行浓缩， 从而给出粗油状物。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该粗产品进 行纯化， 从而得到为白色无定形固体的标题产品。

    [1047] MSM+1 ＝ 430.1H NMR(CDCl3) ： 4.77(d， 2H)， 5.60(brm， 1H)， 7.17(q， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.36(m， 1H)， 739(m， 1H)， 7.50(d， 1H)， 8.01(dd， 1H)， 8.53(m， 1H)， 10.5-11.5(br， 1H).

    [1048] 实施例 2

    [1049] 3-[(6-{[(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 }-5- 氯 -3- 氟 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-5- 氯苄腈 (2-7)

    [1050] 步骤 1 ： 3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-2)将 1-Boc-3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-1 ； 195mg ； 0.59mmol) 的溶液在 TFA(1mL) 中搅拌大约 30 分钟。在真空中对所得反应进行浓缩， 在抽吸之后得到 136mg(99％ ) 为黄色固体的期望产品。所得粗产品就这样用于下一步骤中。

    [1054] 步骤 2 ： 3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 (2-3)

    [1053] 2-2(167mg ； 0.73mmol) 的 2mL 无水乙腈溶液用 DDQ(171mg ； 0.07mmol) 处理， 随后 用 61mg(0.73mmol)3， 4- 二氢 -2H- 吡喃处理， 并且在氮气中， 在 80℃下对所得溶液进行加 热。LC-MS 表明， 1 小时之后反应完成。在真空中将反应混合物浓缩成棕色油， 在硅胶上通 过快速色谱法对其进行纯化， 用 3 ∶ 1 己烷∶ EtOAc 洗脱。将含有期望产品的级分合并和 在真空中对其进行浓缩， 从而得到为透明油的期望产品 2-3。 1

    [1057] H NMR(CDCl3) ： 1.63(m， 1H)， 1.77(m， 2H)， 1.95(dd， 1H)， 2.13(m， 1H)， 2.56(m， 1H)，

    [1056] 3.80(t， 1H)， 4.13(dd， 1H)， 4.77(s， 2H)， 5.95(dd， 1H)， 6.85(dd， 1H)， 8.24(t， 1H).

    [1058] 步骤 3 ： 3-( 叠氮基甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-4)

    [1059] 2-3(155mg ； 0.49mmol) 的 1mL 无水 DMF 溶液在氮气下用 NaN3(32mg ； 0.49mmol) 处 理， 并且在 80℃下对溶液进行加热。30 分钟之后， LC-MS 表明反应已经完成， 在真空中对反 应混合物进行浓缩， 从而得到为黄色油 / 固体的标题产品。 1

    [1061] H NMR(CDCl3) ： 1.63(m， 1H)， 1.78( 络 合 物， 2H)， 1.94(dd， 1H)， 2.31(m， 1H)， 2.58(m， 1H)， 3.80(dt， 1H)， 4.14(dd， 1H)， 4.70(q， 2H)， 5.97(dd， 1H)， 6.84(dd， 1H)， 8.19(t， 1H).

    [1062] 步骤 4 ： 3-( 氨基甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-5)

    [1060] 在室温下， 在 1 大气压氢气压力 ( 气囊 ) 下， 使化合物 2-4(135mg ； 0.49mmol) 在 10％ Pd/ 碳催化剂 (25mg) 存在下进行氢化。45 分钟之后， LC-MS 表明还原反应完成。将反 应混合物滤过硅藻土， 和所得滤液在真空中进行浓缩， 从而得到为透明油 / 固体的标题产 品。

    [1065] MS M+1 ＝ 251.1H NMR(CDCl3) ： 1.61(m， 1H)， 1.78(m， 2H)， 1.92(dd， 1H)， 2.03(brm， 1H)， 2.13(br m， 1H)， 2.60(br m， 1H)， 3.80(br t， 1H)， 4.12(dd， 1H)， 4.22(br s， 2H)， 5.93(dd， 1H)， 6.78(dd， 1H)， 8.21(t， 1H).

    [1066] 步骤 5 ： 3- 氯 -5-{[5- 氯 -3- 氟 -6-({[6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苄腈 (2-6)

    [1064] 在 氮 气 下， 在 80 ℃ 下 对 2-5(75mg ； 0.30mmol) 和 1-6(90mg ； 0.30mmol) 的 无 水 NMP(2mL) 溶液在搅拌下加热。大约 3 小时之后， LC-MS 表明反应完成。对反应混合物进行 冷却和用大过量的水稀释。 所得混合物用 EtOAc 提取 2X， 和合并的提取物用水和盐水洗涤， 进行干燥和浓缩， 从而得到为黄色油 / 固体的粗标题产品。所得粗化合物就这样用于下一 反应中。

    [1069] 步 骤 6： 3-[(6-{[(6- 氨 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ] 氨 基 }-5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-5- 氯苄腈 (2-7)

    [1070] 在 氮 气 下， 在 80 ℃ 下 对 粗 2-6(121mg ； 0.23mmol) 和 p- 甲 氧 基 苄 基 胺 (31mg ； 0.23mmol) 的 NMP(2mL) 溶液进行加热。加热过夜之后， LC-MS 表明反应完成。对反应混合 物进行冷却和用水稀释， 所得混合物用 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用水和盐水 洗涤， 进行干燥和浓缩， 得到油状物。通过制备性 LC(Gilson) 对所得油进行纯化， 从而得到 70mg 为黄色油的被保护的产品。在氮气中， 在 60℃下对该油的 2mL TFA 溶液进行加热。大 约 4 小时之后， LC-MS 表明反应完成。将反应混合物浓缩成深色油 / 固体。该油通过反相 制备性 LC(Gilson) 进行纯化， 将好的级分合并和进行浓缩， 从而得到为无定形 TFA 盐的期 望产品。 1

    [1071] H NMR(CDCl3) ： 4.73(d， 2H)， 5.59(br s， 1H)， 6.76(dd， 1H)， 7.36(m， 2H)， 7.41(m， 1H)， 7.50(dd， 1H)， 7.97(dd， 1H).

    [1072] 实施例 3

    [1073] 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2-- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-8)

    [1074] 和 3- 氯 -5-({2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二 氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-9)

    [1068] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 [1030] 向 装 有 3-(3- 溴 -5- 氯 苯 氧 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (3.00g， 8.14mmol) 和氰化铜 (I)(7.29g， 81.0mmol) 的圆底烧瓶中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (25mL)。 在 N2 下将该悬浮液置于 175℃的油浴中。5 小时之后， 使反应混合物冷却至室温。将冰醋酸 (30mL) 加入到混合物中， 并且搅拌 10 分钟。所得混合物用乙酸乙酯 (100mL) 稀释， 滤过硅 藻土和垫片用乙酸乙酯 (100mL) 洗涤。所得滤液用水 (3x100mL) 和盐水 (2x100mL) 洗涤。 所得有机级分进行干燥 (Na2SO4)、 过滤和在减压下将溶剂除去， 从而得到固体。将其吸附在 硅胶上， 通过在预填充硅胶的 Redi Sep 120 gram 柱上进行柱色谱纯化， 用在 CH2Cl2 中浓度 为 0-5％的甲醇洗脱， 从而得到标题化合物。 1 [1031] H NMR(DMS0-d 6 ) δ 12.70(s ， 1H) ， 7.76-7.72(m ， 1H) ， 7.62-7.56(m ， 2H) ， 7.54-7.52(m， 1H)， 6.48(d， J ＝ 6.8Hz， 1H).LRMS(M+1) ＝ 314.87. [1032] 实施例 1 [1033] 3- 氯 -5-({5- 氯 -3- 氟 -6-[(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氧基 ) 苄腈 (1-7)[1029] [1034][1035] [1036]步骤 1 ： 3-( 叠氮基甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1-2)将 250mg(0.80mmol)3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (1-1) 和叠氮化钠 (55mg ； 0.85mmol) 的 1mL 无水 DMF 溶液在 90℃下加热 5 小时。使反应冷却， 用 水稀释， 并且用 25mL 部分的 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用盐水洗涤、 进行干燥 ( 无水 MgSO4) 和浓缩， 从而得到深色油状物。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该 油状物进行纯化， 从而得到为棕褐色固体的标题化合物。MS M+1 ＝ 152. [1038] 步骤 2 ： 3-( 氨基甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1-3)[1037] [1039]使用充氢气气囊， 使 286mg(1.64mmol)1-2 和 35mg 的 10％钯 / 碳催化剂在 2mL 绝 对 EtOH 中的混合物在 1 个大气压力下进行氢化。大约 2 小时之后， 通过 LC-MS 分析确定反 应完成。 将反应滤过硅藻土垫片， 和所得滤液在真空中进行浓缩， 从而得到为浅黄色油状物 的标题产品。MS M+1 ＝ 149. [1041] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-[(5- 氯 -3， 6- 二氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (1-6)[1040] [1042]在氮气气氛下， 将 3- 氯 -5- 氰基苯酚 (1-4 ； 218mg ； 1.41mmol) 和 3- 氯 -2， 5， 6- 三 氟吡啶 (1-5 ； 250mg ； 1.49mmol) 的无水 DMF(2mL) 溶液冷却至 -40℃。然后， 通过以一次性 (one portion) 加入的 260mg(1.94mmol) 无水碳酸钾对反应混合物进行处理， 对反应混合 物进行剧烈搅拌， 和使其在 90 分钟时间内缓缓温热至室温。然后， 在室温下再将反应混合 物搅拌另一小时。所得反应混合物用大过量的水稀释， 形成粘稠沉淀。在研制之后， 对所得 悬浮液进行过滤和对固体进行干燥， 从而得到为灰白色无定形固体的标题化合物。 1 [1044] H NMR(CDCl3) ： 7.91(m， 2H)， 7.99(t， 1H)， 8.60(q， 1H).MS M+1 ＝ 302. [1045] 步骤 4 ： 3- 氯 -5-({5- 氯 -3- 氟 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 苄腈 (1-7) [1046] 在氮气下， 在 90℃下对 50mg(0.166mmol)1-6 和 25mg(0.166mmol)1-3 的 1.5mL 无 水 NMP 溶液在搅拌下进行加热。7 小时之后， 停止反应和使其冷却。所得反应混合物用水稀 释， 并且用 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用水和盐水洗涤， 进行干燥、 过滤和在真[1043] 空中进行浓缩， 从而给出粗油状物。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该粗产品进 行纯化， 从而得到为白色无定形固体的标题产品。 [1047] MSM+1 ＝ 430.1H NMR(CDCl3) ： 4.77(d， 2H)， 5.60(brm， 1H)， 7.17(q， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.36(m， 1H)， 739(m， 1H)， 7.50(d， 1H)， 8.01(dd， 1H)， 8.53(m， 1H)， 10.5-11.5(br， 1H). [1048] 实施例 2 [1049] 3-[(6-{[(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 }-5- 氯 -3- 氟 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-5- 氯苄腈 (2-7)[1050][1051] [1052]步骤 1 ： 3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-2)将 1-Boc-3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-1 ； 195mg ； 0.59mmol) 的溶液在 TFA(1mL) 中搅拌大约 30 分钟。在真空中对所得反应进行浓缩， 在抽吸之后得到 136mg(99％ ) 为黄色固体的期望产品。所得粗产品就这样用于下一步骤中。 [1054] 步骤 2 ： 3-( 溴甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 (2-3)[1053] [1055]2-2(167mg ； 0.73mmol) 的 2mL 无水乙腈溶液用 DDQ(171mg ； 0.07mmol) 处理， 随后 用 61mg(0.73mmol)3， 4- 二氢 -2H- 吡喃处理， 并且在氮气中， 在 80℃下对所得溶液进行加 热。LC-MS 表明， 1 小时之后反应完成。在真空中将反应混合物浓缩成棕色油， 在硅胶上通 过快速色谱法对其进行纯化， 用 3 ∶ 1 己烷∶ EtOAc 洗脱。将含有期望产品的级分合并和 在真空中对其进行浓缩， 从而得到为透明油的期望产品 2-3。 1 [1057] H NMR(CDCl3) ： 1.63(m， 1H)， 1.77(m， 2H)， 1.95(dd， 1H)， 2.13(m， 1H)， 2.56(m， 1H)，[1056] 3.80(t， 1H)， 4.13(dd， 1H)， 4.77(s， 2H)， 5.95(dd， 1H)， 6.85(dd， 1H)， 8.24(t， 1H). [1058] 步骤 3 ： 3-( 叠氮基甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-4)[1059]2-3(155mg ； 0.49mmol) 的 1mL 无水 DMF 溶液在氮气下用 NaN3(32mg ； 0.49mmol) 处 理， 并且在 80℃下对溶液进行加热。30 分钟之后， LC-MS 表明反应已经完成， 在真空中对反 应混合物进行浓缩， 从而得到为黄色油 / 固体的标题产品。 1 [1061] H NMR(CDCl3) ： 1.63(m， 1H)， 1.78( 络 合 物， 2H)， 1.94(dd， 1H)， 2.31(m， 1H)， 2.58(m， 1H)， 3.80(dt， 1H)， 4.14(dd， 1H)， 4.70(q， 2H)， 5.97(dd， 1H)， 6.84(dd， 1H)， 8.19(t， 1H). [1062] 步骤 4 ： 3-( 氨基甲基 )-6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2-5)[1060] [1063]在室温下， 在 1 大气压氢气压力 ( 气囊 ) 下， 使化合物 2-4(135mg ； 0.49mmol) 在 10％ Pd/ 碳催化剂 (25mg) 存在下进行氢化。45 分钟之后， LC-MS 表明还原反应完成。将反 应混合物滤过硅藻土， 和所得滤液在真空中进行浓缩， 从而得到为透明油 / 固体的标题产 品。 [1065] MS M+1 ＝ 251.1H NMR(CDCl3) ： 1.61(m， 1H)， 1.78(m， 2H)， 1.92(dd， 1H)， 2.03(brm， 1H)， 2.13(br m， 1H)， 2.60(br m， 1H)， 3.80(br t， 1H)， 4.12(dd， 1H)， 4.22(br s， 2H)， 5.93(dd， 1H)， 6.78(dd， 1H)， 8.21(t， 1H). [1066] 步骤 5 ： 3- 氯 -5-{[5- 氯 -3- 氟 -6-({[6- 氟 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苄腈 (2-6)[1064] [1067]在 氮 气 下， 在 80 ℃ 下 对 2-5(75mg ； 0.30mmol) 和 1-6(90mg ； 0.30mmol) 的 无 水 NMP(2mL) 溶液在搅拌下加热。大约 3 小时之后， LC-MS 表明反应完成。对反应混合物进行 冷却和用大过量的水稀释。 所得混合物用 EtOAc 提取 2X， 和合并的提取物用水和盐水洗涤， 进行干燥和浓缩， 从而得到为黄色油 / 固体的粗标题产品。所得粗化合物就这样用于下一 反应中。 [1069] 步 骤 6： 3-[(6-{[(6- 氨 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ] 氨 基 }-5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-5- 氯苄腈 (2-7) [1070] 在 氮 气 下， 在 80 ℃ 下 对 粗 2-6(121mg ； 0.23mmol) 和 p- 甲 氧 基 苄 基 胺 (31mg ； 0.23mmol) 的 NMP(2mL) 溶液进行加热。加热过夜之后， LC-MS 表明反应完成。对反应混合 物进行冷却和用水稀释， 所得混合物用 EtOAc 提取两次。合并的 EtOAc 提取物用水和盐水 洗涤， 进行干燥和浓缩， 得到油状物。通过制备性 LC(Gilson) 对所得油进行纯化， 从而得到 70mg 为黄色油的被保护的产品。在氮气中， 在 60℃下对该油的 2mL TFA 溶液进行加热。大 约 4 小时之后， LC-MS 表明反应完成。将反应混合物浓缩成深色油 / 固体。该油通过反相 制备性 LC(Gilson) 进行纯化， 将好的级分合并和进行浓缩， 从而得到为无定形 TFA 盐的期 望产品。 1 [1071] H NMR(CDCl3) ： 4.73(d， 2H)， 5.59(br s， 1H)， 6.76(dd， 1H)， 7.36(m， 2H)， 7.41(m， 1H)， 7.50(dd， 1H)， 7.97(dd， 1H). [1072] 实施例 3 [1073] 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2-- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-8) [1074] 和 3- 氯 -5-({2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二 氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-9)[1068] [1075][1076]

    [1077] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(6- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (3-3)向 4- 羟基 -6- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 (3-2 ； 20.1g ； 161mmol) 的 NMP(1.6L) 溶液中加入 3- 氯 -5- 氟苄腈 (3-1 ； 25g ； 161mmol) 和碳酸钾 (44.4g ； 321mmol)。在 120℃ 下， 将所得溶液搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度和用 4L 冰 - 水进行稀释。将水层 酸化至 pH 5， 沉淀析出产品。经过滤收集沉淀， 用水洗涤， 并且将其风干。在 5％甲醇 / 二 氯甲烷中对所得粗固体产品进行研制， 进行过滤， 从而得到固体。所得固体与 1 ∶ 1 乙酸乙 酯∶己烷一起研磨， 搅拌， 并且进行过滤， 从而提供为棕褐色固体的标题产品。 1

    [1079] MS M+1 ＝ 261.0. H NMR(CD3OD) ： 2.30(s， 3H)， 5.62(s， 1H)， 6.05(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.0(s， 1H)， 7.76(s， 1H).

