说明书苯并噻唑-6-基乙酸衍生物及其治疗HIV感染的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月20日提交的美国申请序列号61/636602；和2012年10月24日提交的美国申请序列号61/718165的优先权的权益。将这些临时申请的每一篇以其全部内容并入本文中。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和有关疾病是全世界的重要公共健康问题。1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)编码三种病毒复制需要的酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管以逆转录酶和蛋白酶为靶的药物已广泛使用并具有疗效，尤其是联用时，但毒性和耐受菌种的形成已经限制了它们的用途(Palella,etalN.Engl.J.Med.(1998)338:853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001)。
因此，需要抑制HIV复制的新药物。还需要针对病毒生命周期中交替位点的药物，包括以整合酶为靶的药物。还需要具有适当代谢稳定性水平的新药物。
发明内容
本发明公开了治疗HIV感染的化合物和方法。因此，一个实施方案提供了式I’化合物或其盐：
其中：
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、 -SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团，其中(C1-C6)烷基可选取代为羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧基。
A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团，而且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团；或A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中双环芳基、双环杂芳基或双环杂环可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团；
每个Z1a独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂环、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1a的任意(C3-C7)碳环和杂环可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基；
每个Z1b独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)烯基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环和杂环可选取代为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基；且
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
一个实施方案提供了一种药学组合物，包括本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或是其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
一个实施方案提供了治疗HIV病毒增殖、治疗AIDS或是延迟哺乳动物(例如人)中AIDS或ARC综合征发病的方法，包括将本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐给药于哺乳动物。
一个实施方案提供了治疗哺乳动物(例如人)HIV感染的方法，包括将本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐给药于哺乳动物。
一个实施方案提供了治疗哺乳动物(例如人)HIV感染的方法，包括将治疗有效量的本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗药物一起给药于有需要的哺乳动物，所述其他治疗药物选自由HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳蛋白聚合抑制剂和其他HIV治疗药物及它们的组合组成的组。
一个实施方案提供了一种本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐，用于医学治疗(例如用于治疗HIV病毒或AIDS的增殖或延迟哺乳动物(如人)中AIDS或ARC综合征的发病)。
一个实施方案提供了一种本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐，用于医学治疗(例如用于治疗哺乳动物(如人)的HIV感染)。
一个实施方案提供了一种本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐，用于制造治疗HIV病毒或AIDS的增殖或延迟哺乳动物(如人)中AIDS或ARC综合征的发病的药物。
一个实施方案提供了一种本文公开的化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗HIV病毒或AIDS的增殖或用于延迟AIDS或ARC综合征发病。
一个实施方案提供了本文公开的一种化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐用于制造治疗哺乳动物(如人)的HIV感染的药物。
一个实施方案提供了本文公开的一种化合物(例如式I、I’化合物等)或其药学上可接受的盐用于预防或治疗哺乳动物(如人)的HIV感染。
一个实施方案提供了本文公开的用于制备本文公开的化合物或其盐的方法和中间体。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则本文所使用的以下术语和短语确定为具有以下含义。
当本文中使用商品名时，申请人打算独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
“烷基”是含有伯、仲或叔原子的碳氢化合物。例如，一个烷基基团可含有1至20个碳原子(即(C1-C20)烷基)、1至10个碳原子(即(C1-C10)烷基)、1至8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-C6)烷基)。合适的烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷基”还涉及一种饱和、支链或直链的碳氢化合物基团，其含有两个通过自母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上去除两个氢原子衍生得到的一价自由基中心。例如，一个烷基基团可含有1至10个碳原子(即(C1-C10)烷基)、或1至6个碳原子(即(C1-C6)烷基)或1至3个碳原子(即(C1-C3)烷基)。通常烷基自由基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指一个如本文中定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被一个卤素取代基取代。例如，(C1-C6)卤代烷基是一个(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子已经被一个卤素取代基取代。取代范围包括该烷基基团上有一个卤素取代基至该烷基基团完全卤化。
如本文所用的术语“芳基”是指单芳香环或双环或多环。例如，一个芳基基团可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或邻位稠合的双环或多环基团，其具有大约9至14个原子，其中至少一个环是芳香环(例如，一个芳基稠合一个或多个芳基或碳环)。这些双环或多环在双环或多环的任意碳环部分上可可选取代一个或多个(例如1、2或3个)含氧基团。应当理解如上所述双环或多环基团的连接点可以是该环上包含芳基或碳环部分的任意位置。芳基基团实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“芳烷基”是指本文中所述的一种烷基基团，其中与碳原子相连的氢原子之一被本文所述的一种芳基基团取代(即一个芳基-烷基-基团(moiety))。“芳烷基”的烷基基团通常为1至6个碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳烷基基团包括但不限于苯基、2-苯乙基-1-基、1-苯丙基-1-基、萘甲基、2-萘乙基-1-基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单芳香环或多稠环。此术语包括单芳香环，该环上含有大约1至6个碳原子和大约1-4个杂原子，其中杂原子选自由环中的氧、氮和硫原子组成的组。如果该环是芳香环，硫和氮原子还可以氧化形式存在。这种环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、恶唑基或呋喃基。该术语还包括多稠环系统(例如含有2或3个环的环系统)，其中如上所述的杂芳基基团可以与一个或多个杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多稠环。这种多稠环可在稠环的碳环部分上可选取代为一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团。应当理解如上所述的杂芳基多稠环的连接点可以是环上的任意位置，包括环的杂芳基、芳基或碳环部分。杂芳基实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、呋喃基、恶二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并吡啶基和吡唑并吡啶基。
术语“N-杂芳基”是指环系统上含有至少一个氮原子的杂芳基。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分不饱和单环或多稠环。该术语包括饱和或部分不饱和单环(例如3、4、5、6或7-元环)，环上含有大约1至6个碳原子和大约1至3个杂原子，其中杂原子选自由环中的氧、氮和硫原子组成的组。该环可被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，而且硫原子和氮原子还可以氧化形式存在。这种环包括但不限于氮杂啶基、四氢呋喃基或哌啶基。此术语还包括多稠环系统(例如含有2个或3个环的环系统)，其中一个杂环基团(如上所述)可以通过一个或多个杂环(例如十氢萘啶基)、杂芳基(例如1,2,3,4-四氢萘啶基)、碳环(例如十氢喹啉基)或芳基与两个相邻原子连接(稠和杂环)。应当理解如上所述的一个杂环多稠环的连接点应位于环的任意位置，包括该环的杂环、杂芳基、芳基或碳环部分。杂环实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢恶唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并恶唑基、二氢恶唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二恶烷基、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-脱]喹啉基、2,5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和苯并二氢吡喃-4-酮。
如本文所用的术语“桥杂环”是指一种如本文所述的4、5、6、7或8元杂环，这个4、5、6、7或8元杂环上的两个非邻近原子与本文所述的一个或多个(例如1或2个)3、 4、5或6元杂环或(C3-C7)碳环相连。这种桥杂环包括双环和三环系统(例如2-氮杂双环[2.2.1]庚烷和4-氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷)。
如本文所用的术语“螺杂环”是指一种如本文所述的3、4、5、6、7或8元杂环，这个3、4、5、6、7或8元杂环上的一个或多个(例如1或2个)单原子与本文所述的一个或多个(例如1或2个)3、4、5、6元杂环或(C3-C7)碳环相连。这种螺杂环包括双环或三环系统例如(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基)。
如本文所用的术语“巨杂环”是指一种饱和或部分不饱和8、9、10、11或12元环，它含有大约5至11个碳原子和大约1至3个选自由环中的氧、氮和硫原子组成的组的杂原子，这种巨杂环上的两个相邻原子可可选与一个或多个(例如1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环稠合。此巨杂环可被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫原子和氮原子还可以氧化形式存在。
如本文所用的“杂芳烷基”是指一种烷基基团，其中与碳原子相连的氢原子之一可被本文所述的杂芳基取代(即杂芳基-烷基-基团)。“杂芳烷基”的烷基基团通常是1至6个碳原子(即杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳烷基包括但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙基-1-基等等，其中“杂芳基”部分包括任意上述杂芳基基团。本领域技术人员还应理解该杂芳基可通过碳-碳键或碳-杂原子键与该杂芳烷基上的烷基部分相连，条件是所得基团需为化学稳定的。杂芳烷基的实例仅作示例而不用于限制，包括含硫、氧和/或氮的5元杂芳基，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙基-1-基、咪唑基甲基、恶唑基甲基、噻二唑基甲基等等，以及含硫、氧和/或氮的6元杂芳基，例如吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。
“杂环烷基”是指一种本文所述的烷基基团，其中碳原子上相连的氢原子之一被一个本文所述的杂环基团取代(即杂环-烷基-基团)。“杂环烷基”的烷基基团通常为1至6个碳原子(即杂环(C1-C6)烷基)。典型的杂环烷基基团包括但不限于杂环基-CH2-、杂环基-CH(CH3)-、杂环基-CH2CH2-、2-(杂环基)乙基-1-基等等，其中“杂环基”部分包括任意上述杂环基基团。本领域技术人员还应理解该杂环基可通过碳-碳键或碳-杂原子键与该杂环烷基上的烷基部分相连，条件是所得基团需为化学稳定的。杂环烷基的实例仅作示例而不用于限制，包括含硫、氧和/或氮的5元杂环，例如四氢呋喃基甲基和吡咯烷基甲基等等，以及含硫、氧和/或氮的6元杂环，例如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基等等。
术语“碳环”或“碳环基”是指饱和(即环烷基)或部分不饱和(例如环烯基、环二烯 基等)环，它含有3至7个碳原子的单环或多环系统。在一个实施方案中，此碳环是一个含有3-6个环碳原子的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括含有7至12个碳原子的双环和多达约20个碳原子的多环，但多环碳环中最大的单环为7个碳原子。术语“螺双碳环”是指碳环双环系统，其中双环系统的环与同一个碳原子相连(例如螺戊烷，螺[4,5]癸烷，螺[4.5]癸烷等等)。术语“稠合双环碳环”是指一种碳环双环系统，其中双环系统的环与两个相邻碳原子相连，例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或是9或10个环原子排成的双环[5,6]或[6,6]系统(例如十氢萘，3,3-二甲基-1-氯丁烷(norsabinane)，原蒈(norcarane))。术语“桥连双环碳环”是指一种碳环双环系统，其中双环系统的环与两个非相邻碳相连(例如降莰烷，双环[2.2.2]辛烷等等)。“碳环”或“碳环基”可选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
如本文所用的术语“卤代碳环”是指一种本文所述的碳环，其中一个或多个氢原子各自被一个卤代取代基取代。例如(C3-C3)卤代碳环是一种(C3-C7)碳环，其中一个或多个氢原子被卤代取代基取代。取代范围包括碳环基团上含一个卤代取代基至碳环基团完全卤化。
如本文所用的术语“巨碳环”是指一种含有8至12个碳原子的饱和或部分不饱和的8、9、10、11或12元环，此巨碳环上相邻的两个原子可选与一个或多个(例如1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环稠合。巨碳环可被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。
“碳环烷基”是指一种本文所述的烷基基团，其中与碳原子相连的氢原子之一被一个本文所述的碳环基团取代(即碳环-烷基-基团)。“碳环烷基”的烷基基团通常为1至6个碳原子(即碳环(C1-C6)烷基)。典型的碳环烷基基团包括但不限于碳环-CH2、碳环-CH(CH3)-、碳环-CH2CH2-、2-(碳环)乙基-1-基等等，其中“碳环基”部分包括上述任意碳环基团。
应当理解当可变部分被取代时，例如，如短语“单独或作为基团一部分的(C1-C6)烷基被可选取代”，该短语是指可变的(C1-C6)烷基在其单独存在时可被取代，或是当可变的“(C1-C6)烷基”是较大的基团例如芳基(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环基团的一部分时它也可被取代。同样，当有说明时，其他可变基团(例如(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、杂环等)也可“单独或作为基团的一部分”被 取代。
应当理解式I中连接两个化学基团的某些可变基团可以朝向各个方向。因此，对于式I的X基团(即O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-)，不对称的X可以朝向两个方向。例如，-C(O)O-的方向相对于它连接的基团来说，既可以是-C(O)O-，也可以是-OC(O)-。
应当理解式I或式I’化合物的核心中所含的氮可以以氧化形式存在。例如，式I中G1或G2的噻唑氮可以是氮氧化物。因此，本发明包括一种式I或式I’化合物(如发明摘要所述)或是其盐或氮氧化物。
本领域技术人员将认识到应选择本文公开的化合物的取代基和其他基团，以形成足够稳定的化合物，从而提供能够制成可接受的稳定性的药学组合物的药学上有用的化合物。本文公开的具有这种稳定性的化合物被认为是处于本发明的范围之内。
与量词联用的修饰语“大约”包括所述值，并具有上下文规定的含义(例如包括与特定数量测量相关的误差程度)。
术语“手性”指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心或轴，而且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法如电泳和色谱法下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
本发明的某些化合物可以以阻转异构体形式存在。例如，已发现本发明化合物(例如式I、I’及本文所述相关化学式的化合物)的R4位上某些取代基存在阻转异构体，在下式中以星号进行了标注。
在星号位置的源于阻转异构体的手征是本发明某些化合物的特征。因此，本发明包括本发明化合物的所有阻转异构体，包括阻转异构体的混合物，而且较好的作为阻转异构体中富含的混合物以及单个阻转异构体，该混合物或化合物具有本文描述的有用性质。
在一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少50％的单一阻转异构体。在一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少60％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少70％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少80％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少90％的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的R4取代基，式I的本发明的化合物是至少95％的单一阻转异构体。在一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳处的R4取代基立体化学是(R)立体化学。在另一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳处的R4取代基立体化学是(S)立体化学。
对于本发明的一些化合物来说，本发明化合物(例如式I或式I’化合物)如下式以星号标记的带有R3取代基的碳原子的立体化学是本发明的另一个方面。
在一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳立体化学是(S)立体化学。在另一个实施方案中，如上所述对式I用星号标记的碳立体化学是(R)立体化学。
在一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少50％的立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少60％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少70％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少80％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少90％的单一立体异构体。在另一个实施方案中，对于星号位置的碳，式I的本发明的化合物是至少95％的单一立体异构体。
应当理解对于本文公开的化合物来说，当以非立体化学的方式(如平面方式)画出一条键时，该键所连的原子包括所有的立体化学可能性。还应理解当以立体化学的方式(如粗体、楔形粗体、虚线或楔形虚线)画出一条键时，除非另有说明，否则该立体化学键所连的原子具有所示的立体化学。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指它涉及疾病或不适的程度，包括预防疾病或不适发生，抑制疾病或不适，消除疾病或不适，和/或减轻疾病或不适的一种或多种症状。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；和Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首(D和L)或(R和S)被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或1表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构体种类的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前体药物部分和化学的保护基。
“保护基”指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体性质的化合物的部分。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域公知的。参见，例如，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,TheodoraW.Greene,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，以辅助期望的化学反应的效率，例如，以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性之外，化合物官能团的保护会改变其他物理性质，例如，极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其他性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶促降解或隔离的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的 化合物可以称作前体药物。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前体药物，由此前体药物在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前体药物可以比母体药物更有效地吸收，前体药物可以具有比母体药物更大的体内效力。在化学中间体的情况下在体外，或者在前体药物的情况下在体内，除去保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物例如乙醇是生理学上可接受的并不特别重要，尽管如果产物是药学上无害时，通常更期望这样。
保护基是可购买得到、通常已知和使用的，而且可选用于防止合成过程也即途径或方法期间与被保护基的副反应，以制备本发明的化合物。在很大程度上决定于要保护的基团，当这样做的时候，化学保护基“PG”的性质将取决于待防止的反应的化学作用(例如，酸、碱、氧化、还原或其他条件)和计划的合成方向。PG不需要是，而一般不是相同的，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将用于保护官能团如羧基，羟基，硫或氨基，并因此防止副反应或另外促进合成效率。去保护以产生游离的去保护基团的顺序，取决于计划的合成方向和进行的反应条件，而且可以由技术人员决定的任何顺序发生。
本发明化合物的不同功能基团可受到保护。例如，-OH基团(羟基、羧酸、磷酸或其他功能基)的保护基包括“醚或酯形成基团”。醚或酯形成基团能够在本文所述的合成路线中发挥化学保护基的功能。但是，本领域技术人员将理解一些羟基和巯基保护基既不是醚形成基团，也不是酯形成基团，而是包含酰胺，讨论见下。
大量羟基保护基和酰胺形成基团及相应的化学断裂反应在有机合成的保护基，TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons,Inc.，纽约，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中进行了描述。还可参见Kocienski,PhilipJ.；保护基(GeorgThiemeVerlagStuttgart，纽约，1994)，其全部内容通过引用并入本文中。特别是第1章，保护基：综述，第1-20页，第2章，羟基保护基，第21-94页，第3章，二醇保护基，第95-117页，第4章，羧基保护基，第118-154页，第5章，羰基保护基，第155-184页。羧酸、磷酸、膦酸、硫酸保护基和其他酸的保护基参见Greene。
立体异构体
本发明的化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明的化合物因此可包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体，非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构 体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋的和非对映的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。大多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管可只描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，而且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
盐和水合物
本发明的化合物的药学上可接受的盐的实例包括源自适当的碱的盐，所述碱例如碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基的药学上可接受的盐包括，例如，有机羧酸如醋酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟基乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸的盐；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p–甲苯磺酸的盐；无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NX4+(其中X独立选自H或C1-C4烷基)的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐一般是药学上可接受的，也即它们是源自生理学上可接受的酸或碱的盐。但是，发现也可以使用不是药学上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化式I的化合物或本发明的另一个化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
金属盐可通过金属氢氧化物与本文公开的化合物的反应制备得到。以此方式制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。可通过加入适合的金属化合物自溶解性较好的盐的溶液中析出溶解性较差的金属盐。
此外，可通过向碱性中心如胺类加入某些有机或无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸来形成盐。最后，应当理解的是，本文的组合物包括本文公开的化合物的非离子形式和两性离子形式，以及它们的组合与水形成的水合物。在一个实施方案中，水合物包括本文公开的化合物和化学计量数量的水。
一些实施方案提供了本文公开的具有一个或多个氨基酸的化合物的盐。任何天然或非天然的氨基酸均是适合的，特别是发现为蛋白组分的天然形成的氨基酸，尽管氨基酸通常具有含有一个碱性或酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或含有一个中性基团的侧链例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
同位素
本领域技术人员应当理解，本发明还包括要求的带有一种或多种同位素的任何化合物，其在任何或所有原子上以超过天然存在的同位素比例富集，同位素例如，但不限于，氘(2H或D)。作为一个非限制性例子，-CH3基团可以被-CD3取代。
以下列出的本发明实施方案的基团、取代基和范围的具体情况仅用于说明；它们不排除其他规定情况或在基团和取代基规定范围之内的其他情况。
式I化合物
式I化合物的特定基团是式Ia化合物或其盐：
式I化合物的另一个特定基团是式Ib化合物或其盐：
式I化合物的另一个特定基团是式Ic化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是式Ic’化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是式Id化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是式Id’化合物或其盐：
其中R3是-O(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是式Ie化合物或其盐：
其中：
G1是S；G2是N；与G1相连的虚线键是单键，与G2相连的虚线键是双键；或
G1是N；G2是S；与G1相连的虚线键是双键，与G2相连的虚线键是单键。
式I化合物的另一个特定基团是式If化合物或其盐：
以下列出的本发明的特定实施方案(例如实施方案)和特定值是式I化合物的实施方案和情况，包括所有式I子式的化合物(例如式Ia、Ib、Ic、Ic’、Id、Id’、Ie、If、Ia100-Ia145等)和式I’及子式或I’的化合物(例如式Ia’)。应当理解的是，本文以下所列的两种或更多情况可以彼此组合。
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4至少有一个选自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4至少有两个选自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4至少有三个选自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4至少有四个选 自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4五个均选自R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R1、R2、R3、R3’或R4是R1b、R2b、R3b、R3b’或R4b。
R1的特定值是H。
R1的另一个特定值是H或卤素。
R1的另一个特定值是H或F。
R3的一个特定值是H。
R3的一个特定值是R3b。
R3b的一个特定值是-OC(CH3)2CH2OH、-OC(CH3)2CH2OH、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH2、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-N(CH3)2或-O(C1-C6)烷基O-C(O)-NH(苯基)。
R3b的另一个特定值是-(C1-C6)烷基-OH或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NRcRd。
R3的另一个特定值是R3a。
R3a的一个特定值是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧和-CN的基团取代。
R3a的一个特定值是-OC(CH3)3。
R3’的一个特定值是R3b’。
R3b’的一个特定值是(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R3’的一个特定值是R3a’。
R3a’的一个特定值是H。
R3的一个特定值是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧和-CN的基团取代。
R3的另一个特定值是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或-O(C1-C6)烷基是支链。
R3的一个特定值是-OC(CH3)3。
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了一个(C3-C7)碳环或杂环；其中该(C3-C7)碳环或杂环被一个或多个Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了一个(C3-C6)碳环或是4、5或6元杂环；其中该(C3-C6)碳环或是4、5或6元杂 环被一个或多个Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了一个(C4-C6)碳环或是5或6元杂环；其中该(C4-C6)碳环或是5或6元杂环被一个或多个Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了一个5或6元杂环；其中该5或6元杂环被一个或多个Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了一个被一个或多个Z1基团可选取代的四氢吡喃或四氢呋喃。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成了：
各自被一个或多个Z1基团可选取代；其中“*”表示与式I化合物的碳连接的点。
R4的一个特定值是R4b。
R4b的一个特定值是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z1基团可选取代。
R4b的另一个特定值是：
可选取代一个或多个Z1基团。
R4b的另一个特定值是(C3-C7)碳环；其中(C3-C7)碳环被一个或多个Z1基团可选取代；或其中两个Z1基团和与它们相连的原子或多个原子一起可选形成一个(C3-C6)碳环或5-6元杂环。
R4b的另一个特定值是：
各自被一个或多个Z1基团可选取代。
R4b的另一个特定值是芳基、杂环或杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代。
R4b的另一个特定值是：
R4的另一个特定值是R4a。
R4a的另一个特定值是：
R4a的另一个特定值是：
R4a的另一个特定值是：
R4的另一个特定值选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例 如1、2、3、4或5个)基团可选取代，这些基团各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；和
b)芳基、杂芳基、螺-、稠-或桥-杂环；其中芳基、杂芳基或螺-、稠-或桥-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
R4的另一个特定值选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)基团可选取代，这些基团各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；和
b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
R4的另一个特定值选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)基团可选取代，这些基团各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代。
R4的另一个特定值是：
R4的另一个特定值是：
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中R4和R3与它们连接的原子一起形成一个巨杂环或巨碳环，其中R4和R3的任意巨杂环或巨碳环与它们连接的原子一起可被一个或多个Z1基团可选取代；且R3’是H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R4和R3与它们连接的原子一起形成一个巨杂环或巨碳环，其中R4和R3的任意巨杂环或巨碳环与它们连接的原子一起可被一个或多个Z1基团可选取代；且R3’是H。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R4和R3与它们连接的原子一起形成一个巨杂环或巨碳环，该环还与一个Z基团稠和；
其中：
Z是芳基、杂芳基或(C3-C6)碳环；
n3是2、3或4；
W1和W2各自独立地是O、NH或CH2；和
其中“*”表示巨杂环或巨碳环与式I化合物连接的R4点，“**”表示巨杂环或巨碳环与式I化合物连接的R3点；其中巨杂环或巨碳环被一个或多个Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R4和R3与它们连接的原子一起形成巨杂环：
其中：
n1是3或4；n2是2、3或4；n3是2、3或4；W是O、NH或N(C1-C4)烷基；其中“*”表示该巨杂环与式I化合物连接的R4点，“**”表示该巨杂环与式I化合物连接的R3点；其中该巨杂环或巨碳环被一个或多个Z1基团可选取代。
R2的一个特定值是R2b。
R2的另一个特定值是R2a。
R2a的一个特定值是H、卤素或-CH3。
R2a的另一个特定值是Cl。
R2的一个特定值是卤素、H或(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是卤素、H或-CH3。
R2的另一个特定值是H或-CH3。
R2的另一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是(C1-C6)烷基。
R2的另一个特定值是-CH3。
R5的另一个特定值是R5a。
R11的一个特定值是芳基。
R11的另一个特定值是碳环或芳基。
R11的另一个特定值是碳环。
R9的一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R10的一个特定值是H或(C1-C6)烷基。
R9的另一个特定值是H、(C1-C6)烷基或-C(＝O)-R11。
R10的另一个特定值是H、(C1-C6)烷基或-C(＝O)-R11。
Z9的一个值是“每个Z9独立地选自-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基”。
在一个实施方案中R5不包括：
R5的一个特定值是：
在一个实施方案中R5不包括：
在一个实施方案中本发明化合物不包括化合物35、36、50、51、52、53、54、55、56、57、58、76和89。
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基、其中任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
c)螺杂环或桥杂环，其中螺杂环或桥杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
d)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基、其中任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；其中两个Z1基团与它们连接的原子或多个原子一起可选形成(C3-C7) 碳环或杂环；和
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基、其中任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
在一个实施方案中，本发明化合物不包括一些化合物及其盐，这些化合物选自：
R5的一个特定值选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例 如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
和
R3是H。
式I化合物的另一个特定值是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的一个特定值选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
式I化合物的一个特定基团是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
R3’是H。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中：
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值是芳基、杂芳基、杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中：
R5选自芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
R3’是H。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中：
R5选自芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值选自：
a)芳基，其中芳基被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基，其中芳基被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
和
R3’是H。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基，其中芳基被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1 基团可选取代；
R3’是H；R1是H；和
R2是H或(C1-C6)烷基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基，其中芳基被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；和
R3是-O(C1-C6)烷基。
R5的另一个特定值选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
其中每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6) 烷基)2；
ii)被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；和
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；和
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2 或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；和
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
式I化合物的另一个特定基团是化合物，其中
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R3’是H；R1是H；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3是-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；和
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基。
R5的另一个特定值是：
在本发明的一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的一个化合物(例如，化合物Ia100、Ia101、Ia102、Ia103、Ia104、Ia105、Ia106、Ia107、Ia108、Ia109、Ia110、Ia111、Ia112、Ia113、Ia114、Ia115、Ia116、Ia117、Ia118、Ia119、Ia120、Ia121、Ia122、Ia123、Ia124、Ia125、Ia126、Ia127、Ia128、Ia129、Ia130、Ia131、Ia132、Ia133、Ia134、Ia135、Ia136、Ia137、Ia138、Ia139、Ia140、Ia141、Ia142、Ia143、Ia144、Ia145)及其盐：
在一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是-OtBu；和
R4是
及其盐。
在另一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是-OtBu；和
R4是
及其盐。
在另一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是-OtBu；和
R4是
及其盐。
在另一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中：
R1是H；R2是甲基；R3’是H；R3是-OtBu；和
R4是
及其盐。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中R3’是H；R3是-O(C1-C6)烷基且带有R3(-O(C1-C6)烷基)基团的碳的立体化学是(S)。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物选自式Ia100-Ia145的化合物，其中R3’ 是H；R3是-O(C1-C6)烷基且带有R3(-O(C1-C6)烷基)基团的碳的立体化学是(R)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物选自：及其盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其盐：
其中：
G1是S，G2是N，与G1相连的虚线键是单键，与G2相连的虚线键是双键，与R5相连的波浪线键是单键；或
G1是N，G2是S，与G1相连的虚线键是双键，与G2相连的虚线键是单键，与R5相连的波浪线键是单键；
R1是R1a或R1b；
R2是R2a或R2b；
R3是R3a或R3b；
R3’是R3a’或R3b’；
R4是R4a或R4b；
R1a选自：
a)卤素；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，每个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)烯基-芳基、-(C2-C6)烯基-杂芳基、-(C2-C6)烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基或卤代芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)螺双环碳环、稠双环碳环和桥双环碳环，其中任意螺双环碳环、稠双环碳环或桥双环碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，或其中两个Z1基团与它们连接的原子或多个原子一起可选形成一个碳环或杂环，其中该碳环或杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基、和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团取代，且被一个或多个Z1基团可选取代，其中-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环，单独地或作为基团的一部分，各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基，作为基团的一部分，独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；和
h)硝基和氰基；
R2a选自：
a)卤素；
b)R11、C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中每个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)烯基-芳基、-(C2-C6)烯基-杂芳基、-(C2-C6)烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6)卤代烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)螺双环碳环、稠双环碳环和桥双环碳环，其中任意螺双环碳环、稠双环碳环或桥双环碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，其中两个Z1基团与它们连接的原子或多个原子一起可选形成一个(C3-C7)碳环或杂环，其中该(C3-C6)碳环或杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基、和-X(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一 个或多个Z3基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，其中-X(C2-C6)烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环，单独地或作为基团的一部分，各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基，作为基团的一部分，独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代且被一个或多个Z1基团可选取代；和
h)硝基和氰基；
或R1和R2与它们连接的多个原子一起形成一个5或6元碳环或是一个4、5、6或7元杂环，其中该5或6元碳环或4、5、6或7元杂环被一个或多个Z1基团可选取代；
或R1和R2与它们连接的多个原子一起形成一个5或6元碳环或是一个4、5、6或7元杂环，其中该5或6元碳环或4、5、6或7元杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2或3个)Z7或Z8基团取代，或其中当两个Z7基团在同一个原子上时，这两个Z7基团与它们连接的原子一起可选形成一个(C3-C7)碳环或4、5或6元杂环；
R3a是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳环，其中R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳环被一个或多个(例如1、2或3个)选自(C1-C6) 烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧和-CN的基团可选取代；和
R3a’是H；
R3b是-(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)烷基-NRaRb、-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd,、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)卤代烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环，独立地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
R3b’是H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或
R3b和R3b’与它们相连的碳一起形成了一个杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与它们相连的碳一起被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基给子被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，或其中两个Z1基团与它们相连的原子或多个原子一起可选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺杂环或桥杂环，其中螺杂环或桥杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，或其中两个Z1基团与它们相连的原子或多个原子一起可选形成一个(C3-C7)碳环或杂环；和
d)芳基、杂芳基、螺杂环、稠杂环或桥杂环，其中芳基、杂芳基、螺杂环、稠杂环和桥杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；或
