一种工业化生产地巴唑的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010242848.7	申请日：	2010.07.30
公开号：	CN101891688A	公开日：	2010.11.24
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 235/08申请日:20100730授权公告日:20120404终止日期:20140730\|\|\|专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07D 235/08变更事项:专利权人变更前:湖北远成药业有限公司变更后:湖北远成赛创科技有限公司变更事项:地址变更前:430200 湖北省武汉市江夏区郑店街黄金工业园黄金大道28号变更后:武汉市江夏区郑店街黄金工业园黄金大道28号\|\|\|专利权的转移IPC(主分类):C07D 235/08变更事项:专利权人变更前权利人:孝感市诚嘉药物研究所变更后权利人:湖北远成药业有限公司变更事项:地址变更前权利人:432000 湖北省孝感市孝南区沦河旁变更后权利人:430200 湖北省武汉市江夏区郑店街黄金工业园黄金大道28号登记生效日:20120529\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 235/08申请日:20100730\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D235/08	主分类号：	C07D235/08
申请人：	孝感市诚嘉药物研究所
发明人：	王小华; 叶冬玉
地址：	432000 湖北省孝感市孝南区沦河旁
优先权：
专利代理机构：	武汉宇晨专利事务所 42001	代理人：	王敏锋
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内容摘要

本发明公开了一种地巴唑的制备方法，其步骤是：A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1∶1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐，温度控制在70-80℃，反应时间在30-45min；B、将A步骤中的地巴唑盐酸盐和C6H5CH2-R按投料比例按摩尔比为1∶1.06-1.2在160-200℃反应缩合反应，反应时间：1-1.5小时；制得地巴唑。本发明方法简单，操作方便，原料成本低廉，且收率高，对环境也无污染，非常适于工业化生产，生产地巴唑的收率可高达96.2％。

权利要求书

1.一种地巴唑的制备方法，其步骤是：A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1∶1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐，温度控制在70-80℃，反应时间在30-45min；B、将(A)步骤中的地巴唑盐酸盐和C₆H₅CH₂-R按投料比例按摩尔比为1∶1.06-1.2在160200℃反应缩合反应，反应时间：1-1.5小时；制得地巴唑。

说明书

一种工业化生产地巴唑的制备方法

技术领域

本发明属于原料药合成领域，更具体涉及一种工业化生产地巴唑的制备方法。

背景技术

地巴唑为降压药，对血管平滑肌有直接松弛作用，使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。地巴唑化学名为α-苄基苯并咪唑盐酸盐，化学结构式为：

地巴唑为白色结晶性粉末，无臭。mp.182～186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇。

经中请人检索地巴唑的制备方法有多种多样，但未发现有与本发明接近的技术被公开在现有文献或专利申请文件中。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种工业化生产地巴唑的制备方法，该方法用邻苯二胺和C₆H₅CH₂-R(R＝CN，-COOH)在浓盐酸存在的条件下发生缩合反应制地巴唑，方法简单，操作方便，原料成本低廉，且收率高，对环境也无污染，非常适于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种地巴唑的制备方法，其步骤是：

A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1∶1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐，温度控制在70-80℃，反应时间在30-45min。

B、将A步骤中的地巴唑盐酸盐和C₆H₅CH₂-R(R＝CN，-COOH)按投料比例按摩尔比为1∶1.06-1.2在160-200℃反应缩合反应，反应时间：1-1.5小时；即可制得地巴唑。

反应式为：

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

本发明方法易行，工艺简单，生产成本低，无污染，产品质量稳定可靠，原料易得，生产地巴唑的的收率可高达96.2％。

具体实施方式

实施例1：

一种工业化生产地巴唑的制备方法，其步骤是：

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的250ml三口瓶中加入浓盐酸1.1mol，搅拌，加入邻苯二胺1mol，缓慢升温至70～80℃使固体溶解后，加入苯乙酸适量1.06mol，油浴加热并缓慢升温至108～112℃开始脱水，然后慢慢升温，于160～240℃反应3h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后，冷却到150℃以下，趁热慢慢向反应液中加入350g的沸水，搅拌溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，将滤液转移至另一500ml的三口瓶中，搅拌，冷却至5℃左右，结晶抽滤，结晶用少量水洗三次，得地巴唑粗品。

取约为地巴唑盐湿粗品5.5倍量的水，加入烧杯中，加热煮沸，投入地巴唑基粗品，加热溶解后，用10％(w/w)氢氧化钠调节到pH 9，冷却至室温(20-25℃)，抽滤，结晶用少量蒸馏水洗至中性，抽干，即得地巴唑盐基。

将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状，加热至70～80℃用盐酸调节pH4～5，使完全溶解。加活性碳脱色，趁热(越热越好)抽滤，使滤液冷却至5℃左右，析出结晶，用蒸馏水洗三次，得地巴唑盐粗品。

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解，加活性碳脱色，趁热(越热越好)抽滤，滤液冷却至5℃左右，析出结晶。抽滤，用蒸馏水洗三次，抽干，干燥，计算收率，收率96.2％。

实施例2：

一种工业化生产地巴唑的制备方法，其步骤是：

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的250ml三口瓶中加入浓盐酸1.1mol，搅拌，加入邻苯二胺1mol，缓慢升温至70～80℃使固体溶解后，加入苯乙腈适量1.06mol，油浴加热并缓慢升温至108～112℃开始脱水，然后慢慢升温，于160～240℃反应3h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后，冷却到150℃以下，趁热慢慢向反应液中加入350g的沸水，搅拌溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，将滤液转移至另一500ml的三口瓶中，搅拌，冷却(越热越好)，结晶抽滤，结晶用少量水洗三次，得地巴唑粗品。

取约为地巴唑盐湿粗品5.5倍量的水，加入烧杯中，加热煮沸，投入地巴唑基粗品，加热溶解后，用10％(w/w)氢氧化钠调节到pH 9，冷却至室温，抽滤，结晶用少量蒸馏水洗至中性，抽干，即得地巴唑盐基。

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解，加活性碳脱色，趁热(越热越好)抽滤，滤液冷却至5℃左右，析出结晶。抽滤，用蒸馏水洗三次，抽干，干燥，计算收率，收率94.8％。