    [1080] 作为研制的可供选择的方式， 粗产品可以从甲醇中以 5mL/g 的浓度结晶， 从而获 得具有足够用于下一步骤的纯度的标题产品。

    [1081] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-[(3- 氯 -6- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (3-4)

    [1078] 将 3-3(250mg ； 0.959mmol) 和 N- 氯代琥珀酰亚胺 (141mg ； 1.055mmol) 的 10mL 乙 酸∶二氯乙烷混合物 (1 ∶ 1) 溶液加热至 70℃过夜。经 LCMS 分析确定反应已经完成。对 反应混合物进行蒸发以除去挥发性溶剂， 和所得残余物与甲苯 (2x) 共沸， 从而得到白色固 体。所得粗物质经硅胶色谱法 ( 在 CH2Cl2 中 0-20％的 MeOH) 进行纯化， 从而提供标题化合 物。

    [1084] MS M+1 ＝ 294.9.1H NMR(CDCl3) ： 2.15(2， 3H)， 5.75(s， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.92(s， 1H).

    [1085] 作为经硅胶色谱法进行的纯化的可供选择的方式， 粗物质可以从甲醇中以 5mL/g 的浓度结晶， 从而获得具有足够用于下一步骤的纯度的标题化合物。

    [1086] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-[(3- 氯 -2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (3-5)

    [1083] 将化合物 3-4(2.45g ； 8.32mmol)、 碘代甲烷 (1.573mL ； 25.2mmol)、 碳酸银 (3.28g ； 11.89mmol) 和氯仿 (100mL) 加入到密封容器中。在不存在光线的条件下， 将密封容器中的 内含物在 50℃下加热 3 小时。 将该反应冷却至室温， 将不溶性物质滤出， 和所得滤液在真空 中进行浓缩。 所得粗物质经硅胶色谱法 ( 在己烷中 0-10％的 EtOAc) 进行纯化， 从而给出标 题化合物。

    [1089] MS M+1 ＝ 308.9.1H NMR(CDCl3) ： 2.42(s， 3H)， 4.05(s， 3H)， 6.36(s， 1)， 7.16(m， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.44(m， 1H).

    [1090] 步骤 4 ： 3-{[6-( 溴甲基 )-3- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈 (3-6)

    [1088] 向 3-5(1.9g ； 6.15mmol) 的 四 氯 化 碳 溶 液 中 加 入 N- 溴 代 琥 珀 酰 亚 胺 (1.31g ； 7.38mmol) 和过氧化苯甲酰 (0.298mg ； 1.23mmol)。将反应混合物加热回流 5 小时， 冷却至 室温， 和将其浓缩成固体。所得粗混合物经柱色谱法 ( 在己烷中 0-10％的 EtOAc) 进行纯 化， 从而给出标题化合物。

    [1093] MS M+1 ＝ 388.8.1H NMR(CDCl3) ： 4.08(s， 3H)， 4.38(s， 2H)， 6.60(s， 1H)， 7.16(s， 1H)， 2.26(s， 1H)， 7.44(s， 1H).

    [1094] 步骤 5 ： 3-{(E)-2-[5- 氯 -4-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 乙 烯基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (3-7)

    [1092] 将 化 合 物 3-6(735mg ； 2.08mmol) 和 三 苯 基 膦 (545mg ； 2.08mmol) 加 入 到 甲 苯 (20mL) 中， 将混合物加热回流 2 小时。 对反应混合物进行浓缩以除去挥发性液体， 从而给出 粗溴化鏻盐， 其不需进一步纯化即可使用。将上述溴化鏻盐 (800mg ； 0.8mmol) 溶于 DMF 中，

    [1096] 使用冰水浴将其冷却至 0℃。将碳酸钾 (774mg ； 5.60mmol) 加入到反应混合物中， 将冰水浴 除去和使反应混合物温热至环境温度。在室温下搅拌 30 分钟之后， 将作为在 DMF 中的溶液 的中间体 I-A(198mg ； 0.800mmol) 加入其中， 和所得混合物在 72℃下加热 2 小时。然后， 将 反应混合物冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。所得水层用 EtOAc 提取三次， 和合并的有 机层用水 (4x) 和盐水 (1x) 洗涤、 用硫酸镁干燥并且进行蒸发， 从而得到油。所得粗物质经 硅胶色谱法 ( 在己烷中 0-70％的 EtOAc) 进行纯化， 从而得到为白色固体的期望产品。 1

    [1097] MS M+1 ＝ 538.0. HNMR(CDCl3) ： 1.75(s， 9H)， 4.18(s， 3H)， 6.58(s， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.34-7.40(m， 2H)， 7.48(m， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.98(m， 1H)， 8.34-8.38(d， 1H)， 8.76-8.78(m， 1H).

    [1098] 步骤 6 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙 基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-8)

    [1099] 向 3-7(270mg ； 0.50mmol) 的 THF ∶乙醇的 1 ∶ 1 混合物 (40mL) 的溶液中加入 10％ Pd/C(130mg ； 1.22mmol)。反应混合物用氮气 (3x)、 氢气 (3x) 吹扫， 然后在室温下， 在氢气 大气压力下将其搅拌 2.5 小时。对反应混合物进行过滤和浓缩， 得到固体。将所得粗物质 溶于 10mLDME ∶氢溴酸 ( 在水中浓度为 48％ )(1 ∶ 1) 中， 然后在搅拌的同时， 将反应混合 物在 50℃下加热 2 小时。将反应冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。将水层的 pH 值调节 至 6， 和所得水层用 EtOAc(3x) 提取。合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (2x) 洗涤， 用 MgSO4 干 燥并且进行浓缩。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该粗物质进行纯化， 从而得到 为白色固体的标题化合物。

    [1100] MS M+1 ＝ 425.7. 1H NMR(DMSO-d 6) ： 2.90(m ， 2H) ， 3.18(m ， 2H) ， 5.96(s ， 1H) ， 7.12(m， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.88(m， 1H)， 8.22(m， 1H)， 8.45(m， 1H)， 12.32(bs， 1H)， 13.26(bs， 1H).

    [1101] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-({2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (3-9)

    [1102] 以 与 以 上 步 骤 6 中 制 备 化 合 物 3-8 所 述 相 同 的 方 式， 由 化 合 物 3-7(325mg ； 0.604mmol) 得到化合物 3-8 和为副产物的标题化合物 3-9。 1

    [1103] MS M+1 ＝ 391.8 ： H NMR(DMSO-d6) ： 2.90(m ， 2H) ， 3.20(m ， 2H) ， 5.75(s ， 1H) ， 7.12(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.64(m， 2H)， 8.20(m， 1H)， 8.45(m， 1H)， 12.30(s， 1H)， 13.25(s， 1H).

    [1104] 实施例 4

    [1105] 3-({6-[2-(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 )-5- 氯苄腈 (4-4)

    [1106] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(3- 氯 -6-{(E)-2-[6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙烯基 }-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (4-1)将 3-6(900mg ； 2.32mmol) 和三苯基膦 (608mg ； 2.32mmol) 的混合物加入到甲苯 (20mL) 中， 并且将其加热回流 2 小时。除去挥发性液体， 得到为白色固体的溴化鏻盐 (M+1 ＝ 568.7)。将碳酸钾 (1.71mg ； 12.3mmol) 加入到 0 ℃ ( 冰水浴 ) 下的粗溴化鏻 (1.15g ； 1.768mmol) 的 DMF 溶液中。然后， 立即将冰水浴除去， 和使反应混合物温热至环境温度。在 室温下搅拌 30 分钟之后， 将为 DMF 溶液的中间体 I-E(198mg ； 0.800mmol) 加入其中， 和所得 混合物加热至 72℃达 1.5 小时。然后， 将反应混合物冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。 所得水层用 EtOAc(3x) 提取， 和合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (1x) 洗涤， 用硫酸镁干燥并且 进行浓缩。所得粗物质经硅胶色谱法进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1110] MS M+1 ＝ 575.6. H NMR(CDCl3) ： 3.78(s， 3H)， 4.18(s， 3H)， 5.55(s， 2H)， 6.55(s， 1H)， 6.82(m， 3H)， 7.16(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.34(d， 2H)， 7.48(m， 1H)， 7.86(d， 1H)， 8.35(dd， 1H).

    [1111] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-[(3- 氯 -6-{2-[6- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙基 }-2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (4-2)

    [1109] 将化合物 4-1(400m g ； 0.694mmol) 溶于 6mL THF/MeOH(1 ∶ 1) 中， 该系统用氮气(3x) 吹扫。然后， 将 10％ Pd/C(739mg ； 0.694mmol) 加入到反应混合物中， 随后用氮气然后 用氢气 (3x) 吹扫。然后， 在室温下， 将吹扫过的反应混合物保持在氢气大气压力下达 4 小 时。然后， 将反应混合物滤过硅藻土并进行浓缩。然后， 所得粗产品通过快速色谱法 ( 在己 烷中 40-100％的 EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1114] MS M+1 ： 577.6. H NMR(CDCl3) ： 2.12(t， 2H)， 3.32(t， 2H)， 3.76(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 5.53(s， 2H)， 6.30(s， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.68(d， 2H)， 7.08(m， 1H)， 7.12(m， 1H)， 7.20(d， 2H)， 7.42(m， 1H)， 7.94(t， 1H).

    [1115] 步骤 3 ： 3- 氯 -5-{[3- 氯 -2- 甲氧基 -6-(2-{1-(4- 甲氧基苄基 )-6-[(4- 甲氧基 苄基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 } 乙基 ) 吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 苄腈 (4-3)

    [1116] 向 4-2(300mR ； 0.519mmol) 的 DMSO(2mL) 溶液中加入 p- 甲氧基苄基胺 (285mg ； 2.075mmol)。在 85℃下， 将上述反应混合物在搅拌下加热过夜。然后， 将反应混合物冷却 至室温， 用水稀释， 和所得水层用 EtOAc(3x) 提取。合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (1x) 洗 涤， 用 MgSO4 干燥并且进行浓缩， 从而得到油。所得粗油经硅胶色谱法 ( 在己烷中 10-60％ 的 EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题化合物。

    [1118] MS M+1 ＝ 694.61H NMR(CDCl3) ： 3.04(t， 2H)， 3.20(t， 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.02(s， 3H)， 4.58(m， 2H)， 4.94(m， 1H)， 5.38(s， 2H)， 6.16(d， 1H)， 6.26(s， 1H)， 6.74(d， 2H)， 6.84(d， 2H)， 7.20(m， 1H)， 7.12(m， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.28(d， 2H)， 7.38(m， 1H)， 7.4(d， 1H).

    [1119] 步骤 4 ： 3-({6-[2-(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 氯 -2- 氧 代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 )-5- 氯苄腈 (4-4)

    [1117] 将 4-3(271mg ； 0.390mmol) 的 TFA(12mL) 溶液在 65℃下加热 2 小时。 然后， 将挥发 性物质除去和将所得粗残余物溶于 12mL DME ∶ 12NHCl(1 ∶ 1) 中。将上述混合物在 65℃ 下加热 4 小时， 冷却至室温， 并且将挥发性物质除去。然后， 将所得粗残余物溶于 DMF 中， 过 滤， 并且在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 进行纯化， 从而给出标题化合物。MS M+1 1 ＝ 440.7. H NMR(CD3OD)3.90(m， 2H)， 3.25(m， 2H)， 5.72(s， 1H)， 6.54(d， 1H)， 7.34(d， 2H)， 7.68(s， 1H)， 7.96(m， 1H).

    [1121] 实施例 5

    [1122] 3- 氯 -5-({3， 5- 二氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (5-6)

    [1123] 和 3- 氯 -5-({3， 5- 二氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙

    [1120] 基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苯甲酸乙酯 (5-7)

    [1124] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(3， 5- 二氯 -6- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (5-1)将化合物 3-3(3g ； 11.5mmol) 和 N- 氯代琥珀酰亚胺 (3.23g ； 24.17mmol) 的 60mL 乙酸∶二氯乙烷混合物 (1 ∶ 2) 的溶液在 70℃下加热 2 小时。在真空中对反应进行浓缩以 除去挥发性溶剂， 和所得残余物与甲苯 (2x) 共沸， 从而得到粗固体。所得粗产品经硅胶色 谱法 ( 在 CH2Cl2 中 0-15％的 MeOH) 进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1128] MS M+1 ＝ 330.8. H

    [1129] NMR(DMSO)2.30(s， 3H)， 7.62(m， 2H)， 7.80(s， 1H)， 12.72(s， 1H).

    [1130] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-[(3， 5- 二氯 -2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (5-2)

    [1127] 将化合物 5-1(3.2g ； 9.71mmol)、 碘代甲烷 (1.21mL ； 19.4mmol)、 碳酸银 (8.03g ； 29.1mmol) 和氯仿 (100mL) 加入到密封容器中。 在不存在光线的条件下， 将密封容器中的内 含物在 50℃下加热过夜。 将该反应混合物冷却至室温， 过滤除去不溶性物质， 和所得滤液在 真空中进行浓缩。 所得粗物质经硅胶色谱法 ( 在己烷中的 0-15％ EtOAc) 进行纯化， 从而给 出标题化合物。

    [1133] MS M+1 ＝ 344.8.1H NMR(CDCl3) ： 2.58(s， 3H)， 4.06(s， 3H)， 6.96(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.38(m， 1H).