R4和R3与它们相连的多个原子一起形成一个巨杂环或一个巨碳环，其中R4和R3的任意巨杂环或巨碳环与它们相连的多个原子一起可被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；且R3b’是H或(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基；
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基、杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例 如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个X独立地选自O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立地选自卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z2独立地选自-NO2、-NO、螺杂环、桥杂环、螺双环碳环、桥双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立地选自-NO2、-CN、-OH、氧、＝NORa、巯基、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷 基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立地选自卤素、-(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-(C1-C6)卤代烷基、-NO2、-CN、-OH、氧、＝NORa、巯基、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立地选自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z6独立地选自-NO2、-CN、-NRaRa、NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)卤代烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中Z6的任意芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、-OH、-O(C1-C6)烷基、-CN或-(C1-C6)烷基可选取代；
每个Z7独立地选自-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)烯基-Z12、 -(C2-C6)烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团你的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代，
每个Z8独立地选自-NO2或-CN；
每个Z10独立地选自
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被–OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基可选取代地(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立地选自-NO2、＝NORa、巯基、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立地选自-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z14独立地选自-NO2、＝NORa、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、 -NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z15独立地选自芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z16基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代，其中任意-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个Z16独立地选自-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、--S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或 作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、OH或氰基可选取代；
每个Rb独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、OH或氰基可选取代；
Rc和Rd各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、OH或氰基可选取代；或Rc和Rd与它们相连的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与它们相连的氮一起被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、OH或氰基可选取代；
每个Re独立地选自-ORa，(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代；
每个Rf独立地选自-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代。
在一个实施方案中，本发明提供了式Ia化合物或其盐：
其中：
R1是H；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是-O(C1-C6)烷基；
R3’是H；
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个Z1独立地选自卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-、S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7) 碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z5独立地选自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z10独立地选自
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被一个或多个-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基可选取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z15独立地选自芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6) 烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z16基团取代，且被一个或多个Z1基团可选取代，其中任意-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环被一个或多个Z1基团可选取代；
每个Z16独立地选自-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；
每个Rb独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH和氰基可选取代；和
Rc和Rd各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7) 碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；或是Rc和Rd与它们连接的氮一起形成一个杂环，其中任意这种杂环一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；
但R5不是氮杂环丁烷基或1-甲基-吡唑并-2-基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式Ia化合物或其盐：
其中：
R1是H；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是-O(C1-C6)烷基；
R3’是H；
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基、杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例 如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个Z1独立地选自卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-、S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z5独立地选自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z10独立地选自
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)被一个或多个-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基可选取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z15独立地选自芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z16基团取代，且被一个或多个Z1基团可选取代，其中任意-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环被一个或多个Z1基团可选取代；
每个Z16独立地选自-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；
每个Rb独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH和氰基可选取代；和
Rc和Rd各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；或是Rc和Rd与它们连接的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd与它们连接的氮一起形成的任意杂环被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；
但R5不是氮杂环丁烷基或1-甲基-吡唑并-2-基。
在一个实施方案中，本发明通过了一种式Ia化合物或其盐：
其中：
R1是H；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是-O(C1-C6)烷基；
R3’是H；
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
R5选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团可选取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；和
c)芳基、杂芳基、杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z15基团取代，且被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团可选取代；
每个Z1独立地选自卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-、S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Z5独立地选自-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、-NRaC(O)NRcRd和-NRaC(O)ORb；
每个Z10独立地选自
i)卤素、氧、巯基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6) 烷基)2；
ii)被一个或多个-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基可选取代的(C1-C6)烷基；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基被卤素、(C1-C6)烷基或COOH可选取代；
每个Z11独立地选自Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z15独立地选自芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z16基团取代，且被一个或多个Z1基团可选取代，其中任意-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂芳基或-O(C1-C6)烷基-杂环被一个或多个Z1基团可选取代；
每个Z16独立地选自-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z16的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd可选取代；
每个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、 杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；
每个Rb独立地是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH和氰基可选取代；和
Rc和Rd各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代；或是Rc和Rd与它们连接的氮一起形成一个杂环，其中Rc和Rd与它们连接的氮一起形成的任意杂环被一个或多个卤素、OH或氰基可选取代。
在一个实施方案中，本发明提供了一个式I’化合物或其盐：
其中：
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂 芳基或双环杂环，其中双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个Z1b基团可选取代；
每个Z1a独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂环、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1a的任意(C3-C7)碳环或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素或(C1-C6)烷基可选取代；
每个Z1b独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环或杂环，单独地或作为基团的一部分，被一个或多个卤素或(C1-C6)烷基可选取代；和
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
式I’化合物的一个特定基团是式Ia’化合物或其药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，本发明提供了一种式I’化合物或其盐：
其中：
R4选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代；
A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环， 其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；
每个Z1a独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂环、-O(C1-C3)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1a的任意(C3-C7)碳环和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代；
每个Z1b独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环或杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代；和
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
以下列出的本发明的特定实施方案(例如实施方案)和特定值是式I’和式I’的子式(例如式Ia’)化合物的实施方案和情况。应当理解的是下文中列出的两种或多种情况可以相互组合。
A的一个特定值是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是苯基、单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环杂芳基或单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是单环杂芳基，其中单环杂芳基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是单环N-杂芳基，其中单环N-杂芳基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是单环杂环，其中单环杂环被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2-酮、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮或吡咯烷基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2-酮、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮或吡咯烷基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中吡啶基、嘧啶基或吡嗪基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是吡啶基，其中吡啶基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是吡啶-4-基，其中吡啶-4-基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是吡啶基-2-酮、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮或吡咯烷基，其中吡啶基-2-酮、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮或吡咯烷基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A未被Z1a取代。
B的一个特定值是苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶或苯并吡唑基，其中B的任意苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、吡唑并吡啶或苯并吡唑基被一个或多个Z1b基团可选取代。
B的另一个特定值是苯基或吲唑基，其中B的任意苯基或吲唑基被一个或多个Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
式I’化合物的另一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶或吲唑基，其中吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶或吲唑基被一个或多个Z1b基团可选取代。
A的另一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个Z1a基团可选取代，且B是芳基、杂芳基或杂环，其中B的任意芳基、杂芳基或杂环被一个或多个Z1b基团可选取代。
Z1a的一个特定值是卤素。
Z1a的另一个特定值是氟代或氯代。
B的另一个特定值是苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基或吡唑并吡啶，其中B的任意苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基或吡唑并吡啶被一个或多个Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中每个Z1b独立地选自甲基、异丁基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、四唑基、-OCH3、叔丁基、-C(O)OH、-NH2、-N(CH3)2、-OH、-C(O)NH2、苄基和CN。
式I’化合物的另一个特定基团是化合物，其中每个Z1b独立地选自甲基、环丙基、环丁基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、四唑基、-OCH3、-C(O)OH、-OH、-C(O)NH2、NH2和CN。
式I’化合物的另一个特定基团是化合物，其中每个Z1b独立地选自甲基、环丙基、环丁基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、四唑基、-OCH3、-C(O)OH、-OH、-C(O)NH2和CN。
式I’化合物的另一个特定基团是化合物，其中每个Z1b独立地选自甲基和NH2。
式I’化合物的另一个特定基团是化合物，其中每个Z1b独立地选自甲基、异丁基、异丙基、环戊基、N-甲基哌嗪基、-OCH3、叔丁基、-N(CH3)2、-OH和苯基。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A-B选自：
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A-B选自：
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A-B选自：
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A-B选自：
R4的一个特定值选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
R4的另一个特定值选自芳基和杂环，其中R4的任意芳基和杂环被一个或多个氯、氟或甲基可选取代。
R4的一个特定值选自苯基，其中苯基被一个或多个卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
R4的另一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个氯、氟或甲基可选取代。
R4的一个特定值是：
R4的另一个特定值是：
R4的另一个特定值是：
R4的一个特定值是：
一个实施方案提供了式I’化合物的一个特定基团，其中式I’中R3基团的构型是(S)立体化学。
一个实施方案提供了式I’化合物的一个特定基团，其中式I’中所示-OC(CH3)3基团的构型是(S)立体化学。
式I’化合物的一个特定基团是化合物或其盐，其中：
R4选自苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代；
A是苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环，其中A的苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中任意8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；
每个Z1a独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C2-C3)炔基、(C1-C3) 卤代烷基、(C3-C7)碳环、3-7元单环杂环、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1a的任意(C3-C7)碳环或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代；
每个Z1b独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、5-6元单环杂芳基、7-12元双环杂芳基、3-7元单环杂环、6-11元双环杂环、苯基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环、3-7元单环杂环、6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代；和
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
R4的一个特定值选自苯基、双环芳基、单环杂环、双环杂环、三环杂环、单环杂芳基、双环杂芳基和三环杂芳基，其中R4的任意苯基、双环芳基、单环杂环、双环杂环、三环杂环、单环杂芳基、双环杂芳基和三环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、双环芳基、单环杂环、双环杂环、三环杂环、单环杂芳基、双环杂芳基和三环杂芳基，其中R4的任意苯基、双环芳基、单环杂环、双环杂环、三环杂环、单环杂芳基、双环杂芳基和三环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、双环杂环和三环杂环，其中R4的任意苯基、双环杂环和三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、双环杂环和三环杂环，其中R4的任意苯基、双环杂环和三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、双环杂环和三环杂环，其中R4的任意苯基、双环杂环和三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可 选取代。
R4的一个特定值选自苯基、双环杂环和三环杂环，其中R4的任意苯基、双环杂环和三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自氟、氯或甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2的基团可选取代，其中(C1-C6)烷基被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和12-13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自氟、氯或甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环，其中R4的任意苯基、9-10元双环杂环和13元三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自氟、氯或甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，其中R4的任意苯基、2,3-二氢吡 喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，其中R4的任意苯基、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值选自苯基、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，其中R4的任意苯基、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、苯并二氢吡喃基-4-酮、苯并二氢吡喃基和2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自氟、氯和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的基团可选取代。
R4的一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自卤素和甲基的基团可选取代。
R4的一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)独立地选自氟和氯的基团可选取代。
R4的一个特定值是苯基，其中苯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氯可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、单环杂芳基或单环杂环， 其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环，其中A的任意苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中任意8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、单环杂芳基或单环杂环，其中A的任意苯基、单环杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环，其中A的任意苯基、5-6元单环杂芳基或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、 8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基或3-7元单环杂环，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中任意8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、 三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基或单环杂环，其中A的任意单环N-杂芳基或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基或3-7元单环杂环，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基，其中A的任意单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基，其中A的任意单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中任意双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂 环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中任意8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基，其中A的任意单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、单环杂环、双环杂环或三环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是单环N-杂芳基，其中A的任意单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环，其中B的任意苯基、双环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基、单环杂环或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环，其中B的任意苯基、8-11元双环芳基、5-6元单环杂芳基、7-11元双环杂芳基、3-7元单环杂环或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是3-7元单环杂环，其中B的任意3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代；或是A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中任意8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A是5-6元单环N-杂芳基，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代，且B是3-7元单环杂环，其中B的任意3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4 或5个)Z1b基团可选取代。
在一个实施方案中，单环N-杂芳基包括单环杂芳基，其中单环杂芳基在单环上包括一个或两个氮且其可能在单环上可选包括一个氧或一个硫。
在一个实施方案综合那个，单环N-杂芳基包括单环杂芳基，其中包括单环杂芳基在单环上包括一个或两个氮。
在一个实施方案中，N-杂芳基包括杂芳基，其中杂芳基在杂芳环上包括一个或两个氮且其在杂芳环上可能可选包括一个氧或一个硫。
A的一个特定值是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮、吡咯烷基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基，其中A的任意苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基-2(1H)-酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮、吡咯烷基、哒嗪基、噻唑基、吡嗪-2(1H)-酮、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基或哌啶基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
A的一个特定值是5-6元单环N-杂芳基，其中A的任意5-6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
A的一个特定值是6元单环N-杂芳基，其中A的任意6元单环N-杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
A的一个特定值是吡啶基或嘧啶基，其中吡啶基或嘧啶基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
A的一个特定值是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
A的一个特定值是嘧啶基，其中嘧啶基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代。
用于B的A的一个特定值选自苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶基-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)- 酮、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、二氢吲哚基-2-酮、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基-3(2H)-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、氮杂环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪基、二氢吲哚基、3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基和1H-苯并[d][1,2,3]三唑基，其中B的任意苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮、2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1,7-萘啶基-8(7H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、喹啉基-2(1H)-酮、喹啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮基、吡啶基-2(1H)-酮、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、二氢吲哚基-2-酮、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基-3(2H)-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、嘧啶基-2(1H)-酮、氮杂环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪基、二氢吲哚基、3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2H)-酮、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基和1H-苯并[d][1,2,3]三唑基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
用于B的A的一个特定值是3-7元单环杂环，其中B的任意3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
用于B的A的一个特定值是4-7元单环杂环，其中B的任意4-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
用于B的A的一个特定值是4-6元单环杂环，其中B的任意4-6元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
用于B的A的一个特定值是哌嗪基或氮杂环丁烷基，其中B的任意哌嗪基或氮杂环丁烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A-B是：
其中A被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1a基团可选取代且B是3-7元单环杂环，其中B的任意3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A-B是：
其中B是氮杂环丁烷基或哌嗪基，其中B的任意氮杂环丁烷基或哌嗪基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶或吲唑基，其中该吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶或吲唑基被一个或多个Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个双环芳基、双环杂芳基或双环杂环，其中该双环芳基、双环杂芳基或双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中该8-11元双环芳基、7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环，其中该7-11元双环杂芳基或6-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个7-11元双环杂芳基，其中该7-11元双环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选 取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个9-10元双环杂芳基或9-11元双环杂环，其中该9-10元双环杂芳基或9-11元双环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个9-10元双环杂芳基，其中该9-10元双环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个9-10元双环杂芳基，其中该9-10元双环杂芳基包括1-4个氮原子，且其中该9-10元双环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个9-10元双环杂芳基，其中该9-10元双环杂芳基包括2个或3个氮原子，且其中该9-10元双环杂芳基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A和B一起形成一个吲唑基，其中该吲唑基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯并咪唑基、苯并[1,2,3]三唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-c]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、异喹啉基、苯并噻唑基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基或2,6-萘啶-1(2H)-酮，其中该吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶基-1(2H)-酮、苯并咪唑基、苯并[1,2,3]三唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-c]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、异喹啉基、苯并噻唑基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基或2,6-萘啶-1(2H)-酮被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢吲哚基-2-酮、异二氢吲哚基-1-酮、二氢吲哚基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]吡嗪基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基、6,7-二氢 -5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、异二氢吲哚基或2,3-二氢苯并并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中该1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮、1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢吲哚基-2-酮、异二氢吲哚基-1-酮、二氢吲哚基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-c]吡嗪基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、异二氢吲哚基或2,3-二氢苯并并[b][1,4]二氧杂环己烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团是化合物，其中A和B一起形成一个吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶-1(2H)-酮、苯并咪唑基、苯并[1,2,3]三唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、异喹啉基、苯并噻唑基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮，1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢吲哚基-2-酮、异二氢吲哚基-1-酮、二氢吲哚基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、异二氢吲哚基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中该吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,7-萘啶-1(2H)-酮、苯并咪唑基、苯并[1,2,3]三唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、异喹啉基、苯并噻唑基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、2,6-萘啶-1(2H)-酮、1H-苯并[d]咪唑基-2(3H)-酮，1H-吲唑基-3(2H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢吲哚基-2-酮、异二氢吲哚基-1-酮、二氢吲哚基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2H-苯并[b][1,4]恶嗪基-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、异二氢吲哚基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己 烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1b基团可选取代。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A-B是：
其中每个Z1c是H或Z1b。
式I’化合物的一个特定基团包括化合物，其中A-B是：
其中每个Z1c是H或Z1b。
每个Z1a的一个特定值是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C7)碳环、3-7元单环杂环、-O(C1-C3)烷基、-O(C2-C3)烯基、-O(C2-C3)炔基、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1a的任意(C3-C7)碳环或3-7元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1a的一个特定值是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-O(C1-C3)烷基或-C(O)ORb。
Z1b的一个特定值是独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、杂芳基、杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环或杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1b的一个特定值是卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、单环杂芳基、单环杂环、苯基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环或单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1b的一个特定值是卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、5-6元单环杂芳基、3-7元单环杂环、芳基(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NRcRd、-C(O)ORb和-C(O)NRcRd，其中Z1b的任意(C3-C7)碳环或5-6元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
每个Z1b的一个特定值是(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环或-NRcRd，其中Z1b的任意杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1b的一个特定值是(C1-C6)烷基、单环杂芳基、单环杂环或-NRcRd，其中Z1b的任意单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1b的一个特定值是(C1-C6)烷基、5-6元单环杂芳基、3-7元单环杂环或-NRcRd，其中Z1b的任意5-6元单环杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷基可选取代。
Z1b的一个特定值是甲基、异丙基、-N(CH3)2、氧杂环丁基、吡啶基、N-甲基哌嗪基。
Z1b的一个特定值是甲基、吡啶基或N-甲基哌嗪基。
Z1b的一个特定值是异丙基、-N(CH3)2或氧杂环丁基。
在一个实施方案中，所述化合物选自：
及其盐。
在一个实施方案中，所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明化合物不包括其中A是噻吩的化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物不包括其中A是苯硫基且B是苯基的化合物，其中苯基被一个或多个Z1b基团可选取代。
在另一个实施方案中，本发明化合物不包括化合物，其中A-B是：
在另一个实施方案中，本发明化合物不包括下式化合物：
其中R4是：
或其盐。
通常合成方法
路线1-17作为本发明的其它实施方案而提供，且举例说明了用来制备本发明化合物的通常方法，该通常方法还可用于制备本发明其它化合物。
路线1
路线2
在某些实施方案中，如路线1所示，通过用来将1C转化为1M的方法将苯并噻唑中间体2B转化为最终化合物2C。
路线3
在某些实施方案中，如路线1所示，通过用来将1C转化为1D和1F转化为1M的方法将苯并噻唑中间体3E转化为最终化合物2C。
路线4
在某些实施方案中，如路线1所示，通过用来将1C转化为1D和1F转化为1M的方法将苯并噻唑中间体4A转化为最终化合物4B，其中HNRR是一个杂环(也就是说其中R和R与它们相连的氮一起形成一个环)。
路线5
在某些实施方案中，如路线1所示，通过用来将1C转化为1M的方法将苯并噻唑啉中间体4V转化为最终化合物4W。
路线6
在某些实施方案中，一个适当取代的苯酚6A在适当的溶剂例如乙酸中，通过二卤化物例如溴处理进行卤化。苯酚6B转化为已知进行了交叉偶联反应的离去基团(例如三氟甲磺酸酯)。相应的活性苯酚6C进行了选择性交叉偶联反应，例如使用锡试剂如三丁基(乙烯基)锡和钯催化剂如双(三苯膦)钯(II)二氯化物以得到相应交叉耦合的萘例如苯乙烯6D的Stille交叉偶联反应。苯乙烯通过本领域技术人员公知的方法，例如使用市售AD混合剂-α的Sharpless不对称二羟基化反应，进行二羟基化以得到6E。所获二醇6E在伯羟基处通过合适的保护基进行保护，例如使用特戊酰氯和吡啶形成的特戊酯，从而得到6F。仲羟基通过本领域技术人员公知的方法转化为相应的醚从而生成6G，例如使用叔丁基乙酸酯和高氯酸得到叔丁基醚。
6G的硝基基团通过使用在碳上的铂，例如在氢气环境下催化加氢还原为相应的苯胺6H。苯并噻唑6I是通过本领域技术人员公知的方法例如硫氰酸钾和吡啶鎓过溴化物形成的。所获苯并噻唑通过交叉偶联反应例如使用硼酸或酯和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的Suzuki交叉偶联反应生成相应的交叉耦合苯并噻唑6J。相应的卤代苯并噻唑 6K通过本领域技术人员公知的方法，使用例如亚硝酸叔丁酯和卤化铜(II)如溴化铜(II)来形成。
路线7
在某些实施方案中，伯羟基受保护的6J通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物7A。该伯羟基通过本领域技术人员公知的方法，例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸7B。所得羧酸通过处理形成相应的羧酸酯7B来进行保护，例如使用三甲基硅烷化重氮甲烷处理形成相应的甲酯。
路线8
在某些实施方案中，伯羟基受保护的6J通过本领域技术人员公知的方法进行脱保 护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物8A。该伯羟基通过例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸8B。所得羧酸通过例如在甲醇中进行硫酸处理形成甲酯来进行保护。例如通过使用叔丁基乙酸酯和高氯酸处理8C来重新得到叔丁基醚，从而形成8D。相应的卤代苯并噻唑8E通过本领域技术人员公知的方法来形成，例如使用亚硝酸叔丁酯和卤化铜(II)如溴化铜(II)。
路线9
在某些实施方案中，氯代苯并噻唑9A是由6J通过本领域技术人员公知的方法形成的，例如亚硝酸叔丁酯和卤化铜(II)如溴化铜(II)。选择性钯催化的交叉偶联反应生成9B，例如分别形成保护的苯酚硼酸/硼酸酯或锡烷的Suzuki或Stille反应。PG2的选择性脱保护，例如苄醚催化加氢，生成苯酚9C，它被转化为一个已知进行了交叉偶联反应的离去基团(例如三氟甲磺酸酯)。相应的活性苯酚9D进行选择性交叉偶联反应，例如使用硼酸或硼酸酯和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行的Suzuki交叉偶联反应，以得到相应的交叉耦合苯并噻唑9E。
在某些实施方案中，通过交叉偶联反应引入R4部分以获得相应的交叉耦合苯并噻唑9F，例如使用硼酸或硼酸酯和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行的Suzuki交叉偶联反应。伯羟基保护的9F通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物9G。该伯羟基通过例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸9H。
路线10
在某些实施方案中，卤代苯并噻唑6K进行了选择性钯催化交叉偶联反应，例如Suzuki或Stille反应得到硼酸/硼酸酯或锡烷，还含有一个已知进行了交叉偶联反应的离去基团例如氯吡啶基硼酸，以得到10A。活性部分10A进行了交叉偶联反应，例如分别使用硼酸/硼酸酯或锡烷和一个钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行的Suzuki或Stille反应，以得到相应的交叉耦合苯并噻唑10B。伯羟基保护的10B通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物10C。该伯羟基通过例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸10D。
路线11
