一种阿昔莫司合成工艺改进方法 【技术领域】
本发明涉及一种降血脂药物合成， 尤其涉及一种阿昔莫司合成工艺的改进方法。背景技术 阿昔莫司 (Acipimox) 别名 ： 氧甲吡嗪、 乐脂平， 是一种 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸 -4- 氧 化物， 分子结构式如下 ：
阿昔莫司为烟酸衍生物， 具有良好的调脂作用， 广泛应用治疗高甘油三酯血症和 高胆固醇血症， 其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的 20 倍， 通过抑制脂肪组织的分解， 使游 离脂肪酸的生成减少， 能有效降低冠心病的危险， 服药后短时间内即可改善血脂质的含量， 因此是一种很有市场前景的降血脂药。
关于阿昔莫司的化学合成方法， 国内外相关资料已报道了多种不同的合成路线， 绝大多数为先制备关键中间体 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 然后通过双氧水氧化而制备最终产 品。关键中间体 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸的合成路线主要有以下几种 ：
J.Org.Chem， 1961， 26(1) ： 126-131 提供了一种 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸的合成方法， 将 2， 5- 二甲基吡嗪在乙酸存在下用过氧化氢氧化成 N- 氧代 -2， 5- 二甲基吡嗪， 再与醋酸 酐作用生成 2- 乙酰氧甲基 -5- 甲基吡嗪， 继而碱性水解得 2- 羟甲基 -5- 甲基吡嗪， 经高锰 酸钾氧化得到 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 收率为 18％， 此路线长而复杂， 总收率低， 制备 N- 氧 代 -2， 5- 二甲基吡嗪浓缩过程中易发生爆炸危险， 不适于工业化生产。
Org.Prep.Proced.Int.1991， 23(2) ： 188 采用 2， 5- 二甲基吡嗪为原料在过氧苯甲 酰引发下与 N- 氯代丁二酰亚胺氯化得 2- 甲基 -5- 氯甲基吡嗪， 再经乙酰化、 水解、 高锰酸 钾氧化、 酸化得 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 总收率约 47％， 此路线步骤长操作复杂， 氯化、 乙酰化 过程中需要催化剂才能较好的反应， 总收率一般。
另 外 有 关 资 料 报 道 了 以 2， 5- 二 甲 基 吡 嗪 为 原 料 直 接 氧 化 法 制 备 5- 甲 基 吡 嗪 -2- 羧酸， 如 CN1365974A 提供了一种用 KMnO4 一步氧化制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸的 方法， 在抑制剂的存在下， 用 KMnO4 选择性氧化、 酸化制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 总收率约 50％， 此路线步骤较短， 但由于 KMnO4 氧化能力较强， 选择性差， 因而收率一般。
国外亦有直接用 2， 5- 二甲基吡嗪、 2- 氯甲基 -5- 甲基吡嗪进行电化学氧化制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸的报道， 如 EP316945 和 JP639628 电氧化一步收率分别为 28％、 74％， 然而电化学氧化， 投资大、 电耗高、 产品成本高， 并不适合我国国情。
US5213973 以 2， 5- 二甲基吡嗪为原料生物合成法制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 在