    [1132] 步骤 3 ： 3-{[2-( 溴甲基 )-3， 5- 二氯 -6- 甲氧基吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈(5-3)

    [1135] 以与以上合成化合物 3-6 所述相同的方式， 由化合物 5-2(1.30g ； 3.78mmol) 得到 为透明油的标题产品。

    [1137] MS M+1 ＝ 422.5.1H NMR(CDCl3) ： 4.10(s， 3H)， 4.60(s， 2H)， 6.96(s， 1H)， 7.12(s， 1H)， 7.40(s， 1H).

    [1138] 步骤 4 ： 3-{(E)-2-[3， 5- 二氯 -4-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 乙烯基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (5-4)

    [1136] 将 化 合 物 5-3(1.0g ； 2.36mmol) 和 三 苯 基 膦 (0.62g ； 2.36mmol) 加 入 到 甲 苯 (60mL) 中， 将混合物加热回流 2 小时。将挥发性液体蒸发， 和将所得残余物再溶解于 10mL DMF 中。使用冰水浴将反应混合物冷却至 0℃， 然后用碳酸钾 (565mg ； 4.09mmol) 处理。在 加入碳酸盐之后， 立即将冰水浴除去， 使反应混合物温热至室温。在室温下搅拌 30 分钟之 后， 将作为 DMF 溶液的中间体 I-A(144mg ； 0.584mmol) 加入其中， 和所得混合物在 72℃下加 热 2 小时。然后， 将反应混合物冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。所得水层用 EtOAc 提 取 3x， 和合并的有机提取物用水 (4x)、 盐水 (1x) 洗涤， 用硫酸镁干燥并且进行蒸发， 从而得 到油状物。所得粗油状物经硅胶色谱法 ( 在己烷中的 0-100％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出 为白色 / 黄色固体的标题化合物。

    [1140] MS M+1 ＝ 473.6( 在 LCMS 条件下失去 Boc ).1H NMR(CDCl3) ： 1.75(s， 9H)， 4.20(s， 3H)， 7.05(m， 1H)， 7.16(m， 1H)， 7.40(m， 2H)， 7.90(d， 1H)， 8.19(d， 1H)， 8.41(m， 1H)， 8.80(m， 1H).

    [1142] 步骤 5 ： 3-{2-[3， 5- 二氯 -4-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 乙 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (5-5)

    [1141] 用氮气吹扫 (3x)5-4(382mg ； 0.667mmol) 的乙醇 /THF/ 甲醇 (20mL ∶ 15mL ∶ 2mL) 溶液。将 10％ Pd/C(270mg ； 2.54mmol) 加入到反应混合物中， 随后用氮气吹扫 (3x)， 其次 用氢气 (3x) 吹扫， 然后在室温下将其置于氢气大气压力下过夜。将上述反应混合物滤过硅 藻土并且在真空下对滤液进行浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法 ( 在己烷中 20-60％的 EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题化合物。

    [1145] MS M+1 ＝ 475.5.1H NMR(CDCl3) ： 1.70(s， 9H)， 3.40(m， 4H)， 3.95(s， 3H)， 6.92(s， 1H)， 7.08(m， 1H)， 2.28(m， 1H)， 7.35(m， 1H)， 8.0(dd， 1H)， 8.70(m， 1H).

    [1146] 步骤 6 ： 3- 氯 -5-({3， 5- 二氯 -2- 氧代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙 基 ]-1， 2- 二 氢 吡 啶 -4- 基 } 氧 基 ) 苄 腈 (5-6) 和 3- 氯 -5-({3， 5- 二 氯 -2- 氧 代 -6-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苯甲酸 乙酯 (5-7)

    [1147] 将化合物 5-5 溶于 2 ∶ 1EtOH ∶浓 HCl 中， 并且将反应混合物在 65℃下加热 7 天。 在真空中将挥发性液体除去， 和所得残余物在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 进行纯 化， 从而给出 5-6 和 5-7。

    [1148] 5-6 ： MS M+1 ＝ 461.5.1H NMR(DMSO) ： 3.10(m， 2H)， 3.22(m， 2H)， 7.18(m， 1H)， 7.60(m， 2H)， 7.80(m， 1H)， 8.22(m， 1H)， 8.45(m， 1H)， 12.84(bs， 1H)， 13.30(bs， 1H). 1

    [1149] 5-7 ： MS M+1 ＝ 508.5. H NMR(DMSO-d6) ： 1.30(m， 3H)， 3.10(m， 2H)， 3.22(m， 2H)， 4.30(m， 2H)， 7.18(m， 1H)， 7.40(m， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.66(m， 1H)， 8.22(m， 1H)， 8.46(m， 1H)， 12.84(bs， 1H)， 13.30(bs， 1H).

    [1150] 实施例 6

    [1151] 3- 氯 -5-({5- 氯 -2-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (6-5)

    [1144] 步骤 1 ： 3- 氯 -4-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基三氟甲磺酸酯 (6-1)向 3-4(2.0g ； 3.39mmol) 的 CH2Cl2 冷 却 溶 液 (0 ℃ ) 中 加 入 TEA(0.567mL ； 4.07mmol) 和三氟甲磺酸酐 (0.63mL， 3.73mmol)。在 0℃下将反应混合物搅拌 1 小时， 然后 用 0.1N HCl 猝灭和用 EtOAc(3x) 提取。合并的有机层用盐水 (1x) 洗涤， 然后进行浓缩， 从 而得到残余物。 所得粗物质经硅胶柱色谱法 ( 在己烷中的 0-30％ EtOAc) 进行纯化， 从而给 出标题化合物。

    [1156] MS M+1 ＝ 426.6.1H NMR(CDCl3) ： 2.48(s， 3H)， 6.62(s， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.36(m， 1H)， 7.58(m， 1H).

    [1157] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-[(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (6-2)

    [1155] 向 6-1(900mg ； 2.11mmol) 的 DMF(20mL) 溶 液 中 加 入 三 苯 基 膦 (55.3mg ； 0.211mol)、 乙酸钯 (II)(23.65mg ； 0.105mol)、 TEA(0.88mL ； 6.32mmol) 和甲酸 (0.162mL ； 4.21mmol)。 反应混合物用氮气吹扫， 在 60℃下加热 1.5 小时， 然后将其冷却至室温， 随后水 层用 EtOAc(2x) 提取。合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (2x) 洗涤， 用 MgSO4 干燥并且进行浓 缩。所得粗残余物使用硅胶色谱法 ( 在己烷中的 0-100％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题 化合物。

    [1160] MS M+1 ＝ 278.9.1H NMR(CDCl3) ： 2.45(s， 3H)， 6.65(s， 1H)， 7.15(m， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 8.50(s， 1H).

    [1161] 步骤 3 ： 3-{[2-( 溴甲基 )-5- 氯吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈 (6-3)

    [1159] 以与以上对于化合物 3-6 所述相同的方式， 由 6-2(200mg ； 0.717mmol) 得到为白色 固体的标题化合物。

    [1164] MS M+1 ＝ 356.7.1HNMR(CDCl3) ： 4.45(s， 2H)， 6.96(s， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.32(m， 1H)， 7.54(m， 1H)， 8.60(s， 1H).

    [1165] 步骤 4 ： 3-{(E)-2-[5- 氯 -4-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙烯基 }-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (6-4)

    [1163] 将在甲苯 (10mL) 中的 6-3(90mg ； 0.251mmol) 和三苯基膦 (66mg ； 0.251mmol) 的 混合物加热回流 2 小时。通过蒸发将挥发性液体除去， 并且将所得残余物溶于 DMF 中。使 用冰水浴将上述 DMF 溶液冷却至 0 ℃。然后， 将碳酸钾 (234mg ； 1.69mmol) 加入到反应混 合物中， 将冰水浴除去。在室温下搅拌 30 分钟之后， 将作为 DMF 溶液的中间体 I-A(60mg ； 0.242mmol) 加入其中， 和所得混合物在 72℃下加热 1.5 小时。将反应混合物冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。所得水层用 EtOAc 提取 3x， 和合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (1x) 洗涤， 用硫酸镁干燥并且进行蒸发， 从而得到油状物。所得粗油状物经硅胶色谱法 ( 在己烷 中的 0-70％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出为白色固体的标题化合物。 1

    [1168] MS M+1 ＝ 507.8. H NMR(CDCl3) ： 1.70(s， 9H)， 6.92(s， 1H)， 7.12(m， 1H)， 7.30(m， 2H)， 7.50(m， 2H)， 7.80(d， 1H)， 8.32(m， 1H)， 8.62(s， 1)， 8.74(m， 1H).

    [1169] 步骤 5 ： 3- 氯 -5-({5- 氯 -2-[2-(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 ] 吡 啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (6-5)

    [1170] 向 6-4(45mg ； 0.089mmol) 的 THF/ 乙 醇 1/1 混 合 物 (6mL) 溶 液 中 加 入 10 ％ Pd/ C(36mg ； 0.338mmol)。反应混合物用氮气 (3x)、 氢气 (3x) 吹扫， 然后在室温下， 在氢气大气 气压下将其搅拌 18 小时。将上述反应混合物过滤并且对所得滤液进行浓缩， 得到固体。将 所得粗物质溶于 TFA(8mL) 中， 并且在室温下搅拌 25 分钟。在真空中将挥发性液体除去， 和 所得粗残余物在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 进行纯化， 从而给出为白色固体的标 题化合物。

    [1171] MS M+1 ＝ 409.8.1H NMR(CDCl3) ： 3.30(m， 2H)， 3.40(m， 2H)， 6.70(s， 1H)， 7.12(m， 1H)， 7.16(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 8.06(d， 1H)， 8.50(m， 1H)， 8.58(s， 1H).

    [1172] 实施例 7

    [1173] 3- 氯 -5-{[3， 5- 二氯 -2- 甲基 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 吡 啶 -4- 基 ] 氧基 } 苄腈 (7-1)

    [1167] 在 不 存 在 光 线 的 条 件 下， 在 密 封 容 器 中 将 5-1(500mg ； 1.51mmol)、 2-1(1.42g ； 4.55mmol) 和碳酸银 (837mg ； 3.03mmol) 的氯仿溶液在 50℃下加热 18 小时。将反应混合物 冷却至室温， 将固体滤出， 和在真空中对滤液进行浓缩。将所得粗残余物溶于 TFA 中和搅拌30 分钟。 在真空中将 TFA 蒸发， 和所得粗残余物通过硅胶色谱法进行纯化， 从而给出标题化 合物。

    [1176] MS M+1 ＝ 461.5.1HNMR(DMSO-d6) ： 2.60(s， 3H)， 5.78(s， 2H)， 7.24(m， 1H)， 7.61(m， 2H)， 7.82(m， 1H)， 8.36(m， 1H)， 8.54(m， 1H)， 13.70(s， 1H).

    [1177] 实施例 8

    [1178] 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (8-5)

    [1179] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(2， 6- 二氟吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (8-1)

    [1181] 在 -50 ℃ 下， 在 搅 拌 的 同 时 将 化 合 物 1-4(577mg ； 3.76mmol) 和 碳 酸 钾 (779mg ； 5.64mmol) 加入到 2， 4， 6- 三氟吡啶 (500mg ； 3.76mmol) 的 DMF 溶液中。使反应混合物缓慢 温热至室温， 然后用水和 EtOAc 稀释， 在此之后所得水层用 EtOAc 提取。合并的有机层用水 (3x)、 盐水 (2x) 洗涤， 用 MgSO4 干燥并且进行浓缩， 从而得到油。所得粗残余物经柱色谱法 ( 在己烷中的 0-25％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1182] MS M+1 ＝ 266.9. H NMR(CDCl3) ： 6.32m， 2H)， 7.30(m， 1H)， 7.36(m， 1H)， 7.56(m， 1H).

    [1183] 步骤 2 ： 3-{[2-( 苄氧基 )-6- 氟吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈 (8-2)

    [1184] 将氢化钠 (14mg ； 0.356mmol) 加入到苄醇 (36mg ； 0.338mmol) 的 THF 溶液中， 并且 将所得溶液搅拌 15 分钟。然后， 将 8-1(100mg ； 0.375mmol) 的 THF(3mL) 溶液加入其中， 并 且在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后， 用水将上述反应猝灭并且用 EtOAc 对其进行提 取 (3×)。合并的有机层用盐水 (3x) 洗涤， 用 MgSO4 干燥并且进行浓缩， 从而得到油状物。 所得粗残余物经硅胶色谱法 ( 在己烷中的 0-20％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1185] MS M+1 ＝ 354.9. H NMR(CDCl 3 ) ： 5.36(s ， 2H) ， 6.14(m ， 2H) ， 7.30(m ， 1H) ， 7.35-7.42(m， 4H)， 7.44(m， 2H)， 7.54(m， 1H).

    [1186] 步骤 3 ： 3-{[2-( 苄氧基 )-3- 氯 -6- 氟吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈 (8-3)

    [1187] 将 NCS(565mg ； 4.23mmol) 加入到 8-2(1.0g ； 2.82mmol) 的 10mL DCE/ 乙酸 (1 ∶ 1) 溶液中， 在 70℃下将所得反应混合物在搅拌下加热 12 小时。然后， 使反应混合物冷却至室 温， 浓缩， 和所得残余物利用硅胶色谱法 ( 在己烷中的 10-60％ EtOAc) 进行纯化， 从而给出 标题化合物。

    [1188] MS M+1 ＝ 388.8.1H NMR(CDCl3) ： 5.48(s， 2H)， 6.08(m， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.34(m， 1H)7.36-7.44(m， 3H)， 7.50-7.58(m， 3H).

    [1189] 步骤 4 ： 3-({2-( 苄氧基 )-3- 氯 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨 基 ] 吡啶 -4- 基 } 氧基 )-5- 氯苄腈 (8-4)

    [1180] 将化合物 1-3(38mg ； 0.257mmol) 加入到 8-3(100mg ； 0.257mmol) 的 NMP(2.5mL) 溶 液中， 和所得反应混合物在 80℃下加热 18 小时。 然后， 将反应混合物冷却至室温， 并且用水 和 EtOAc 稀释。所得水层用 EtOAc(3x) 提取， 和合并的有机层用水 (3x)、 盐水 (2x) 洗涤， 用 硫酸镁干燥。将提取物浓缩成油状物， 和该粗油状物经硅胶色谱法 ( 在 CH2Cl2 中 0-10％的 MeOH) 纯化， 从而给出标题化合物。

    [1192] MS M+1517.1.1H NMR(CDCl3) ： 5.12(m， 1H)， 5.45(m， 4H)， 6.08(s， 1H)， 7.15(m， 1H)， 7.18(m， 1H)， 7.30-7.55(m， 7H)， 8.04(d， 1H)， 8.58(d， 1H)， 10.55(bs， 1H).