在某些实施方案中，卤代苯并噻唑6K进行了钯催化的交叉偶联反应，例如使用硼酸或酯进行的Suzuki反应；使用锡烷进行的Stille反应；使用一氧化碳，例如在胺存在下进行的钯催化的羧基化反应；卤化铜(I)催化的或Buchwald-Hartwig胺化反应；钯催化的酰胺化反应；与胺进行的SNAr反应；以在11A中引入R5基团。受保护的伯羟基11A通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物11B。该伯羟基通过例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸11C。
路线12
在某些实施方案中，氯代苯并噻唑9A进行了选择性钯催化的交叉偶联反应，例如分别形成受保护的苯酚硼酸/硼酸酯或锡烷的Suzuki或Stille反应，以得到12A。通过交叉偶联反应例如使用硼酸或硼酸酯和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的Suzuki交叉 偶联反应引入R4部分，以得到相应的相应的交叉耦合苯并噻唑12B。12B中受保护的伯羟基通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对特戊酸酯保护基进行脱保护，以得到相应的伯羟基化合物12C。该伯羟基通过例如高碘酸和三氧化铬，氧化为相应的羧酸12D。
路线13
在某些实施方案中，卤代苯并噻唑8E进行选择性钯催化的交叉偶联反应，例如Suzuki或Stille反应得到硼酸/硼酸酯或锡烷，还含有一个已知进行了交叉偶联反应的离去基团例如氯吡啶基硼酸，以得到13A。活性基团13A与例如仲胺进行SNAr反应，或例如分别使用硼酸/硼酸酯或锡烷和一个钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行Suzuki或Stille反应，以得到相应的交叉耦合苯并噻唑13B。受保护的羧酸13B通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠，或是使用碘化锂吡啶溶液处理对羧酸酯进行脱保护，以得到相应的羧酸13C。
路线14
在某些实施方案中，卤代苯并噻唑8E进行了钯催化的交叉偶联反应，例如使用硼酸或硼酸酯进行的Suzuki反应；使用锡烷进行的Stille反应；使用一氧化碳，例如在胺存在下进行的钯催化的羧基化反应；卤化铜(I)催化的或Buchwald-Hartwig胺化反应；钯催化的酰胺化反应；与胺或醇进行的SNAr反应；以在14A中引入R5部分。受保护的羧酸14A通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠，或碘化锂吡啶溶液处理对羧酸酯进行脱保护，以得到相应的羧酸14B。
路线15
在某些实施方案中，氨基苯并噻唑8D进行本领域技术人员公知的反应，例如使用羧酸EDCI进行的酰胺化反应；使用磺酰氯进行的磺胺化反应；使用CDI在胺存在下进行的尿素化反应；以在15A中引入R5基团。受保护的羧酸15A通过本领域技术人员公 知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠对羧酸酯进行脱保护，以得到相应的羧酸15B。
路线16
在某些实施方案中，酮16A进行了本领域技术人员公知的反应例如羟醛缩合以得到烯酮16B。烯酮16B可进行1,2有机金属加成反应例如Grignard加成反应以得到叔醇16C。在酸例如多聚磷酸的作用下，16C转化为苯并噻唑16D。16D在碱性条件下例如六甲基二硅氮烷锂在氧杂氮杂环丙烷如Davis试剂存在下进行反应，随后与氧化剂例如Dess-Martin高碘烷进行氧化反应，可得到酮酯16E。16E的手性还原例如CBS或Noyori可得到手性醇16F。使用本领域技术人员公知的方法将仲羟基转化为相应的醚，例如使用乙酸叔丁酯和高氯酸形成叔丁基醚，以得到16G。活性苯并噻唑16G进行交叉偶联反应，例如使用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)进行的Buchwald、Heck、Negishi、Suzuki或Stille交叉偶联反应；与例如仲胺进行的SNAr反应；以得到相应的苯并噻唑16H。受保护的羧酸16H通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠，或碘化锂吡啶溶液处理对羧酸酯进行脱保护，以得到相应的羧酸16I。
路线17
在某些实施方案中，卤代苯并噻唑8E进行钯催化的交叉偶联反应，例如本领域技术人员公知的与硼酸或硼酸酯，如2-(4-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷进行Suzuki反应，以得到17A，从而与亲核试剂例如甲胺进行SnAr反应，得到17B。在铂碳下加氢，得到如二苯胺17C。与原甲酸酯例如原甲酸三乙酯乙酸溶液进行环合，得到如苯并咪唑17D。受保护的羧酸17D通过本领域技术人员公知的方法进行脱保护，例如在碱性条件下如使用氢氧化钠，或碘化锂吡啶溶液处理对羧酸酯进行脱保护，以得到相应的羧酸17E。
前药
在一个实施方案中，提供了本文描述化合物的一个前药。如本文所用的术语“前药”是指当给药于生物系统时会生成抑制HIV复制的本发明化合物(“活性抑制化合物”)的任意化合物。该本发明化合物可由前药通过：(i)自发的化学反应，(ii)酶催化的化学反应，(iii)光解和/或(iv)代谢化学反应而形成。
“前药部分”是指在全身性、细胞内的代谢过程中通过光解、酶解或某些其它过程，从活性抑制化合物中分离的不稳定功能基团(Bundgaard，Hans，药物设计和开发教程(1991)中的“前药的设计和应用”，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，第113-191页)。对本发明前药化合物具有酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可用于增强溶解性、吸收和亲脂性以优化药物运输、生物利用度和疗效。前药部分可包括活性代谢物或药物本身。
前药部分实例包括水解敏感或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R99和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR99，其中R99是C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧基烷基酯最初用于羧酸的前药策略，然后用于磷酸盐和膦酸酯，参见Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：24；还可参见美国专利4816570、4968788、5663159和5792756。随后，酰氧基烷基酯被用于运输膦酸穿过细胞膜以及增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体烷氧羰酯(羰酸酯)也可在本发明的组合化合物中作为前药部分来增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一个实例是特戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。酰氧基烷基羰酸酯前药部分的一个实例是特戊酰氧基甲基羰酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
含磷基团的芳基酯，特别是苯基酯据报道可增强口服生物利用度(DeLombaert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有羧酸酯邻位磷酸盐的苯基酯也有报道(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苄基酯据报道可生成母体膦酸。在某些案例中，邻位或对位取代基可以加速水解。带有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物可以通过酶例如酯酶、氧化酶等的作用生成酚类化合物，随后在苄基的C-O键进行断裂以生成磷酸醌甲基化物中间体。此类前药的实例描述参见Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.II2345；GlazierWO91/19721。此外还描述了其它在苄基亚甲基上连有含羧酸酯基团的苄基前药(GlazierWO91/19721)。含硫前药据报道可用于膦酸酯药物的细胞内运输。这些前酯含有乙硫基，其中巯基既可与酰基酯化，也可与另一个巯基结合以形成二硫化物。脱酯化反应或二硫化物的还原生成游离含硫中间体，随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。
联合治疗
在一个实施方案中，提供了一种治疗HIV感染的方法，包括向需要的病人给药治疗有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与治疗有效量的一种或多种适用于治疗HIV感染的其他治疗药物联用。
在一个实施方案中，提供了药学组合物，其包含一种本文公开的化合物或其药学上 可接受的盐，并与至少一种其它治疗药物和一种药学上可接受的载体联用。例如，与本文公开的化合物联用的治疗药物可以是任意抗HIV药物。
一个实施方案提供了药学组合物，其包含一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与至少一种其它选自由HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其它治疗HIV的药物及它们的组合组成的组的治疗药物，和一种药学上可接受的载体联用。
一个实施方案提供了药学组合物，其包含一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与至少一种其它治疗药物联用，所述其它治疗药物选自由以下组成的组：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，选自由安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG1859组成的组；
(2)HIV逆转录酶非核苷抑制剂，选自由卡普韦林、乙米韦林、代拉沃定(delaviridine)、依法韦仑、奈韦拉平、红厚壳属植物提取物((+)calanolideA)、依曲韦林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、rilpivirene、BILR355BS、VRX840773、UK-453061、RDEA806、KM023和MK-1439组成的组；
(3)HIV逆转录酶核苷抑制剂，选自由齐多夫定、恩曲它滨、地达诺新、司它夫定、扎西它滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫它滨(elvucitabine)、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲它滨、叠氮磷(phosphazide)、福齐夫定替酯、阿立他滨(apricitibine)(AVX754)、氨多索韦(amdoxovir)、KP-1461和磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(此前称为HDP99.0003)组成的组；
(4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，选自由替诺福韦、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、富马酸替诺福韦酰胺(tenofoviralafenamidefumarate)(GileadSciences)、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)组成的组；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自由姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖 啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812和L-870810、雷特格韦(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA011、GS-5696、埃替格韦(elvitegravir)和德罗格韦(dolutegravir)组成的组；
(6)gp41抑制剂，选自由恩夫韦地(evfuvirtide)、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M和TRI-1144组成的组；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH氧化酶抑制剂(immunitin)；
(11)CCR5抑制剂，选自由aplaviroc、vicriviroc、马拉维诺(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004组成的组；
(12)其它治疗HIV的药物，选自由BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(贝韦立马(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(易普利单抗(ipilimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040(PA-040)组成的组。
另一个实施方案提供了药学组合物，其包含一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与至少一种其它治疗药物联用，所述其它治疗药物选自由以下组成的组：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，选自由安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG1859组成的组；
(2)HIV逆转录酶非核苷抑制剂，选自由卡普韦林、乙米韦林、代拉沃定(delaviridine)、依法韦仑、奈韦拉平、红厚壳属植物提取物((+)calanolideA)、依曲韦林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、rilpivirene、BILR355BS、VRX840773、UK-453061和RDEA806组成的组；
(3)HIV逆转录酶核苷抑制剂，选自由齐多夫定、恩曲它滨、地达诺新、司它夫定、扎西它滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫它滨(elvucitabine)、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲它滨、叠氮磷(phosphazide)、福齐夫定替 酯、阿立他滨(AVX754)、氨多索韦、KP-1461和磷夫定酯(此前称为HDP99.0003)组成的组；
(4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，选自由替诺福韦、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、GS-7340(GileadSciences)、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)组成的组；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自由姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812和L-870810、雷特格韦、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA011和德罗格韦组成的组；
(6)gp41抑制剂，选自由恩夫韦地、西夫韦肽、FB006M和TRI-1144组成的组；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH氧化酶抑制剂(immunitin)；
(11)CCR5抑制剂，选自由aplaviroc、vicriviroc、马拉维诺(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004组成的组；
(12)其它治疗HIV的药物，选自由BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(贝韦立马(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(易普利单抗(ipilimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040(PA-040)组成的组。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含一种本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐，并与两种、三种、四种或更多其它治疗药物联用的药学组合物。例如，一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，与两种、三种、四种或多种其它选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其它治疗HIV的药物的类别的治疗药物联用。其中两种、三种、四种或多种其它治疗药物可以是选自相同治疗药物类别的不同治疗药物，或者它们可以选自不同的治疗药物类别。
一个实施方案提供了一种组合药物，包含：
a)一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种其它适合治疗HIV感染的活性药物。
另一个实施方案提供了一种组合药物，包含：
a)一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种其它选自由HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其它治疗HIV的药物组成的组的治疗药物。
还可能将本文公开的任意化合物与一种或多种其它活性治疗药物联用，以统一的剂型同时或顺序给药于病人。联用治疗可以以同时或顺序治疗方案进行给药。当顺序给药时，联用药物可以给药两次或多次。
还可能将本文公开的一种化合物与一种或多种其它活性治疗药物联合给药。本文公开的一种化合物与一种或多种其它活性治疗药物的联合给药通常是指本文公开的一种化合物与一种或多种其它活性治疗药物同时或顺序给药，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种其它活性治疗药物均存在于患者体内。
联合给药包括在单位剂量的一种或多种其它活性治疗药物给药之前或之后给药单位剂量的本文公开的化合物，例如在一种或多种其它活性治疗药物给药数秒、数分钟、数小时内给药本文公开的化合物。例如，可首先给药一单位剂量的本文公开的化合物，随后在数秒或数分钟内给药一单位剂量的一种或多种其它活性治疗药物。或者，可首先给药一单位剂量的一种或多种其它活性治疗药物，随后在数秒或数分钟内给药一单位剂量的本文公开的化合物。在某些案例中，可能需要首先给药一单位剂量的本文公开的化合物，随后在数小时(例如1-12小时)后给药一单位剂量的一种或多种其它活性治疗药物。在其它案例中，可能需要首先给药一单位剂量的一种或多种其它活性治疗药物，随后在数小时(例如1-12小时)后给药一单位剂量的本文公开的化合物。
联合治疗可能提供了“协同作用”和“协同效应”，即活性成分一起使用时达到的效果强于分别使用化合物时所得效果的总和。当活性成分如下时可能会得到协同效应：(1)共同配制和给药或是在一个组合制剂中同时运输；(2)作为单独的制剂交替或平行运输；或是(3)通过某些其它治疗方案。当在交替疗法中运输时，可在按顺序给药或运输时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂的形式，或是以单独的注射器分别注射时获得协同效应。总而言之，在交替疗法期间，有效剂量的各种活性成分按顺序即连续给药， 而在联合疗法时，有效剂量的两种或多种活性成分是一起给药的。
另一个实施方案提供了一种治疗HIV感染的方法，包含向需要的病人给药一种治疗有效量的本发明公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与治疗有效量的一种或多种其它选自由HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和其它治疗HIV的药物组成的组的治疗药物联用。
另一个实施方案提供了一种治疗HIV感染的方法，包含向需要的病人给药一种治疗有效量的本发明公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与治疗有效量的一种或多种其它治疗药物联用，所述其它治疗药物选自由以下组成的组：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，选自由安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG1859组成的组；
(2)HIV逆转录酶非核苷抑制剂，选自由卡普韦林、乙米韦林、代拉沃定(delaviridine)、依法韦仑、奈韦拉平、红厚壳属植物提取物((+)calanolideA)、依曲韦林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、rilpivirene、BILR355BS、VRX840773、UK-453061、RDEA806、KM023和MK-1439组成的组；
(3)HIV逆转录酶核苷抑制剂，选自由齐多夫定、恩曲它滨、地达诺新、司它夫定、扎西它滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫它滨(elvucitabine)、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲它滨、叠氮磷(phosphazide)、福齐夫定替酯、阿立他滨(AVX754)、氨多索韦(amdoxovir)、KP-1461和磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(此前称为HDP99.0003)组成的组；
(4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，选自由替诺福韦、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、富马酸替诺福韦酰胺(tenofoviralafenamidefumarate)(GileadSciences)、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)组成的组；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自由姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、 3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812和L-870810、雷特格韦(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA011、GS-5696、埃替格韦(elvitegravir)和德罗格韦(dolutegravir)组成的组；
(6)gp41抑制剂，选自由恩夫韦地(evfuvirtide)、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M和TRI-1144组成的组；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH氧化酶抑制剂(immunitin)；
(11)CCR5抑制剂，选自由aplaviroc、vicriviroc、马拉维诺(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004组成的组；
(12)其它治疗HIV的药物，选自由BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(贝韦立马(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(易普利单抗(ipilimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040(PA-040)组成的组。
另一个实施方案提供了一种治疗HIV感染的方法，包含向需要的病人给药一种治疗有效量的本发明公开的化合物，或其药学上可接受的盐，并与治疗有效量的一种或多种其它治疗药物联用，其中其它治疗药物选自由以下组成的组：
(1)HIV蛋白酶抑制化合物，选自由安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG1859组成的组；
(2)HIV逆转录酶非核苷抑制剂，选自由卡普韦林、乙米韦林、代拉沃定(delaviridine)、依法韦仑、奈韦拉平、红厚壳属植物提取物((+)calanolideA)、依曲韦林(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、rilpivirene、BILR355BS、VRX840773、UK-453061和RDEA806组成的组；
(3)HIV逆转录酶核苷抑制剂，选自由齐多夫定、恩曲它滨、地达诺新、司它夫 定、扎西它滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫它滨(elvucitabine)、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲它滨、叠氮磷(phosphazide)、福齐夫定替酯、阿立他滨(AVX754)、氨多索韦(amdoxovir)、KP-1461和磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(此前称为HDP99.0003)组成的组；
(4)HIV逆转录酶核苷酸抑制剂，选自由替诺福韦、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、GS-7340(GileadSciences)、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)组成的组；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自由姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812和L-870810、雷特格韦(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA011和德罗格韦(dolutegravir)组成的组；
(6)gp41抑制剂，选自由恩夫韦地(evfuvirtide)、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M和TRI-1144组成的组；
(7)CXCR4抑制剂AMD-070；
(8)进入抑制剂SP01A；
(9)gp120抑制剂BMS-488043；
(10)G6PD和NADH氧化酶抑制剂(immunitin)；
(11)CCR5抑制剂，选自由aplaviroc、vicriviroc、马拉维诺(maraviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004组成的组；
(12)其它治疗HIV的药物，选自由BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(贝韦立马(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(易普利单抗(ipilimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040(PA-040)组成的组。
药学制剂
本文公开的化合物与常用载体(例如无活性成分或辅料物质)一起配制，其中载体是根据普通用途选择的。片剂将含有辅料，包括助流剂、填充剂、粘合剂等等。水性制剂制备为无菌形式，当预期以除口服给药之外的方式运输时，通常为等渗溶液。所有制剂可选含有辅料例如在制药辅料手册(1986)中列出的那些辅料。辅料包括抗坏血酸和 其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、糖类例如葡聚糖、羟烷基纤维素、硬脂酸等等。一个实施方案提供了固体剂型的制剂，包括固体口服剂型。制剂的pH范围是大约3至大约11，但通常为大约7至10。
虽然活性成分可以单独给药，但可优选将其制为药物制剂(组合物)。本发明的制剂，既可兽用也可人用，包含至少一种活性成分，和一种或多种可接受的载体以及可选其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其它成分相容，且对其接受者来说是生理上无害的。
制剂包括适用于前述给药途径的那些制剂。制剂可方便地制备为单位剂型，且可通过制药领域众所周知的任意方法进行制备。技术和制剂通常可参见雷明顿氏药学全书(Remington’sPharmaceuticalSciences)(MackPublishingCo.，Easton，PA)。这些方法包括将活性成分和无活性成分(例如载体、制药辅料等等)结合在一起的步骤，其中无活性成分组成了一种或多种配料成分。总体来说，通过均匀和紧密地将活性成分与液体载体结合在一起或是将固体载体精细地分开，或是两种方法一起，如有必要随后加工产品成型，从而制备得到了制剂。
本文描述的适合口服给药的制剂可以制成独立的单位，包括但不限于含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。
本文公开的药物制剂包含本文公开的一种或多种化合物和一种或多种药学上可接受的载体或辅料，以及可选的其它治疗药物。含有活性成分的药物制剂可以是任何适用于预期给药方式的形式。例如当口服使用时，可制备为片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水性或油性混悬剂、分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预计口服使用的组合物可根据本领域公知的用于生产药学组合物的任意方法进行制备，这种组合物可含有一种或多种物质包括增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与药学上可接受且适用于片剂生产的无毒辅料混合的活性成分的片剂是可接受的。这些辅料可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可以是通过公知技术进行包衣的，包括微型包囊以在胃肠道延迟崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用。例如，可以单独使用一种时间延长材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或是将其与蜡一起使用。
与无活性成分组合使用以生产剂型的活性成分的数量可根据所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，在一些实施方案中，一种人口服给药的剂型含有大约1至1000mg活性物质，其与适当量的载体物质(例如无活性成分或辅料物质)进行配制。在某些实施方案中，载体物质自总成分的大约5至大约95％(重量：重量)不等。
应当理解的是除了以上特别提到的成分之外，考虑到涉及的制剂类型，本发明的制剂可包括其它本领域常用成分，例如适用于口服给药的制剂可包括调味剂。
某些实施方案提供了兽用组合物，其中包含至少一种上述的活性成分和一种兽用载体。
兽用载体是用于组合物给药目的的物质，可以是固体、液体或气体物质，它是惰性的或在兽用领域为可接受的，并且可与活性成分相容。这些兽用组合物可口服、注射或通过任意其它预期的途径进行给药。
活性成分的有效剂量至少取决于待治疗病症的性质、毒性，化合物是否预防使用(较低剂量)、运输方式和药物制剂，并将由医生根据常规剂量增加研究来决定。
给药途径
本文公开的一种或多种化合物(这里是指活性成分)通过适合于待治疗病症的任意途径进行给药。适合的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和注射(包括皮下、肌肉、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)等等。应当理解的是优选途径可能根据例如受体的病症不同而有所改变。本发明化合物的一个优点是它们具有口服生物利用度并且可口服给药。
本发明化合物的抗病毒性质可使用下述的试验A来测定。
试验A：使用MT4细胞进行的抗病毒检测
为了利用MT-4细胞进行抗病毒试验，向在384孔试验板的每个孔中的40μL细胞生长培养基(RPMI1640，10％FBS，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)以四个重复加入0.4μL189X检测浓度的3倍连续稀释的化合物DMSO溶液(10个浓度)。
每mL2x10e6MT-4细胞在37℃下使用25uL(MT4)或细胞生长培养基(模拟感染)或HIV-IIIb浓缩ABI储备液的新鲜1：250稀释液(MT4细胞0.004m.o.i.)分别预感染1小时和3小时。感染和未感染的细胞用细胞生长培养基稀释，在检测板每孔中加入35uL共2000个(MT4)细胞。
然后将试验板放在37℃培养箱中进行培养。培养5天后，向在试验板的每孔中加入 25μL2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(目录号G7573，PromegaBiosciences，Inc.，Madison，WI)。在室温下孵育2-3分钟以进行细胞裂解，然后使用Envision读板仪(PerkinElmer)读取化学发光值。
本文公开的化合物在此检测方法(试验A)下证明了抗病毒活性，参见以下的表1和表2。因此，这些化合物可能可有效治疗HIV感染、HIV病毒的增殖、治疗AIDS或是延迟AIDS或ARC综合征的发病。
表1
化合物编号EC50(nM)
5052.8
515250
5253.4
5337500
54274
5553000
5662.4
57147
583520
7626
78726
8936.6
10442
10516
106103
10746
10833
10982
11014
1118
11228
113a16
113b18
11413
化合物编号EC50(nM)
11513
11619
11714
118101
119237
12023
12127
1225518
12318
12421
125205
126722
12948
130100
1318
13212
13318
1343226
13517
13612
13721
13865
13961
1405
14177
14248
14324
1442608
14534
14692
14759
化合物编号EC50(nM)
1482698
149153
15091
15132
15246
15315
15416
15566
15626
15729
15817
15946
160136
161116
162350
16318
164483
16739
16842
16933
17035
表2
化合物编号EC50(nM)
17311
17426
17533
17618
17739
17889
17973
化合物编号EC50(nM)
1805
18127
18280
18318
18419
1864
18725
18812
189249
190112
19110
19212
1939
19421
19511
19633
19712
19839
19995
20014
2017
2022
20312
204155
20518
20624
20719
20862
20916
2106
2126
化合物编号EC50(nM)
2134
21417
21527
21615
2177
218116
21939
22043
22124
22249
223312
22412
22596
22636
22785
228910
2291737
230131
23286
23333
23413
23514
23631
23710
23825
23926
24076
2413
242494
243424
2459
化合物编号EC50(nM)
2469
24710
24813
2497
250235
2548
25512
2569
2575
25813
25912
26417
26515
26610
26711
26812
26912
27278
27353
27431
27521
27637
27726
2784
27916
280248
28131
2823
28351
284/28523
28610
化合物编号EC50(nM)
287113
28865
28925
29087
29176
29223
293215
29436
29534
29613
29717
298181
299130
30012
301109
3028
30319
30510
30614
3074
3086
30937
31026
31145
31237
31314
31442
31534
31618
31713
31810
化合物编号EC50(nM)
3195
322640
323384
32413
32510
32666
327162
32844
32914
33019
33144
3325
3333
3345
33514
3362
3374
33811
33911
3409
34114
3425
34326
3446
34528
34611
34742
34830
34942
35014
35121
化合物编号EC50(nM)
35229
35331
3541372
355182
3563332
35712
358241
35921
36013
36120
36221
36315
3649
36529
3666
3676
3685
3698
3704
3717
3727
37337
37445
375228
37619
37732
37851
37915
38025
38147
38291
化合物编号EC50(nM)
38318
384332
385143
38656
387530
38828
3897
3909
39111
39227
39333
39425
39561
39610
39732
39836
39943
40016
40123
40235
40342
40441
40537
406149
40714
40827
40910
4109
4118
41216
41333
化合物编号EC50(nM)
41432
41510
41625
41718
41811
41913
42014
42120
42232
42714
4287
42943
43029
43118
43218
43338
43442
43539
43667
437309
438258
43920
44011
4414
4421159
44324
44410
4455
446173
4475
4489
化合物编号EC50(nM)
44930
45025
45186
45216
45336
45418
45517
45620
45796
4585
45928
46031
46114
46242
46352
46412
4652
4665
4675
4688
4698
4703
4713
4724
4738
47440
4756
476128
47714
4784
4794
化合物编号EC50(nM)
4802
48117
48214
48337
4849
48515
48631
48712
48811
48920
4903
49151
4923
49351
4942878
4954
4965
4974
49834
49912
在某些实施方案中，所述化合物具有<50μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<30μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<10μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<1μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<0.5μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<0.1μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<0.05μM的EC50。在某些实施方案中，所述化合物具有<0.01μM的EC50。应当理解的是本文公开的化合物可根据它们上述的％抑制进行分组。
试验B：使用人肝微粒体进行的代谢稳定性试验
对HIV感染患者的有效病毒抑制需要抗病毒药物以超过抑制病毒增殖所需最低浓度的浓度持续存在于患者体内。控制给药后药物水平的因素之一是代谢转化。肝是药物代谢的一个地点。大约60％的市售药物是通过肝代谢清除的(McGinnityDF等人(2004) DrugMetabDispos32；1247-1253)。肝微粒体是含有膜结合的药物代谢酶的亚细胞组分。人肝微粒体是提供关键肝代谢酶(例如细胞色素P450、UDP-葡萄糖醛酸转移酶和许多其它酶)的一个方便和集中的来源，并且可用于候选药物(例如药物(agents))的代谢稳定性。
含有500uL1uM化合物和1mg/mL人肝微粒体蛋白(BDBioscience，BD452117)/50mMK-磷酸盐缓冲液pH7.4/NADPH再生系统/和UDP-葡萄糖醛酸转移酶辅酶因子的集束管在Precision-2000工作站中于37℃下孵育0、10、25、60分钟。使用100uL0.2％甲酸和90％CAN溶液淬灭反应；含有50nM内标。使用LC/MS/MS仪器(Q-Trap)对样品进行分析。通过测定化合物的消失速率来确定其在微粒体组分和肝细胞中的代谢稳定性。数据(剩余的原形药％)以半对数标度进行作图并进行指数拟合。根据这些数据计算得到预测的肝半衰期(ObachRS，BaxterJG，ListonTE，SilberBM，JonesBC，MacIntyreF等人JPharmacolExpTher1997；283(1)：46-58)。这些结果参见表3。等于A的人微粒体稳定性是指具有超过或等于300分钟人微粒体稳定性半衰期的化合物。等于B的人微粒体稳定性是指具有低于300分钟但超过或等于150分钟人微粒体稳定性半衰期的化合物。等于C的人微粒体稳定性是指具有低于150分钟人微粒体稳定性半衰期的化合物。
表3
化合物编号人微粒体稳定性
104C
107C
109B
141B
152C
158C
163C
186C
202A
206C
212A
257A
化合物编号人微粒体稳定性
278B
285A
333A
336A
113aA
观察到的具体药理学反应可能根据和取决于所选择的具体活性化合物或是是否存在药学载体以及制剂类型和所用给药方式而有所不同，考虑到这些预计的结果变化和差异符合本发明的实践。
本发明已通过多个具体和优选的实施方案和技术进行了描述。但是，应当理解的是可以在本发明的精神和范围内进行许多变化和改动。
本发明将通过以下化合物(包括本发明化合物)和用于制备本发明化合物的中间体的非限制性实施例进行说明。
实施例1.中间体24-32的制备。
在34(23mg，0.043mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液中加入NaOH溶液(2M，～400μL)。将反应混合物在70℃加热4小时。用TFA将反应调至～pH5，然后通过反相HPLC(含0.1％TFA的ACN/H2O)进行纯化以得到6mg化合物35和10 mg化合物36。
化合物35：1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.75(d，J＝2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.34(d，J＝4.0Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.67-4.65(m，2H)，4.17(t，J＝7.6Hz，4H)，3.59-3.58(m，2H)，2.66(s，3H)，2.52-2.50(m，2H)，0.88(s，9H)。LCMS-ESI+：C28H29N3O4S的分析计算值(calc’dfor)：504.2(M+H+)；实测值：504.0(M+H+)。
化合物36：1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.27(d，J＝4.2Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.60-4.57(m，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，4H)，3.48-3.45(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58-2.54(m，2H)，0.80(s，9H)。LCMS-ESI+：C28H29N3O4S的分析计算值：504.2(M+H+)；实测值：504.1(M+H+)。
(2S)-乙基2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(34)的制备。
第1步.
2-溴-5-甲基环己烷-1,3-二酮(24)的制备。向5-甲基-1,3-环己二酮(23)(45.4g，360mmol)的乙酸溶液(540mL)中以5分钟加入溴(19.4mL，378mmol)。搅拌(使用机械搅拌器)30分钟后，过滤反应混合物。固体在高真空下放置过夜，不需进一步纯化即可用于下一步。
第2步.
2-氨基-5-甲基-5,6-二羟基苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(25)的制备。向24的乙酸溶液(540mL)中加入醋酸钠(44.3g，540mmol)和硫脲(28.8g，378mmol)。用机械搅拌器在100℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物真空部分浓缩。加入EtOAc(500mL)。用1MNaOH将混合物调为碱性，分离两层。用EtOAc(2x300mL)萃取水层。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩以得到49.3g25，它不需进行进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C8H11N2OS的分析计算值：183.1(M+H+)；实测值：183.1(M+H+)。
第3步.
2-溴-5-甲基-5,6-二羟基苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(26)的制备。向25(53.9g，296mmol)的ACN溶液(600mL)中，于0℃和机械搅拌下，加入溴化铜(II)(79.2g，355mmol)，然后加入亚硝酸叔丁酯(46.8mL，355mmol)。反应混合物在2小时中自0℃搅拌升至室温，然后部分浓缩。加入EtOAc(400mL)和0.5MHCl溶液。分离两层，用盐水溶 液冲洗有机层。合并的有机层进行干燥、过滤和真空浓缩。将粗产品吸附在～150g二氧化硅上，然后用40％EtOAc/正己烷通过硅胶塞，得到58.3g26。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：3.16(dd，1H.J＝18，4Hz)，2.66(m，2H)，2.47(m，1H)，2.34(dd，1H，J＝16，12Hz)，1.19(d，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C8H9BrNOS的分析计算值：245.9(M+H+)；实测值：246.1(M+H+)。
第4步.
2-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-7-醇(27)的制备。向26(7.38g，30.0mmol)的CCl4溶液(90mL)中加入NBS(5.61g，31.5mmol)和过氧化二苯甲酰(727mg，3.0mmol)。在一个密封的反应容器中于90℃加热反应大约4小时。然后加入DBU(6.73mL，45.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液。混合物加热回流30分钟，然后加入1MHCl溶液。分离两层，用CH2Cl2萃取水层。用盐水溶液冲洗合并的有机层。然后有机层进行干燥、过滤和真空浓缩。将粗产品吸附在～30g二氧化硅上，然后用40％EtOAc/正己烷通过硅胶塞，得到5.2g27。1H-NMR：400MHz，(CD3OH)δ：7.25(s，1H)，6.69(s，1H)，2.40(s，3H)。LCMS-ESI+：C8H7BrNOS的分析计算值：243.9(M+H+)；实测值：244.1(M+H+)。
第5步.
2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(28)的制备。向27(3.90g，16.0mmol)的CH2Cl2溶液(80mL)中于0℃下加入三乙胺(2.45mL，16.8mmol)，然后加入四氯化钛的CH2Cl2溶液(1.0M，16.8mL，16.8mmol)。15分钟后，加入乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，3.49mL，17.6mmol)。反应混合物搅拌2小时，同时加热至室温。加入水(50mL)和酒石酸钠钾饱和溶液(50mL)。混合物剧烈搅拌2小时。分离两层，用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层进行干燥、过滤和真空浓缩。粗产品通过柱层析进行纯化，得到2.48g28并回收～500mg27。1H-NMR：400MHz,(CD3OH)δ：7.33(s，1H)，5.69(s，1H)，4.17(m，2H)，2.50(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C12H13BrNO4S的分析计算值：346.0(M+H+)；实测值：346.1(M+H+)。
第6步.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(29)的制备。向28(2.42g，7.00mmol)的CH2Cl2溶液(30mL)中于-78℃下加入三乙胺(1.02mL，7.70mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(1.24mL，7.35mmol)。15分钟后，加入饱和NH4Cl。分离两层。有机层进行干燥、过滤和真空浓缩。粗产品通过柱层析进行纯化， 得到2.17g29。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.84(s，1H)，5.67(s，1H)，4.27(m，2H)，2.50(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C13H12BrF3NO6S2的分析计算值：477.9(M+H+)；实测值：478.2(M+H+)。
第7步.
2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧乙酸乙酯(30)的制备。向29(9.85g，20.6mmol)的CH2Cl2溶液(100mL)中加入Dess-Martin高碘烷(9.61g，22.6mmol)。30分钟后，加入水(75mL)和Na2S2O4饱和溶液(75mL)。混合物剧烈搅拌30分钟。分离两层，然后用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层进行干燥、过滤和真空浓缩。粗产品通过柱层析进行纯化，得到8.32g30。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.91(s，1H)，4.40(q，2H，J＝7Hz)，2.49(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C13H10BrF3NO6S2的分析计算值：475.9(M+H+)；实测值：476.1(M+H+)。
第8步.
(S)2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(31)的制备。向30(8.30g，17.4mmol)的甲苯溶液(70mL)中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(725mg，2.61mmol)。然后将反应混合物冷却至-35℃，通过加料漏斗在30分钟内加入儿茶酚硼烷溶液(新鲜蒸馏的)(1M甲苯溶液，20.9mL，20.9mmol)。反应搅拌20分钟，同时加热至-20℃。加入2MNa2CO3溶液(50mL)。分离两层，再用Na2CO3溶液(3x25mL)冲洗有机层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以得到31，其分析数据与29相同。该化合物不需进一步纯化既可用于下一步。
第9步.
(S)2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(32)的制备。向31(～17mmol)的醋酸叔丁酯溶液(70mL)中加入高氯酸(1.23mL，20.4mmol)。3小时后，加入水(50mL)。分离两层。用饱和NaHCO3溶液冲洗有机层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。粗产品通过柱层析(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到7.22g32和1.58g31。1H-NMR：400MHz,(CD3OH)δ：7.82(s，1H)，5.59(s，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.55(s，3H)，1.20(s，9H)，1.16(t，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C17H20BrF3NO6S2的分析计算值：534.0(M+H+)；实测值：534.1(M+H+)。
第10步.
(S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(33)的制备。向32(50mg，0.094mmol)的THF溶液(1mL)中 加入氮杂环丁烷(20μL)。反应混合物在70℃下加热30分钟。加入NH4Cl饱和溶液(3mL)，分离两层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。粗产品通过柱层析(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到38mg33。LCMS-ESI+：C20H25F3N2O6S2的分析计算值：511.1(M+H+)；实测值：511.0(M+H+)。
第11步.