PH ＝ 7.0 和 30℃的发酵罐中， 用二甲苯作为唯一的碳源和能源培养假单胞菌， 利用假单胞 菌的氧化作用制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸， 报道收率可达 95％， 生物合成法对反应条件、 设备 均有较高的要求， 培养氧化菌种困难， 且该工艺受季节性限制， 生产成本太高。
CN1392143A 提供了一种制备 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸的方法， 以丙酮醛和邻苯二胺 为基本原料， 经环合得 3- 甲基苯并吡嗪， 然后氧化剂氧化、 酸化、 脱羧， 用丁酮萃取分离制 得 5- 甲基吡嗪 -2- 羧酸。该方法的缺陷在于 ： 对中间体进行分步处理， 工艺步骤繁琐， 由于 中间体稳定性差， 多步处理中间体容易缓慢氧化引入杂质， 并且没有最终给出由 5- 甲基吡 嗪 -2- 羧酸制备阿昔莫司的方法。 发明内容
本发明目的在于提供一种阿昔莫司的合成工艺改进方法。 发明人通过对阿昔莫司 的合成工艺进行深入的研究， 提供一种简便有效的阿昔莫司的合成工艺改进方法， 本改进 工艺克服了现有技术中收率低、 工艺路线长、 操作繁琐、 中间体在处理过程中容易被空气中 氧气氧化的缺陷， 同时在 H2O2 氧化过程中利用适当的催化剂催化氧化， 使反应易于进行， 更 加利于工业化生产， 总收率为 66％。
本发明通过以下技术方案来实现 ：
以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后， 对氧化、 酸化、 脱羧、 氧化步骤进行 “一锅法” 操作直接制备阿昔莫司。
a. 将焦亚硫酸钠和水投入反应釜中， 升温搅拌溶解， 加入丙酮醛、 邻苯二胺搅拌 保温反应， 降温， 滴加碱液调 PH， 静置分去水层， 有机层用食盐水、 纯水洗涤， 加热精馏， 得 3- 甲基苯并吡嗪 ；
b. 将 3- 甲基苯丙吡嗪投入反应釜， 加入纯水后搅拌升温， 滴加高锰酸钾水溶液， 保温反应， 反应完毕过滤， 将滤液减压蒸馏除去水分， 然后滴加浓硫酸， 保温反应完毕， 冷 却， 加入催化剂和双氧水， 保温反应， 反应完毕冷却， 抽滤， 干燥后得阿昔莫司。
反应路线如下 ：
阿昔莫司 I 的合成路线步骤 a ： 本步反应为丙酮醛和邻苯二胺的环合反应， 反应物料比焦亚硫酸钠∶丙 酮醛∶邻苯二胺＝ 1 ∶ 1 ～ 1.1 ∶ 1.2 ～ 1.3( 质量比 ) ； 保温反应温度为 70℃～ 80℃； 反应 时间一般为 20 分钟～ 1.5 小时， 优选 30 ～ 40 分钟 ； 碱液为常用无机碱水溶液， 如碳酸钠、 碳 酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种 ； 反应完毕降温至适于调碱， 一般温 度为 25℃～ 40℃， 调碱至中性， 优选 PH 值为 6.8 ～ 7.5 ； 精馏反应物时真空度为 0.092MPa， 收集 95 ～ 130℃馏分 ；
步骤 b ： 反应物料比为 3- 甲基苯并吡嗪∶ KMnO4 ∶浓硫酸＝ 1 ∶ 6 ～ 6.5 ∶ 5 ～ 5.5( 质量比 ) ； 3- 甲基苯并吡嗪∶催化剂∶ H2O2 ＝ 300 ∶ 13 ～ 14 ∶ 48 ～ 60( 质量比 ) ； 滴加高锰酸钾水溶液后保温反应温度为 100℃～ 105℃， 保温反应时间为 0.5 小时～ 1.5 小 时， 优选 40 分钟～ 50 分钟 ； 第一次滴加硫酸控制反应温度为 50℃～ 80℃， 第二次滴加硫酸 后保温反应温度为 105 ～ 120℃， 保温反应时间优选 1 小时～ 1.2 小时 ； 加入双氧水后反应 温度为 65 ～ 75℃， 反应时间为为 2.5 ～ 3.5 小时， 双氧水的浓度为 25％～ 35％。其中催化 氧化所用催化剂为钨酸、 钼酸、 同多钨酸、 杂多钨酸的碱金属盐， 如钨酸钾、 钨酸钠、 钼酸钾、 钼酸钠、 同多钨酸钠和杂多钨酸钠中的一种或多种， 优选钨酸钠、 钨酸钾和钼酸钠中的一种 或多种。