    [1191] 步骤 5 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨 基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (8-5)

    [1194] 将 10％ Pd/C(17mg ； 0.160mmol) 加入到 8-4(83mg ； 0.160mmol) 的甲醇 (1.6mL) 溶 液中， 所得反应混合物用氮气 (3x) 吹扫， 用氢气 (3x) 吹扫， 然后在室温下， 在氢气大气气压 下保持 48 小时。然后， 将反应混合物滤过硅藻土， 对所得滤液进行浓缩， 和在 Gilson 装置 上通过反相制备性 HPLC 进行纯化， 从而给出标题化合物。 1

    [1195] MS M+1 ＝ 427.0. H NMR(DMSO-d6)4.52(s ， 2H) ， 5.10(bs， 1H)， 6.88(bs ， 1H) ， 7.10(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 8.15(m， 1H)， 8.44(m， 1H)， 11.16(bs， 1H)， 13.40(bs， 1H).

    [1196] 实施例 9

    [1197] 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧 代 -6-[(2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 -1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ) 甲 基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (9-8)

    [1193] 步骤 1 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 (9-1)将 4- 羟基 -6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 (3-2 ； 10.0g ； 80mmol) 和 1- 溴 -3- 氯 -5- 氟 苯 (16.74g ； 80mmol) 和碳酸钾 (33.1g ； 240mmol) 悬浮在 NMP(200mL) 中， 然后在 140℃下将 其加热 5 天。将反应混合物冷却至室温， 用水 (900mL) 稀释， 并且用浓 HCl 将溶液的 pH 值 调节为 5。将固体滤出、 用水洗涤并且进行抽吸干燥。将所得粗物质吸附在二氧化硅上， 通 过在用 DCM ∶ MeOH 洗脱的二氧化硅柱上运行两次进行纯化， 从而给出为黄色固体的标题产 品 (9-1)。

    [1202] Rf ＝ 0.6(DCM ∶ MeOH， 95 ∶ 5).LCMS ： M+ ＝ 315.1H NMR(DMSO-d6) ： δ11.48(s， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.43(s， 1H)， 7.36(s， 1H)， 5.86(s， 1H)， 5.36(s， 1H)， 2.16(s， 3H).

    [1203] 步骤 2 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-3- 氯 -6- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮 (9-2)

    [1204] 用乙酸 (200mL) 处理 9-1(7.33g ； 23.30mmol) 的二氯乙烷 (200mL) 溶液。将该溶 液加热至 70℃， 然后将 NCS(2.96g ； 22.14mmol) 加入其中。将反应混合物回流 4.5 小时， 然 后在 70℃下搅拌过夜。将挥发物从反应混合物中蒸发， 和所得固体残余物在用 DCM ∶ MeOH 洗脱的二氧化硅柱上进行纯化， 从而提供标题产品 (9-2)。

    [1205] Rf ＝ 0.6(DCM ∶ MeOH， 95 ∶ 5).LCMS ： M+ ＝ 349.1H NMR(DMSO-d6) ： δ12.13(s， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.42(s， 1H)， 7.34(s， 1H)， 5.85(s， 1H)， 2.15(s， 3H).

    [1206] 步骤 3 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-3- 氯 -2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 (9-3)

    [1207] 将 碘 代 甲 烷 (7.14g ； 50.30mmol) 和 碳 酸 银 (4.16g ； 15.09mmol) 加 入 到 9-2(3.51g ； 10.06mmol) 的氯仿溶液中， 在此之后用铝箔包裹反应烧瓶并且将其在 50℃下 加热过夜。然后， 将反应混合物冷却至室温， 通过过滤将固体除去。对滤液进行浓缩， 将其 溶于 DCM 中， 和在用 EtOAc ∶己烷洗脱的二氧化硅柱上进行纯化， 从而给出为结晶固体的期 望产品 (9-3)。

    [1208] Rf ＝ 0.8(EtOAc ∶ hx 5 ∶ 95).LCMS ： M+ ＝ 363.1H NMR(CDCl3) ： δ7.31(s， 1H)， 7.05(s， 1H)， 6.95(s， 1H)， 6.27(s， 1H)， 4.00(s， 3H)， 2.35(s， 3H).

    [1209] 步骤 4 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-6-( 溴甲基 )-3- 氯 -2- 甲氧基吡啶 (9-4)

    [1210] 在回流搅拌的同时， 将 NBS(1.46g ； 8.21mmol) 和过氧化苯甲酰 (0.20g ； 0.82mmol) 加入到 9-3(2.98g ； 8.21mmol) 的 CCl4(200mL) 溶液中， 在此之后将反应混合物回流过夜。 然 后， 将反应混合物冷却， 通过过滤将固体除去。对滤液进行蒸发， 得到粗油状物。所得粗物 质经超临界 CO2 柱色谱法进行纯化， 从而给出为固体的标题产品 (9-4)。

    [1211] Rf ＝ 0.65( 己烷∶ Et2O 95 ∶ 5).LCMS ： M+ ＝ 441.1H NMR(CDCl3) ： δ7.38(t， 1H)， 7.11(t， 1H)， 7.00(5， 1H)， 6.57(s， 1H)， 4.35(s， 2H)， 4.06(s， 3H).

    [1212] 步骤 5 ： 3-{[4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氧 代 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并咪唑 -1- 甲酸叔丁酯 (9-6)

    [1201] 用 9-4(193mg ； 0.44mmol) 和 碳 酸 铯 (398mg ； 1.22mmol) 处 理 2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 -1H- 苯并咪唑 -1- 甲酸叔丁酯 (9-5 ； 113mg ； 0.48mmol) 的 DMF(2mL) 溶液。将所得混合 物在 50℃下搅拌过夜， 然后用水稀释和用乙酸乙酯提取。 对含水层进行后处理， 经二氧化硅 纯化 (EtOAc ∶己烷 ) 给出标题产品 (9-6)。

    [1215] Rf ＝ 0.7(EtOAc ∶己烷 25 ∶ 75).LCMS ： M+ ＝ 595.1H NMR(CDCl3) ： δ7.82(d， 1H)， 7.31(s， 1H)， 7.14(m， 2H)， 7.01(m， 2H)， 6.89(s， 1H)， 6.47(s， 1H)， 4.98(s， 2H)， 3.92(s， 3H)， 1.67(s， 9H).

    [1216] 步骤6： 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 甲 氧 基 -6-[(2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 -1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (9-7)

    [1214] 用 (Ph3P)4Pd(50mg ； 0.044mmol) 和 氰 化 锌 (26mg ； 0.22mmol) 处 理 9-6(130mg ； 0.22mmol) 的无水 DMF 溶液。 在氮气下， 将反应混合物在 100℃下在搅拌下加热过夜。 然后， 将反应混合物冷却， 通过过滤将固体除去。 对滤液进行蒸发， 和所得残余物在用 MeOH ∶ DCM 洗脱的二氧化硅柱上进行纯化， 从而给出为固体的标题产品 (9-7)。

    [1218] Rf ＝ 0.5(DCM ∶ MeOH， 95 ∶ 5).LCMS ： M+ ＝ 442.1H NMR(DMSO-d6) ： δ10.8(s， 1H)， 7.94(s， 1H)， 7.70(m， 2H)， 7.61(m， 1H)， 7.57(m， 2H)， 6.96(s， 1H)， 6.58(s， 1H)， 4.96(s， 2H)， 3.77(s， 3H).

    [1219] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -2- 氧代 -6-[(2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并咪唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (9-8)

    [1220] 将等体积的 48 ％ HBr 加入到 9-7(100mg ； 0.23mmol) 的 DME(3mL) 悬浮液中。在 75℃下将混合物搅拌过夜， 然后用 5N NaOH 将其调节为 pH 值 6-7。 通过过滤除去固体， 对滤 液进行浓缩， 然后在用 DCM ∶ MeOH 洗脱的二氧化硅柱上进行纯化， 从而给出为固体的标题 产品 (9-8)。

    [1221] Rf ＝ 0.35(DCM ∶ MeOH， 95 ∶ 5).HRMS ： 测 量 值 427.0340， 理 论 值 427.0359.1H NMR(DMSO-d 6) ： δ 12.41(s ， 1H) ， 10.98(s ， 1H) ， 7.85(s ， 1H) ， 7.60(m ， 2H) ， 7.04(m ， 1H) ， 6.96(m， 2H)， 5.54(s， 1H)， 4.85(s， 2H).

    [1222] 实施例 10

    [1223] 3- 氯 -5-({3- 氯 -2， 5- 二氟 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (10-4)

    [1217] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(3- 氯 -2， 5， 6- 三氟吡啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (10-2)

    [1226] 在氮气气氛下， 将 3- 氯 -2， 4， 5， 6- 四氟吡啶 (10-1 ； 1.0g ； 5.39mmol) 和化合物 1-4(0.83g ； 5.39mmol) 溶于 DMF 中和将溶液冷却至 -50 ℃， 在此之后， 将碳酸钾 (1.12g ； 8.09mmol) 加入其中并且使混合物缓慢温热至 25℃。所得反应混合物用水猝灭并用乙酸乙 酯对其进行萃取。对有机提取物进行浓缩， 并且在用乙酸乙酯∶己烷洗脱的二氧化硅柱上 进行纯化， 从而给出为透明油的标题产品 10-2。

    [1227] Rf ＝ 0.6(EtOAc ∶ hx， 5 ∶ 95).1H NMR(CDCl3) ： δ7.50(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.17(s， 1H).

    [1228] 步骤 2 ： 3-{[2-( 苄氧基 )-5- 氯 -3， 6- 二氟吡啶 -4- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈 (10-3)

    [1229] 将苄醇 (0.52g ； 4.76mmol) 溶于无水 THF 中， 并且将氢化钠 (0.18g ； 4.62mmol) 加 入到该溶液中。将混合物在 25 ℃下搅拌 15 分钟， 在此之后将 10-2(1.55g ； 4.86mmol) 的 THF(10mL) 溶液加入其中。 对反应混合物进行蒸发， 并且在用乙酸乙酯∶己烷洗脱的二氧化 硅柱上进行纯化， 从而给出为透明油的标题产品 10-3。

    [1230] Rf ＝ 0.5(EtOAc ∶ hx， 5 ∶ 95).1H NMR(DMSO-d6) ： δ7.94(t， 1H)， 7.91(t， 1H)， 7.89(m， 1H)， 7.85(m， 1H)， 7.83(m， 1H)， 7.50(d， 2H)， 7.43(t， 2H)， 7.38(m， 1H)， 5.43(s， 2H).

    [1231] 步骤 4 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -2， 5- 二氟 -6-[(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (10-4)

    [1232] 将 10-3(91mg ； 0.22mmol) 和 1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 (1-3 ； 43mg ； 0.29mmol) 溶于无水 NMP(4mL) 中， 并且将溶液在 80℃下搅拌过夜。然后， 将反应混合物负 载在 Gilson RP HPLC 上并且进行纯化， 从而给出标题产品 10-4。

    [1233] HRMS ： 测量值 -447.0323 ； 理论值 -447.0334.1H NMR(DMSO-d6) ： δ13.43(s， 1H)， 8.50(m， 1H)， 8.31(dd， 1H)， 8.16(t， 1H)， 7.85(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.78(m， 1H)， 7.18(m， 1H)， 4.84(s， 2H).

    [1234] 实施例 11

    [1235] 3- 氯 -5-{[4- 甲基 -2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二 氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (11-7)

    [1225] 步骤 1 ： 3- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 腈 (11-1)

    [1238] 向 2- 溴 -3- 氟 -4- 甲基吡啶 (4.89g， 25.7mmol) 和氰化锌 (3.02g， 25.7mmol) 的 DMF(45mL) 混合物中加入四 ( 三苯基膦 ) 化钯 (2.97g， 2.57mmol)。对混合物进行脱气， 然 后在 90℃下将其加热 18 小时。在此时间之后， 混合物用水 (500mL) 和 EtOAc(500mL) 稀释， 进行过滤和将所得各层分离。所得水层进一步用 EtOAc(2x500mL) 提取。合并的提取物用 水 (300mL) 洗涤、 用 MgSO4 干燥、 过滤和在真空中将溶剂除去。使用 RediSep 柱 (330g) 和用 0-100％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱， 对所得残余物进行色谱分离。 将纯的级分合并并且在真空 中将溶剂除去， 从而给出标题化合物。 1

    [1239] H NMR(CDCl3) ： δ8.39(d， 1H， J ＝ 4.7Hz)， 7.41(m， 1H) 和 2.41(s， 3H)ppm.

    [1240] 步骤 2 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 腈 (11-2)

    [1241] 将 3- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 腈 (11-1 ； 2.1g， 15.43mmol)、 3- 溴 -5- 氯苯酚 (3.68g， 17.74mmol) 和碳酸铯 (5.03g， 15.43mmol) 的 DMF(30mL) 混合物在 70℃下加热 1 小时， 然后 在 80℃下加热 1 小时。在此之后， 将反应混合物分配在水 (300mL) 和乙酸乙酯 (2x500mL) 之间。 合并的提取物用水 (100mL) 洗涤， 然后用盐水 (100mL) 洗涤， 用 MgSO4 干燥、 过滤和在 真空中将溶剂除去。使用 RediSep 柱 (330g) 和用 0-10％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱， 对所得 残余物进行色谱分离， 将纯的级分合并和在旋转蒸发器上进行浓缩， 从而给出标题化合物。 LRMS(M+1) ＝ 324.9.

    [1242] 步骤 3 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 甲酸 (11-3)

    [1243] 将 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 腈 (11-2 ； 5g， 15.45mmol) 的浓盐酸 (30mL) 悬浮液加热至 100℃达 3 小时， 然后在 120℃另外加热 1.5 小时。将该悬浮液冷却 至 50℃， 将所得白色固体过滤、 用水 (10mL) 洗涤和在高真空下进行干燥， 从而给出标题化 合物。LRMS(M+1) ＝ 343.8.

    [1244] 步骤 4 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 胺 (11-4)

    [1245] 向 3-(3- 溴 -5- 氯 苯 氧 基 )-4- 甲 基 吡 啶 -2- 甲 酸 (11-3 ； 2g， 5.84mmol) 的 THF(12mL) 悬浮液中加入三乙胺 (1.627mL， 11.68mmol)、 吡啶 (944μL， 11.68mmol)、 叔丁醇 (2.79mL， 29.2mmol) 和二苯基磷酰基叠氮化物 (1.89mL， 8.76mmol)， 将混合物加热至 65℃ 达 35 分钟。在此之后， 反应混合物用 CH2Cl2(2x100mL) 稀释和用水 (100mL) 洗涤。在旋转 蒸发器上将合并的有机提取物浓缩成油状物。将该残余物溶于三氟乙酸 (20mL) 中， 并且将 其放置 15 分钟。在此之后， 在真空中将溶剂除去， 和将所得残余物分配在 CH2Cl2(2x100mL) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (50mL) 之间。在旋转蒸发器上对合并的提取物进行浓缩， 和所得残 余物使用用 0-30％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱的 RediSep 柱 (330g) 进行纯化， 从而给出标题 化合物。LRMS(M+1) ＝ 314.9.