(2S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(34)的制备。向33(38mg，0.075mmol)的新鲜蒸馏DME溶液(1mL)中加入2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(24mg，0.097mmol)、氯代(2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁醚加合物、[无机磷环钯配合物(SphosPalladacycle)](5mg，0.0075mmol)和氟化铯(46mg，0.3mmol)。反应混合物在110℃下微波加热45分钟。加入NaHCO3饱和溶液(3mL)，分离两层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。粗产品通过柱层析(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到21mg34。LCMS-ESI+：C30H33N3O4S的分析计算值：532.2(M+H+)；实测值：532.0(M+H+)。
实施例2.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(50)和(S)-2-叔丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(51)的制备。
化合物50和51是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用吡咯烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物50：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.76(d，J＝5.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(s，1H)，9.03–0.64(m，79H)，4.70–4.60(m，2H)，3.56(dd，J＝13.8，7.7Hz，6H)，2.68(s，3H)，2.10(t，J＝6.7Hz，4H)，0.89(s，10H)。LCMS-ESI+(m/z)： [M+H]+C29H32N3O4S的分析计算值：518.21(M+H+)；实测值：517.99，518.97(M+H+)。
化合物51：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.67(d，J＝4.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.68–4.50(m，2H)，3.57(s，3H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(s，4H)，2.14(t，J＝6.3Hz，4H)，0.79(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32N3O4S的分析计算值：518.21(M+H+)；实测值：518.07，519.07(M+H+)。
实施例3.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(3,3-二氟代氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(52)和(S)-2-叔丁氧基-2-((R)-2-(3,3-二氟代氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(53)的制备。
化合物52和53是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用2,2-二氟代氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物52：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.76–4.64(m，2H)，4.56–4.43(m，4H)，3.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.69(s，3H)，0.91(s，9H)。19FNMR(377MHz，CD3OD)δ-77.88(s)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28F2N3O4S的分析计算值：540.18(M+H+)；实测值：539.96，540.96(M+H+)。
化合物53：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.71(d，J＝5.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝5.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.72–4.60(m，2H)，4.56–4.42(m，4H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28F2N3O4S的分析计算值：540.18(M+H+)；实测值：539.98，541.02(M+H+)。
实施例4.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(54)和(S)-2-叔丁氧基-2-((R)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(55)的制备。
化合物54和55是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用2-甲氧基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物54：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.78(d，J＝5.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝6.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.73–4.64(m，2H)，4.41(ddd，J＝9.9，6.2，3.4Hz，1H)，4.31(td，J＝7.7，1.0Hz，2H)，4.02–3.90(m，2H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(s，4H)，0.91(s，11H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32N3O5S的分析计算值：534.21(M+H+)；实测值：533.95，534.97(M+H+)。
化合物55：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝4.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.66–4.56(m，2H)，4.42(m，1H)，4.38–4.32(m，2H)，4.08–4.01(m，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，3H)，2.61(s，3H)，0.82(s，10H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32N3O5S的分析计算值：534.21(M+H+)；实测值：534.03，535.08(M+H+)。
实施例5.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(56)的制备。
化合物56是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用2-氟代氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物56：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，5.58–5.38(m，1H)，5.16(s，1H)，4.70(td，J＝5.9，3.1Hz，2H)，4.49–4.35(m，2H)，4.28–4.12(m，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H29FN3O4S的分析计算值：522.19(M+H+)；实测值：521.97，523.02(M+H+)。
实施例6.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(57)的制备。
化合物57是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用2-甲基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物57：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：δ8.92(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.73(s，2H)，4.48(s，2H)，3.99(s，2H)，3.68(s，2H)，3.12(m，1H)，2.73(s，3H)，1.35(d，J＝5.6Hz，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32N3O4S的分析计算值：518.21(M+H+)；实测值：518.09，519.12(M+H+)。
实施例7.(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基-2-(3-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(58)的制备。
化合物58是由化合物32根据实例1中制备化合物35所用的方法(除了使用2-甲磺酰基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷之外)进行制备的。
化合物58：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝5.3Hz，1H)，7.89(t，J＝6.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.72(dd，J＝9.0，6.2Hz，2H)，4.59–4.35(m，5H)，3.01(s，3H)，2.72(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H32N3O6S的分析计算值：582.17(M+H+)；实测值：581.95，583.02(M+H+)。
实施例8。(S)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-4-氟-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(76)的制备。
化合物76：1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)；7.70(d，J＝7.6Hz，1H)；7.39(d，J＝4.4Hz，1H)；7.16(d，J＝7.6Hz，1H)；5.04(s，1H)；4.57(t，J＝6.0Hz，2H)；4.15-4.10(m，4H)；3.41(t，J＝6.0Hz，2H)；2.50-2.46(m，6H)；0.90(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H29FN3O4S的分析计算值：522.19(M+H+)；实测值：521.99，523.00(M+H+)。
第1步.(S)2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75A)的制备：向(S)2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(32)(500mg，0.938mmol)的THF溶液(5mL)中缓慢加入TBAF(1.0MTHF溶液，4mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。使用H2O(20mL)和HOAc(200ul)混合物冲洗反应混合物，用EtOAc萃取，有机层用饱和NaHCO3冲洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-40％的EtOAc正己烷溶液洗脱，以得到75A(380 mg)。LCMS-ESI+：C16H20BrNO4S的分析计算值：402.0(M+H+)；实测值：401.9(M+H+)。
第2步.
(S)2-(2-溴-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75B)的制备：(S)2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75A)(380mg，0.948mmol)、氟试剂(Selectfluor)(1.9g，4.74mmol)的乙腈溶液(7mL)的反应混合物在0℃下反应5天。用1.5MKH2PO4冲洗反应混合物，用EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥、过滤、浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-40％的EtOAc正己烷溶液洗脱，以得到75B(137mg，35％)。LCMS-ESI+：C16H19FNO4S的分析计算值：420.0(M+H+)；实测值：420.1(M+H+)。
第3步.
(S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75C)的制备：通过与实施例10中制备(S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(33)的相似方法进行制备。LCMS-ESI+：C19H25FN2O4S的分析计算值：397.2(M+H+)；实测值：397.0(M+H+)。
第4步.
(S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75D)的制备：(S)2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75C)(50mg，0.126mmol)、N-苯基三氟甲磺酸酯(90mg，0.252mmol)、Cs2CO3(82mg，0.126mmol)THF溶液(2mL)的反应混合物在室温下搅拌。反应结束后，用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-40％的EtOAc正己烷溶液洗脱，以得到75D(50mg，75％)。LCMS-ESI+：C20H24F4N2O6S2的分析计算值：529.1(M+H+)；实测值：529.0(M+H+)。
化合物76的其余合成步骤与实施例1中自化合物33制备化合物35的方法类似。
实施例9.(S)-2-((S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔戊氧基)乙酸(89)的制备。
化合物89：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，5.09(d，J＝0.6Hz，1H)，4.69–4.62(m，2H)，4.17(t，J＝7.7Hz，4H)，3.61–3.55(m，2H)，2.66(s，3H)，2.58–2.42(m，2H)，0.87(d，J＝2.9Hz，6H)，0.59(t，J＝7.0Hz，3H)。19FNMR(377MHz，CD3OD)δ-77.77。LCMS：的分析计算值＝518.64，实测值：518.08。
90的制备：使用在23℃下加入的70％HClO4水溶液(5μL)对31(740mg，1.55mmol)的醋酸叔戊酯悬浮液(7.0mL)进行处理。反应液逐渐变浑浊，但LCMS分析表明转化极少。引入更多的70％HClO4水溶液(5μL)。2小时后，在反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液(20mL)5分钟。加入H2O(10mL)，用DCM(3x20mL)萃取体系。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并用正己烷(10mL)处理。再次浓缩体系以去除一些残余的叔戊醇。用苯处理残余物，并将其上样至12克“金”ISCO硅胶柱。层析法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯)得到90(134mg，16％收率)和一些回收的31。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.80(s，1H)，5.49(s，1H)，4.24-4.06(m，2H)，2.57(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.17(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(s，3H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H)。19F-NMR：376MHz，(CDCl3)δ：–73.8。
89其余的合成步骤按照实施例10中自化合物32起相同的合成途径进行。
实施例10.(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(100)的制备。
2-溴-6-甲基-4-硝基苯酚的制备：在2-甲基-4-硝基苯酚(90.0g，0.588mol)的HOAc溶液(1.17L)中于室温下加入Br2(122.2g，0.765mol)。所获溶液在室温下搅拌4小时。TLC表明反应结束。将该溶液缓慢加入至冰水(3L)中并过滤。滤饼溶解至EA(2.5L)中并用饱和NaHSO3(3x500mL)冲洗。EtOAc层用无水Na2SO4进行干燥，过滤 并真空浓缩，以得到为黄色固体的2-溴-6-甲基-4-硝基苯酚(110g，80％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，6.22(s，宽峰，1H)，2.41(s，3H)。
2-溴-6-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯的制备：向2-溴-6-甲基-4-硝基苯酚(110g，0.474mol)的DCM溶液(950mL)中于-70℃下加入Et3N(62.3g，0.616mol)和Tf2O(147.1g，0.521mol)。所获溶液在-70℃下搅拌20分钟。TLC表明反应结束。加入HCl(0.5M，1L)水溶液以淬灭反应。分离DCM层，用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱进行纯化(石油醚→石油醚：EtOAc(20：1))，以得到为黄色固体的2-溴-6-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(146.7g，85％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.8Hz，1H)，2.59(s，3H)。
1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯的制备：2-溴-6-甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(10.0g，27.5mmol)、乙烯基-三-正丁基锡(8.7g，27.5mmol)、LiCl(1.4g，33.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(673mg，0.92mmol)和DMF(50mL)反应混合物在70℃于N2下搅拌3小时。然后加入2NNaOH水溶液(30mL)并在70℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)冲洗，用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱进行纯化(石油醚→石油醚：EtOAc(50：1))，以得到为黄色油状物的1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯(2.01g，30％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，6.67(dd，J＝17.6，11.6Hz，1H)，δ5.75(d，J＝11.6Hz，1H)，δ5.49(d，J＝18.0Hz，1H)，δ2.48(s，3H)。
(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二醇的制备：1-溴-3-甲基-5-硝基-2-乙烯基苯(30.0g，0.124mol)、AD-混合物α(173.5g：0.104gK2OSO4·2H2O；1.389g(DHQ)2PHAL；51.038gK2CO3和120.99gK4Fe(CN)6)、MeSO2NH2(11.8g，0.124mol)的叔丁醇溶液(250mL)和H2O(250mL)的反应混合物在0℃下搅拌3天。加入Na2SO3(15g)并在室温下搅拌40分钟以淬灭反应。用水(1L)处理反应混合物，用EtOAc(3x200mL)萃取所获混合物。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱进行纯化(石油醚：EtOAc(2：1)，等度)，以得到为黄色油状物的(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二醇(17g，50％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.26(s，1H)，7.99(s，1H)，5.56-5.54(m，1H)，3.94-3.92(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，2.82(d，宽峰，1H)，2.67(s，3H)，2.18-2.15(m，1H)。
(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-羟基特戊酸乙酯的制备：向(S)-1-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二醇(17.0g，61.6mmol)的DCM混悬液(435mL)中于0℃下缓慢加入吡啶(18.6g，235.4mmol)和PivCl(13.4g，110.8mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，将体系升至室温，并在此温度下搅拌5小时。TLC表明反应结束。用NaHCO3饱和水溶液(500mL)处理此反应混合物，并用DCM(2x200mL)萃取所获体系。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱进行纯化(石油醚：EtOAc(30：1))，以得到为黄色固体的(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-羟基特戊酸乙酯(17g，77％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.28(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70-5.66(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，2.84(d，J＝5.6Hz)，2.68(s，3H)，1.22(s，9H)。
(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：向(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-羟基特戊酸乙酯(13g，0.036mol)的t-BuOAc溶液(300mL)中于0℃下缓慢加入HClO4(20.7g，0.144mol)。在0℃下搅拌该溶液5分钟，然后加热至室温，并在此温度下搅拌1.5小时。使用NaHCO3饱和水溶液将该溶液碱化至pH>8。用EtOAc(3x1L)萃取混合物。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱进行纯化(石油醚：EtOAc(50：1))，以得到为黄色固体的(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(9.3g，62％)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：8.26(s，1H)，7.98(s，1H)，5.60-5.57(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，2.73(s，3H)，1.17(s，9H)，1.14(s，9H)。
(S)-2-(4-氨基-2-溴-6-甲基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：向(S)-2-(2-溴-6-甲基-4-硝基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(9g，0.022mol)的EtOH(50mL)和EtOAc(50mL)溶液中加入Pt/C(1.4g)，并给反应物装上H2气球。反应混合物在室温下搅拌3小时。TLC表明反应结束。反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤。真空浓缩滤液以得到为棕色油状物的(S)-2-(4-氨基-2-溴-6-甲基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(7g，82％)，不需进行纯化立即将其用于下一步合成。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：6.70(s，1H)，6.40(s，1H)，5.38(app.s，宽峰，1H)，4.22(app.s，宽峰，1H)，4.05(app.s，宽峰，1H)，3.60(app.s，宽峰，2H)，2.47(s，3H)，1.17(s，9H)，1.13(s，9H)。
(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：向新鲜制备的(S)-2-(4-氨基-2-溴-6-甲基苯基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(7g，18.1mmol) HOAc(90mL)溶液中于室温下加入KSCN(1.76g，18.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。以10分钟缓慢加入过溴化吡啶(5.79g，18.1mmol)，并在室温下搅拌2小时。使用NaHCO3饱和水溶液将该混合物碱化至pH＝8，然后用EtOAc(3x600mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱进行纯化(石油醚：EtOAc(10：1→5：1))，以得到为黄色固体的(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(2.74g，34.3％)。LCMS-ESI+：C19H27BrN2O3S的分析计算值：443.1和445.1(M+H+)；实测值：443.1和445.1(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.15(s，1H)，5.53-5.49(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，2.64(s，3H)，1.15(s，9H)，1.11(s，9H)。
实施例11.(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(101)的制备。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：在2个独立的微波管中分别装入(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(768mg，1.74mmol)、K2CO3(960mg，6.96mmol)、4-氯苯基硼酸(325mg，2.09mmol)、Pd(PPh3)4(200mg，0.174mmol)、二氧六环(8.0mL)和H2O(2.0mL)。将两个密封容器分别在110℃下加热3小时。反应物冷取至23℃并合并。加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取体系。合并的萃取物进行干 燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶层析(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(1.55g，90％收率)。LCMS-ESI+：C25H31ClN2O3S的分析计算值：475.2和477.2(M+H+)；实测值：475.3和477.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，5.19(s，宽峰，2H)，4.67(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.7，9.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.14(s，9H)，0.94(s，9H)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：在23℃下，于水浴锅中，用固体无水CuBr2(635mg，2.84mmol)处理(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(1.13g，2.37mmol)的CH3CN(溶液22mL)。反应物装有一个矿物油鼓泡器。以5分钟时间滴加新鲜制备的亚硝酸叔丁酯(269mg，2.61mmol)CH3CN溶液(2.0mL)。去除水浴。使用鼓泡器监测气体变化。1小时时，气体变化停止。将反应物倒入EtOAc(50mL)中并用H2O(50mL)处理。析出棕色固体。用硅藻土(Celite)过滤混悬液，使用EtOAc充分冲洗硅藻土(Celite)。将滤液转移至一个分液漏斗中。收集有机相。用EtOAc萃取水相。合并全部有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶层析(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(675mg，53％收率)。LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S的分析计算值：538.1，540.1，和542.1.1(M+H+)；实测值：538.2，540.2，和542.2(M+H+).1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.76(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.76(dd，J＝9.0，3.5Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.7，9.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.7，3.5Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.14(s，9H)，0.94(s，9H)。
实施例12.(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(102)的制备。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇的制备：在一个烧瓶中装入(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(2.15g，4.52mmol)、LiOH一水合物(2.00g，47.4mmol)、H2O(4mL)、EtOH(纯品，4.0mL)和THF(8.0mL)。将反应物置于N2下并加热至100℃。2小时后，将反应物冷却至23℃，用H2O稀释，并用EtOAc萃取数次。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶层析(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(1.10g，62％收率)。LCMS-ESI+：C20H23ClN2O2S的分析计算值：391.1和393.1(M+H+)；实测值：391.2和393.2(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，5.39(s，宽峰，2H)，4.52-4.50(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，2.63(s，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的制备：用H5IO6(2.00g，8.77mmol)在0℃下处理(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(1.10g，2.81mmol)的CH3CN(40mL)和H2O(10mL)溶液。然后一次加入固体CrO3(500mg，5.00mmol)。所有固体起初溶解，然后出现沉淀。将反应物加热至23℃。1.5小时后，用1.0MNa2HPO4水溶液处理反应物直至pH为～8。然后加入1.0MNaH2PO4水溶液直至pH＝5。所获体系使用DCM (50mL)进行萃取。对有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，并用MeOH(20mL)进行处理。缓慢加入三甲基硅烷化重氮甲烷(2.0M正己烷溶液，3.0mL)。然后搅拌反应物5分钟。小心加入冰AcOH(300μL)。加入饱和Na2HPO4水溶液(50mL)。收集有机相，用DCM萃取水层。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶层析(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(206mg，19％收率)。LCMS-ESI+：C21H23ClN2O3S的分析计算值：419.1和421.1(M+H+)；实测值：419.2和421.2(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CDCl3)δ：7.50-7.31(m，5H)，5.17(s，宽峰，2H)，5.10(s，1H)，3.72(s，3H)，2.49(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例13.(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(103)的制备。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备。 向(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(1.95g，5.00mmol)的乙腈(25mL)和水(1mL)溶液中加入H5IO6(1.37g，6.00mmol)和CrO3(1.00g，10.0mmol)。该混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc(50mL)和Na2SO3饱和溶液(50mL)稀释。分离两层，用EtOAc萃取水层。粗产品不需进一步纯化即可使用。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.42-7.61(m，4H)，7.20(s，1H)，5.11(s，1H)，2.47(s，3H)，0.93(s，9H)。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的制备。向上述制备(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的MeOH溶液(25mL)中加入H2SO4(200μL)。反应物搅拌过夜。加入EtOAc(20mL)和NaHCO3饱和溶液(50mL)。分离两层，干燥，过滤并真空浓缩。粗产品混合物是预期的(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯和(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸甲酯的混合物。加入醋酸叔丁酯(20mL)和高氯酸(500μL)。在室温下搅拌混合物3小时，其中所有(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸甲酯均转化为(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯。加入EtOAc(10mL)和NaHCO3饱和溶液(50mL)。分离两层，干燥，过滤并真空浓缩。LCMS-ESI+：C21H23ClN2O3S的分析计算值：419.1和421.1(M+H+)；实测值：419.2和421.2(M+H+)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的制备。向上述(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的乙腈溶液(25mL)中加入CuBr2(1.1g，5.0mmol)和亚硝酸叔丁酯(600μL，5.0mmol)。反应物在室温下搅拌30分钟，然后加入Na2SO3饱和溶液(25mL)。分离两层，干燥，过滤并真空浓缩。粗产品物质通过柱层析(EtOAc/正己烷)进行纯化，得到642mg(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯。LCMS-ESI+：C21H21BrClNO3S的分析计算值：482.0和484.0(M+H+)；实测值：482.1和484.1(M+H+)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.70(s，1H)，7.41(brs，3H)，7.19(s，1H)，5.09(s，1H)，3.67(s，3H)，2.49(s，3H)，0.88(s，9H)。
实施例14.方法B：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙酸(104)的制备。
(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：向(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(1g，2.26mmol)的乙腈溶液(15mL)中加入亚硝酸叔丁酯(350μL，2.94mmol)和CuCl2(364mg，2.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时。反应结束后，用EtOAc稀释反应混合物，用水冲洗，EtOAc萃取。有机相使用MgSO4进行干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-50％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物(850mg，81％)。LCMS-ESI+：C19H25BrClNO3S的分析计算值：462.0(M+H+)；实测值：462.14(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：向(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(130mg，0.282mmol)的二氧六环溶液中加入3-苄氧基苯基硼酸频哪醇酯(105mg，0.338mmol)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)、2NK2CO3(700μL)。该反应混合物在密封管中于95℃下加热1.5小时。然后将反应物冷却。用饱和NaHCO3溶液冲洗反应混合物并用EtOAc萃取。对有机相进行过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-50％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物(100mg，58％)。LCMS-ESI+：C32H36BrNO4S的分析计算值：610.2(M+H+)；实测值：610.2(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：将装载密封管中的(S)-2-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(100mg，0.164mmol)、4-氯苯基硼酸(38mg，0.246mmol)、2NK2CO3(400μL)、Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol)的二氧六环溶液混合物在120℃下加热。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液冲洗反应混合物并用EtOAc萃取，有机相使用MgSO4进行干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱(0-50％的EtOAc正己烷溶液)进行纯化，以得到产物(103mg，97％)。LCMS-ESI+：C38H40ClNO4S的分析计算值：642.2(M+H+)；实测值：642.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺酸)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：向(S)-2-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(410mg，0.638mmol)的EtOH/EtOAc(1：1，4mL)溶液中加入Pd/C(10％，600mg)。然后在烧瓶上连接一个氢气气球，在室温下反应1小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)垫去除催化剂，并将溶液浓缩至干。残余物溶于DCM(5mL)，在0℃下向溶液中加入吡啶(2mL)、Tf2O(210μL，1.25mmol)，并于0℃下搅拌反应物1小时。然后用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，DCM萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱(0-40％的EtOAc正己烷溶液)进行纯化，以得到产物(360mg，82％)。LCMS-ESI+：C32H33ClF3NO6S2的分析计算值：684.1(M+H+)；实测值：684.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：在密封管中于120℃下加热反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺酸)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(20mg，0.029mmol)、3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(10mg，0.043mmo)、2NK2CO3(70μL)、Pd(PPh3)4(3.3mg，0.0029mmol)的二氧六环溶液(1mL)2小时。反应结束后，冷却反应物，向反应混合物中加入MeOH(1mL)、2NNaOH(500μL)，并在45℃下加热3小时。然后用饱和NaHCO3溶液冲洗反应混合物，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物(10mg，62％)。LCMS-ESI+：C32H31ClN2O3S的分析计算值：559.2(M+H+)；实测值：559.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(5-甲 氧基吡啶-3-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(10mg，0.0179mmol)的湿乙腈(0.75w％H2O，1mL)溶液中，于0℃下以0.5小时加入H5IO6/CrO3储备液(0.439M于0.75％H2O的乙腈溶液中，400μL)。过滤反应混合物，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈的H2O溶液洗脱，得到产物(5mg，40％)。LCMS-ESI+：C32H29ClN2O4S的分析计算值：573.2(M+H+)；实测值：573.2(M+H+).1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.59(s，1H)，8.40-8.38(m，2H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.88(m，2H)，7.70-7.60(m，5H)，5.26(s，1H)，4.03(s，3H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例15.方法C：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(105)的制备。
(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙 酯的制备：2个独立的微波管中分别装有(S)-2-(2-氨基-7-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(768mg，1.74mmol)、K2CO3(960mg，6.96mmol)、4-氯苯基硼酸(325mg，2.09mmol)、Pd(PPh3)4(200mg，0.174mmol)、二氧六环(8.0mL)和H2O(2.0mL)。这两个密封容器分别在110℃下加热3小时。将反应物冷却至23℃并合并。加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的萃取物进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用苯处理残余物，并通过硅胶(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)层析进行纯化，得到(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(1.55g，90％收率)。LCMS-ESI+：C25H31ClN2O3S的分析计算值：475.2和477.2(M+H+)；实测值：475.3和477.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，5.19(s，宽峰，2H)，4.67(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.7，9.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.14(s，9H)，0.94(s，9H)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：在23℃下，于一个水浴锅中，用无水固体CuBr2(635mg，2.84mmol)处理(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(1.13g，2.37mmol)的CH3CN溶液(22mL)。反应物装有一个矿物油鼓泡器。以5分钟时间滴加新鲜制备的亚硝酸叔丁酯(269mg，2.61mmol)CH3CN溶液(2.0mL)。去除水浴。使用鼓泡器监测气体变化。1小时时，气体变化停止。将反应物倒入EtOAc(50mL)中并用H2O(50mL)处理。析出棕色固体。用硅藻土(Celite)过滤混悬液，使用EtOAc充分冲洗硅藻土(Celite)。将滤液转移至一个分液漏斗中。收集有机相。用EtOAc萃取水相。合并全部有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶层析(80g“金”ISCO柱；正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯。LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S的分析计算值：538.1，540.1，和542.1.1(M+H+)；实测值：538.2，540.2，和542.2(M+H+)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.76(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.76(dd，J＝9.0，3.5Hz，1H)，4.39(dd，J＝11.7，9.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.7，3.5Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.14(s，9H)，0.94(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：将(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2- 叔丁氧基特戊酸乙酯(400.0mg，0.742mmol)、2-氯-4-吡啶基硼酸(140.2mg，0.891mmol)、碳酸钾(307.7mg，2.227mmol)和Pd(PPh3)4(128.7mg，0.111mmol)置于一个微波管中，对该管抽真空并用氩气冲洗三次。向此混合物加入脱气的1,4-二氧六环(3.5mL)和水(0.7mL)。反应混合物在90℃下加热4.5小时，然后冷却至室温。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。合并所有有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到最终化合物。LCMS-ESI+：C30H33Cl2N2O3S的分析计算值：571.2(M+H+)；实测值：571.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.77(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.2，9.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.14(s，9H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(40.0mg，0.070mmol)、5-甲氧基-3-吡啶硼酸频哪醇酯(19.7mg，0.084mmol)、碳酸钾(29.0mg，0.210mmol)和Pd(PPh3)4(12.1mg，0.010mmol)置于一个微波管中，对该管抽真空并用氩气冲洗三次。向此混合物加入脱气的1,4-二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)。反应混合物在110℃下加热1小时，然后冷却至室温。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。合并所有有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+：C36H39ClN3O4S的分析计算值：644.2(M+H+)；实测值：644.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.81(d，J＝4.9Hz，1H)，8.40(d，J＝2.7Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，4.83(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.2，9.5Hz，1H)，4.30(dd，J＝12.1，2.9Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.81(s，3H)，1.15(s，9H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(40.5mg，0.063mmol)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH(0.5mL，2N溶液)。反应混合物在40℃下加 热4小时，冷却，用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C31H31ClN3O3S的分析计算值：560.2(M+H+)；实测值：560.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：根据WO99/52850通过在湿乙腈(0.75％H2O)中溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)至体积为114mL来制备高碘酸/三氧化铬储备液。在前述反应得到的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5’-甲氧基-2,3’-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇粗产品(假设为0.063mmol)的25％水/乙腈溶液(1.6mL)中于室温下按顺序加入CrO3/H5IO6(0.72mL，0.439M溶液)和CrO3(9.4mg，0.094mmol)。反应物搅拌1小时，用Na2SO3(10％w/v)水溶液淬灭反应。当反应混合物变为绿色时，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，加入THF(0.3mL)、甲醇(0.3mL)和水(0.15mL)，过滤，并通过反相HPLC进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.03(s，1H)，8.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.50(s，2H)，8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，J＝9.6Hz，1H)，7.64–7.56(m，3H)，5.28(s，1H)，4.08(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S的分析计算值：574.1(M+H+)；实测值：574.0(M+H+)。
实施例16.方法D：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(106)的制备。
(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇的制备：在一个密封管中于(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(310mg，0.577mmol)的二氧六环溶液(5mL)中加入3-溴苯基硼酸(173mg，0.865mmol)、Ph(PPh3)4(33mg，0.029mmol)、2NK2CO3(850μL)。在90℃加热反应混合物3小时。然后将反应物冷却，向混合物中加入MeOH(5mL)、2NNaOH(1.5mL)，并在45℃下加热。反应结束后，用水冲洗反应物，EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-50％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物(110mg，36％)。LCMS-ESI+：C26H25BrClNO2S的分析计算值：530.0(M+H+)；实测值：530.2(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：向(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(110mg，0.208mmol)的湿乙腈(0.75％H2O，2.5mL)溶液中，于0℃下加入H5IO6/CrO3储备液(0.439M于湿乙腈中，2.4mL)。反应物在0℃下搅拌0.5小时。用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓 缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C26H23BrClNO3S的分析计算值：544.0(M+H+)；实测值：544.1(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：向(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(104mg，0.191mmol)的DMF溶液中加入Cs2CO3(152mg，0.467mmol)、碘乙烷(30μL，0.343mmol)。反应物在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，并通过硅胶柱进行纯化，以0-50％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C28H27BrClNO3S的分析计算值：572.1(M+H+)；实测值：572.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个密封管中于120℃下加热反应混合物(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(12mg，0.025mol)、5-嘧啶硼酸(5mg，0.0375mmol)、2NK2CO3(60μL)、Ph(PPh3)4(3mg，0.0025mmol)的二氧六环溶液(1mL)。反应结束后，用饱和NaHCO3冲洗反应物，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C32H30ClN3O3S的分析计算值：572.2(M+H+)；实测值：572.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：将反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(9mg，0.0157mmol)、过量NaOH于MeOH/THF(1：1，2mL)中在45℃下加热过夜。反应结束后，去除溶剂，将残余物溶解于MeOH中，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C30H26ClN3O3S的分析计算值：544.1(M+H+)；实测值：544.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.18(s，1H)，9.16(s，2H)，8.40(s，1H)，8.12(d，J＝4Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.60-7.58(m，3H)，5.26(s，1H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例17.方法E：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(107)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：在一个密封管中于120℃下加热反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺酸)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(30mg，0.0438mmol)、2-氯吡啶-4-硼酸(10mg，0.0657mmol)、2NK2CO3(100μL)、Pd(PPh3)4(5.0mg，0.0044mmol)的二氧六环溶液(2mL)2小时。用饱和NaHCO3冲洗反应物，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C36H36Cl2N2O3S的分析计算值：647.2(M+H+)；实测值：647.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：将反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(16mg，0.025mmol)、1-甲基哌嗪(1mL)在120℃下加热过夜。然后用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。在残余物中加入THF、MeOH、2NNaOH，在45℃下加热混合物。反应结束后，用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O2S的分析计算值：627.2(M+H+)；实测值：627.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯吡啶-4-基)苯基)-5-甲基苯并 [d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的DCM溶液(1mL)中加入Dess-Martin高碘烷(8.8mg，0.020mmol)。1小时后，加入更多Dess-Martin高碘烷(10mg)，反应混合物在室温下反应过夜。用饱和NaHCO3、1MNa2S2O3冲洗混合物，DCM萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩。向残余物中加入t-BuOH(600μL)、1MNaH2PO4(300μL)、2-甲基丁-2-烯(500μL)和NaClO2(14mg)。反应混合物在室温下反应。反应结束后，用MeOH处理混合物，过滤并通过反相HPLC进行纯化，以得到产物。LCMS-ESI+：C36H37ClN4O3S的分析计算值：641.2(M+H+)；实测值：641.2(M+H+)。
实施例18.方法F：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(108)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：反应混合物(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(370mg，0.769mol)、2-氯吡啶-4-硼酸(157mg，0.99mmol)、2NK2CO3(1.9mL)、Pd(PPh3)4(80mg，0.077mmol)的二氧六环溶液(10mL)在95℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶 剂洗脱，得到产物LCMS-ESI+：C26H24Cl2N2O3S的分析计算值：515.1(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(20mg，0.039mmol)、1-甲基-1H-吲唑-6-硼酸(10.3mg，0.058mmol)、2NK2CO3(100μL，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(4.3mg，0.004mmol)的二氧六环溶液(1.5mL)在一个密封管中于110℃下加热2小时。起始原料耗尽后，冷却反应物，向混合物中加入MeOH、过量NaOH，反应混合物在45℃下加热过夜。然后用乙酸将反应混合物调为中性，浓缩，然后用MeOH处理，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.78(d，J＝2.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03-7.82(m，4H)，7.71-7.69(m，1H)，7.61-7.60(m，3H)，5.28(s，1H)，4.16(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例19.方法G：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(109)的制备。
(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：反应混合物(S)-2-(7-溴-2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(300mg，0.65mmol)、1-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吲唑(260mg，0.78mmol)、Pd(PPh3)4(75mg，0.065mmol)、2NK2CO3(1.6mL)的二氧六环溶液(5mL)在95℃下加热数小时。反应结束后，反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C33H36BrN3O3S的分析计算值：634.2(M+H+)；实测值：634.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：混合物(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(24mg，0.0379mmol)、4-氯苯基硼酸(9mg，0.0568mmol)、2NNaHCO3(100μL)、Pd(PPh3)4(4mg，0.0038mmol)的二氧六环溶液(2mL)在120℃下加热3小时。反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C39H40ClN3O3S的分析计算值：666.2(M+H+)；实测值：666.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(10mg，0.015mmol)、2NNaOH(150μL)的THF/MeOH(1：1，1mL)溶液在40℃下加热。反应结束后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C34H32ClN3O2S的分析计算值：582.2(M+H+)；实测值：582.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(6mg，0.010mmol)的湿乙腈(0.75w％H2O，1mL)溶液中，于0℃下以0.5小时加入H5IO6/CrO3储备液(0.439M于湿乙腈中，150μL)。过滤反应混合物并通过反相HPLC纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C34H30ClN3O3S的分析计算值：596.2(M+H+)；实测值：596.2(M+H+)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.88-7.50(m，10H)，5.17(s，1H)，4.01(s，3H)，2.52(s，3H)，0.88(s，9H)。