本发明的技术效果在于 ： 本改进工艺在环合后， 对后续反应步骤氧化、 酸化、 脱羧、 及催化氧化进行 “一锅法” 操作直接制得阿昔莫司， 无需对中间体进行处理， 大大简化工艺 步骤， 克服了多步处理中间体容易缓慢氧化的缺陷， 同时在 H2O2 氧化过程中利用适当的催 化剂催化氧化， 使反应易于进行， 提高了反应收率 ( 总收率 66％ )， 更加利于工业化生产。具体实施方式 ：
实施例 1 3- 甲基苯丙吡嗪的制备
将 6.5kg 焦亚硫酸钠和 13kg 水投入 100L 反应釜中， 升温至 70 ～ 80℃搅拌溶解， 加入 7kg 丙酮醛， 搅拌下滴加 8.5kg 邻苯二胺溶解于 17kg 水的 80℃溶液， 保温搅拌反应 35 分钟， 降温至 40℃， 滴加氢氧化钠溶液调 PH 为 7.0 ～ 7.5 后， 静置分去水层， 有机层用 50L 饱和食盐水、 纯水洗 2 次， 在真空度 0.092MPa 下加热精馏， 收集 95 ～ 130℃馏分 8.2Kg， 即 为 3- 甲基苯并吡嗪， 收率 72％。
实施例 2 3- 甲基苯并吡嗪的制备
将 7kg 焦亚硫酸钠和 15kg 水投入 100L 反应釜中， 升温至 70 ～ 80℃搅拌溶解， 加 入 7kg 丙酮醛， 搅拌下滴加 9kg 邻苯二胺溶解于 19kg 水的 80℃溶液， 保温搅拌反应 60 分 钟， 降温至 25℃， 滴加氢氧化钠溶液调 PH 为 6.8 ～ 7.0 后， 静置分去水层， 有机层用 55L 饱 和食盐水、 纯水洗 2 次， 在真空度 0.092MPa 下加热精馏， 收集 95 ～ 130℃馏分 8.5Kg， 即为 3- 甲基苯并吡嗪， 收率 75％。
实施例 3 阿昔莫司的制备
将 6kg3- 甲基苯并吡嗪投入 200L 反应釜， 搅拌下加入 3kg 纯水升温至 80℃， 滴加 38kg 高锰酸钾和 110L 水配制的溶液， 100℃～ 105℃保温反应 45 分钟， 反应完毕滤除并回 收 MnO2， 将滤液减压蒸馏除去水分， 然后滴加 10kg 浓硫酸用夹套冷却水控制温度在 80℃， 随后继续在反应釜内快速滴加 21kg 浓硫酸， 温度控制在 105 ～ 110℃， 加毕保温反应 1 小 时后冷却至 45℃， 加入钨酸钠水溶液 (Na2WO4·2H2O260g， H2O13.2L) 和 30％双氧水 3.2L， 在70℃下反应 3.5 小时， 反应液冷却， 抽滤， 干燥后得阿昔莫司 5.8kg， 收率 92％， m.p.182 ～ 184℃。
实施例 4 阿昔莫司的制备
将 6kg3- 甲基苯并吡嗪投入 200L 反应釜， 搅拌下加入 4kg 纯水升温至 80℃， 滴加 38kg 高锰酸钾和 110L 水配制的溶液， 100℃～ 105℃保温反应 45 分钟， 反应完毕滤除并回 收 MnO2， 将滤液减压蒸馏除去水分， 然后滴加 9.8kg 浓硫酸用夹套冷却水控制温度在 55℃， 随后继续在反应釜内快速滴加 21.5kg 浓硫酸， 温度控制在 115 ～ 120℃， 加毕保温反应 1 小时后冷却至 45℃， 加入钨酸钾水溶液 ( 钨酸钾 268g， H2O13.5L) 和 25％双氧水 4.3L， 在 70℃下反应 2.5 小时， 反应液冷却， 抽滤， 干燥后得阿昔莫司 5.4kg， 收率 90.5％， m.p.183 ～ 184℃。
实施例 5 阿昔莫司的制备
将 6kg3- 甲基苯并吡嗪投入 200L 反应釜， 搅拌下加入 3kg 纯水升温至 80℃， 滴加 38kg 高锰酸钾和 110L 水配制的溶液， 100℃～ 105℃保温反应 45 分钟， 反应完毕滤除并回 收 MnO2， 将滤液减压蒸馏除去水分， 然后滴加 10kg 浓硫酸用夹套冷却水控制温度在 68 ℃ 内， 随后继续在反应釜内快速滴加 20.5kg 浓硫酸， 温度控制在 112 ～ 118℃， 加毕保温反应 1 小时后冷却至 45℃， 加入钼酸钠水溶液 ( 钼酸钠 280g， H2O15L) 和 35 ％双氧水 3.6L， 在 70℃下反应 3 小时， 反应液冷却， 抽滤， 干燥后得阿昔莫司 5.9kg， 收率 92.7％， m.p.182.5 ～ 184℃。7