    [1246] 步骤 5 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 醇 (11-5)

    [1247] 向 冰 冷 却 的 3-(3- 溴 -5- 氯 苯 氧 基 )-4- 甲 基 吡 啶 -2- 胺 (11-4 ； 600mg， 1.913mmol) 的 5％ H2SO4 水溶液 (10mL) 的悬浮液中加入亚硝酸钠 (198mg， 2.87mmol) 的水 (1mL) 溶液， 并且在冰浴中将其搅拌 30 分钟。在此之后， 将该悬浮液加入到加热至 100℃的 5％ H2SO4 水溶液 (10mL) 中， 在 100℃下保持 1.5 小时。在此之后， 将混合物冷却至 0℃， 用 另外的亚硝酸钠 (60mg， 0.86mmol) 处理， 然后将其加热至 100℃达 20 分钟。 在此之后， 将混 合物冷却至 25℃， 过滤所得固体并且用水 (10mL) 洗涤和在高真空下干燥， 从而给出标题化合物。HRMS(M+1) ＝ 313.9577.

    [1248] 步骤 6 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (11-6)

    [1249] 向 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基吡啶 -2- 醇 (11-5 ； 75mg， 0.238mmol) 和 3-( 溴 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (74.4mg， 0.238mmol) 溶液中加入碳酸钾 (33mg， 0.238mmol)， 并且将所得混合物在 25 ℃下搅拌 18 小时。在此时间之后， 对混合物 进行过滤， 然后在 GilsonLC 上进行纯化， 使用 Luna 柱 (10μ， C18， 250x21.2cm)， 用 5-95％ ACN/ 水与 0.1％ TFA 洗脱。 将期望的级分浓缩至干燥， 并且将所得固体溶于三氟乙酸 (2mL) 中。在旋转蒸发器上对该溶液进行浓缩， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ＝ 446.7

    [1251] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-{[4- 甲基 -2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (11-7)

    [1252] 向 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 甲基 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (11-6 ； 100mg， 0.224mmol) 和氰化锌 (29mg， 0.247mmol) 的 DMF(1mL) 悬浮 液中加入四 ( 三苯基膦 ) 化钯 (51.9mg， 0.045mmol)， 对混合物进行脱气和将其加热至 90℃ 达 20 分钟。在此时间之后， 将另外的氰化锌 (29mg， 0.247mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 化钯 (51.9mg， 0.045mmol) 加入其中， 并且将混合物加热至 90℃达 20 小时。然后， 将反应混合物 滤过 Gelman Acrodisc， 在 Gilson LC 上进行纯化， 使用 Luna 柱 (10μ， C18， 250x21.2cm)， 用 5-95％ ACN/ 水与 0.1％ TFA 洗脱。将含有期望化合物的级分合并， 在旋转蒸发器上， 在 真空中将溶剂浓缩。所得残余物利用 RediSep(4g) 和用 0-65％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱进 一步纯化。将期望的级分合并和在旋转蒸发器上将溶剂除去， 从而提供标题化合物。 1

    [1253] H NMR(CDCl 3) ： δ 11.48(br s ， 1H) ， 8.55(d ， 1H) ， 8.26(d ， 1H) ， 7.40(d ， 1H) ， 7.27(dd ， 1H) ， 7.14(dd ， 1H) ， 7.09(dd ， 1H) ， 6.96(dd ， 1H) ， 6.09(dd ， 1H) ， 5.48(s ， 2H) 和 2.08(s， 3H)ppm.LRMS(M+1) ＝ 392.

    [1250] 实施例 12

    [1255] 3- 氯 -5-({4- 甲基 -2- 氧代 -1-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 } 氧基 ) 苄腈 (12-7)

    [1254] 步骤 1 ： 3-( 氰甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (12-1)

    [1258] 向 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (5.18g， 16.59mmol) 的 DMF(30mL) 溶液中加入氰化钠 (1.626g， 33.2mmol)， 在 25℃下搅拌 4 小时。在此时间之后， 混合物用水 (300mL) 稀释和用乙酸乙酯 (3x300mL) 提取。将提取物合并， 并且将所得固体 沉淀滤出。所得滤液用 MgSO4 干燥、 过滤并且在真空中将溶剂除去。该残余物通过色谱法 进行纯化， 使用 120g RediSep 柱和用 0-100％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱。将期望的级分合并 和在真空中进行蒸发， 从而提供标题化合物。LRMS(M+1) ： 259.1.

    [1259] 步骤 2 ： 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基乙酸 (12-2)

    [1260] 将 3-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (510mg， 1.97mmol) 的浓盐酸 (10mL) 溶液加热至 100℃达 30 分钟。在此时间之后， 将反应冷却至室温， 和在真 空中将溶剂蒸发。所得残余物进一步与乙腈一起共沸， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ： 178.0.

    [1261] 步骤 3 ： 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基乙酸甲酯 (12-3)

    [1262] 向 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基乙酸 (92mg， 0.520mmol) 的甲醇 (4mL) 溶液中 鼓泡 HCl 气体达 2 分钟， 将所得溶液另外放置 10 分钟。在此时间之后， 在真空中对溶液进 行浓缩， 和将所得残余物分配在 NaHCO3 水溶液 (10mL) 和乙酸乙酯 (2x10mL) 之间。合并的 有机提取物用盐水洗涤、 用 MgSO4 干燥、 过滤并且在真空下将溶剂蒸发， 从而提供标题化合 物。LRMS(M+1) ： 192.0.

    [1263] 步骤 4 ： [1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙酸甲酯 (12-4)

    [1257] 向 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基乙酸甲酯 (84mg， 0.439mmol) 的乙腈 (3mL) 溶 液中加入 DHP(37mg， 0.439mmol) 和 DDQ(10mg， 0.044mmol)。将该混合物加热至 75 ℃达 20 分钟。在此时间之后， 将另外的 DHP(37μL， 0.44mmol) 加入其中， 并且将反应混合物加热至 85℃达 1.5 小时。将反应混合物分配在水 (10mL) 和乙酸乙酯 (2x20mL) 之间。合并的有机 提取物用盐水洗涤、 用 MgSO4 干燥、 进行过滤和在真空中进行蒸发。通过色谱法对该残余物 进行纯化， 使用 RediSep 柱 (12g) 和用 0-20％ EtOAc/CH2Cl2 梯度洗脱。将期望的级分合并

    [1265] 并且在真空中将溶剂蒸发， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ： 276.1.

    [1266] 步骤 5 ： 2-[1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙醇 (12-5)

    [1267] 向 0℃的 [1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙酸甲 酯 (128mg， 0.465mmol) 溶液中加入 2M LAH 的 THF(232ul， 0.465mmol) 溶液， 并且在 0℃下 搅拌 30 分钟。在此时间之后， 反应混合物顺序用水 (18ul) 和 1.0N NaOH(54ul) 处理， 并且 在 25℃下搅拌 30 分钟。在此时间之后， 将混合物滤过硅藻土并且用 THF 冲洗。将滤液合 并， 和在真空中将溶剂蒸发。所得残余物通过色谱法进行纯化， 使用 RediSep 柱 (12g) 和用 0-10％ MeOH/CH2Cl2 梯度洗脱， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ： 164.0.

    [1268] 步骤 6 ： 3- 氯 -5-[(4- 甲基 -2- 氧代 -1-{2-[1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙基 }-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (12-6)

    [1269] 向 2-[1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ] 乙 醇 (14.6mg， 0.059mmol) 的 CH2Cl2(400ul) 溶液中加入 3- 氯 -5-[(4- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二 氢吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (15.4mg， 0.059mmol)， 并且在冰浴中将所得混合物搅拌 5 分钟。 然后， 混合物用三苯基膦 (30.9mg， 0.118mmol) 处理和随后用偶氮二甲酸二异丙酯 (13ul， 0.068mmol) 处理， 在冰浴中搅拌 10 分钟， 然后在 25℃下搅拌 30 分钟。LC-MS 表明反应没有 完成， 因此混合物用冰浴再次冷却和用另外的偶氮二甲酸二异丙酯 (10μL， 0.052mmol) 处 理。在冰浴中将该混合物搅拌 5 分钟， 然后在 25℃下搅拌 20 分钟， 从而给出 O 与 N- 烷基化 的 3 ∶ 2 混合物。在此时间之后， 反应用 MeOH(1mL) 猝灭和在 Gilson LC 上进行纯化， 使用 Luna 反相柱 (10μ， C18， 250x21.2mm) 和用 5-95％ ACN/ 水 (0.5％ TFA) 梯度洗脱。将期望 的级分合并和在真空中进行蒸发， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ： 489.9/405.9.

    [1270] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-({4- 甲基 -2- 氧代 -1-[2-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙 基 ]-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 } 氧基 ) 苄腈 (12-7)

    [1271] 将 3- 氯 -5-[(4- 甲基 -2- 氧代 -1-{2-[1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 乙基 }-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (11.7mg， 0.023mmol) 溶 于 TFA(2mL) 中， 并且在室温下将其放置 1 小时。在此时间之后， 将 MeOH(1mL) 加入其中并 且在真空中将溶剂蒸发。所得残余物在 Gilson LC 上进行纯化， 使用 Luna 反相柱 (10μ， C18， 250x21.2mm) 和用 5-95％ ACN/ 水 (0.5％ TFA) 梯度洗脱。将期望的级分合并并且在真 空中将溶剂蒸发， 从而给出标题化合物。

    [1272] LRMS(M+1) ： 405.9.NMR(DMSO-d6) ： δ ＝ 13.34(brs， 1H)， 8.49(d， 1H， J ＝ 4.5Hz)， 8.20(d， 1H， J ＝ 8.0Hz)， 7.68(s， 1H)， 7.46(d， 1H， J ＝ 7.0Hz)， 7.36(s， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.16(dd， 1H， J ＝ 8.0 和 4.5Hz)， 6.15(d， 1H， 7.0Hz)， 4.29(t， 2H， J ＝ 7.0Hz)， 3.39(t， 2H， J ＝ 7.0Hz) 和 2.06(s， 3H)ppm.

    [1273] 实施例 13

    [1274] 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (13-2)

    [1275] 步骤 1 ： 3-{[3-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 13-1

    [1278] 向装有 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (3C， 2.03g， 6.45mmol) 和碳酸钾 (0.891g， 6.45mmol) 的烧瓶中加入二甲基甲酰胺 (20mL)。 在 N2 下， 向其中加入作为二甲基甲酰胺 (10mL) 的溶液的 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b]吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (2.01g， 6.45mmol)。在室温下， 将其搅拌 16 小时。在此时间之后， 反 应混合物用水 (50mL) 稀释和混合物用乙酸乙酯 (2x100mL) 提取。合并的有机级分用盐水 (3x100mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发。 所得残余物在预填充的 硅胶 Redi Sep 120gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用在 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗脱， 从而得到一种固体。将其悬浮在甲醇 (100mL) 中和进行过滤， 回收作为固体的标题化合物。 1

    [1279] H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.23(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.74-7.70(m， 1H)， 7.56-7.52(m， 1H)， 7.50-7.45(m， 1H)， 7.44-7.38(m， 1H)， 6.70(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 5.59(s， 2H)， 1.62(s， 9H).LRMS(M+1) ＝ 545.8.

    [1280] 作为以上色谱方法的可供选择的方式， 所得粗产品可以通过用 0-100％ EtOAc 的 庚烷溶液洗脱的色谱法进行纯化。

    [1281] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三氟 甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 13-2

    [1282] 向装有 3-{[3-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (0.940g， 1.72mmol) 的圆底烧瓶中加入 TFA(50mL)。30 分钟之后， 在减压下对反应混合物进行浓缩。将所得残余物溶于热乙腈 (500mL) 中， 热过滤并且使其冷却至室温。1 天之后， 将结晶的固体滤出， 从而得到作为白色 固体的标题化合物。 1

    [1283] H NMR(DMSO-d6)δ13.65(s， 1H)， 8.52(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.76-7.73(m， 1H)， 7.58-7.54(m， 1H)， 7.51-7.48(m， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 8.1Hz， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 5.53(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 446.0626.

    [1284] 作为一种可供选择的方式， 通过浓缩的反应混合物得到的残余物可以通过溶解在 EtOAC 中和用 NaOH(1M) 处理直到 pH 12 得到分离。然后， 有机提取物可以用饱和 NaHCO3 和盐水顺序洗涤， 用 MgSO4 干燥。然后， 可以在真空中将溶剂蒸发和所得残余物在乙腈中进行 重结晶， 从而提供标题化合物。

    [1285] 实施例 14

    [1286] N-(2- 氯 苄 基 )-2-[3-(3- 氯 -5- 氰 基 苯 氧 基 )-2- 氧 代 -4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -1(2H)- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (14)

    [1287] 向装有 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (3C， 0.020g， 0.064mmol) 和碳酸钾 (0.0088g， 0.064mmol) 的烧瓶中加入在二甲基甲酰胺 (0.75mL) 中的 2- 氯 -N-(2- 氯苄基 )-N- 甲基乙酰胺。在室温下搅拌该反应混合物。1.5 小 时之后， 对反应混合物进行过滤， 和所得滤液通过制备性 HPLC Phenomenex Luna C18100A 10μ 进行纯化， 用 30-95％ MeCN/H2O+0.1％ TFA 洗脱。 进行冷冻干燥， 从而得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d 6) δ 7.90-7.84(m ， 1H) ， 7.76-7.74(m ， 1H) ， 7.54-7.43(m ， 3H) ， 7.42-7.32(m ， 1H) ， 7.31-7.26(m ， 2H) ， 7.23-7.19(m ， 1H) ， 6.68-6.62(m ， 1H) ， 5.09(s ， 1.35H) ， 4.80(s ， 0.65H) ， 4.72(s ， 0.65H) ， 4.59(s ， 1.35H) ， 3.06(s ， 2H) ， 2.82(s ， 1H). HRMS(M+1) ＝ 510.0591.

    [1290] 实施例 15

    [1291] N-[4-( 氨基磺酰基 )-2- 氯苯基 ]-2-[3-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 乙酰胺 (15)

    [1289] 向悬浮在二甲基甲酰胺 (1mL) 中的 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (3C， 0.050g， 0.159mmol) 和碳酸钾 (0.022g， 0.159mmol) 中加入作 为二甲基甲酰胺 (1mL) 的溶液的 N-[4-( 氨基磺酰基 )-2- 氯苯基 ]-2- 溴乙酰胺 (0.052g， 0.149mmol)。在室温下搅拌该反应混合物。16 小时之后， 反应混合物用乙酸乙酯 (20mL) 稀 释、 用水 (3x10mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在减压下将溶剂蒸发。所得残余物在预

    [1293] 填充的硅胶 Redi Sep 12gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗 脱， 从而得到标题化合物。 1

    [1294] H NMR(DMSO-d6)δ10.23(s， 1H)， 8.05-7.96(m， 2H)， 7.89(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.76-7.72(m， 2H)， 7.55-7.53(m， 1H)， 7.52-7.50(m， 1H)， 7.45(s， 2H)， 6.68(d， J ＝ 7.1Hz，1H)， 5.02(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 560.998.