实施例20.方法H：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(110)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：将(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(17.4mg，0.036mmol)、Pd(PPh3)4(2.1mg，0.002mmol)、氯化锂(2.3mg，0.054mmol)和碘化铜(I)(1.0mg，0.005mmol)置于一个微波管中，对该管抽真空并用氩气冲洗三次。向此混合物中加入1-甲基-5-(4-(三丁基锡)嘧啶-2-基)-1H-吲唑(9.0mg，0.018mmol)的脱气1,4-二氧六环溶液(0.5mL)。反应混合物在100℃下加热5小时，冷却，用硅藻土过滤(乙酸乙酯洗脱)，并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化(正己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到产物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S的分析计算值：612.2(M+H+)；实测值：611.9(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(4.8mg，0.008mmol)的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.3mL2N溶液)。反应混合物在45℃下加热6小时，冷却，过滤并通过反相HPLC纯化。合并含有产物的组分并冻干，得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(d，J＝5.1Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.49(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76–7.71(m，1H)，7.68–7.59(m，3H)，7.57(d， J＝8.9Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.07(s，3H)，2.63(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S的分析计算值：598.2(M+H+)；实测值：598.3(M+H+)。
实施例21.方法I：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(111)的制备。
6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，1.01mmol)的DMF溶液(5mL)中加入碳酸铯(494mg，1.515mmol)。反应溶液在室温下搅拌5分钟，加入碘甲烷(215mg，1.515mmol)。反应溶液搅拌2小时，用水淬灭。去除挥发成分，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到粗产品，通过色谱柱对该粗产品进行纯化，以得到预期的产物6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。LCMS-ESI+：C7H6BrN3的分析计算值：211.98(M+H+)；
实测值：212.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶e-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：向6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(20mg，0.094mmol)的二氧六环溶液(2mL)中加入联硼酸频哪醇酯(29mg，0.113mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)复合物和二氯甲烷(8mg，0.0094mmol)、醋酸钾(19mg，0.189mmol)。混合物脱气并在100℃下加热2小时。冷却混合物，然后加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(25mg，0.046mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)、K2CO3(33mg，0.23mmol)和水(0.3mL，脱气)。反应混合物在90℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，该粗产品通过色谱柱进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C32H35ClN4O3S的分析计算值：591.22(M+H+)；实测值：591.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶e-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(68mg，0.115mmol)的THF/CH3OH(1.5mL/1.5mL)溶液中加入2NNaOH(0.57mL，1.15mmol)。反应混合物在45℃下加热2小时并冷却至室温。反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水冲洗有机溶液，干燥并浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可进行下一步反应。LCMS-ESI+：C27H27ClN4O2S的分析计算值：507.16(M+H+)；实测值：507.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(50mg，0.099mmol)的乙腈/水(2mL/0.5mL)溶液中加入CrO3/H5IO6(0.439M，1.1mL，0.483mmol)和CrO3(20mg，0.198mmol)。反应溶液在室温下搅拌1小时并用5％Na2S2O3溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，并用水和盐水冲洗。干燥有机溶液并浓缩以得到粗产品，通过反相HPLC对该粗产品进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期的产物。LCMS-ESI+：C27H25ClN4O3S的分析计算值：521.14(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.20(d，J＝8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71–7.59(m，4H)，5.27(s，1H)，4.16(s，3H)， 2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例22.方法J：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(112)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：向(S)-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg，0.085mmol)和(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(20mg，0.041mmol)的二氧六环溶液(1.2mL，脱气)中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.4mg，0.00207mmol)、K2CO3(29mg，0.207mmol)和水(0.4mL，脱气)。反应混合物在90℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，通过色谱柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.16(M+H+)；实测值：534.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(8mg，0.015mmol)的THF/CH3OH(0.5mL/0.5mL)溶液中加入2NNaOH(75μL，0.15mmol)。反应混合 物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C28H26ClN3O3S的分析计算值：520.14(M+H+)；实测值：520.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.86(d，J＝1Hz，1H)，8.57(d，J＝1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.26(m，5H)，5.26(s，1H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)，0.94(s，9H)。
实施例23.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(113a)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(113b)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：混合物(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(0.190g，0.35mmol)、2-氯吡啶-4-基硼酸(0.66g，0.42mmol)、Pd(PPh3)4(0.020g，0.0175)、2M碳酸钾水溶液(0.7mL，1.4mmol) 的脱气二氧六环溶液(2.0mL)在90℃下加热3小时。LC/MS显示(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯与(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的比例为1.5：1。反应混合物不需进一步纯化即可用于下一步。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯：LCMS-ESI+：C30H33Cl2N2O3S的分析计算值：571.2(M+H+)；实测值：571.2(M+H+)。(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯：LCMS-ESI+：C25H29BrClNO3S的分析计算值：538.1，540.1，和542.1.1(M+H+)；实测值：538.2，540.2，和542.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：将含有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯与(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(比例1.5：1)的上述反应混合物的一半叠缩(telescoped)至后续反应。在前述反应混合物中加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸，继续反应，在120℃下加热30分钟以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯：LCMS-ESI+：C38H40ClN4O3S的分析计算值：667.2(M+H+)；实测值：667.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯：LCMS-ESI+：C33H36ClN3O3S计算值：590.2(M+H+)；实测值：590.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑 -6-基)特戊酸乙酯叠缩至后续反应。在前述反应混合物中加入甲醇和2MNaOH，反应混合物在55℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水冲洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(正己烷/EtOAc)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇。
LCMS-ESI+：C33H32ClN4O2S的分析计算值：583.2(M+H+)；实测值：583.2(M+H+)。还分离得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇。LCMS-ESI+：C28H29ClN3O2S的分析计算值：506.2(M+H+)；实测值：506.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：根据WO99/52850通过在湿乙腈(0.75％H2O)中溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)至体积为114mL来制备高碘酸/三氧化铬储备液。将此储备液(0.6mL)于室温下加入至(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(25mg，0.049mmol)的ACN溶液(3mL)中并搅拌一小时。用饱和Na2SO3溶液淬灭反应混合物，EtOAc萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过反相HPLC纯化(H2O/ACN+0.1％TFA)，以在冻干后得到预期的产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.2，599.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14–8.08(m，2H)，7.94–7.87(m，2H)，7.73–7.63(m，2H)，7.61–7.54(m，3H)，5.26(s，1H)，4.10(s，3H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(114b)的制备按照上述(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法进行。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：520.05(M+H+)；实测值：520.2，522.1。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.09(d，J＝11.2Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60–7.53(m，3H)，5.24(s，1H)，4.08(s，3H)，2.59(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例24.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(114)的制备。
(S)-2-(2-(5-溴吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：混合物(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(0.134g，0.25mmol)、3-溴-吡啶-5-基硼酸(0.55g，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.013mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.5mL，1.0mmol)的脱气二氧六环(2.0mL)溶液在80℃下微波加热30分钟以得到(S)-2-(2-(5-溴吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯。LCMS-ESI+：C30H32BrClN2O3S的分析计算值：617.1(M+H+)；实测值：617.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：将(S)-2-(2-(5-溴吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯叠缩至后续反应。在前述反 应混合物的一半中加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(0.024g，0.14mmol)，在115℃下微波加热反应物30分钟。反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配，去除有机层，浓缩以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯。LCMS-ESI+：C38H40ClN4O3S的分析计算值：667.2(M+H+)；实测值：667.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：向来自于上述反应的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯溶液中加入THF：MeOH(1：1，2mL)和2MNaOH(0.5mL)，反应混合物在55℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液冲洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(EtOAC/正己烷)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(15mg)。LCMS-ESI+：C33H32ClN4O2S的分析计算值：583.2(M+H+)；实测值：583.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：根据WO99/52850通过在湿乙腈(0.75％H2O)中溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬((23mg，1.2mol％)至体积为114mL来制备高碘酸/三氧化铬储备液。将此储备液(0.6mL)加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(15mg，0.027mmol)的0.75％H2O的ACN溶液(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌45分钟，用饱和Na2SO3溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过反相HPLC纯化(H2O/ACN+0.1％TFA)以在冻干后得到预期的产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.2，599.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.98(s，1H)，8.67(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝13.4，5.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，3H)，5.27(s，1H)，4.11(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)(115)。
实施例25.(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(115)的制备。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(25.0mg，48.5μmol)、5-(4’,4’,5’,5’-四甲基-1’,3’,2’-二氧杂环戊硼烷-2’-基)-1H-吲唑(14.2mg，58.2μmol)、Pd(PPh3)4(5.6mg，4.86μmol)、K2CO3(27mg，0.19mmol)、H2O(400μL)和二氧六环(1.6mL)。将反应物密封并加热至110℃。在接下来的2小时内反应无法结束(硼酸酯全部耗尽(LCMS分析)，但仍有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯残留)。将反应物冷却至23℃并装入更多5-(4’,4’,5’,5’-四甲基-1’,3’,2’-二氧杂环戊硼烷-2’-基)-1H-吲唑(10mg，41μmol)。继续加热至110℃。反应进一步进行，但在1小时后仍未反应完全。再次将反应物冷却至23℃，这一次装入1H-吲唑-5-硼酸(20mg，120μmol)和K2CO3(15mg，0.11mmol)；重新加热至110℃。反应在1小时内完成。在溶液中检测到粗产品(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯。在下一步反应中使用此粗产品溶液。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S的分析计算值：597.2和599.2(M+H+)；实测值：597.3和599.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑 -6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：使用LiOH一水合物(60mg，1.42mmol)、H2O(500μL)和MeOH(500μL)直接处理来自于前述反应的(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯粗产品溶液。将反应物加热至50℃，持续15小时。反应并不完全(LCMS分析)。然后将反应物在100℃下加热30分钟，反应完全。将体系冷却至23℃并过滤(0.45微米滤器)。使用Gilson液体处理器通过C-18Gemini柱直接纯化滤液(洗脱剂为梯度H2O/CH3CN，其中两个流动相组分均加标0.1％v/vTFA)。得到为单三氟醋酸盐的标题化合物。LCMS-ESI+：C32H27ClN4O3S的分析计算值：583.2和585.2(M+H+)；实测值：583.3和585.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.78(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.51(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，5.23(s，1H)，2.65(s，3H)，0.99(s，9H)。
实施例26.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(116)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(51mg，0.095mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(28mg，0.123mmol)的脱气1,4-二氧六环(250μL)和水(25μL)溶液中加入K2CO3水溶液(95μL2.0M溶液)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)。反应混合物在100℃下加热6小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产品不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C31H34ClN4O3S的分析计算值：577.2(M+H+)；实测值：577.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：向来自于前述反应的粗产品(假设0.095mmol) 干DMF(1.0mL)溶液中于室温下加入Cs2CO3(60mg，0.185mmol)。15分钟后，加入无水碘甲烷(12μL，0.19mmol)，将反应物搅拌6小时。然后反应物在乙酸乙酯和水之间进行分配，萃取。按顺序用5％LiCl水溶液、盐水冲洗有机层，Na2SO4干燥并浓缩以得到预期产物。使用30％乙酸乙酯的正己烷溶液通过硅胶快速柱层析进行纯化，得到苍白色泡沫(14mg，两步25％)。LCMS-ESI+：C32H36ClN4O3S的分析计算值：591.2(M+H+)；实测值：591.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇的制备：向化合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(14mg，0.024mmol)的THF(0.50mL)和MeOH(0.50mL)溶液中加入NaOH水溶液(0.10mL，2N溶液)。反应混合物在50℃下加热17小时，冷却，用饱和NH4Cl水溶液稀释，乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，以得到预期的产物，它不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C27H28ClN4O2S的分析计算值：507.2(M+H+)；507.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在来自于前述反应的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(假设0.024mmol)的25％水/乙腈溶液中(0.70mL)于室温下按顺序加入CrO3/H5IO6储备液(296μL，0.439M溶液)和CrO3(3mg，0.030mmol)。反应物搅拌1小时，用乙腈稀释，过滤，并通过反相HPLC纯化。合并含有产物的组分，蒸发得到预期的产物。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S的分析计算值：521.1(M+H+)；521.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.26(d，J＝1.9Hz，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.87(s，1H)，7.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.61–7.59(m，3H)，5.26(s，1H)，4.15(s，3H)，2.61(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例27.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(117)的制备。
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)酮的制备：3-溴-2-羟基吡啶(80mg，0.46mmol)、1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(121mg，0.69mmol)和碳酸钠(146mg，1.38mmol)的DMF(2.0mL)和H2O(0.4mL)混悬液用N2脱气5分钟。在混合物中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(67mg，0.09mmol)，所获混合物在90℃下加热2小时。过滤反应混合物并通过反相HPLC进行纯化(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)以得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H12N3O的分析计算值：226.25；实测值：226.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：向3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(13.0mg，0.055mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(22mg，0.046mmol)、反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(9μL，0.055mmol)和碳酸钾(13mg，0.091mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入碘化铜(I)(5.0mg，0.026mmol)。混合物用N2脱气5分钟，然后在110℃下加热3小时。然后用EtOAc稀释混合物，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以得到产物。LCMS-ESI+ (m/z)：[M+H]+C34H32ClN4O4S的分析计算值：627.18；实测值：627.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在搅拌的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(12.6mg，0.020mmol)的THF(1.2mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入1MNaOH溶液(0.3mL，过滤)。反应混合物在37℃下加热6小时。反应混合物通过反相HPLC进行纯化(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)以得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H30ClN4O4S的分析计算值：613.17；实测值：613.2；1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.89(dd，J＝7.6，2Hz，1H)，8.02(s，2H)，7.75(s，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.53-7.49(m，4H)，6.61(t，J＝7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.06(s，3H)，2.60(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例28.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(118)的制备。
5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮的制备：5-溴-2-羟基吡啶(80mg，0.46mmol)，1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(121mg，0.69mmol)和2N碳酸钠溶液(1.0mL，2mmol)的DMF(2.1mL)混悬液用N2脱气5分钟。在混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(53mg，0.04mmol)，所获混合物在80℃下加热过夜。然后用CH2Cl2稀释混合物，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC进行纯化(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，以得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H12N3O的分析计算值：226.25；实测值：226.3。(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：化合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯按照实施例27中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的方法进行制备，但使用5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮代替3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C34H32ClN4O4S的分析计算值：627.18；实测值：627.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：化合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸按照实施例27中用于(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ9.07(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.55-7.51(m，3H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.09(s，3H)，2.56(s，3H)，0.96(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H30ClN4O4S的分析计算值：613.17；实测值：613.2。
实施例29.(2S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(119)的制备。
5-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯的制备：在4-溴苯-1,2-二醇(500mg，2.65mmol)的丙酮溶液(4mL)中加入碳酸铯(1.90g，5.82mmol)和1,1-二溴乙烷(1.09g，5.82mmol)。混合物在120℃下微波加热3小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱层析(硅胶，0-10％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ6.93-6.89(m，2H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.27(q，J＝9.6Hz，1H)，1.67(d，J＝4.4Hz，3H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：5-溴-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(36mg，0.17mmol)、联硼酸频哪醇酯(56mg，0.22mmol)和碳酸钾(50mg，0.51mmol)的DME(0.4mL)混悬液用N2 脱气5分钟。在混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.02mmol)，所获混合物在90℃下加热2小时。真空浓缩，然后通过快速柱层析(硅胶，0-50％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ7.34-7.32(m，1H)，7.19(d，J＝0.8Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.29-6.23(m，1H)，1.68-1.64(m，3H)，1.32(s，12H)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：在(S)-2-(7-溴-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(16mg，0.025mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13mg，0.050mmol)的1,4-二氧六环溶液中加入Pd(PPh3)4(4mg，3.1x10-3mmol)和2MK2CO3(66μL，0.133mmol)。反应物用N2脱气5分钟，然后加热至110℃持续1小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3、盐酸萃取，Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并通过快速柱层析(硅胶，0-10％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C41H44N3O5S的分析计算值：690.30；实测值：690.4。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与方法G中(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-7-(2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C36H34N3O5S的分析计算值：620.2；实测值：620.3；1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ8.34-8.32(m，1H)，8.08(s，2H)，8.00-7.94(m，1H)，7.85-7.84(m，3H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.43-6.37(m，1H)，5.46-5.36(m，1H)，4.10(s，3H)，2.60(s，3H)，1.74-1.68(m，3H)，0.99(s，9H)。
实施例30.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(120)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺酸)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：反应混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲磺酸)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(20mg，0.029mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(13mg，0.058mmol)、2NK2CO3(80μL)、Pd(PPh3)4(3.3mg，0.0029mmol)的二氧六环溶液(1mL)在120℃下于一个密封管中加热2小时。反应结束后，冷却反应物，向反应混合物中加入MeOH(1mL)、2NNaOH(500μL)，并在45℃下加热过夜。然后用饱和NaHCO3冲洗反应混合物，EtOAc萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到预期的产物。LCMS-ESI+：C31H32ClN3O2S的分析计算值：546.2(M+H+)；实测值：546.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙醇(11mg，0.020mmol)的湿乙腈(0.75w％H2O，1mL)溶液中，于0℃下以0.5小时加入H5IO6/CrO3储备液(0.439M的湿乙腈中，400μL)。过滤反应混合物，并通过通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S的分析 计算值：560.2(M+H+)；实测值：560.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05(s，1H)，7.88(d，J＝3.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.59-7.51(m，5H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，2.61(s，3H)，2.45(s，3H)，0.97(S，9H)。
实施例31.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(121)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(12mg，0.022mmol)的DMF溶液(5mL)中加入碳酸铯(11mg，0.033mmol)。反应溶液在室温下搅拌5分钟，加入碘甲烷(4.7mg，0.033mmol)。反应溶液搅拌30分钟，用水淬灭。去除挥发成分，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水冲洗有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到粗产品，通过色谱柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C30H30ClN3O3S的分析计算值：548.17(M+H+)；实测值：548.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) -5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(4mg，0.0073mmol)的THF/CH3OH(0.5mL/0.5mL)溶液中加入2NNaOH(37uL，0.073mmol)。反应混合物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期的产物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.16(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.88(d，J＝1Hz，1H)，8.51(d，J＝1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.21(s，1H)，5.26(s，1H)，3.83(s，3H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例32.(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(122)的制备
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-苯腈)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶 -4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(19.7mg，0.034mmol)、3-苯腈硼酸(6.1mg，0.041mmol)、Pd(PPh3)4和K2CO3(14.3mg，0.103mmol)置于一个微波管中，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。在此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(0.4mL)和脱气的水(0.1mL)。反应混合物在110℃下加热1.5小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化(正己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到产物。LCMS-ESI+：C37H37ClN3O3S的分析计算值：638.2(M+H+)；实测值：637.9(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-苯腈)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(17.2mg，0.027mmol)的DMF溶液(0.5mL)中加入氯化铵(7.2mg，0.135mmol)和叠氮化钠(9.4mg，0.144mmol)。反应混合物在120℃下加热6小时，然后冷却。将原始反应混合物通过硅胶塞(正己烷/乙酸乙酯洗脱)以去除DMF和盐，浓缩，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C37H38ClN6O3S的分析计算值：681.2(M+H+)；实测值：680.9(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇的制备：在来自于前述反应的(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯粗产品(假设0.027mmol)的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液中加入NaOH(0.4mL2N溶液)。反应混合物在40℃下加热2小时，冷却，用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C32H30ClN6O2S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.0(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在来自于前述反应的(S)-2-(2-(2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙醇粗产品(假设0.023mmol)的25％水/乙腈(0.75mL)溶液中于室温下按顺序加入CrO3/H5IO6储备液(0.27mL，0.439M溶液)和CrO3(3.5mg，0.035mmol)。反应搅拌2小时，过滤，并通过反相HPLC进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(dd，J＝5.2，0.6Hz，1H)，8.80–8.77(m，1H)，8.58(s，1H)，8.37–8.31(m，1H)，8.19–8.14(m，1H)，8.01(dd， J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.73–7.68(m，1H)，7.65–7.59(m，3H)，5.29(s，1H)，2.65(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H28ClN6O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：610.9(M+H+)。
实施例33.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(123)的制备。
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮的制备：在5-溴-1-甲基-1H-吲唑(76mg，0.36mmol)的1,4-二氧六环溶液(5mL)中加入四氢嘧啶-2(1H)-酮(Aldrich，216mg，2.16mmol)，随后加入Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.06mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)。反应混合物用氮气脱气并在100℃下加热16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，水和盐水冲洗，Na2SO4干燥并过滤。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化，得到1-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C12H14N4O的分析计算值：231.2(M+H+)；实测值：231.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(27mg，0.05mmol)的1,4-二氧六环(1.5mL)溶液中加入1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(23mg，0.1mmol)，随后加入Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg，0.02mmol)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)。反应混合物用氮气脱气并在100℃下加热16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，水和盐水冲洗，Na2SO4干燥并过滤。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯。LCMS-ESI+：C37H42ClN5O4S的分析计算值：688.3(M+H+)；实测值：688.4(M+H+)。
(S)-1-(6-(1-叔丁氧基-2-羟乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(20mg)的THF/MeOH(1mL/1mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(1mL，1N，1mmol)。混合物在50℃下加热12小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥并过滤。浓缩得到(S)-1-(6-(1-叔丁氧基-2-羟乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C32H34ClN5O3S的分析计算值：604.2(M+H+)；实测值：604.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：根据WO99/52850通过在湿乙腈(0.75％H2O，114mL)中溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)来制备高碘酸/三氧化铬储备液。在0℃的(S)-1-(6-(1-叔丁氧基-2-羟乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(16mg)的湿乙腈(1.0mL，0.75％H2O)溶液中加入0℃的上述储备液(0.6mL)。过滤并通过反相HPLC进行纯化，得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基) 乙酸。LCMS-ESI+：C32H32ClN5O4S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.3(M+H+)，615.8(M+H+)；1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47(m，3H)，7.37(m，1H)，5.20(s，1H)，4.40(m，2H)，4.07(s，3H)，3.85(m，2H)，2.55(s，3H)，2.34(m，2H)，0.94(s，9H)。
实施例34.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(124)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(1.3mg)以与化合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方式进行制备，但使用咪唑烷-2-酮代替四氢嘧啶-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C31H30ClN5O4S的分析计算值：604.2(M+H+)；实测值：604.2(M+H+)；1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.82(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60-7.48(m，5H)，7.42(m，1H)，5.21(s，1H)，4.33(m，1H)，4.22(m，2H)，4.06(s，3H)，3.64(m，1H)，2.55(s，3H)，0.969(s，9H)。
实施例35.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(125)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：向(S)-2-(2-氨基-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(40mg，0.1mmol)的乙腈溶液(1mL)中加入2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃(26μL，0.2mmol)，随后加入盐酸(0.2N，0.8mL，0.16mmol)。混合物搅拌24小时，用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离有机层，用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥并过滤。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯。LCMS-ESI+：C25H25ClN2O4S的分析计算值：485.1(M+H+)；实测值：485.2(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4- 氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(12mg，0.025mmol)的1,4-二氧六环/水(0.5mL/50μL)溶液中加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(8mg，0.050mmol)，随后加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(1mg)、BINAP(5mg)和碳酸钾溶液(2N，6μL)。混合物用氮气清洗并在80℃下加热24小时。混合物用EtOAc稀释，水和盐水冲洗，硫酸钠干燥并过滤。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化，得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯。LCMS-ESI+：C33H33ClN4O4S的分析计算值：617.2(M+H+)；实测值：617.2(M+H+)。
4-(6-((S)-叔丁氧基(羧基)甲基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酸的制备：在(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(5mg)的THF/MeOH(0.5mL/0.5mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(1.0N，0.5mL)。混合物在25℃下搅拌2小时并在50℃下加热16小时。冷却混合物并用0.1N盐酸中和至pH＝5。冻干反应混合物，其不需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS-ESI+：C32H33ClN4O5S的分析计算值：621.2(M+H+)；实测值：621.2(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在4-(6-((S)-叔丁氧基(羧基)甲基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酸的DMF溶液(1mL)中加入二异丙基乙胺(86μL)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg)。混合物搅拌2小时并通过反相HPLC进行纯化，得到中间体(6mg)。将该中间体溶解于吡啶(1mL)中，并加入水(1mL)和1-羟基苯并三唑水合物(1mg)。混合物在100℃下加热48小时。浓缩并通过反相HPLC进行纯化，得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H31ClN4O4S的分析计算值：603.2(M+H+)；实测值：603.4(M+H+)；1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ7.97(m，1H)，7.74(m，1H)，7.60-7.47(m，7H)，5.22(s，1H)，4.68(m，1H)，4.19(m，1H)，4.06(m，3H)，4.0(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.55(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例36.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(126)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(46.1mg，0.095mmol)的THF(2mL)溶液中加入3-苯基吡咯烷(16.9mg，0.115mmol)和二乙基丙胺(24.8 L，0.143mmol)。所获反应混合物在50℃下加热16小时，然后蒸发至干。残余物通过硅胶层析(4g“金”ISCO柱；0-60％EtOAc/正己烷)进行纯化，得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯。LCMS-ESI+：C31H34ClN2O3S的分析计算值：548.2550.2(M+H+)；实测值：549.3，551.3(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-phenyl吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(29.3mg，0.653mmol)的CH3OH(1mL)溶液中加入NaOH(1N，1mL，1mmol)，所获反应物在50C下加热10小时。将混合物酸化至pH3并蒸发至小体积，残余物在CH2Cl2和盐水之间分配。分离有机层，干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过TLC(50％EtOAc/正己烷)进行纯化，得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C30H32ClN2O3S的分析计算值：534.2，536.2(M+H+)；实测值：535.2，537.2(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.63(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.49-7.52 (m，3H)，7.30-7.34(m，5H)，7.24(m，1H)，5.13(s，1H)，3.94(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52-3.63(m，4H)，2.48(s，3H)，2.46(m，1H)，2.20(m，1H)，0.94(s，9H)。
实施例37.6-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(127)溶液中。
6-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(120mg，0.566mmol)和3-溴苯基硼酸(136mg，0.679mmol)的脱气1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)溶液中加入K2CO3(391mg，2.83mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.028mmol)。反应混合物在90℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产品，通过层析柱对其进行纯化，得到预期的产物。LCMS-ESI+：C13H10BrN3的分析计算值：288.01(M+H+)；实测值：288.2(M+H+)。
实施例38.方法H中用来合成锡烷中间体的代表性方法。1-甲基-5-(4-(三丁基锡)嘧啶-2-基)-1H-吲唑(128)的制备。
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：将2-氯-4-甲氧基嘧啶(100.0mg，0.69mmol)、1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(133.9mg，0.76mmol)、Pd(PPh3)4(79.9mg，0.069mmol)和K2CO3(286.8mg，2.075mmol)装入一个微波管中，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的甲苯(2.5mL)和DMF(0.28mL)。反应混合物在185℃下微波加热30分钟，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化(正己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.56(dd，J＝8.9，1.3Hz，1H)，8.52(d，J＝5.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，6.64(d，J＝5.8Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.12(s，3H)。LCMS-ESI+：C13H13N4O的分析计算值：241.1(M+H+)；实测值：241.2(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-醇的制备：将5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(30.2mg，0.126mmol)混悬于盐酸(1.25mL，2N溶液)中并在85℃下加热14小时，冷却，通过滴加NaOH(2N溶液)进行中和。混合物用1：1氯仿/异丙醇萃取六次，合并的有机层通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产品，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C12H11N4O的分析计算值：227.1(M+H+)；实测值：227.2(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备：在2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-ol(41.5mg，0.183mmol)粗产品的DCM(2.0mL)溶液中加入三乙胺 (0.15mL，1.101mmol)，随后在-78℃下加入三氟甲磺酸酐(91.3μL，0.550mmol)。反应混合物搅拌16小时，在此期间可缓慢加热至室温，然后浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化(正己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.49(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝5.4Hz，1H)，4.13(s，3H)。LCMS-ESI+：C13H10F3N4O3S的分析计算值：359.0(M+H+)；实测值：359.1(M+H+)。
1-甲基-5-(4-(三丁基锡)嘧啶-2-基)-1H-吲唑的制备：将2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(43.4mg，0.121mmol)、Pd(PPh3)4(7.0mg，0.006mmol)和氯化锂(25.6mg，0.604mmol)装入一个微波管中，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的甲苯(2.0mL)和双(三丁基锡)(61μL，0.121mmol)。反应混合物在110℃下加热16小时，冷却，用水淬灭，乙酸乙酯稀释。去除水层并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化(正己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到产物。LCMS-ESI+：C24H37N4Sn的分析计算值：501.2(M+H+)；实测值：501.3(M+H+)。
实施例39.下表中的化合物通过标注的通常方法进行制备(方法B(实施例14)、方法C(实施例15)、方法D(实施例16)、方法E(实施例17)、方法F(实施例18)、方法G(实施例19)、方法H(实施例20)、方法I(实施例21)和方法J(实施例22))。
实施例40.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(171)的制备。
(E)-2-(2-溴-5-甲基-7-氧代-4,5-二氢苯并[d]噻唑-6(7H)-亚基)乙酸乙酯的制备：在一个3.0L圆底烧瓶中装入2-溴-5-甲基-5,6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(75.0g，305mmol，1.00当量)、无水THF(750mL)和50％w/v乙醛酸乙酯的甲苯溶液(211mL，1.07mol，3.50当量)。所获溶液放置在水浴中。以1分钟时间稳定加入固体叔丁醇锂(48.9g，610mmol，2.0当量)。将反应加盖并搅拌4.5小时。TLC(20％EtOAc/80％正己烷表明2-溴-5-甲基-5,6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮全部耗尽)。迅速加入饱和NH4Cl水溶液(750mL)。反应搅拌15分钟。加入H2O(250mL)。固体绝大部分溶解。以5分钟时间加入1.0MHCl水溶液(180mL)。短时间后水层的pH为～3.5。收集有机相，用EtOAc(2x375mL)萃取水层。用盐水(500mL)冲洗合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在50-60℃水浴温度和10mmHg真空下浓缩至最小体积。加入DCM(40mL)。通过重力装载将所获溶液转移至CombiflashXL固体上样小柱中。固体小柱与一个1.5kg CombiflashXL硅胶柱组装在一起，用正己烷平衡。使用以下梯度洗脱顺序：[100％正己烷(5倍柱体积，等度)→10％EtOAc/90％正己烷(10倍柱体积，线性梯度)→10％EtOAc/90％正己烷(7倍柱体积，等度))→100％EtOAc(8倍柱体积，等度)]。合并含有产物的组分，浓缩，在高真空下干燥以得到预期产物。LCMS-ESI+C12H12BrNO3S的分析计算值：330.0和332.0(M+H+)；实测值：330.0和332.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.77(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.30-4.21(m，2H)，3.23(dd，J＝17.6，5.8Hz，1H)，3.07(d，J＝5.8Hz，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)。