    [1295] 实施例 16

    [1296] N-[4-( 氨基磺酰基 )-2- 氯苯基 ]-2-[3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟 甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 乙酰胺 (16)

    [1297] 向悬浮在二甲基甲酰胺 (1mL) 中的 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (3B， 0.050g， 0.136mmol) 和碳酸钾 (0.019g， 0.136mmol) 中加入作为二甲基 甲酰胺 (1mL) 溶液的 N-[4-( 氨基磺酰基 )-2- 氯苯基 ]-2- 溴乙酰胺 (0.046g， 0.136mmol)。 在室温下搅拌该反应混合物。16 小时之后， 反应混合物用乙酸乙酯 (20mL) 稀释、 用水 (3x10mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在减压下将溶剂蒸发。所得残余物在预填充的硅

    [1298] 胶 Redi Sep 12gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗脱， 从而得 到标题化合物。 1

    [1299] H NMR(DMSO-d6)δ10.23(s， 1H)， 8.0(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.75(dd， J ＝ 8.6Hz， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 7.48-7.44(m， 2H)， 7.44-7.42(m， 1H)， 7.19-7.17(m， 1H)， 7.12-7.10(m， 1H)， 6.66(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 5.02(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 613.913.

    [1300] 实施例 17

    [1301] 3-{[1-[(6- 氨基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氧代 -4-( 三氟甲 基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-5- 氯苄腈， 三氟乙酸盐 (17-2)

    [1302] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-{[1-({1-(4- 甲氧基苄基 )-6-[(4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ]-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 } 甲基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 17-1

    [1303] 向悬浮在二甲基甲酰胺 (1mL) 中的 3- 氯 -5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二 氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (3C， 0.150g， 0.477mmol) 和碳酸钾 (0.066g， 0.477mmol) 中加 入作为二甲基甲酰胺 (1mL) 溶液的 3-( 氯甲基 )-N， 1- 二 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 胺 (0.202g， 0.477mmol)。在室温下搅拌该反应混合物。16 小时之后， 反应混 合物用乙酸乙酯 (50mL) 稀释、 用盐水 (3x 25mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在减压下 将溶剂蒸发。将所得残余物吸附在硅胶上， 通过在预填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上进 行柱色谱分离进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1306] H NMR(DMSO-d6)δ7.91(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.76-7.74(m， 1H)， 7.72-7.68(m， 1H)， 7.58-7.56(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.49-7.47(m， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.83(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.76(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.59(d， J＝ 7.2Hz， 1H)， 6.40(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 5.30(s， 2H)， 5.28(s， 2H)， 4.50-4.46(m， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.69(s， 3H).LRMS(M+1) ＝ 700.6.

    [1307] 步骤 2 ： 3-{[3-(3- 氯 -5- 氰基苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 铵三氟乙酸盐 17-2

    [1308] 将 3- 氯 -5-{[1-({1-(4- 甲氧基苄基 )-6-[(4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 } 甲基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (0.185g， 0.264mmol) 溶于 TFA(5mL) 中， 并且将其置于 75℃的油浴中。2 小时之后， 反应混 合物在减压下进行浓缩和通过制备性 HPLC 用 30-95％ MeCN/H2O+0.1％ TFA 洗脱进行纯化， 从而提供为固体的标题化合物。 1

    [1309] H NMR(DMSO-d 6， 与 NH 4OH) δ 7.94(d ， J ＝ 7.3Hz ， 1H) ， 7.77-7.74(m ， 1H) ， 7.62-7.56(m， 2H)， 7.50-7.46(m， 1H)， 6.60(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.38-6.33(m， 2H)， 6.30(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.32(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 461.0729.

    [1310] 实施例 18

    [1311] 5-{[2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二 氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 间苯二氰 (18-4)

    [1305] 步骤 1 ： 2- 氯 -3-(3， 5- 二溴苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 18-1向装有 3， 5- 二溴苯酚 (1.16g， 4.61mmol) 和碳酸钾 (1.27g， 9.22mmol) 的圆底烧 瓶中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (10mL)。在 N2 下向该悬浮液中加入 2- 氯 -3- 氟 -4-( 三氟甲 基 ) 吡啶 (0.920g， 4.61mmol)， 并且将上述反应混合物置于 120℃的油浴中。30 分钟之后， 将反应混合物冷却至室温。将水 (50mL) 加入其中， 和混合物用乙酸乙酯 (2x50mL) 提取。 合并的有机提取物用盐水 (3x 50mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸 发。所得残余物在预填充的硅胶 Redi Sep120gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用 0-75％ CH2Cl2 的己烷溶液洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1316] H NMR(CDCl3)δ8.53(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 7.44-7.42(m， 1H)， 6.92-6.88(m， 2H).LRMS(M+1) ＝ 431.5.

    [1317] 步骤 2 ： 3-(3， 5- 二溴苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 18-2

    [1315] 在 N2 下， 将 2- 氯 -3-(3， 5- 二溴苯氧基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 (1.64g， 3.80mmol) 和氢氧化钾 (0.640g， 11.4mmol) 溶于在圆底烧瓶中的叔丁醇中， 并且将其置于 75℃的油浴中。 16 小时之后， 使反应混合物冷却至室温和用饱和氯化铵水溶液 (25mL) 将其 猝灭。该混合物用水 (25mL) 稀释， 并且用乙酸乙酯 (2x50mL) 提取。合并的有机提取物用 盐水 (2x 50mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发， 从而给出为白色固 体的标题化合物。 1

    [1320] H NMR(DMSO-d6)δ12.68(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.54-7.52(m， 1H)， 7.24-7.22(m， 2H)， 6.47(d， J ＝ Hz， 1H).LRMS(M+1) ＝ 413.5.

    [1321] 步骤 3 ： 5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 间苯二氰 18-3

    [1319] 向 装 有 3-(3， 5- 二 溴 苯 氧 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (0.200g， 0.484mmol) 和氰化铜 (I)(0.434g， 4.84mmol) 的高压容器中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (2mL)。 将容器密封和置入被加热至 175℃的油浴中。90 分钟之后， 将反应混合物冷却至室温。将 水 (25mL) 和乙酸乙酯 (50mL) 加入到反应混合物中。 将该混合物滤过硅藻土， 并且将各层滤

    [1323] 液层分离。所得水层用乙酸乙酯 (50mL) 提取。合并的有机提取物用盐水 (2x50mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发。将所得残余物吸附在硅胶上， 通过在预 填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上进行柱色谱分离进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液 洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1324] H NMR(DMSO-d6)δ12.72(s， 1H)， 8.16-8.14(m， 1H)， 8.02-7.98(m， 2H)， 7.61(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 6.9Hz， 1H).LRMS(M+1) ＝ 305.9.

    [1325] 步骤 4 ： 5-{[2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 间苯二氰 18-4

    [1326] 将 5-{[2- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 间苯二氰 (0.076g， 0.249mmol)、 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (0.078g， 0.249mmol) 和碳酸钾 (0.034g， 0.249mmol) 合并， 用二甲基甲酰胺 (1mL) 稀释并且在室温下进行搅拌。 16 小时之后， 将水 (10mL) 加入其中和混合物用乙酸乙酯 (2x 25mL) 提取。 合并的有机提取 物用盐水 (3x 25mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发。将所得固体 溶于 TFA 中。30 分钟之后， 对溶液进行浓缩。将所得固体悬浮在甲醇中， 进行过滤， 从而提 供为固体的标题化合物。 1

    [1327] H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 8.17-8.17(m， 1H)， 8.15(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.98(m， 2H)， 7.18(dd， J ＝ 8.2Hz， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 5.52(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 437.0981.

    [1328] 实施例 19

    [1329] 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (19-4)

    [1330] 步骤 1 ： 2- 氯 -3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 19-1

    [1332] 向装有 3， 5- 二氯苯酚 (1.23g， 7.52mmol) 和碳酸钾 (1.04g， 7.52mmol) 的圆底烧 瓶中加入 N- 甲基吡咯烷酮 (5mL)。在 N2 下向该悬浮液中加入 2- 氯 -3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 (1.50g， 7.52mmol)， 并且将上述反应混合物置于 120℃的油浴中。在 60 分钟之后， 使 反应混合物冷却至室温， 将水 (20mL) 加入其中和混合物用乙酸乙酯 (2x25mL) 提取。合并 的有机提取物用盐水 (3x25mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发。所 得残余物在预填充的硅胶 Redi Sep 80gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用 0-75％ CH2Cl2 的己烷溶液洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1333] H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 7.14-7.10(m， 1H)， 6.72-6.68(m， 2H).HRMS (M+1) ＝ 341.9465.

    [1334] 步骤 2 ： 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 19-2

    [1331] 向 在 叔 丁 醇 (25mL) 中 的 2- 氯 -3-(3， 5- 二 氯 苯 氧 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 (2.10g， 6.10mmol) 中加入氢氧化钾 (1.03g， 18.4mmol)。将上述反应混合物置于油浴中并 且在 75℃加热。48 小时之后， 使反应混合物冷却至室温， 用饱和氯化铵水溶液 (25mL) 将其 猝灭和用水 (25mL) 进行稀释。 所得混合物用乙酸乙酯 (2x50mL) 提取。 合并的有机提取物用 水 (2x50mL) 洗涤并且在减压下将溶剂蒸发， 从而得到固体。将其吸附在硅胶上， 通过在预 填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上进行柱色谱分离进行纯化， 用在 CH2Cl2 中的 0-5％甲醇洗 脱， 从而提供标题化合物。 (DMSO-d6)δ12.69(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.32-7.30(m， 1H)， 7.10-7.08(m， 2H)， 6.48(d， J ＝ 6.8Hz， 1H).HRMS(M+1) ＝ 323.9800.

    [1337] 步骤 3 ： 3-{[3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 甲 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 19-3

    [1336] 向装有 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (0.500g， 1.54mmol) 和碳酸钾 (0.213g， 1.54mmol) 的烧瓶中加入二甲基甲酰胺 (5mL)。在 N2 下， 向其中加入 作为二甲基甲酰胺 (2mL) 的溶液的 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁 酯 (0.482g， 1.54mmol)。在室温下对其进行搅拌。16 小时之后， 反应混合物用乙酸乙酯 (100mL) 稀释、 用盐水 (3x 50mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在减压下将溶剂蒸发。所 得残余物在预填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上通过柱色谱法进行纯化， 用 0-50％乙酸乙 酯的己烷溶液洗脱， 从而提供标题化 1

    [1340] H NMR(DMSO-d6)δ8.72(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 8.26-8.22(m， 1H)， 8.11(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.43(dd， J ＝ 8.0Hz， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 7.30-7.28(m， 1H)， 7.05-7.02(m， 2H)， 6.70(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 5.60(s， 2H)， 1.62(s， 9H).HRMS(M+1) ＝ 555.0826.

    [1341] 步骤 4 ： 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-4-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 19-4

    [1342] 向 在 烧 瓶 中 的 3-{[3-(3， 5- 二 氯 苯 氧 基 )-2- 氧 代 -4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -1(2H)- 基 ] 甲基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 (0.625g， 1.13mmol) 中加 入 TFA(10mL)。在 N2 气氛下， 将该溶液置于 75℃的油浴中。4 小时之后， 反应混合物在减压 下进行浓缩， 用乙酸乙酯 (100mL) 稀释和用 50％碳酸钠水溶液 (50mL) 洗涤。 所得水层用乙 酸乙酯 (100mL) 反提取， 和对合并的有机提取物进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶

    [1339] 剂蒸发。将所得固体吸附在硅胶上， 通过在预填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上进行柱色 谱分离进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1343] HNMR(DMSO-d6) δ 13.65(s ， 1H) ， 8.54-8.52(m ， 1H) ， 8.16(d ， J ＝ 8.0Hz ， 1H) ， 8.04(d ， J ＝ 7.3Hz ， 1H) ， 7.32-7.30(m ， 1H) ， 7.18(dd ， J ＝ 8.0Hz ， J ＝ 4.4Hz ， 1H) ， 7.06-7.04(m， 2H)， 6.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 5.54(s， 2H).HRMS (M+1) ＝ 455.0289.

    [1344] 实施例 20

    [1345] 1-[(6- 氨 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ]-3-(3， 5- 二 氯 苯 氧 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮， 盐酸盐 (20-3)

    [1346] 步骤 1 ： 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-1-({1-(4- 甲氧基苄基 )-6-[(4- 甲氧基苄基 ) 氨 基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 20-1向悬浮在二甲基甲酰胺 (5mL) 中的 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -2(1H)- 酮 (0.400g， 1.23mmol) 和碳酸钾 (0.171g， 1.23mmol) 中加入作为二甲基甲酰 胺 (2mL) 溶液的 3-( 氯甲基 )-N， 1- 二 (4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 胺 (0.522g， 1.23mmol)。在室温下搅拌该反应混合物。16 小时之后， 反应混合物用水 (50mL) 稀释和用乙酸乙酯 (2x100mL) 提取。合并的有机提取物用盐水 (3x100mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发， 从而提供为固体的标题化合物。 1

    [1350] H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.75-7.67(m， 1H)， 7.52(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.34-7.30(m， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.07-7.03(m， 2H)， 6.83(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.77(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 6.59(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.40(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.31(s， 2H)， 5.29(s， 2H)， 4.48(d， J ＝ 4.3Hz， 2H)， 3.71(s， 3H)， 3.69(s， 3H). HRMS(M+1) ＝ 710.1557.

    [1351] 步骤 2 ： 1-[(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3-(3， 5- 二氯苯氧 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 20-2

    [1349] 将溶于 TFA(10mL) 中的 3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-1-({1-(4- 甲氧基苄基 )-6-[(4- 甲 氧基苄基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (0.900g， 12.7mmol) 置于 75℃的油浴中。 4 小时之后， 反应混合物用乙酸乙酯 (100mL) 稀释， 用 50％碳酸钠水溶液 (50mL) 洗涤。所得水层用乙酸乙酯 (100mL) 反提取， 和对合并的有 机提取物进行干燥 (MgSO4)、 过滤并且在减压下将溶剂蒸发。将所得固体吸附在硅胶上， 通 过在预填充的硅胶 Redi Sep 40gram 柱上进行柱色谱分离进行纯化， 用 0-5％甲醇的 CH2Cl2 溶液洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1354] H NMR(DMSO-d 6 ) δ 12.60(s ， 1H) ， 8.00-7.90(m ， 1H) ， 7.65-7.50(m ， 1H) ， 7.40-7.30(m， 1H)， 7.12-7.00(m， 2H)， 6.65-6.55(m， 1H)， 6.42-6.25(m， 3H)， 5.40-5.30(s， 2H).LRMS(M+1) ＝ 469.77.

    [1355] 步骤 3 ： 3-{[3-(3， 5- 二氯苯氧基 )-2- 氧代 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1(2H)- 基 ] 甲 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -6- 铵氯化物 20-3

    [1356] 将 1-[(6- 氨 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ]-3-(3， 5- 二 氯 苯 氧 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (0.495g， 1.05mmol) 溶于 20％甲醇的 CH2Cl2(25mL) 混 合物中， 并且将 4M HCl 的二氧己环溶液 (0.077g， 2.10mmol) 加入其中。15 分钟之后， 反应 混合物在减压下进行浓缩和将其置于真空中 4 小时， 从而提供为固体的标题化合物。 1

    [1357] H NMR(DMSO-d6with NH40H)δ7.93(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.13-7.11(m， 1H)， 7.06-7.04(m， 2H)， 6.59(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.37-6.34(m， 2H)， 6.31(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 5.34(s， 2H).HRMS(M+1) ＝ 470.0392.