(E)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-7-羟基-5-甲基-4,5-二氢苯并[d]噻唑-6(7H)-亚基)乙酸乙酯的制备：在一个配有机械搅拌器、加料漏斗和氮气入口的的3升烧瓶中装入(E)-2-(2-溴-5-甲基-7-氧代-4,5-二氢苯并[d]噻唑-6(7H)-亚基)乙酸乙酯(24.1g，73mmol，1.0当量)，然后用THF(800mL)稀释。在所获溶液中加入0.6MLaCl3·2LiCl(243mL，146mmol，2.0当量)，然后在干冰丙酮浴的帮助下将反应混合物冷却至-65℃。然后在加料漏斗中加入1.0M4-氯苯基溴化镁(146mL，146mmol，2.0当量)，然后以25分钟时间缓慢加入至反应混合物中。加料结束时，TLC分析表明起始原料全部耗尽(以20％EtOAc/正己烷进行的起始原料TLC的Rf＝0.50；以20％EtOAc/正己烷进行的产物TLC的Rf＝0.38)，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应，然后用EtOAc(1L)和H2O(1.5L)稀释。去除冷却浴，在搅拌下将混合物加热至室温。分离两层，用EtOAc(1L)冲洗水相提取物。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，通过小硅胶塞以EtOAc洗脱进行过滤，然后真空浓缩。所获粗残余物使用一个330gRediSep正相硅胶小柱(EtOAc/正己烷，5％→15％在CombiFlash系统上进行层析，以得到预期产物。TLC(20％EtOAc/正己烷)Rf＝0.38；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，5.62(s，1H)，4.57–4.40(m，1H)，4.22–4.04(m，2H)，3.03(qd，J＝16.6，3.8Hz，2H)，2.61(brs，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个1L回收烧瓶中将多聚磷酸(PPA)(140g)和THF(210mL)加热至75℃。通过加料漏斗以2分钟时间将(E)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-7-羟基-5-甲基-4,5-二氢苯并[d]噻唑-6(7H)-亚基)乙酸乙酯(31.0g，70.0mmol)加入至THF(70mL)中。用THF(20mL)润洗漏斗。反应混合物在80℃下加热2.5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入至1MK2HPO4(1.5L)溶液中，随后加入EtOAc(700mL)。分离两层，用盐水(500mL)冲 洗有机层。干燥有机层，过滤，并真空浓缩以得到预期产物，该产物不需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.29(d，2H，J＝8Hz)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，3.57(s，2H)，2.45(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7Hz)。
2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在-78℃下以5分钟时间向2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15.4g，36.4mmol)的THF(146mL)溶液中加入KHMDS溶液(1M于THF中，43.6mmol，43.6mL)。30分钟后，加入3-苯基-2-(苯磺酰基)-1,2-哑嗪(11.4g，43.6mmol)的THF溶液(29mL)。1小时后，加入NH4Cl饱和溶液(200mL)。将反应混合物加热至室温。分离两层，用EtOAc萃取水层。干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，不需进一步纯化即可使用。
在上述残余物中加入CH2Cl2(240mL)，随后加入Dess-Martin高碘烷(16.9g，40.0mmol)。2小时后，加入Na2S2O3饱和溶液(150mL)和NaHCO3饱和溶液(150mL)和水(100mL)。混合物在室温下搅拌2小时。分离两层，用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。加入正己烷/EtOAc(9：1)混合物。过滤混合物，再用正己烷/EtOAc(9：1)冲洗固体，浓缩滤液。油状粗产品通过柱层析(5％-10％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到预期产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，3.91(q，2H，J＝7Hz)，2.52(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7Hz)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：
催化剂的制备：在一个25mL烧瓶中装入二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(94mg，0.15mmol，1.0当量)和配体N-((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)-4-硝基苯磺酰胺(153mg，0.39mmol，2.6当量)并用橡胶隔膜密封。用氩气吹扫烧瓶，随后加入ACN(1.5mL)和NEt3(0.15mL)并装配另一个隔膜。所获红色溶液在氩气下于室温搅拌至少45分钟，但不超过6小时，生成不均匀的橙色混悬液。
在一个100mL烧瓶中装入2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.4g，5.5mmol，1.0当量)并用橡胶隔膜密封。用氩气吹扫烧瓶并向其中加入ACN(11mL)和NEt3(1.9mL，13.6mmol，2.5当量)，开始搅拌。将该溶液冷却至0℃，然后加入HCO2H(0.63mL，16.7mmol，3.0当量)。加入完成时，将溶液冷却回0℃。然后通过一个多孔气体分散装置将氩气吹入溶液中。在0℃下于搅拌 时向该溶液中加入根据上述催化剂制备部分的方法制备好的催化剂溶液(0.5mL，0.05当量)。溶液在0℃下搅拌，同时向溶液中吹入氩气，直至TLC显示起始原料完全耗尽(10-18小时)。反应用H2O淬灭，然后用EtOAc稀释并加热至室温。分离两层，再用H2O冲洗一次有机提取物。然后用Na2SO4干燥有机提取物，通过一个硅胶小垫以EtOAc洗脱来进行过滤，真空浓缩。所获粗残余物在CombiFlash系统上使用80gRediSep正相硅胶小柱(EtOAc/正己烷，5％→20％)进行层析，以得到预期产物。TLC(20％EtOAc/正己烷)Rf＝0.27；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.53–7.43(m，2H)，7.37(m，2H)，5.23(d，J＝2.2Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.29(d，J＝2.2Hz，1H)，2.48(d，J＝0.5Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯的另一种制备：将2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(10.60g，25.0mmol)的PhMe(100mL)溶液冷却至–30℃。加入(R)-Me-CBS催化剂(1.39g，5.00mmol)，随后立即加入蒸馏的儿茶酚硼烷(4.00mL，37.5mmol)。1.2小时后，再加入(R)-Me-CBS催化剂(1.39g，5.00mmol)。再经过1小时，再次加入(R)-Me-CBS催化剂(700mg，2.50mmol)。30分钟后，用EtOAc(30mL)淬灭反应。加入饱和NaHCO3(50mL)水溶液，将反应物加热至23℃，再搅拌30分钟。收集有机相，用饱和NaHCO3(1x)，干燥(MgSO4)水溶液冲洗，过滤，浓缩。加入苯，所得溶液通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C18H15BrClNO3S的分析计算值：440.0，442.0，440.0(M+H+)；实测值：440.2，442.1，444.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(s，1H)，7.54–7.43(m，2H)，7.42–7.32(m，2H)，5.23(s，1H)，4.31–4.12(m，2H)，2.47(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：将(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(7.20g，16.9mmol)的无水t-BuOAc(100mL)混悬液在冰浴中冷却至0℃。以5分钟时间滴加70％w/vHClO4水溶液(293μL，3.4mmol)。将反应物加热至23℃，然后搅拌2.3小时。此时，将反应物转移至一个加料漏斗中。以39分钟时间将反应物加入至23℃的饱和NaHCO3水溶液(400mL)。加料完毕后，继续搅拌反应物15分钟。所获体系用EtOAc(2x150mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。仍留有一些残余的t-BuOAc。加入正己烷(200mL)，再一次浓缩此悬浮液。用苯处理所获残余物(应当没有t-BuOAc)并将其上样至330g“金”ISCO硅胶柱。使用以下梯度洗脱顺序： [100％正己烷(5倍柱体积，等度)→10％EtOAc/90％正己烷(5倍柱体积，线性梯度→10％EtOAc/90％正己烷(5倍柱体积，等度((S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯洗脱))→100％EtOAc(10倍柱体积，等度，(未反应的(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯洗脱))]。合并含有产物的组分，浓缩，与Et2O(100mL)共蒸发以得到预期产物。LCMS-ESI+C22H23BrClNO3S的分析计算值：496.0、498.0和500.0(M+H+)；实测值：496.2、498.2和500.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.48(m，3H)，7.37(m，1H)，5.12(s，1H)，4.20(m，2H)，2.57(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7Hz)，0.96(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(858mg，1.733mmol)和2-氯吡啶-4-硼酸(327mg，2.080mmol)的二氧六环溶液(14.6mL)中加入Pd(PPh3)4(160mg，0.139mmol)和2NK2CO3(3.6mL，7.280mmol)。反应用N2脱气5分钟然后在90℃下加热6小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐酸萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H27Cl2N2O3S的分析计算值：529.1；实测值：529.2。
实施例41.(S)-2-叔丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(172)的制备。
2-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-7-醇的制备：在80℃下以30分钟时间向2-溴-5-甲基-5,6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮(17.5g，71.24mmol)的乙酸溶液(142mL)中滴加溴(3.30mL，64.12mmol)。反应混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，通过过滤收集所获固体。滤饼在二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，于0℃下以2.5小时的时间滴加至1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(19.5mL，130mmol)的二氯甲烷溶液(1.5L)中。反应混合物搅拌30分钟，用1NHCl淬灭并搅拌5分钟。有机层用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过CombiFlash(220g，5-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到不纯的产物。自热EtOAc/正己烷中重结晶以得到纯产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H)，6.65(s，1H)，2.44(s，3H)。
2-(2-氯-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在0℃下向2-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-7-醇(2.48g，10.16mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入三乙胺(1.42mL，10.16mmol)以得到澄清溶液。缓慢加入氯化钛(IV)(1.0M于CH2Cl2 中，10.67mL，10.67mmol)以得到橙色反应混合物，将其搅拌30分钟。以2分钟时间加入裂化乙醛酸乙酯(1.04g，10.16mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物用罗谢尔盐(Rochelle’ssalt)淬灭并在室温下搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，用CH2Cl2(2x)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过CombiFlash(40g，0-30％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到2-(2-溴-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯污染的产物。LCMS-ESI+：C12H13ClNO3S的分析计算值：302.8(M+H+)；实测值：302.1(M+H+)。
2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在-78℃下向2-(2-氯-7-羟基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(1.006g，3.33mmol)的CH2Cl2(33mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.846mL，7.33mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后以15分钟时间加入三氟甲磺酸酐(0.616mL，3.66mmol)。反应物搅拌1小时，然后加入更多三氟甲磺酸酐(0.062mL，3.66mmol)，继续反应30分钟。用眼熟淬灭反应混合物，搅拌5分钟，用CH2Cl2稀释，1NHCl/盐水冲洗。有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可用于下一步反应。
将以上残余物溶解于CH2Cl2(33mL)，冷却至0℃，分批加入Dess-Martin高碘烷(2.54g，5.99mmol)。搅拌2小时后，加入更多Dess-Martin高碘烷(0.25g，5.99mmol)。1小时后，用Na2S2O3溶液淬灭反应并搅拌30分钟。用CH2Cl2稀释混合物，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-20％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯污染的产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
(S)-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：以15分钟时间向2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.6621g，1.53mmol)和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.098g，0.35mmol)的甲苯溶液(6mL)中加入蒸馏的儿茶酚硼烷(0.254g，2.39mmol)的甲苯溶液(1mL)，然后搅拌45分钟。反应用饱和碳酸钠溶液淬灭，并在室温下搅拌15分钟。用EtOAc萃取产物，并用饱和碳酸钠(3x)、盐水冲洗有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过CombiFlash(0-25％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到(S)-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯污染的产物。LCMS-ESI+：C13H12ClF3NO6S2的分析计算值：434.0(M+H+)；实测值：433.9(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(0.5691g，1.31mmol)的乙酸叔丁酯溶液(65mL)中加入70％高氯酸(65μL，1.57mmol)。反应混合物搅拌1.5小时，用固体碳酸氢钠淬灭。小心加入饱和碳酸氢钠溶液直至呈碱性，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-15％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯污染的产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，5.59(s，1H)，4.4–4.1(m，2H)，2.55(s，3H)，1.20(s，9H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例42.(方法K)：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(173)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(174)的制备。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯通过与方法C中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5'-甲氧基-2,3'-联吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(32mg，0.052mmol)的DMF溶液(1mL)中加入Cs2CO3(34mg，0.104 mmol)、碘乙烷(5μL，0.062mmol)。反应物在室温下进行反应。反应结束后，反应混合物用水冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％的EtOAc正己烷溶液洗脱以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S的分析计算值：639.2(M+H+)；实测值：639.4；还分离得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S的分析计算值：639.2(M+H+)；实测值：639.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.74(s，2.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09-8.03(M，2H)，7.94(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.61-7.59(m，3H)，5.28(s，1H)，4.53-4.48(m，2H)，2.63(s，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50(d，1H)，8.41-8.40(m，2H)，7.99-7.91(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.60-7.58(m，3H)，5.27(s，1H)，4.53-4.50(m，2H)，2.62(s，3H)，1.62(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(s，9H)。
实施例43.方法L：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(175)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(30mg，0.049mmol)的二氯乙烷溶液(1mL)中加入Cu(OAc)2(9mg，0.049mmol)、2-2’-联吡啶基(7.7mg，0.049mmol)、环丙基硼酸(8.4mg，0.1mmol)、Na2CO3(10.4mg，0.1mmol)。反应混合物在70℃于空气下加热3小时。反应混合物用水冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥、过滤、浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C37H35ClN4O3S的分析计算值：651.2(M+H+)；实测值：651.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：623.2(M+H+)；实测值：623.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.73(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.93-7.92(m，2H)，7.82(d，J＝4.6Hz，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61-7.60(m，3H)，5.28(s，1H)，3.67-3.72 (m，1H)，2..63(s，3H)，1.23-1.20(m，4H)，0.98(s，9H)。
实施例44.方法M：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(176)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(177)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(20mg，0.0327mmol)的DMF溶液(1mL)中加入Cs2CO3(53mg，0.163mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(4μL，0.039mmol)。反应混合物在60℃下加热过夜。然后加入更多2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(6μL，0.058mmol)并在60℃下加热1天。反应混合物用水冲 洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-50％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C35H31ClF2N4O3S的分析计算值：661.2(M+H+)；实测值：661.2；和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C35H31ClF2N4O3S的分析计算值：661.2(M+H+)；实测值：661.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C33H27ClF2N4O3S的分析计算值：633.2(M+H+)；实测值：633.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.77(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96-7.60(m，8H)，5.28(s，1H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。19FNMR(400MHz，CD3OD)δ：-97.70(dmJ＝27.8Hz，2F)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C33H27ClF2N4O3S的分析计算值：633.2(M+H+)；实测值：633.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.83(S。1H)，8.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.54(d，J＝0.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.08-7.84(m，5H)，7.71-7.60(m，4H)，5.28(s，1H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。19FNMR(400MHz，CD3OD)δ：-97.17(d，J＝31.6Hz，2F)。
实施例45.方法N：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(178)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(40mg，0.065mmol)的CS2溶液(1.5mL)中加入1-三氟甲基-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂茂环(64mg，0.195mmol)、双(三氟甲烷)磺酰亚胺(27mg，0.0975mmol)。反应混合物于一个密封的微波管中在60℃下加热1天。反应混合物用饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-50％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C35H30ClF3N4O3S的分析计算值：679.2(M+H+)；实测值：679.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C33H26ClF2N4O3S的分析计算值：651.1(M+H+)；实测值：651.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.96(s，1H)，8.77(d，J＝2.6Hz，1H)，8.50(s，2H)，8.20-8.17(m，1H)，7.93-7.92 (m，2H)，7.85-7.65(m，2H)，7.61(s，3H)，5.28(s，1H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。19FNMR(400MHz，CD3OD)δ：-62.05(s，3F)。
实施例46.方法O：(S)-2-(2-(2-(1-(氮杂啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(179)的制备。
(S)-3-(5-(4-(6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)氮杂啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(110mg，0.18mmol)的DMF溶液(3mL)中加入Cs2CO3(117mg，0.36mmol)和1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷(76mg，0.27mmol)。反应混合物在60℃下加热过夜。反应混合物用饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-60％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C42H44ClN5O5S的分析计算值：766.3(M+H+)；实测值：766.3。
(S)-2-(2-(2-(1-(氮杂啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在(S)-3-(5-(4-(6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)氮杂啶-1-羧酸叔丁酯(54mg，0.070mmol)的异丙醇溶液(3mL)中加入 HCl的二氧六环溶液(3mL，4N于二氧六环中)。反应混合物在室温下搅拌。反应结束后，反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3冲洗，再用EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥、过滤、浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C37H36ClN5O3S的分析计算值：666.2(M+H+)；实测值：666.3。
(S)-2-(2-(2-(1-(氮杂啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：(S)-2-(2-(2-(1-(氮杂啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C35H32ClN5O3S的分析计算值：638.2(M+H+)；实测值：638.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.75(d，J＝2.6Hz)，8.50(s，2H)，8.37(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.61(m，3H)，5.92-5.88(m，1H)，5.28(s，1H)，4.67(d，J＝3.8Hz，4H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例47.方法P：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(180)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：向一个微波管中的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(48mg，0.091mmol)溶液加入1-甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(47mg， 0.111mmol)、碘化铜(I)(9mg，0.045mmol)、氯化锂(11mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.009mmol)。反应混合物在120℃下加热4小时。然后用饱和NaHCO3冲洗混合物，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱进行纯化，以0-60％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C34H32ClN5O3S的分析计算值：626.2(M+H+)；实测值：626.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C32H28ClN5O3S的分析计算值：598.2(M+H+)；实测值：598.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.77(s，1H)，8.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.32(d，J＝4.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.52-7.19(m，3H)，5.19(s，1H)，3.98(s，3H)，2.52(s，3H)，0.89(s，9H)。
实施例48.方法Q：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸(181)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(47mg，0.083mmol)的DMF(1mL)、吡啶(0.5mL)溶液中加入N-甲基-4-溴哌啶(26mg，0.146mmol)。反应物在85℃下搅拌过夜。然后加入Cs2CO3(54mg)，将温度升至100℃并搅拌过夜。加入更多N-甲基-4-溴哌啶(50mg0.28mmol)，将混合物在100℃下加热2天。加入水以淬灭反应，EtOAc萃取、MgSO4干燥、过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，首先以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯，然后换为0-20％MeOH的DCM溶液以洗脱产物。LCMS-ESI+：C36H41ClN4O4S的分析计算值：661.2(M+H+)；实测值：661.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸通过与方法D中制备(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的方法相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O4S的分析计算 值：633.2(M+H+)；实测值：633.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.84(s，1H)，7.5-7.70(m，2H)，7.60-7.57(m，1H)，7.51-7.49(m，3H)，7.17(d，J＝4.2Hz)，5.15(s，1H)，4.56-4.53(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.34(s，3H)，3.19-3.15(m，2H)，2.86(s，3H)，2.75-2.72(m，2H)，2.51(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)，0.88(s，9H)。
实施例49.方法U：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(182)的制备。
3-溴-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮的制备：在3-溴-2-羟基吡啶(600mg，3.448mmol)的无水DMF溶液(4.0mL)中加入5-溴-1-甲基-1H-吲唑(1455mg，6.896mmol)、CuI(394mg，2.069mmol)、反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.09mL，6.896mmol)和K2CO3(1191mg，8.621mmol)。将反应混合物加热至110℃，持续15分钟。反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物的TFA盐(135mg，16％)。然后用EtOAc稀释该产物，饱和NaHCO3、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到预期产物的游离碱。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H11BrN3O的分析计算值：304.0；实测值：304.2。
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基硼酸的制备：将3-溴-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(87mg，0.287mmol)和硼酸三甲酯(137μL，1.234mmol)的无水THF溶液(5.0mL)搅拌并冷置(-78℃)，以10分钟时间向其中加入n-BuLi(2.5M于正己烷中，0.71mL)。加入水以淬灭反应，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C13H13BN3O3的分析计算值：270.1；实测值：270.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基特戊酸乙酯(20.8mg，0.039mmol)和1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基硼酸(22.2mg，0.082mmol)的DME(0.6mL)和EtOH(0.6mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(2.0mg，0.002mmol)和2NK2CO3(58μL，0.116mmol)。反应物用N2脱气5分钟，然后微波加热至100℃并持续1小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，饱和NaHCO3、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C38H40ClN4O4S的分析计算值：683.3；实测值：683.4。
(S)-3-(6-(1-叔丁氧基-2-羟乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮的制备：在搅拌下向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)特戊酸乙酯(15.0mg，0.022mmol)的THF(1.0mL)和甲醇(0.6mL)溶液加入1NNaOH溶液(0.4mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥、过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H32ClN4O3S 的分析计算值：599.2；实测值：599.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在0℃下以40分钟时间向(S)-3-(6-(1-叔丁氧基-2-羟乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(7.0mg，0.012mmol)的湿乙腈溶液(0.75w％H2O，0.8mL)中加入H5IO6/CrO3储备液(0.439M于湿乙腈中，0.6mL)。过滤反应混合物并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H30ClN4O4S的分析计算值：613.2；实测值：613.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.89(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69–7.63(m，2H)，7.54–7.43(m，4H)，6.68(t，J＝6.8Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.12(s，3H)，2.62(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例50.方法V：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(183)的制备。
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备：5-溴-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，0.830mmol)、联硼酸频哪醇酯(253mg，0.996mmol)和醋酸钾(244mg，2.490mmol)的二氧六环(8.2mL)溶液用N2脱气5分钟，然后用Pd(dppf)Cl2·DCM(34mg，0.041mmol)处理。所获混合物在90℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H22BN2O3的分析计算值：289.2；实测值：289.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 吡啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(26.0mg，0.046mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(20.0mg，0.069mmol)和K3PO4(29.2mg，0.138mmol)的二氧六环(1.0mL)和H2O(0.1mL)溶液脱气5分钟，用PdCl2(dppf)(5.0mg，0.007mmol)处理。所获混合物在100℃下加热8分钟。反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H32F3N4O7S2的分析计算值：693.2；实测值：693.1。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15.3mg，0.022mmol)、4-氯苯基硼酸(4.0mg，0.026mmol)和K2CO3(9.0mg，0.066mmol)的DME(0.5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(2.0mg，1.73x10-3mmol)。反应物用N2脱气5分钟并在120℃下加热6小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C36H36ClN4O4S的分析计算值：655.2；实测值：655.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(7.0mg，0.011mmol)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液，向其中加入1NNaOH溶液(0.5mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C34H32ClN4O4S的[M+H]+计算值：627.2；实测值：627.3。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝6.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.98(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71–7.68(m，1H)，7.62–7.58(m，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，1H)，3.47(s，3H)，3.42(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例51.方法W：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-3,4- 二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(184)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(858mg，1.73mmol)和2-氯吡啶-4-硼酸(327mg，2.08mmol)的二氧六环溶液(14.6mL)中加入Pd(PPh3)4(160mg，0.139mmol)和2NK2CO3(3.6mL，7.28mmol)。反应物用N2脱气5分钟然后在90℃下加热6小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐酸萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C27H27Cl2N2O3S的[M+H]+计算值：529.1；实测值：529.2。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(32.0mg，0.061mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(20.0mg，0.073mmol)的二氧六环溶液(0.5mL)中加入Pd(PPh3)4(3.5mg，0.003mmol)和2NK2CO3(127μL，0.255mmol)。反应物用N2脱气5分钟然后在100℃下加热10小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐酸萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C34H32ClN4O5S的[M+H]+分析计算值：643.2；实测值：643.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(17.1mg，0.027mmol)的THF(1.1mL)和甲醇(1.1mL)溶液中加入1NNaOH溶液(0.8mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：C32H28ClN4O5S的[M+H]+计算值：615.2；实测值：615.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.71–7.68(m，1H)，7.62–7.59(m，3H)，5.28(s，1H)，4.72(s，2H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例52.方法Y：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-氧代-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(186)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-氧代-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(26.0mg，0.049mmol)的无水THF溶液(0.6mL)中加入2,6-萘啶-1(2H)-酮(11.0mg，0.074mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(4.0mg，0.006mmol)、Cs2CO3(27.0mg，0.084mmol)和Pd2(dba)3(2.0mg，0.002mmol)。反应物用N2脱气5分钟然后在100℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-90％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C35H32ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：639.2；实测值：639.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-氧代-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-氧代-2,6-萘啶-2(1H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15.5mg，0.024mmol)的吡啶溶液(0.8mL)中加入LiI(100mg，过量)。反应混合物在170℃下微波加热90分钟。混合物真空浓缩，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C33H28ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：611.2；实测值：611.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.81 (d，J＝6.0Hz，1H)，8.75–8.71(m，2H)，8.60(s，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53–7.48(m，3H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(s，1H)，2.59(s，3H)，1.00(s，9H)。
实施例53.方法Z：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-氧代-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(187)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-氧代-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(27.0mg，0.051mmol)、1,7-萘啶-8(7H)-酮(22.4mg，0.153mmol)和Cs2CO3(66.5mg，0.204mmol)的无水DMF(1.0mL)混悬液在150℃下微波加热50分钟。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-90％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C35H32ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：639.2；实测值：639.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-氧代-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(8-氧代-1,7-萘啶-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(7.9 mg，0.012mmol)的吡啶(0.6mL)溶液中加入LiI(75mg，过量)。反应混合物在170℃下微波加热90分钟。混合物真空浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C33H28ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：611.2；实测值：611.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝2.8Hz，1H)，8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99–7.92(m，3H)，7.76–7.69(m，2H)，7.55–7.49(m，3H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(s，1H)，2.58(s，3H)，1.01(s，9H)。
实施例54.方法AA：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(188)的制备。
6-溴-1,2-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮的制备：在6-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮(300mg，1.41mmol)的1NNaOH(4.2mL)溶液中加入硫酸二甲酯(0.4mL，4.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C9H10BrN2O的[M+H]+分析计算值：241.0；实测值：241.2。
1,2-二甲基-6-(三丁基锡)-1H-吲唑-3(2H)-酮的制备：在6-溴-1,2-二甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(51.0mg，0.212mmol)和双(三丁基锡)(0.12mL，0.319mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(17.0mg，0.015mmol)。反应物用N2脱气5分钟，然后在100℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，KF溶液处理，并在室温下搅拌1小时。有机层用H2O、盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C21H37N2Osn的[M+H]+分析计算值：453.2；实测值：453.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(32.0mg，0.061mmol)和1,2-二甲基-6-(三丁基锡)-1H-吲唑-3(2H)-酮(33.0mg，0.073mmol)的二氧六环(0.8mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(4.0mg，0.003mmol)和CuI(4.0mg，0.018mmol)。反应物用N2，然后在00℃下加热2天。真空浓缩，然后通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C36H36ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：655.2；实测值：655.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(9.4mg，0.014mmol)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液(0.5mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C34H32ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：627.2；实测值：627.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(q，J＝8.4Hz，2H)，7.70–7.67(m，1H)，7.61–7.56(m，3H)，5.27(s，1H)，3.51(s，3H)，3.47(s，3H)， 2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例55.方法AE：(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(189)的制备。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(30mg，0.057mmol)和1H-吲唑(6.0mg，0.052mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入K2CO3(16.0mg，0.117mmol)和18-冠醚-6(0.1mg，5.1x10-4mmol)。反应混合物在160℃下微波加热1小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-60％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，然后通过反相HPLC纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C34H32ClN4O3S的[M+H]+计算值：611.2；实测值：611.3。
(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在(S)-2-(2-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(6.8mg，0.011mmol)的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液中加入1NNaOH溶液0.4mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗 脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C32H28ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：583.2；实测值：583.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81–7.77(m，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58–7.50(m，4H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，5.35(s，1H)，2.61(s，3H)，1.02(s，9H)。
实施例56.方法AF：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(190)的制备。
1-甲基-3-(三甲基甲锡烷)-1H-吲唑的制备：在3-溴-1-甲基-1H-吲唑(100mg，0.476mmol)和六甲基二锡(203mg，0.619mmol)的甲苯(3.5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(198mg，0.171mmol)。反应物在110℃下加热1小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，KF溶液处理并在室温下搅拌1小时。有机层H2O、盐水用冲洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-60％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C11H17N2Sn的[M+H]+分析计算值：297.0；实测值：297.0。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(35.0mg，0.066mmol)和1-甲基 -3-(三甲基甲锡烷)-1H-吲唑(24.0mg，0.079mmol)的二氧六环(0.9mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(4.0mg，3.03x10-3mmol)和CuI(4.0mg，0.018mmol)。反应物用N2脱气5分钟并在100℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥、过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-70％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C35H34ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：625.2；实测值：625.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(13.5mg，0.022mmol)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液(0.5mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C33H30ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：597.2；实测值：597.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.59(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60–7.46(m，6H)，5.36(s，1H)，4.29(s，3H)，2.65(s，3H)，1.02(s，9H)。
实施例57.方法AG：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(191)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(13.0mg，0.020mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入Cs2CO3(13.0mg，0.041mmol)和碘甲烷(3.0μL，0.050mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C37H35ClN3O4S的[M+H]+分析计算值：652.2；实测值：652.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(5.2mg，0.008mmol)的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液(0.4mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C35H31ClN3O4S的[M+H]+分析计算值：624.2；实测值：624.2。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58–7.47(m，4H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.79(s，3H)，2.63(s，3H)，1.03(s，9H)。
实施例58.方法AH：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲氨基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(192)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺酸)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：搅拌冷置(-78℃)的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(110mg，0.172mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液，同时向其中加入吡啶(70μL，0.863mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(116μL，0.691mmol)。将溶液以2小时时间加热至0℃。加入水以淬灭反应，用EtOAc稀释，饱和NaHCO3、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C37H32ClF3N3O6S2 的[M+H]+分析计算值：770.1；实测值：770.1。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲氨基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺酸)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(28.0mg，0.036mmol)和1.0mL甲胺(2M于THF中)在80℃下加热3天。真空浓缩，然后通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C37H36ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：651.2；实测值：651.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲氨基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(甲氨基)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(4.1mg，0.006mmol))的吡啶(0.4mL)溶液，同时向其中加入LiI(50mg，过量)。反应混合物在170℃下微波加热90分钟。混合物真空浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C35H32ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：623.2；实测值：623.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.57(s，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝9.6Hz，1H)，8.22–7.20(m，3H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(s，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，1H)，3.24(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例59.方法AI：(S)-2-(2-(2-(2-氨基喹啉-6-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(193)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(环己甲酰胺)喹啉-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲磺酸)喹啉-6-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(28.4mg，0.037mmol)的无水二氧六环(0.6mL)溶液中加入环己甲酰胺(7.0mg，0.055mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(2.0mg，0.004mmol)、Cs2CO3(36.0mg，0.111mmol)andPd2(dba)3(2.0mg，0.002mmol)。反应物用N2脱气5分钟并在100℃下加热2小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C43H44ClN4O4S的[M+H]+分析计算值：747.3；实测值：747.2。