    [1358] 实施例 21

    [1359] 3- 氯 -5-{[4- 氯 -2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二氢 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (21-8)

    [1353] 步骤 1 ： 2- 溴 -4- 氯 -3- 氟吡啶 21-1

    [1362] 在 5 分钟时间内， 向已在干冰丙酮浴中冷却 5 分钟的 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 (25g， 190mmol) 的己烷 (100mL) 溶液中加入 1.6M 正丁基锂的己烷溶液 (121mL， 194mmol)。在加 入完成之后， 将反应混合物置于冰浴中， 在 0℃下将混合物搅拌 20 分钟， 形成白色固体。在

    [1361] 干冰 / 丙酮浴上将悬浮液再冷却 5 分钟， 然后用 4- 氯 -3- 氟吡啶 (25g， 190mmol) 的己烷 (50mL) 溶液处理 5 分钟， 在干冰 / 丙酮浴中将该混合物另外搅拌 10 分钟。在此时间之后， 该混合物用溴 (30.4mL， 190mmol) 处理， 和在干冰 / 丙酮浴中将其搅拌 15 分钟。在此时间 之后， 在 0℃下将反应混合物搅拌 30 分钟， 然后使其温热至室温。 反应混合物在湿式冰浴中 进行再冷却， 用水 (200mL) 猝灭和用乙醚 (3x300mL) 提取。合并的有机提取物用水洗涤、 进 行干燥 (MgSO4) 和在真空下将溶剂除去。所得残余物通过色谱法进行纯化， 使用 330g 硅胶 柱体和用 20-100％ CH2Cl2 的己烷溶液梯度洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1363] H NMR(CDC13)δ ＝ 8.13(d， 1H， J ＝ 5.1Hz) 和 7.35(dd， 1H， J ＝ 5Hz)ppm.

    [1364] 步骤 2 ： 4- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 腈 21-2

    [1365] 向脱气的 2- 溴 -4- 氯 -3- 氟吡啶 (7.3g， 34.7mmol) 的 DMF(50mL) 溶液中加入四 ( 三苯基膦 ) 化钯 (4.01g， 3.47mmol) 和氰化锌 (4.07g， 34.7mmol)， 并且将其加热至 100℃ 达 20 分钟。在此时间之后， 将更多的四 ( 三苯基膦 ) 化钯 (4.01g， 3.47mmol) 加入其中， 将 其加热至 100℃达 90 分钟。 使上述混合物冷却至室温， 并且用水 (200mL) 和乙醚 (400mL) 处 理。所得混合物进行过滤以除去不溶性固体， 对滤液进行分配， 和所得水层用乙醚 (400mL) 提取。合并的乙醚提取物用水 (200mL) 洗涤、 进行干燥 (MgSO4)、 过滤和在真空中将溶剂除

    [1366] 去。所得残余物通过色谱法进行纯化， 使用硅胶柱 (330g)， 用 10-100％ CH2Cl2 的己烷溶液 梯度洗脱， 从而提供标题化合物。 1

    [1367] H NMR(CDCl3)8 ＝ 8.45(d， 1H， J ＝ 5Hz) 和 7.65(dd， 1H， J ＝ 5Hz)ppm.

    [1368] 步骤 3 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 腈 21-3

    [1369] 向 4- 氯 -3- 氟 吡 啶 -2- 腈 (2.18g， 9.03mmol) 的 DMF(10ml) 溶 液 中 加 入 3- 溴 -5- 氯苯酚 (1.96g， 9.48mmol) 和碳酸钾 (1.25g， 9.03mmol)， 并且将混合物加热至 55 ℃达 10 分钟。将混合物冷却至室温和分配在水 (200mL) 和乙酸乙酯 (2x100mL) 之间。 合并的有机提取物用 MgSO4 干燥、 过滤并且在真空下将溶剂蒸发， 从而提供标题化合物。 LRMS(M+1) ： 344.8

    [1371] 步骤 4 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 甲酸 21-4

    [1370] 在耐压瓶中， 将 3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 腈 (3.20g， 9.30mmol) 的 浓盐酸水溶液 (50mL) 悬浮液加热至 100 ℃达 2 小时。在此时间之后， 使混合物冷却至室 温。将所得白色固体滤出， 用水 (20mL) 洗涤和然后在高真空下进行干燥， 从而提供标题化 合物。LRMS(M+1) ： 362.7.

    [1374] 步骤 5 ： [3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 21-5

    [1373] 将 3-(3- 溴 -5- 氯 苯 氧 基 )-4- 氯 吡 啶 -2- 甲 酸 (1.29g， 3.55mmol) 悬 浮 在 甲 苯 (10mL) 中， 并且在真空中将溶剂蒸发以共沸带出任何残余的水。将该干燥固体溶于 THF(10mL) 中 和 在 冰 浴 中 冷 却 5 分 钟。 该 溶 液 顺 序 用 三 乙 胺 (719ul， 7.11mmol)、 吡啶 (575ul， 7.11mmol)、 叔 丁 醇 (1.699mL， 17.77mmol) 和 最 后 用 DPPA(1.151mL， 5.33mmol) 处 理。在室温下将该溶液搅拌 20 分钟， 然后加热至 65℃达 60 分钟。将该反应混合物冷却至 室温， 然后将其分配在乙酸乙酯 (2x100mL) 和饱和 NaHCO3 水溶液 (100mL) 之间。合并的提 取物用 MgSO4 干燥、 过滤并且在真空中将溶剂除去。所得残余物通过色谱法进行纯化， 使用 硅胶 (330g)， 用 0-100％ EtOAc 的 CH2Cl2 溶液梯度洗脱， 从而给出标题化合物。LRMS(M+1) ： 334.6.

    [1377] 步骤 6 ： 3-[(2- 氨基 -4- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ]-5- 氯苄腈 21-6

    [1376] 向脱气的 [3-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-4- 氯吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (651mg， 1.50mmol) 的 NMP(7mL) 溶 液 中 加 入 四 ( 三 苯 基 膦 ) 化 钯 (260mg， 0.225mmol) 和 氰 化 锌 (176mg， 1.50mmol)， 并且加热至 100℃达 20 分钟。 在此时间之后， 将混合物冷却至室温和分 配在水 (20mL) 和乙酸乙酯 (2x50mL) 之间。合并的有机提取物用水 (20mL) 洗涤、 用 MgSO4 干燥、 过滤和在真空中将溶剂除去。将该残余物溶于 TFA 中达 10 分钟， 然后在真空中将溶 剂除去。将所得残余物分配在 NaHCO3(50mL) 和乙酸乙酯 (2x50mL) 之间。合并的提取物用 MgSO4 干燥、 过滤并且在真空中将溶剂除去。所得残余物通过色谱法进行纯化， 使用硅胶柱 (120g)， 并且用 0-50％ EtOAc 的 CH2Cl2 溶液梯度洗脱， 从而提供标题化合物。LRMS(M+1) ： 279.8.

    [1379] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-[(4- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 21-7

    [1381] 向 在 冰 浴 中 冷 却 5 分 钟 的 3-[(2- 氨 基 -4- 氯 吡 啶 -3- 基 ) 氧 基 ]-5- 氯 苄 腈 (590mg， 2.106mmol) 的 5％ H2SO4 水溶液 (20mL) 悬浮液中加入亚硝酸钠 (247mg， 3.58mmol)， 并且将其搅拌 5 分钟。然后， 将该混合物加热至 100℃达 5 分钟。混合物用冰浴再冷却和用 另外的亚硝酸钠 (124mg， 1.79mmol) 处理， 再冷却搅拌 5 分钟， 然后加热至 100℃达 5 分钟。 反应混合物再用冰浴冷却， 将所得白色固体滤出和用水 (4x5mL) 洗涤。在高真空下对该固 体进行干燥， 从而提供标题化合物。LRMS(M+1) ： 280.7.

    [1382] 步骤 8 ： 3- 氯 -5-{[4- 氯 -2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 21-8

    [1383] 向 3- 氯 -5-[(4- 氯 -2- 羟 基 吡 啶 -3- 基 ) 氧 基 ] 苄 腈 (150mg， 0.534mmol) 的 DMF(3mL) 溶 液 中 加 入 3-( 溴 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (167mg， 0.534mmol) 和碳酸钾 (73.8mg， 0.534mmol)， 并且将混合物温热至 55℃达 60 分钟。在此时 间之后， 反应混合物通过制备性 HPLC 进行纯化， 使用 Luna 反相柱 (10μ， C18， 250x21.2mm) 和用 5-95％ ACN/ 水 (0.5％ TFA) 梯度洗脱。将期望的级分合并， 和在真空中将溶剂蒸发。 将所得残余物溶于 TFA(10mL) 中， 将其在室温下放置 15 分钟， 然后在真空中将溶剂蒸发， 从 而给出白色固体。将所得固体悬浮在 ACN(10mL) 中和在真空中将溶剂蒸发， 从而给出标题 化合物。 1

    [1384] H NMR(DMSO-d6)δ ＝ 13.64(s， 1H)， 8.52(dd， 1H， J ＝ 1.6 和 4.5Hz)， 8.15(dd， 1H， J ＝ 1.4 和 8.06Hz)， 7.90(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.73(dd， 1H， J ＝ 1.7 和 1.4Hz)， 7.50(dd， 1H， J ＝ 2.5 和 1.2Hz)， 7.41(dd， 1H， J ＝ 3.2 和 1.9Hz)， 7.18(dd， 1H， J ＝ 4.5 和 8.06Hz)， 6.61(d， 1H， J ＝ 7.5Hz) 和 5.48(s， 2H)ppm.HRMS(M+1) ： 412.0372.

    [1385] 实施例 22 ：

    [1386] 3-({1-[(6- 氨基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-4- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 } 氧基 )-5- 氯苄腈三氟乙酸盐 (22)

    [1387] 向 3- 氯 -5-[(4- 氯 -2- 羟 基 吡 啶 -3- 基 ) 氧 基 ] 苄 腈 (100mg， 0.356mmol) 的 DMF(3mL) 溶 液 中 加 入 3-( 氯 甲 基 )-N， 1- 二 (4- 甲 氧 基 苄 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -6- 胺 (150mg， 0.356mmol) 和碳酸钾 (49.2mg， 0.356mmol)， 并且将混合物加热至 55℃达 140 分钟。在此时间之后， 反应混合物用水 (40mL) 和乙酸乙酯 (40mL) 稀释， 将所得固体滤 出和用乙酸乙酯洗涤。 将该残余物溶于 TFA(20mL) 中和加热至 75℃达 20 分钟， 然后在真空 中将溶剂蒸发。将所得残余物悬浮在 ACN(7mL) 中， 将所得白色固体滤出和用 ACN(3mL) 洗 涤。在高真空下对该固体进行干燥， 从而提供标题化合物。

    [1388] 136101952274 A CN 101952279

    [1389] 1说明书98/106 页H NMR(DMSO-d6 与 NH4OH)δ ＝ 7.78(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.74(dd， 1H， J ＝ 1.5Hz)， 7.59(d， 1H， J ＝ 8.7Hz)， 7.52(dd， 1H， J ＝ 1.3 和 2.4Hz)， 7.39(dd， 1H， 1.0 和 2.2Hz)， 6.56(d， 1H， J ＝ 7.4Hz)， 6.33(br s， 2H)， 6.30(d， 1H， 8.7Hz) 和 5.28(s， 2H)ppm.HRMS(M+1) ： 427.0486.

    [1390] 实施例 23

    [1391] 3- 氯 -5-{[4， 5- 二氯 -2- 氧代 -1-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二 氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 (23-2)

    [1392] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-[(4， 5- 二氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 23-1向 3- 氯 -5-[(4- 氯 -2- 羟基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (50mg， 0.178mmol) 的乙酸 (1mL) 悬浮液中加入 N- 氯代琥珀酰亚胺 (35.6mg， 0.267mmol)， 并且将所得混合物加热至 70℃达 2 小时。使混合物冷却至室温， 将所得白色固体滤出和用甲醇 (1mL) 洗涤， 从而提供 标题化合物。LRMS(M+1) ： 314.6.

    [1396] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-{[4， 5- 二 氯 -2- 氧 代 -1-(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 甲 基 )-1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苄腈 23-2

    [1397] 向 3- 氯 -5-[(4， 5- 二氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苄腈 (49mg， 0.155mmol) 的 DMF(1mL) 溶液中加入 3-( 溴甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 甲酸叔丁 酯 (48.5mg， 0.155mmol) 和碳酸钾 (21.46mg， 0.155mmol)， 并且将混合物加热至 55 ℃达 30 分钟。在此时间之后， 将反应混合物冷却至室温， 并且将混合物滤过 Gelma Acrodisc。所 得滤液在 Gilson LC 上进行纯化， 使用 Luna 反相柱 (10μ， C18， 250x21.2mm) 和用 20-95％ ACN/ 水 (0.5％ TFA) 梯度洗脱。对期望的级分合并且在真空中进行蒸发。将所得残余物溶 于 TFA(3mL) 中， 将其在室温下放置 15 分钟， 然后在真空中将溶剂蒸发， 从而给出白色固体。 将所得固体悬浮在 ACN(10mL) 中和在真空中将溶剂除去， 从而给出标题化合物。 1

    [1398] H NMR(DMSO-d6)δ ＝ 8.52(d， 1H， J ＝ 3.8Hz)， 8.41(s， 1H)， 8.19(d， 1H， J ＝

    [1395] 7.9Hz)， 7.74(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.19(dd， 1H， J ＝ 4 和 8.9Hz) 和 5.49(s， 2H) ppm.HRMS(M+1) ： 445.9991.

    [1399] 实施例 24

    [1400] 3- 氯 -5-{[3- 氯 -2- 氧代 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二氢 吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 苄腈 (24-7)

    [1401] 步骤 1 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-3- 氯 -6-( 二溴甲基 )-2- 甲氧基吡啶向 9-3(5.0g， 13.77mmol) 的四氯化碳溶液中加入 NBS(6.13g ； 34.4mmol) 和过氧 化苯甲酰 (0.667g ； 2.75mmol)。将反应混合物加热回流过夜， 冷却至室温， 和将其浓缩成固 体。所得粗混合物经柱色谱法 ( 在己烷中 0-10％的 EtOAc) 进行纯化， 从而得到标题化合 物。

    [1405] MS M+1 ＝ 521.4.1H NMR(CDCl3) ： 4.08(s， 3H)， 6.41(s， 1H)， 6.83(s， 1H)， 6.99(m， 1H)， 7.10(m， 1H)， 7.37(m， 1H).

    [1406] 步骤 2 ： 4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -2- 甲醛

    [1404] 向 24-1(5.6g ； 10.75mmol) 的 DMF 溶液中加入二甲基胺 (40％ wt 水溶液 )(4.0mL， 32.3mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜， 用水和 EtOAc 稀释， 和所得水层用 EtOAc(3x) 提取。合并的有机提取物用水 (4x)、 盐水 (1x) 洗涤， 用硫酸镁干燥并且将其蒸干。所得粗产品经硅胶色谱法 ( 在己烷中的 0-20％ EtOAc) 进行纯化， 从而得到为白色固体的标题化合 物。

    [1409] MS M+1 ＝ 377.9.1H NMR(CDCl3) ： 4.10(s， 3H)， 7.00(s， 1H)， 7.05(m， 1H)， 7.10(m， 1H)， 7.40(m， 1H)， 9.82(s， 1H).

    [1410] 步骤 3 ： [4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ](1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 (24-3)

    [1411] 向 -78 ℃的 3- 溴 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (315mg， 1.59mmol) 的 THF 溶液中加 入 BuLi(1044μl， 1.670mmol) 和 t-BuLi(1918μl， 3.26mmol)。将反应混合物在 -78℃下搅 拌 15 分钟， 然后将 24-2(660mg， 1.750mmol) 一次加入其中， 并且将反应混合物温热至室温。 然后， 反应用 1N HCl 猝灭， 调节 pH 值为 6， 并且用 EtOAc(3x) 提取。然后， 合并的有机层用 盐水洗涤并且将其浓缩至干燥。 所得粗残余物经柱色谱法 ( 在己烷中 0-100％的 EtOAc) 进 行纯化， 从而得到为白色固体的标题化合物。

    [1412] MS M+1 ＝ 496.5.1H NMR(CDCl3) ： 4.10(s， 3H)， 4.50(d， 1H)， 6.08(d， 1H)， 6.62(s， 1H) ， 6.90(m ， 1H) ， 7.00(s ， 1H) ， 7.10(dd ， 1H) ， 7.30(m ， 1H) ， 8.12(d ， 1H) ， 8.54(d ， 1H) ， 11.05(bs， 1H).

    [1414] 步骤 4 ： 乙酸 (1- 乙酰基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 )[4-(3- 溴 -5- 氯苯氧 基 )-5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 甲基酯 (24-4)

    [1413] 向 24-3(110mg， 0.22mmol) 的二氯甲烷 (4434μl) 溶液中加入乙酸酐 (62.8μl， 0.665mmol)、 吡啶 (44.8μl， 0.554mmol) 和 DMAP(27.1mg， 0.222mmol)。将反应在室温下搅 拌 30 分钟， 并且将其浓缩成油状物。将所得粗残余物溶于 EtOAc 中， 用水 (2x) 洗涤， 盐水 (2x) 洗涤， 和浓缩至干燥。所得粗产品经硅胶色谱法 ( 在己烷中 10-100％的 EtOAc) 进行 纯化， 从而得到为油状物的标题产品。

    [1417] MS M+1 ＝ 580.5.1H NMR(CDCl3) ： 2.16(s， 3H)， 2.80(s， 3H)， 3.85(s， 3H)，6.74(s， 1H) ， 6.95(m ， 1H) ， 7.00(s ， 1H) ， 7.06(m ， 1H) ， 7.30(dd ， 1H) ， 7.36(m ， 1H) ， 8.26(dd ， 1H) ， 8.74(dd， 1H).

    [1416] 步骤 5 ： 3-{[4-(3- 溴 -5- 氯苯氧基 )-5- 氯 -6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶向 24-4 的 THF(1982μl) 溶液中加入 t-BuOH(26.5μl， 0.277mmol) 和碘化铝 (II) (5748μl， 0.575mmol， 0.1M THF 溶液 )。将上述反应混合物搅拌 3 小时， 随后用水和 EtOAc 稀释。 通过对水层后处理和二氧化硅柱纯化 ( 在己烷中的 10-100％ EtOAc)， 获得标题产品。 1

    [1421] MS M+1 ＝ 480.5. H NMR(CDCl3) ： 3.95(s， 3H)， 4.60(s， 2H)， 6.40(s， 1H)， 6.80(m， 1H)， 7.06(m， 1H)， 7.10(dd， 1H)， 7.30(m， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.50(dd， 1H)， 10.60(bs， 1H).

    [1422] 步骤 6 ： 3- 氯 -5-{[3- 氯 -2- 甲氧基 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 苄腈

    [1420] 用 (Ph3P)4Pd(32mg ； 0.027mmol) 和 氰 化 锌 (19mg ； 0.165mmol) 处 理 24-5(66mg ； 0.137mmol) 的无水 DMF 溶液。在氮气下， 将反应混合物在 100 ℃下在搅拌下加热 2 小 时。然后， 将反应混合物冷却， 通过过滤将固体除去。对滤液进行蒸发， 和所得残余物在用 EtOAc ∶己烷洗脱的二氧化硅柱上进行纯化， 从而给出为白色固体的标题产品。

    [1424] LCMS ： M+1 ＝ 425.8. 1 H NMR(CDCl 3 ) ： δ 4.00(s ， 3H) ， 4.35(s ， 2H) ， 6.45(s ， 1H) ， 7.08(m ， 1H) ， 7.10(dd ， 1H) ， 7.16(m ， 1H) ， 7.38(m ， 1H) ， 8.08(dd ， 1H) ， 8.54(dd ， 1H) ， 11.10(bs， 1H).

    [1426] 步骤 7 ： 3- 氯 -5-{[3- 氯 -2- 氧代 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基甲基 )-1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 苄腈 (24-7).

    [1427] 在 50 ℃下， 将 24-6 在氢溴酸 (48 ％水溶液 ) 中的溶液在搅拌下加热 3 小时。将 反应混合物冷却至室温， 并且用水和 EtOAc 稀释。将水层的 pH 值调节至 6， 和所得水层用 EtOAc/MeOH(4 ∶ 1)(2x) 提取。合并的有机层用水 (4x)、 盐水 (2x) 洗涤， 用 MgSO4 干燥并 且进行浓缩。在 Gilson 装置上通过反相制备性 HPLC 对该粗物质进行纯化， 从而得到为白 色固体的标题化合物。

    [1425] MS M+1 ＝ 411.8.1H NMR(DMSO-d6) ： 4.10(s， 2H)， 5.75(s， 1H)， 7.10(dd， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.85(s， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.42(d， 1H)， 12.32(bs， 1H)， 13.40(bs， 1H).

    [1429] 实施例 25

    [1430] 3- 氯 -5-({3- 氯 -6-[ 羟基 (1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基 吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (25-2)

    [1431] 步骤 1 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -6-[ 羟基 (1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氧 代 -1， 2- 二氢吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈

    [1432] 化合物 25-1 利用实施例 24 中用于制备 24-6 所述的方法由化合物 24-3 制备。

    [1435] MS M+ ＝ 441.8.1H NMR(CDCl3) ： δ4.06(s， 3H)， 4.57(d， 1H)， 6.10(s， 1H)， 6.70(s， 1H)， 7.10-7.16(m， 2H)， 7.18(m， 1H)， 7.38(m， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.52(d， 1H)， 11.40(bs， 1H).

    [1436] 步骤 2 ： 3- 氯 -5-({3- 氯 -6-[ 羟基 (1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲 氧基吡啶 -4- 基 } 氧基 ) 苄腈 (25-2)

    [1437] 化合物 25-2 利用实施例 24 中由 24-6 制备化合物 24-7 所述的方法由 25-1 制备。

    [1438] MS M+ ＝ 427.8.1HNMR(DMSO) ： δ5.72(d， 1H)， 6.10(s， 1H)， 6.46(d， 1H)， 7.12(m， 1H)， 7.68(s， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.92(s， 1H)， 8.08(d， 1H)， 8.46(d， 1H).

    [1439] 实施例 26

    [1440] 胶囊化的口服组合物

    [1441] 适用于本发明中的胶囊制剂可以通过填充标准双段明胶胶囊得到制备， 各段具有 100mg 实施例 1 的标题化合物、 150mg 乳糖、 50mg 纤维素和 3mg 硬脂酸。含有实施例 2 ～ 27 的任何一种标题化合物的胶囊化口服组合物可以类似地进行制备。

    [1434] 实施例 27

    [1443] 抑制 HIV 逆转录酶的 ECL 测定

    [1444] 测 定 本 发 明 化 合 物 体 外 抑 制 HIV 逆 转 录 酶 的 测 定 如 下 进 行 ： 将 HIV-1RT 酶 (0.1nM) 与在测定缓冲液 (50mM Tris-HCl， pH 7.8， 1mM 二硫苏糖醇， 6mM MgCl2， 80mM KCl， 0.025 ％ CHAPS， 0.1mM EGTA) 中的抑制剂或者 DMSO(10 ％ ) 合并， 和在室温下， 将混合物 在 微 滴 度 板 (Costar#3359) 中 预 培 养 30 分 钟。100μL 反 应 混 合 物 用 引 物 - 模 板 底 物 (10nM 最后浓度 ) 和 dNTPs(0.6μM dNTPs， 1.25μM BrdUTP) 的组合引发。通过使 DNA 引 物 pD500( 描述在 Shaw-Reid 等人， J.Biol.Chem.， 278 ： 2777-2780 中 ； 得自于 Integrated DNA Technologies) 退火为 t500， 一种通过体外转录形成的 500 核苷酸 RNA 模板 ( 参见 Shaw-Reid 等人， J.Biol.Chem.， 278 ： 2777-2780)， 异源二聚的核酸底物得到形成。在 37℃ 下培养 1 小时之后， 用 10μL 1N NaOH 猝灭反应。 微滴度板在室温下另外培养 30 分钟， 然后 用 10μL 1N HCl 中和。将含有钌化抗 -BrdU 抗体的检测缓冲液混合物和抗生物素蛋白链 菌素 (streptavidin) 涂覆的磁珠加入到板上， 在室温下培养 1.5 小时， 之后经电致化学荧 光仪器进行定量分析。在此测定中， 本发明代表性化合物对逆转录酶表现出抑制作用。例 如， 以上实施例 1-25 中列出的标题化合物均在该测定中进行试验， 发现具有以下表 B 中列 出的 IC50 值。

    [1445] 替换突变 HIV 株进行类似的测定， 从而确定本发明化合物对突变 HIV 逆转录酶的 体内抑制作用。在一种菌株中， 逆转录酶具有 Y181C 突变， 和在另一种菌株中， 逆转录酶具 有 K103N 突变。突变由 QUIKCHANGE 定位诱变试剂盒 (Stratagene) 引起。在这些测定中， 本发明代表性化合物对逆转录酶表现出抑制作用。例如， 以上实施例 1-25 中列出的标题化 合物均在该测定中进行试验， 发现具有表 B 中列出的 IC50 值 ：

    [1446] 表B

    [1447] 实施例 No.ECL 测定 (WT) IC50(μM) 0.0003 0.0005 0.0019 0.0038 0.0016 0.0012 0.0035 0.0250ECL 测定 (K103N) IC50(μM) 0.0015 0.0006 0.0047 0.0320 0.0140 0.0018 0.0520 0.0870ECL 测定 (Y181C) IC50(μM) 0.0004 0.0010 0.0030 0.0110 0.0079 0.0016 0.0490 0.27001-7 2-7 3-8 3-9 4-4 5-6 5-7 6-5142101952274 A CN 101952279说0.0013 0.0009 0.0048 0.0005 0.0025 0.0250 0.0016 0.300 0.0033 0.0019 0.0019 0.0034 0.0011 0.0016 0.0008 0.0013 0.00096明书0.0035 0.0057 0.0063 0.0006 0.0032 0.0510 0.0020 0.290 0.0039 0.0026 0.0024 0.0041 0.0015 0.0016 0.0010 0.0018 0.0013104/106 页7-1 8-5 9-8 10-4 11-7 12-7 13-2 14 15 16 17-2 18-4 19-4 20-3 21-8 22 23-20.0270 0.0110 0.0130 0.0032 0.0037 0.0580 0.0026 0.440 0.0048 0.0028 0.0031 0.0051 0.0021 0.0059 0.0014 0.0021 0.001624-7 25-2

    [1448] 0.0009 0.00320.0017 0.0130.0010 0.0047WT ＝野生型

    [1450] 实施例 28

    [1451] 抑制 HIV 复制的测定

    [1452] 抑制 T- 淋巴样细胞的急性 HIV-1 感染的测定 ( 在此还另外称为 “扩散测定” )根 据 Vacca， J.P. 等人， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994， 91 ： 4096 进行。该测定测试对野生

    [1449] 型 HIV-1 和含有 Y181C 或者 K103N 突变的 HIV 株的抑制作用。本发明代表性的化合物在使 用野生型 HIV-1 和突变株的测定中对 HIV 复制表现出抑制作用。例如， 实施例 1-25 中列出 的化合物在使用野生型株的测定中发现具有以下表 C 中列出的 CIC95 值。表 C 还报道了在 使用 Y181C 突变株和 K103N 突变株的测定中获得的实施例 1-25 中某些标题化合物的 CIC95 值。

    [1453] 表C

    [1454] 实施例 No.扩散 (WT) CIC95(μM) (10％ FBS)扩散 (K103N) CIC95(μM) (10％ FBS) 0.094 0.028 0.031 0.32 0.207 0.367 nd 0.361 1.704 0.833 nd 0.062 0.014 0.447 0.006 0.284 0.006扩散 (Y181C) CIC95(μM) (10％ FBS) 0.013 0.014 0.019 0.36 0.438 nd nd nd nd nd nd 0.046 nd nd 0.008 nd nd1-7 2-7 3-8 3-9 4-4 5-6 5-7 6-5 7-1 8-5 9-8 10-4 11-7 12-7 13-2 14 150.003 0.003 0.007 0.055 0.039 0.042 1.22 0.103 0.100 0.034 0.638 0.028 0.007 0.248 0.004 0330 0.010144101952274 A CN 101952279说16 17-2 18-4 19-4 20-3 21-8 22 23-2 24-7 25-2 0.008 0.006 0.007 0.009 0.020 0.003 0.002 0.005 0.0024 0.028明书0.030 0.042 0.008 0.048 0.169 0.008 0.063 0.015 0.0066 nd106/106 页0.021 0.011 0.006 0.021 0.087 0.003 0.007 0.011 0.013 0.180

    [1455] WT ＝野生型 ； FBS ＝胎牛血清 ； nd ＝未测定

    [1457] 实施例 29

    [1458] 细胞毒性

    [1459] 细胞毒性通过在扩散测定中显微镜检察各个孔中的细胞来测定， 其中经过训练的 分析员观察各次培养与对照培养相比的任何以下形态变化 ： pH 失衡， 细胞异常， 抑制细胞， 细胞病态或者结晶 ( 即， 化合物不可溶或者在孔中形成晶体 )。 对于给定的化合物确定的毒 性值是在该浓度下观察到以上变化之一的化合物的最低浓度。 本发明代表性的化合物在最 高达它们在实施例 28 的扩散测定中的 CIC95 值的浓度下没有表现出细胞毒性。 特别是， 化合 物 5-6、 5-7、 6-5、 7-1、 8-5 和 9-8 在最高达 8.5 微摩尔的浓度下没有表现出细胞毒性 ； 化合 物 1-7、 2-7、 3-8、 3-9、 4-4、 10-4、 11-7、 12-7、 13-2、 14、 15、 16、 17-2、 18-4、 19-4、 20-3、 21-8、 22、 23-2、 24-7 和 25 在最高达 833nM 的浓度下没有表现出细胞毒性 ； 和化合物 12-7 没有测 试。

    [1460] 虽然上述说明书教导了本明的原理， 同时实施例的提供是用于说明目的， 但是本 发明的实施包括所有在以下权利要求书范围内的常用变体、 修改和 / 或改良。所有在此引 用的出版物、 专利和专利申请以其全部内容都在此引入本公开内容作为参考。

    [1456] 145