(S)-2-(2-(2-(2-氨基喹啉-6-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(环己甲酰胺)喹啉-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(12.0mg，0.016mmol)的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液 (0.4mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C34H30ClN4O3S的[M+H]+分析计算值：609.2；实测值：609.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝5.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.45(s，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59–7.45(m，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，2.62(s，3H)，1.03(s，9H)。
实施例60.方法AJ：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(194)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(30.0mg，0.060mmol)和1,2-二甲基-6-(三丁基锡)-1H-吲唑-3(2H)-酮(32.5mg，0.072mmol)的二氧六环(0.7mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(7.0mg，0.006mmol)、CuI(4.0mg，0.018mmol)和LiCl(8.0mg，0.182mmol)。反应物用N2脱气5分钟，然后在100℃下加热7小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过进行纯化快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C31H33ClN3O4S 的[M+H]+分析计算值：578.2；实测值：578.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(27.2mg，0.047mmol)的THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液(0.5mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC进行纯化，以洗脱0-100％乙腈水溶液含有0.1％TFA的以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C29H29ClN3O4S的[M+H]+分析计算值：550.2；实测值：550.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，0.8Hz，2H)，7.55–7.49(m，3H)，5.33(s，1H)，3.50(s，3H)，3.39(s，3H)，2.60(s，3H)，1.01(s，9H)。
实施例61.方法AK：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(195)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(36.7mg，0.076mmol)和2,7-萘啶-1(2H)-酮(14.0mg，0.092mmol)的DMF(0.9mL)溶液中加入CuI(9.0mg，0.046mmol)和反式-N1,N2- 二甲基环己烷-1,2-二胺(15μL，0.092mmol)和K2CO3(21.0mg，0.152mmol)。反应在110℃下加热2小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C30H29ClN3O4S的[M+H]+分析计算值：562.2；实测值：562.3。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代-2,7-萘啶-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(18.8mg，0.034mmol))的吡啶(0.8mL)溶液中加入LiI(100mg，过量)。反应混合物在170℃下微波加热90分钟。混合物真空浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+(m/z)：C28H25ClN3O4S的[M+H]+分析计算值：534.1；实测值：534.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，9.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58–7.50(m，3H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36(s，1H)，2.59(s，3H)，1.01(s，9H)。
实施例62.方法AL：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(196)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯：在5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg，0.284mmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(87mg，0.341mmol)、含二氯甲烷的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)配合物(23mg，0.028mmol)、醋酸钾(84mg，0.852mmol)。对反应物进行脱气并在100℃下加热2小时。冷却反应物，然后加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(100mg，0.189mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(22mg，0.019mmol)、K2CO3(131mg，0.948mmol)和水(1mL，脱气)。反应混合物在110℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C35H33ClN4O3S的分析计算值：625.2(M+H+)；实测值：625.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(100mg，0.16mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(68mg， 0.208mmol)。反应溶液在室温下搅拌5分钟，加入碘甲烷(30mg，0.208mmol)。反应溶液搅拌30分钟，并用水淬灭。真空浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S的分析计算值：639.2(M+H+)；实测值：639.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(70mg，0.110mmol)的THF/CH3OH(1.0mL/1.0mL)溶液中加入2NNaOH(0.55mL，1.1mmol)。反应混合物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：612.2(M+H+)，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.60(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，2H)，5.59(s，1H)，5.38(s，1H)，3.91(s，3H)，2.73(s，3H)，2.60(s，3H)，1.08(s，9H)。
实施例63.方法AM：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(197)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(85mg，0.403mmol)的二氧六环(4mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(123mg，0.483mmol)、含二氯甲烷的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)配合物(33mg，0.040mmol)、醋酸钾(120mg，1.21mmol)。对反应物进行脱气并在100℃下加热2小时。冷却反应物，然后加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.201mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.02mmol)、K2CO3(139mg，1.00mmol)和水(1.3mL，脱气)。反应混合物在100℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C30H30ClN3O3S的分析计算值：548.3(M+H+)；实测值：548.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(70mg，0.128 mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(54mg，0.166mmol)。反应溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(24mg，0.166mmol)。反应溶液搅拌30分钟并用水淬灭。去除挥发物质，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水冲洗，干燥(MgSO4)并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C31H32ClN3O3S的分析计算值：562.3(M+H+)；实测值：562.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(49mg，0.09mmol)的THF/CH3OH(1.0mL/1.0mL)溶液中加入2NNaOH(0.44mL，0.9mmol)。反应混合物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.58(m，5H)，5.25(s，1H)，3.80(s，3H)，2.61(s，3H)，2.49(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例64.方法AN：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(198)的制备。
6-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：将LAH(1.0M于THF中，4.45mL，4.45 mmol)滴加至回流的6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(1000mg，4.45mmol)的干燥THF(16mL)中。混合物回流1小时，回到室温，用水(0.34mL)、w/w15％NaOH水溶液(0.34mL)和水(1mL)淬灭。过滤所获沉淀物，浓缩滤液，残余物在NaOH水溶液和DCM之间分配。合并有机层，干燥并浓缩以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C8H7BrN2的分析计算值：211.2(M+H+)；实测值：211.2(M+H+)。
6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在6-溴-1,3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg，1.18mmol)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸铯(502mg，1.54mmol)。反应溶液在室温下搅拌分钟，然后加入碘甲烷(219mg，1.54mmol)。反应溶液搅拌30分钟，并用水淬灭。真空浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水冲洗，干燥(MgSO4)并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C9H9BrN2的分析计算值225.2(M+H+)；实测值：225.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.133mmol)的二氧六环(1.4mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(41mg，0.16mmol)、含有二氯甲烷的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)配合物(11mg，0.013mmol)、醋酸钾(39mg，0.4mmol)。对反应物进行脱气并在100℃下加热2小时。冷却反应物，然后加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(33mg，0.07mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8mg，0.007mmol)、K2CO3(48mg，0.35mmol)和水(0.5mL，脱气)。反应混合物在100℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C31H32ClN3O3S的分析计算值：562.3(M+H+)；实测值：562.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(37mg，0.066mmol)的THF/CH3OH(1.0mL/1.0mL)溶液中加入2NNaOH(0.33mL，0.66mmol)。反应混合物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.06-8.00(m， 2H)，7.82(s，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.24(s，1H)，5.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.61(s，3H)，2.32(s，3H)，0.87(s，9H)。
实施例65.方法AO：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(199)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在6-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15mg，0.067mmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(20mg，0.080mmol)、含有二氯甲烷的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)配合物(5.5mg，0.0067mmol)、醋酸钾(20mg，0.201mmol)。对反应物进行脱气并在100℃下加热2小时。冷却反应物，然后加入(R)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(24mg，0.045mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5mg，0.0045mmol)、K2CO3(31mg，0.227mmol)和水(0.3mL，脱气)。反应混合物在110℃下加热1小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，干燥Na2SO4并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。 LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S的分析计算值：639.3(M+H+)；实测值：639.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(28mg，0.044mmol)的THF/CH3OH(1.0mL/1.0mL)溶液中加入2NNaOH(0.22mL，0.44mmol)。反应混合物在50℃下加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.11(s，1H)，8.79(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18-7.64(m，8H)，7.32(s，1H)，5.29(s，1H)，3.96(s，3H)，2.66(s，3H)，2.34(s，3H)，0.99(s，9H)。
实施例66.方法AP：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(200)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入4-溴-2-氟-1-硝基苯(690mg，3.14mmol)、联硼酸频哪醇酯(946mg，3.73mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(242mg，0.30mmol)，然后加入KOAc(926mg，9.44mmol)。用氩气吹扫该管，二氧六环(11mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将一部分此冷却溶液(6.1mL，1.74mmol)加入至装有(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(437mg，0.88mmol)和Pd(PPh3)4(102mg，0.09 mmol)的小管中。混合物用二氧六环(2mL)稀释，并向其中加入2MK2CO3水溶液(1.50mL，3.00mmol)。密封该管，加热至100℃，持续1小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱进行纯化层析(5-30％EtOAc/正己烷梯度)以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H27ClFN2O5S的分析计算值：557.1(M+H+)；实测值：557.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(83mg，0.15mmol)的烧瓶中装入Cs2CO3(267mg，0.82mmol)，然后用DMF(2mL)稀释。然后在室温下用(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(52mg，0.52mmol)处理反应混合物并搅拌30分钟。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离两层，用EtOAc萃取水层。合并的有机提取物通过Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到粗残余物。在含有粗残余物的烧瓶中装入5wt％Pt/C(23mg)，然后用2：1EtOH/EtOAc(3mL)稀释。将烧瓶抽真空，然后充入H2(3个循环)，并在氢气氛下搅拌20分钟，此时将烧瓶用N2吹扫。通过硅藻土(Celite)垫过滤，并真空浓缩以得到粗残余物。将粗残余物溶解于AcOH(3mL)之中并在室温下加入MeC(OEt)3(0.3mL)，搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，通过反相柱层析对粗残余物(5-100％ACN/H2O/0.1％TFA梯度)进行纯化以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S的分析计算值：631.3(M+H+)；实测值：631.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(4mg，0.006mmol)的2：1MeOH/THF(1.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.3mL，0.6mmol)并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O/0.1％TFA梯度)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.09(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75–7.67(m，1H)，7.67–7.53(m，3H)，5.85–5.61(brm，1H)，5.27(s，1H)，4.35–3.98(brm，2H)，3.99–3.81(brm，1H)，3.65(brs，1H)，3.19(s，3H)，3.04–2.74(brm，2H)，2.88(s，3H)，2.65(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S 的分析计算值：603.2(M+H+)；实测值：603.3(M+H+)。
实施例67.方法AR：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(201)的制备。
5-(5-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：在一个微波管中装入3,5-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)、1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸(260mg，1.48mmol)、K2CO3(556.6mg，4.03mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(233，0.20mmol)，将小管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(10mL)和脱气的水(2.5mL)。反应混合物在95℃下加热2小时，然后冷却至室温。反应混合物通过硅藻土(Celite)(乙酸乙酯梯度)过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化以提高产物。LCMS-ESI+：C14H10ClN4的分析计算值：245.1(M+H+)；实测值：245.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ9.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.21 (dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14(s，3H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入5-(5-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(75.0mg，0.307mmol)、联硼酸频哪醇酯(101.2mg，0.398mmol)、含有二氯甲烷的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)配合物(37.5mg，0.046mmol)和醋酸钾(90.2mg，0.920mmol)，将小管抽真空并用氩气吹扫三次。向混合物中加入脱气的DMF(3mL)。反应混合物在110℃下加热2小时，然后冷却。向冷却的反应混合物中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(180.0mg，0.368mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(53.1mg，0.046mmol)、K2CO3(127.1mg，0.920mmol)和脱气的水(0.5mL)。将反应混合物加热至110℃，持续2小时，冷却，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C34H33ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：626.2；实测值：625.5(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(92.2mg，0.147mmol)的THF(1.2mL)和甲醇(1.2mL)溶液中加入NaOH(1.2mL2N溶液)。反应混合物在45℃下加热5小时，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。将该产物溶于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)，然后通过加入NaOH(0.5mL2N溶液)调至碱性。混合物通过反相HPLC进行纯化，以5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的钠盐。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：598.2；实测值：598.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.62(s，1H)，8.34–8.27(m，1H)，8.18(s，1H)，8.01–7.94(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68–7.62(m，1H)，7.62–7.54(m，2H)，5.17(s，1H)，4.14(s，3H)，2.70(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例68.方法AS：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(202)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(500mg，1.01mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(174mg，0.15mmol)、氯化锂(128mg，3.02mmol)，和碘化铜(I)(57.5mg，0.3mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-氯-4-(三丁基)甲锡烷基嘧啶(447mg，1.11mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液。反应混合物在90℃下加热过夜，然后冷却，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C26H26Cl2N3O3S(M+H+)的分析计算值：530.1；实测值：529.5(M+H+)。(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(250mg，0.471mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入1-异丙基哌嗪(302mg，2.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时并浓缩以得到产物，该产物不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向粗品(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2- (2-(4-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的THF(2.5mL)和甲醇(2.5mL)溶液中加入NaOH(2.63mL2N溶液)。反应混合物在45℃下加热1.5小时，然后在50℃下加热1.5小时，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S的分析计算值(M+H+)：594.2；实测值：593.9(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.69–7.64(m，1H)，7.64–7.47(m，4H)，5.25(s，1H)，5.02(brd，J＝13.7Hz，2H)，3.66–3.51(m，3H)，3.29–3.14(m，4H)，2.63(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，6H)，0.98(s，9H)。
实施例69.方法AT：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(203)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(50.0mg，0.094 mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(20.6mg，0.113mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16.4mg，0.014mmol)和K2CO3(39.2mg，0.283mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(1mL)和脱气的水(0.25mL)。反应混合物在110℃下搅拌1.5小时，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C34H35ClN3O5S(M+H+)的分析计算值：632.2；实测值：632.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(51.2mg，0.081mmol)的THF(0.85mL)和甲醇(0.85mL)溶液中加入NaOH(0.85mL2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H31ClN3O5S(M+H+)的分析计算值：604.2；实测值：604.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.75–7.68(m，1H)，7.67–7.61(m，3H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，5.29(s，1H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例70.方法AU：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(204)的制备。
(S)-2-(2-(4-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(200mg，0.403mmol)、4-溴苯基硼酸(113mg，0.564mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(69.8mg，0.060mmol)和K2CO3(167mg，1.208mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(4mL)和脱气的水(1mL)。反应混合物在75℃下搅拌5小时，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C28H28BrClNO3S(M+H+)的分析计算值：572.1和573.9；实测值：574.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-(4-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50.0mg，0.087mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸、频哪醇酯(24.7mg，0.105mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15.1mg，0.013mmol)和K2CO3(36.2mg，0.262mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(0.8mL)和脱气的水(0.2mL)。反应混合物在100℃下搅拌2.5小时，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓 缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C33H35ClN3O3S(M+H+)的分析计算值：588.2；实测值：588.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的THF(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入NaOH(0.5mL2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H31ClN3O3S(M+H+)的分析计算值：560.2；实测值：560.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.08–8.03(m，2H)，7.83(s，1H)，7.71–7.67(m，2H)，7.64–7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.86(s，3H)，2.61(s，3H)，2.46(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例71.方法AV：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(205)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(14.4mg， 0.024mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入氧化铝铑(2.5mg，5wt.％装载材料)。将反应瓶抽真空并用氢气吹扫三次，然后留置一个氢气球。4小时后，再加入氧化铝铑(5.0mg)，将反应瓶抽真空并用氢气再吹扫三次。3小时后，，再加入氧化铝铑(5.0mg)，将反应瓶抽真空并用氢气再吹扫三次。反应混合物在氢气球下搅拌2天。当LC/MS显示还原结束后，移除氢气球。向反应混合物粗品中加入THF(0.5mL)和NaOH(0.5mL2N溶液)。反应混合物30℃在下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C30H34ClN4O3S(M+H+)的分析计算值：565.2；实测值：565.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.72–7.65(m，1H)，7.65–7.51(m，3H)，5.27(s，1H)，3.63(brd，J＝12.2Hz，2H)，3.25–3.14(m，3H)，2.91(s，3H)，2.64(s，3H)，2.38(brd，J＝16.0Hz，2H)，2.12(brd，J＝12.3Hz，2H)，0.98(s，9H)。
实施例72.方法AW：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(206)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个管中装入6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(102mg，0.402mmol)、二硼酸二频哪醇酯(112mg，0.442mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(33mg，40μmol)、冰AcOH(25μL，0.44mmol)、KOAc(130mg，1.33mmol)和二氧六环(2.0mL)。将反应加热至100℃，持续30分钟。向此反应物中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(150mg，0.302mmol)、2MK2CO3水溶液(884μL)和Pd(PPh3)4(46mg，40μmol)。反应在100℃下再加热1小时。最后，加入EtOH(纯品，1.7mL)和2MNaOH水溶液(884μL)。 将反应物加热至100℃，再持续1小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S的分析计算值：563.2，565.2(M+H+)；实测值：563.2，565.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69(dd，J＝6.3，3.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.62–7.56(m，3H)，5.26(s，1H)，3.90(s，3H)，3.12(s，6H)，2.61(d，J＝4.8Hz，3H)，0.98(d，J＝4.1Hz，9H)。
实施例73.方法AX：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(207)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸化物水合物(125mg)、DCM(1.5mL)和50％w/vKOH水溶液(200μL)。振摇小管。然后加入H2O(1.3mL)。收集有机相，用少量Na2SO4干燥，倾析，浓缩以得到游离碱。加入N,N-二甲基乙酰胺(500μL)和(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(25mg，50μmol)。密封该容器并加热至100℃，持续30分钟。然后加入THF(1mL)、EtOH(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)。将反应物加热至100℃，持续30分钟。将反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H28ClN3O3S的分析计算值：522.2，524.2(M+H+)；实测值：522.3，524.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.58–7.52(m，2H)，7.52–7.44(m，1H)，7.38(app。s，1H)，5.15(s，1H)，4.96(s，broad，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.31–3.23(m，2H)， 2.51(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例74.方法AY：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(208)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(25mg，50μmol)、N,N-二甲基乙酰胺和1,2,3,4-四氢异喹啉(50μL)。将反应物加热至100℃，持续30分钟。然后加入THF(1mL)、EtOH(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)。反应物在100℃下再加热30分钟。将反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C29H29ClN2O3S的分析计算值：521.2，523.2(M+H+)；实测值：521.2，523.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.71–7.47(m，4H)，7.38(s，1H)，7.30–7.22(m，4H)，5.17(s，1H)，4.79(s，2H)，3.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例75.方法AZ：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(209)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：向一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.202mmol)、1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基硼酸(76mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)。然后加入脱去的二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至23℃后，通过硅藻土(Celite)塞过滤反应物，浓缩，并通过柱层析(梯度0-30％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S的分析计算值：562.2(M+H+)；实测值：562.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中于THF(4mL)和EtOH(2mL)中溶解(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(100mg，0.178mmol)。加入1MNaOH(2mL)，将混合物加热至50℃过夜。将反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.1(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70(q，J＝8.7Hz， 3H)，7.57(d，J＝6.1Hz，3H)，5.25(s，1H)，3.98(s，3H)，2.59(s，3H)，2.51(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例76.方法BA：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(210)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.202mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(62mg，0.24mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)。然后加入脱气的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至23℃后，反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤、浓缩，并通过柱层析(梯度0-35％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.31(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66–7.44(m，5H)，5.17(s，1H)，4.33(s，3H)，4.26–4.16(m，2H)，2.61(s，3H)，1.30–1.22(m，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中于THF(3mL)和EtOH(1.5mL)中溶解(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5- 基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(100mg，0.182mmol)。加入1MNaOH(1.5mL)，将混合物加热至50℃过夜。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S的分析计算值：521.0(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，7.65–7.56(m，3H)，5.26(s，1H)，4.35(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例78.方法BC：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(212)的制备。
(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇的制备：在一个烘干的烧瓶中加入无水THF(20mL)和3-溴吡啶(2mL，20mmol)。然后以数分钟时间滴加异丙基氯化镁的THF(11mL，2.0Msolution)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.4mL，20mmol)。室温下再搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。水层 用EtOAc萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-50％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝1.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.78–7.68(m，2H)，7.38(ddd，J＝8.7，4.6，2.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，6.95–6.85(m，1H)，6.10(s，1H)，4.22(brs，1H)。(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮的制备：搅拌(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(3.75g，13.3mmol)的DCM(50mL)溶液，同时以数分钟时间分批加入Dess-Martin高碘烷(6.21g，14.6mmol)。然后用饱和1：1Na2S2O3/NaHCO3溶液(140mL)淬灭反应，搅拌直至不再放出气体。水层用DCM萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-30％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.7，4.5，2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备：在一个厚壁耐压烧瓶中装入(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲酮(3.417g，12.2mmol)和二氧六环(30mL)。然后加入甲基肼(1.4mL，26.6mmol)，将混合物加热至100℃，持续16小时。浓缩混合物粗品，并通过柱层析(梯度0-55％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，4.15(s，3H)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑(432mg，1.5mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(123mg，0.15mmol)、联硼酸频哪醇酯(419mg，1.65mmol)和KOAc(442mg，4.5mmol)。加入无水二氧六环(8mL)，将混合物加热至90℃，持续3小时。冷却至室温后，粗反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析(梯度0-60％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.30(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49–7.39(m，2H)，4.14(s，3H)，1.38(s，12H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2- (2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75mg，0.15mmol)、1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(60.4mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(17.4mg，15μmol)和K2CO3(62.2mg，0.45mmol)。然后加入脱气的二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至23℃后，反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析进行纯化(梯度0-70％EtOAc正己烷溶液)以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.67(d，J＝3.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.60–7.45(m，6H)，5.17(s，1H)，4.34–4.08(m，5H)，2.61(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中于THF(2mL)和EtOH(1mL)中溶解(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(69mg，0.11mmol)。加入1MNaOH(1mL)，将混合物加热至50℃，持续15小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到浅黄色粉末的预期产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：597.1(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.32(s，1H)，8.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.72(d，J＝4.5Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.09(dd，J＝8.9，1.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76–7.67(m，2H)，7.63–7.52(m，3H)，5.26(s，1H)，4.17(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例79.方法BD：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(213)的制备。
3-溴-5-氯-1H-吲唑的制备：在一个烧瓶中装入5-氯-1H-吲唑(4.9g，32.11mmol)和DMF(30mL)。然后将其冷却至0℃，以数分钟时间加入溴(2.4mL，46.86mmol)的DMF(30mL)溶液。加料结束后，将烧瓶加热至室温并搅拌4小时。再加入溴(0.89mL，16mmol)，反应物在室温下搅拌20分钟。将反应物倒入600mL冰冷的1％(w/v)Na2S2O3溶液中，过滤析出的产物。将该产物在EtOAc(500mL)中重溶解，用饱和NaHCO3水溶液然后是盐水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(brs，1H)，7.68–7.54(m，2H)，7.44(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)。
3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑的制备：将3-溴-5-氯-1H-吲唑(7.5g，32.4mmol)溶解于无水DMF(60mL)中，然后冷却至0℃。剧烈搅拌，一次加入碳酸铯(13.36g，41mmol)，随后滴加碘甲烷(2.55mL，41mmol)。然后在0℃下搅拌反应物1小时。反应物用蒸馏水(80mL)稀释，EtOAc(3x60mL)萃取。有机提取物用盐水(2x)冲洗，Na2SO4干燥，并通过柱层析(梯度0-15％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.04(s，3H)。
5-氯-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑的制备：在一个耐压烧瓶中加入3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(0.737g，3mmol)、吡啶-4-硼酸(0.996g，8.1mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(0.490g，0.6mmol)和K3PO4(3.184g，15mmol)。烧瓶用氩气吹扫5分钟，然后加入干DME(15mL)，在氩气下密封烧瓶。然后将反应物加热至90℃，持续4小时。再加入PdCl2(dppf)·DCM(0.245g，0.3mmol)和吡啶-4-硼酸(0.370g，3mmol)，并在90℃下继续加热14小时。冷却至室温后，将粗反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，溶于DCM，并通过柱层析(梯度0-75％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝6.0Hz，2H)，8.02(d，J＝0.6Hz，1H)，7.87(d，J＝6.1Hz，2H)，7.53–7.32(m，2H)，4.15(s，3H)。
1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个微波管中加入5-氯-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(171mg，0.7mmol)、联硼酸频哪醇酯(533mg，2.1mmol)、Pd(OAc)2(3.1mg，0.014mmol)、X-Phos(13mg，0.028mmol)和KOAc(206mg，2.1mmol)。用氩气吹扫该管5分钟，然后加入无水二氧六环(5mL)，将反应物加热至110℃，持续1小时。冷却至室温后，粗反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析(梯度0-70％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝6.2Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.05(d，J＝5.3Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53–7.39(m，1H)，4.14(s，3H)，1.39(s，12H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯：在一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(100mg，0.207mmol)、1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(53mg，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，16μmol)和K2CO3(66mg，0.47mmol)。然后加入脱气的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至23℃后，反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析进行纯化(梯度0-75％EtOAc正己烷溶液)以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝5.9Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝5.9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.61–7.39(m，5H)，5.21(s，1H)，4.18(s，3H)，3.75(s，3H)， 2.60(s，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中于THF(3mL)和EtOH(1.5mL)中溶解(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(100mg，0.16mmol)。加入1MNaOH(1.5mL)，将混合物加热至50℃过夜。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝6.1Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.47(d，J＝6.3Hz，2H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78–7.70(m，3H)，7.60(dt，J＝11.1，7.5Hz，3H)，5.26(s，1H)，4.18(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例80.方法BE：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(214)的制备。
5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备：在5-溴-2-氟苯甲酸(29g，132mmol)的无水DCM(500mL)混悬液中加入草酰氯(16.8mL，199mmol)和5滴DMF。混悬液在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发去除溶剂和过量的草酰氯，并将残余物溶于无水DCM(500mL)中。剧烈搅拌，一次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(16.8g，172.3mmol)，随后加入三乙胺(80mL，574mmol)。将稠悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤。有机层按顺序用1MHCl、1MNaOH和水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.7，4.6，2.5Hz，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.34(s，3H)。
(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮的制备：在氩气下冷却一个烘干的烧瓶，然后装入无水THF(40mL)和2-溴吡啶(1.76mL，18mmol)。在室温下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃(2.0MinTHF，11mL)溶液。在室温下搅拌混合物2小时，然后冷却至0℃，加入5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.93g，15mmol)的THF溶液(5mL)。 然后将混合物加热至室温并搅拌2小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，EtOAc萃取，10％HCl冲洗，Na2SO4干燥，并通过柱层析(梯度0-10％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.8，1.4Hz，1H)，7.67–7.59(m，1H)，7.52(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，7.04(t，J＝9.0Hz，1H)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个厚壁耐压烧瓶中装入(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮(0.98g，3.5mmol)和二氧六环(10mL)。然后加入甲基肼(0.4mL，7.7mmol)，将混合物加热至100℃，持续15小时。浓缩混合物粗品，并通过柱层析进行纯化(梯度0-20％EtOAc正己烷溶液)以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.73(d，J＝4.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，4.12(s，3H)。
1-甲基-3-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑(576mg，2mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(163mg，0.2mmol)、联硼酸频哪醇酯(559mg，2.2mmol)和KOAc(589mg，6mmol)。加入无色二氧六环(10mL)，将混合物加热至90℃，持续3小时。冷却至室温后，粗反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析(梯度0-25％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.77(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25–7.22(m，1H)，4.15(s，3H)，1.38(s，12H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(100mg，0.207mmol)、1-甲基-3-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(83.3mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(24mg，21μmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)。然后加入脱气的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至室温后，反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析进行纯化(梯度0-40％EtOAc正己烷溶液)以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21–9.15(m，1H)，8.84–8.77(m，1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.78(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.59–7.49(m，4H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29–7.24(m，1H)，5.21(s，1H)，4.17(s，3H)，3.75(s，3H)，2.59(s，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中于THF(3mL)和EtOH(1.5mL)中溶解(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(122mg，0.2mmol)。加入1MNaOH(1.5mL)，将混合物加热至50℃过夜。反应物冷却至室温，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到为嫩黄色粉末的预期产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN4O3S的分析计算值：597.1(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.66(d，J＝4.7Hz，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.75–7.68(m，1H)，7.65–7.53(m，5H)，5.26(s，1H)，4.14(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例81.方法BF：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(215)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(216)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在根据方法F制备的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(100mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60％，7.7mg，0.19mmol)。30分钟后，加入碘甲烷(～100 L)。2小时后，加入NH4Cl饱和溶液和EtOAc。分离两层，有机层用盐水冲洗。干燥有机层，过滤，并真空浓缩。加入MeOH(2mL)和THF(2mL)，随后加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，500 L)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。使用反相HPLC对混合物进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(m，2H)，7.87(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，3H)，5.20(s，1H)，4.23(s，3H)，2.77(s，3H)，2.55(s，3H)，0.89(s，9H)。(S) -2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸：LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.64(d，J＝5.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.61(m，1H)，7.53(m，4H)，5.20(s，1H)，4.17(s，3H)，2.57(s，3H)，2.56(s，3H)，0.89(s，9H)。
实施例82.方法BG：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(217)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲氨基)-3-硝基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑 -6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(497mg，1.00mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入N-甲基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(417mg，1.50mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)和碳酸钾溶液(2M水溶液，1.5mL，3.0mmol)。反应混合物在105℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。加入EtOAc和H2O。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩。混合物粗品通过CombiFlash(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲氨基)-3-硝基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.71(s，1H)，8.40(m，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.51-7.58(m，4H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.22(m，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.55(s，3H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-(2-(3-氨基-4-(甲氨基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(甲氨基)-3-硝基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(510mg)的EtOH(4mL)和EtOAc(2mL)溶液中加入5％Pt/C(150mg)。反应混合物用氢气吹扫并在氢气氛(使用气球)下搅拌1.5小时。混合物通过硅藻土进行过滤并真空浓缩，(S)-2-(2-(3-氨基-4-(甲氨基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C29H33ClN3O3S的分析计算值：538.2(M+H+)；实测值：538.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-(3-氨基-4-(甲氨基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(40mg，0.07mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入原乙酸三乙酯(～200 L)。30分钟后，加入MeOH(20mL)，真空浓缩混合物，(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：计算值C31H33ClN3O3S：562.2(M+H+)；实测值：562.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，500 L)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗 脱以得到产物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，3H)，5.26(s，1H)，4.00(s，3H)，2.87(s，3H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例83.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(218)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(2-氯-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(16mg，0.0327mmol)、2-吗啉代吡啶-4-硼酸(10mg，0.049mmol)、PdCl2(dppf)(2.7mg，0.00327mmol)和碳酸钾粉末(18mg，0.131mmol)的无水二甲氧基乙烷(0.5mL)混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在80℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-60％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C26H31F3N3O7S2的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(20mg，0.0324mmol)、4-氯苯基 硼酸(10mg，0.063mmol)、Sphos预催化剂(3.3mg，0.0049mmol)和碳酸钾粉末(18mg，0.129mmol)的无水二甲氧基乙烷(0.75mL)混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在120℃下微波加热1.5小时。加入更多4-氯苯基硼酸和Sphos预催化剂(3.3mg，0.0049mmol)并继续反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C31H35ClN3O4S的分析计算值：580.2(M+H+)；实测值：580.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(4.2mg，0.00724mmol)、5MNaOH(29μL)的甲醇(0.2mL)和THF(1.0mL)溶液在40℃下搅拌过夜。加入乙酸(1滴)和DMF(0.3mL)并将混合物浓缩至～0.5mL，用DMF/H2O稀释，过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，在冻干后得到产物。LCMS-ESI+：C29H31ClN3O4S的分析计算值：552.2(M+H+)；实测值：552.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝6.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝4.2，2.1Hz，2H)，7.47(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.91–3.79(m，4H)，3.74–3.62(m，4H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例84.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(219)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸类似的方法进行制备，但使用2-(4-甲基哌嗪o)吡啶-4-吡啶硼酸代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸。LCMS-ESI+：C30H34ClN3O3S 的分析计算值：565.2(M+H+)；实测值：565.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64–7.47(m，4H)，7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.77–4.38(m，2H)，3.78–3.04(m，2H)，2.97(s，3H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例85.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(220)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(221)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(106.5mg，0.214mmol)、2-(1-哌嗪基)-吡啶-4-硼酸、 频哪醇酯(93mg，0.322mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.02147mmol)和2M碳酸钾(0.321mL，0.642mmol)的无水二氧六环(1.0mL)混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在100℃下微波加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可用于下一步。LCMS-ESI+：C36H36ClN4O3S的分析计算值：579.2(M+H+)；实测值：579.1(M+H+)。(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(～0.144mmol)的DMF(1.5mL)溶液粗品中加入碳酸铯(0.094g，0.288mmol)，随后加入碘乙烷(12.6μL，0.158mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后加入更多碘乙烷(5μL)，反应混合物搅拌2小时。LC/MS显示反应不完全所以加入更多碘乙烷(5μL)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，5％氯化锂溶液(2x)冲洗，盐水，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S的分析计算值：607.2(M+H+)；实测值：607.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(26.7mg，0.044mmol)、5MNaOH(176μL，0.879mmol))的甲醇(0.2mL)和THF(1.0mL)溶液在45℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸(1滴)和DMF(0.3mL)，将混合物浓缩至～0.3mL，用甲醇稀释，过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干后得到产物。LCMS-ESI+：C31H36ClN4O3S的分析计算值：579.2(M+H+)；实测值：579.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.63–7.52(m，3H)，7.50(s，1H)，7.32(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.81–4.18(m，2H)，4.81–4.18(m，2H)，3.7–2.99(m，4H)，3.27(dd，J＝14.8，7.5Hz，3H)，2.59(s，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在0℃下向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(～0.144mmol)的甲醇(2.0mL)溶液粗品中加入丙酮(0.21mL)和乙酸(12μL，0.21mmol)。反应 混合物搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(10mg，0.158mmol)，以2小时时间将反应混合物加热至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠/盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C34H42ClN4O3S的分析计算值：622.2(M+H+)；实测值：621.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(36.7mg，0.059mmol)、5MNaOH(236μL，1.18mmol))的甲醇(0.2mL)和THF(1.0mL)溶液在45℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸(1滴)和DMF(0.3mL)，将混合物浓缩至～0.3mL，用DMF/甲醇稀释，过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干后得到产物。LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S的分析计算值：593.2(M+H+)；实测值：593.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.61–7.48(m，4H)，7.33(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.77–4.40(m，J＝33.2Hz，2H)，3.58(td，J＝13.2，6.6Hz，1H)，3.50–3.14(m，2H)，2.58(s，3H)，1.41(d，J＝6.7Hz，6H)，0.95(s，9H)。
实施例86.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(222)的制备。
7-(4-溴吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的制备：混合物4-溴-2-氟吡啶(0.216mL，2.1mmol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(0.399g，1.75mmol)和碳酸钾(0.482g，3.49mmol)的无水DMF(7.0mL)溶液在100℃下加热16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，5％氯化锂溶液(2x)冲洗，盐水，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-50％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C11H10BrF3N5的分析计算值：348.0.(M+H+)；实测值：348.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：混合物7-(4-溴吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(22.7mg，0.065mmol)、联硼酸频哪醇酯(33mg，0.13mmol)、醋酸钾(32mg，0.325mmol)和PdCl2(dppf)(4.8mg，0.0065mmol)的无水二氧六环(1.0mL)溶液在120℃下加热30分钟。冷却至室温并直接用于下一步。
向以上反应混合物中加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(38.8mg，0.078mmol)、2M碳酸钾溶液(0.13mL， 0.26mmol)和Pd(PPh3)4(7.5mg，0.0065mmol)。反应混合物在95℃下加热过夜，用乙酸乙酯稀释，用盐水冲洗。水层用乙酸乙酯反萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C33H33ClF3N6O3S的分析计算值：685.2.(M+H+)；实测值：685.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(35mg，0.052mmol)和5M氢氧化钠(0.21mL，1.04mmol)的甲醇(0.3mL)和THF(1.0mL)溶液在45℃下加热2稀释。加入乙酸(1滴)和DMF(0.3mL)，将混合物浓缩至～0.3mL，用甲醇稀释，过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干后得到产物。LCMS-ESI+：C31H29ClF3N6O3S的分析计算值：657.2(M+H+)；实测值：657.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.62–7.49(m，J＝10.0，7.3Hz，4H)，7.32(dd，J＝5.5，1.3Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.07(s，2H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，4.20(t，J＝5.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例87.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(223)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-4-基)苯并[d] 噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但以5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐代替3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐作为起始原料。LCMS-ESI+：C30H30ClN6O3S的分析计算值：589.2(M+H+)；实测值：589.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.11(s，1H)，8.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.63–7.51(m，4H)，7.34(d，J＝5.3Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.15(s，2H)，4.40(t，J＝5.3Hz，2H)，4.22(t，J＝5.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例88.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(224)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：混合物1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(47.6mg，0.315mmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(32mg，0.060mmol)的无水NMP(1.0mL)溶液在90-110℃下加热40小时。将反应混合物冷却至室温，通过一个针头式过滤器过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。含有产物的组分用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液冲洗。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并的有机层用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩以得到产物。LCMS-ESI+：C35H39ClN5O3S的分析计算值：644.2(M+H+)；实测值：644.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯溶液：混合物1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7.7mg，0.012mmol)和5M氢氧化钠(47μL，0.24mmol)的甲醇(0.1mL)和THF(0.5mL)溶液在45℃下加热2小时。加入乙酸(1滴)和DMF(0.3mL)，将混合物浓缩至～0.3mL，用甲醇稀释，过滤并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干后得到产物。LCMS-ESI+：C32H34ClN5O3S的分析计算值：616.2(M+H+)；实测值：616.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝6.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.67–7.54(m，3H)，7.47(dd，J＝6.3，1.3Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.63(s，2H)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.24(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例89.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(225)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：混合物3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(根据WO201059658制备，48mg，0.184mmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(75mg，0.142mmol)和2M碳酸钾溶液(0.28mL，0.568mmol)的二氧六环(1.0mL)溶液用氮气鼓泡10分钟，加入Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)，反应混合物在100℃下微波加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗。水层用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C34H31ClFN4O3S的分析计算值：629.2(M+H+)； 实测值：629.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在0℃下向混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(39.7mg，0.0631mmol)和碳酸铯(62mg，0.189mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中加入碘甲烷(5.9μL，0.0947mmol)，反应物搅拌1小时。加入更多碘甲烷(3.0μL)，反应物搅拌30分钟，在冰箱中放置过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，5％氯化锂溶液(3x)、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C35H33ClFN4O3S的分析计算值：643.2(M+H+)；实测值：643.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(37mg，0.058mmol)和5MNaOH(0.23mL，1.15mmol)的MeOH(0.5mL)和THF(2mL)溶液在45℃下搅拌2小时。加入DMF(0.3mL)和乙酸(73μL)，将反应混合物浓缩至～0.3mL，使用针头式过滤器过滤，用甲醇稀释。使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干以得到产物。LCMS-ESI+：C33H29ClFN4O3S的分析计算值：615.2(M+H+)；实测值：615.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(dd，J＝28.4，8.6Hz，2H)，7.76–7.67(m，1H)，7.60(brs，3H)，5.28(s，1H)，4.01(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例90.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(226)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(227)的制备。
6-溴-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：在4-乙基-1H-吡唑-3-胺(0.50g，4.50mmol)和2-溴-丙二醛(1.47g，9.72mmol)的乙醇(8.0mL)溶液中加入乙酸(1.21mL，21.2mmol)。反应混合物回流4小时，然后在冰箱中放置过夜。将混合物加热至室温，通过过滤除去所获沉淀，浓缩滤液。所得残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间分配，有机层用盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-50％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C8H9BrN3的分析计算值：226.0(M+H+)；实测值： 226.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-ethyl吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：混合物6-溴-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(415mg，1.84mmol)、联硼酸频哪醇酯(932mg，3.67mmol)、醋酸钾(902mg，9.2mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(150mg，0.184mmol)的无水二氧六环(10.0mL)溶液用氮气鼓泡10分钟，然后在100℃下微波加热1小时。LC/MS显示完全转化为3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基硼酸，其为可直接使用的粗品。
向上述3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基硼酸的二氧六环(～0.18M，0.68mL，0.123mmol)粗品中加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(50mg，0.0944mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.0094mmol)和2M碳酸钾(0.19mL，0.378mmol)，此混合物在110℃下微波加热1小时。反应混合物在室温下放置过夜，用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S的分析计算值：640.2(M+H+)；实测值：640.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-ethyl吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(31mg，0.048mmol)和碘化锂(200mg)的吡啶(0.5mL)溶液在170℃下微波加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，5％乙酸溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化。冻干得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S的分析计算值：612.2(M+H+)；实测值：612.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.33(d，J＝2.1Hz，1H)，9.02(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56–8.49(m，2H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(tt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.77–7.61(m，4H)，7.61–7.49(m，3H)，7.43(ddd，J＝7.7，4.4，1.5Hz，2H)，5.24(s，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：向3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基硼酸的二氧六环(～0.18M，0.68mL，0.123mmol)粗品中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50mg，0.101mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.010 mmol)和2M碳酸钾(0.20mL，0.404mmol)，该混合物在110℃下微波加热1小时。反应混合物在室温下放置过夜，用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-30％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C30H32ClN4O3S的分析计算值：563.2(M+H+)；实测值：563.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-ethyl吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(24.9mg，0.044mmol)和碘化锂(200mg)的吡啶(0.5mL)溶液在170℃下微波加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，5％乙酸溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-30％MeOH/CH2Cl2)进行纯化。冻干得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S的分析计算值：535.2.(M+H+)；实测值：535.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，8.95(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58–7.37(m，3H)，5.31(s，1H)，2.86(q，J＝7.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.34(dd，J＝7.8，7.3Hz，3H)，0.99(s，9H)。
实施例91.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(228)的制备。
1-(3-溴苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：在一个500mL圆底烧瓶中装入胸腺嘧啶(0.314g，2.49mmol)、3-溴苯基硼酸(1.00g，4.98mmol)、四甲基乙二胺(0.75mL，4.98mmol)、醋酸铜(II)一水合物(0.497g，2.49mmol)、甲醇(200mL)和H2O(50mL)。蓝色反应混合物搅拌48小时，浓缩并通过CombiFlash(0-8％MeOH/CH2Cl2)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C11H9BrN2O2的分析计算值：281.0(M+H+)；实测值：281.1(M+H+)。
5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮的制备：1-(3-溴苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(163mg，0.58mmol)、联硼酸频哪醇酯(294mg，1.16mmol)、醋酸钾(284mg，2.90mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (47mg，0.058mmol)的无水二氧六环(6.0mL)混合物用氮气鼓泡20分钟，然后在100℃下加热0.5小时。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷，硅胶吸附并通过CombiFlash(0-8％MeOH/CH2Cl2)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C17H22BN2O4的分析计算值：329.2(M+H+)；实测值：329.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：将5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)二酮(50mg，0.154mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(51mg，0.103mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01034mmol)和2M碳酸钾(0.15mL，0.309mmol)混合物在105-120℃下加热5小时。反应混合物在室温下搅拌过周末，用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。含有产物的组分用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液/盐水冲洗。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H33ClN3O5S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(12.9mg，0.0212mmol)和5MNaOH(85μL，0.424mmol)的MeOH(0.1mL)和THF(1.2mL)溶液在50℃下搅拌1.5小时。加入DMF(0.3mL)和乙酸(75μL)，将反应混合物浓缩至～0.3mL，用针头式过滤器过滤，用甲醇稀释。使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化并冻干以得到产物。LCMS-ESI+：C31H29ClN3O5S的分析计算值：590.1(M+H+)；实测值：590.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71–7.47(m，5H)，7.43–7.22(m，2H)，5.25(s，1H)，2.60(s，3H)，1.92(d，J＝5.2Hz，3H)，1.34(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例92.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(229)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但是用尿嘧啶代替胸腺嘧啶作为起始原料。LCMS-ESI+：C30H279ClN3O5S的分析计算值：576.1(M+H+)；实测值：576.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10–8.02(m，1H)，7.95(t，J＝1.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72–7.54(m，6H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44–7.37(m，1H)，5.81(d，J＝7.7Hz，1H)，5.25(s，1H)，2.60(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例93.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(230)的制备。
(S)-2-(2-(6'-(苄氧基)-2,3'-二吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(15mg，0.048mmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(17mg，032mmol)和2M碳酸钾溶液(48μL，0.096mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物溶液用氮气鼓泡10分钟，加入Pd(PPh3)4(3.7mg，0.0032mmol)，将反应混合物在100℃下加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗。水层用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-20％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C39H37ClN3O4S的分析计算值：678.2(M+H+)；实测值：678.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：将(S)-2-(2-(6'-(苄氧基)-2,3'-bi吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(21.2mg，0.031mmol)和5％氧化铝铑(61mg)的纯乙醇(5.0mL)混合物溶液在真空下放置5分钟，回填氢气并在氢气球下搅拌3小时，根据LC/MS得到～70％转化。反应混合物通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，浓缩，不需进一步纯化即可用于下一步。
上述残余物和5MNaOH(0.12mL，0.62mmol)的甲醇(0.2mL)和THF(1.5mL)溶液在50℃下搅拌2小时。加入乙酸(21当量)和DMF(0.3mL)并将反应混合物浓缩至～0.3mL，用针头式过滤器过滤，用甲醇稀释并使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。合并含有产物的组分，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液/盐水冲洗。用乙酸乙酯(3x)反萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩。将产物混悬于乙腈/H2O，用TFA酸化，冻干以得到预期产物。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S的分析计算值：560.1(M+H+)；实测值：560.2(M+H+)。1HNMRofNasalt(400MHz，CD3OD)δ8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.6，2.6Hz，1H)，8.24–8.16(m，2H)，7.87–7.74(m，3H)，7.57(s，2H)，7.56(d，J＝9.9Hz，1H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，2.63(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例94.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(232)的制备且还分离得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2'-甲氧基-2,3'-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(233)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2'-甲氧基-2,3'-bi吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)吡啶(13mg，0.0878mmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(31mg，0585mmol)和2M碳酸钾溶液(88μL，0.178mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物溶液用氮气鼓泡10分钟。加入Pd(PPh3)4(6.9mg，0.0059mmol)，反应混合物在100℃下微波加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗。水层用乙酸乙酯反萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-40％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C33H33ClN3O4S的分析计算值：602.1(M+H+)；实测值：602.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2'-甲氧基-2,3'-bi吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(24.2mg，0.040mmol)和碘化锂(150mg)的吡啶(2.0mL)混合物溶液在170℃下微波加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温并静置14天，用乙酸乙酯稀释。有机层用5％AcOH溶液(3x)、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S的分析计算值：560.1(M+H+)；实测值：560.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.99(s，1H)，8.78(dd，J＝11.1，6.9Hz，2H)，8.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64–7.53(m，3H)，6.73(dd，J＝6.8Hz，1H)，5.28(s，1H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。
还分离得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2'-甲氧基-2,3'-二吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸：LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S的分析计算值：574.2(M+H+)；实测值：574.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.05(s，1H)，8.81(d，J＝6.2Hz，1H)，8.72(d，J＝7.9Hz，1H)，8.32(d，J＝6.2Hz，1H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，3H)，6.71(dd，J＝6.5，6.5Hz，1H)，5.28(s，1H)，3.75(s，3H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例95.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(234)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(235)的制备。
1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备：在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.5g，2.36mmol)的DMF(12mL)溶液中加入碳酸铯(2.305g，7.074mmol)，随后加入碘甲烷(0.22mL，3.537mmol)。搅拌1小时后，LC/MS显示反应结束。反应混合物用乙酸乙酯稀释，5％氯化锂溶液(3x)、盐水冲洗并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩得到产物，该产物不需进一步纯化即可用于下一步。
将上述残余物溶解于甲苯(10mL)中，加入六正丁基锡(1.239mL，2.473mmol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.22g，0.19mmol)。黄色反应混合物在一个密封的 反应容器中于140℃下搅拌2小时。温度升高至170℃并搅拌45分钟以得到黑色混合物。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并加入KF水溶液，剧烈搅拌1小时。此双相混合物通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，用乙酸乙酯稀释，KF水溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩以得到黄色固体。在DCM中溶解该固体，硅胶吸附并通过Combiflash(0-50％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C20H36N3Sn的分析计算值：438.2(M+H+)；实测值：438.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(31mg,0.071mmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(30.1mg，0.057mmol)、碘化铜(I)(13.5mg，0.071mmol)和氯化锂(15.1mg，0.355mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物溶液用氮气鼓泡10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.9mg，0.0008mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(5.2mg，0.007mmol)，反应混合物在120℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，硅胶吸附并通过CombiFlash(0-70％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到三丁基锡杂质污染的产物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S的分析计算值：640.2(M+H+)；实测值：640.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(5.6mg，0.009mmol)and5MNaOH(0.035mL，0.175mmol)的MeOH(0.1mL)和THF(0.5mL)溶液在50℃下搅拌3小时，然后在冰箱中放置过夜。加入DMF(0.3mL)和乙酸(0.011mL)，将反应混合物浓缩至～0.3mL，用针头式过滤器过滤，用甲醇稀释。使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H31ClN5O3S的分析计算值：612.2(M+H+)；实测值：612.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，2H)，7.8-7.6(m，8H)，5.26(s，1H)，4.13(s，3H)，2.69(s，3H)，2.64(s，3H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(31mg，0.071mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(42mg，0.085mmol)、碘化铜(I)(14mg，0.071mmol)和氯化锂 (15mg，0.355mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物溶液用氮气鼓泡10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(9mg，0.0008mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(5mg，0.007mmol)，反应混合物在120℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，硅胶吸附并通过CombiFlash(0-70％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到三丁基锡杂质污染的产物。LCMS-ESI+：C35H35ClN5O3S的分析计算值：640.2(M+H+)；实测值：640.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(17.9mg，0.032mmol)和5MNaOH(0.127mL，0.636mmol)的MeOH(0.2mL)和THF(1.2mL)溶液在50℃下搅拌3小时，然后在冰箱中放置过夜。加入DMF(0.3mL)和乙酸(0.011mL)，将反应混合物浓缩至～0.3mL，用针头式过滤器过滤，用甲醇稀释。使用GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S的分析计算值：535.2(M+H+)；实测值：535.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.45(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.26(s，1H)，4.02(s，3H)，2.59(s，3H)，2.53(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例96.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(236)的制备。
(4,5,5-三甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲基的制备：在4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(154mg，0.68mmol)的无水二氧六环(4mL，脱气)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(74mg，0.15当量)、联硼酸频哪醇酯(173mg，1当量)和KOAc(200mg，3当量)。反应混合物在110℃下加热40分钟，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，干燥Na2SO4，过滤，浓缩，得到粗产品，其通过柱层析进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C15H20BNO3的分析计算值：274.2(M+H+)；实测值：274.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(20mg，0.038mmol)的二氧六环(1.2mL，脱气)溶液中加入(4,5,5-三甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲基(16mg，1.5当量)、Pd(PPh3)4(6mg，0.05当量)、K2CO3(16mg，2当量)和水(0.1mL)。反应混合物在110℃下加热2小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，干燥Na2SO4，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+： C36H35ClN3O4S的分析计算值：640.2(M+H+)；实测值：640.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(11mg，0.017mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入碘乙烷(100mg，过量)。反应混合物在一个微波反应器中于170℃下加热90分钟，浓缩粗产品，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C34H31ClN3O4S的分析计算值：612.1(M+H+)；实测值：612.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(d，1H)，8.35(s，1H)，7.93-7.92(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.61-7.59(m，3H)，7.55-7.53(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.08(d，1H)，5.27(s，1H)，3.89(s，2H)，3.25(s，3H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例97.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(237)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮代替4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮。LCMS-ESI+：C34H31ClN3O4S的分析计算值：612.1(M+H+)；实测值：612.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.61(d，1H)，8.36(s，1H)，7.94(d，1H)，7.89(m，1H)，7.84(m，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.03(d，1H)，5.18(s，1H)，3.55(s，2H)，3.14(s，3H)，2.53 (s，3H)，0.89(s，9H)。
实施例98.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(238)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用5-溴吲哚啉-2-酮代替4-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮。LCMS-ESI+：C33H29ClN3O4S的分析计算值：598.2(M+H+)；实测值：598.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.71(d，1H)，8.45(s，1H)，8.01(d，1H)，8.00-7.91(m，3H)，7.68(m，1H)，7.60(m，3H)，7.06(d，1H)，5.27(s，1H)，3.63(s，2H)，2.63(s，3H)，2.35(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例99.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(239)的制备。
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮的制备：在5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(79mg，0.35mmol)的无水二氧六环(4mL，脱气)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(38mg，0.15当量)、联硼酸频哪醇酯(89mg，1当量)和KOAc(69mg，3当量)。反应混合物在110℃下加热40分钟，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C15H21BNO3的分析计算值：274.2(M+H+)；实测值：274.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50mg，0.1mmol)的二氧六环(1.2mL，脱气)溶液中加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(30mg，1.1当量)、Pd(PPh3)4(17mg，0.05当量)、K2CO3(42mg，2当量)和水(0.1mL)。反应混合物在110℃下加热2小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C31H32ClN2O4S的分析计算值：563.2(M+H+)；实 测值：563.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(11mg，0.017mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入碘乙烷(100mg，过量)。反应混合物在一个微波反应器中于170℃下加热90分钟，浓缩粗产品并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C29H28ClN2O4S的分析计算值：535.1(M+H+)；实测值：535.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.96-7.84(m，2H)，7.67(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，6.95(d，1H)，5.14(s，1H)，3.52(s，2H)，3.13(s，3H)，2.50(s，3H)，0.87(s，9H)。
实施例100.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(240)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用5-溴吲哚啉-2-酮代替5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮。LCMS-ESI+：C28H26ClN2O4S的分析计算值：521.1(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.91-7.88(m，2H)，7.77(s，1H)，7.66(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，6.99(d，1H)，5.23(s，1H)，3.61(s，2H)，2.63(s，3H)，2.59(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例101.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(241)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(28mg，0.053mmol)的无水THF(1.2mL，脱气)溶液中加入Pd2(dba)3(3mg，0.05当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(5mg，0.15当量)、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(14mg，2当量)和Cs2CO3(35mg，2当量)。反应混合物在100℃下加热2小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O4S的分析计算值：627.2(M+H+)；实测值：627.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(28mg，0.044mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入碘乙烷(200mg，过量)。反应混合物在一个微波反应器中于170℃下加热90分钟，浓缩粗产品并 通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C32H28ClN4O4S的分析计算值：599.1(M+H+)；实测值：599.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.80(s，1H)，8.58(s，2H)，8.18(d，1H)，7.57(m，2H)，7.50-7.43(m，4H)，7.33(s，1H)，5.14(s，1H)，4.68(d，2H)，2.33(s，3H)，0.90(s，9H)。
实施例102.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(242)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶代替1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，Pd(P-tBu3)2代替Pd2(dba)3。LCMS-ESI+：C27H25ClN3O3S的分析计算值：506.0(M+H+)；实测值：506.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：9.31(s，1H)，9.18(d，1H)，8.66(d，1H)，8.31(d，1H)，7.90(s，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.63-7.61(m，3H)，7.32(d，1H)，5.26(s，1H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例103.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(243)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基吲哚啉-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯，5-甲基吲哚啉代替1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，Pd(P-tBu3)2代替Pd2(dba)3。LCMS-ESI+：C29H30ClN2O3S：521.2(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.75(s，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.44(s，1H)，7.12(d，1H)，6.84(d，1H)，5.17(s，1H)，4.07(dd，2H)，3.19(dd，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例105.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(245)的制备。
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备：按照参考方法(Spivey，AlanC等人，J.Org.Chem。1999，64(26)，9430-9443)使用吡啶-4-胺进行。LCMS-ESI+：C12H17N2O2的分析计算值：221.1(M+H+)；实测值：221.0(M+H+)。
2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备：将2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg)溶解于5mLDCM中。在室温下加入TFA(1mL)。反应物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，粗产品不需进一步纯化即可用于下一步反应。粗品的1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，1H)，4.22(dd，2H)，3.36(m，2H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个5mL微波反应管中装入2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的TFA盐(过量)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基) -2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(26mg，0.05mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(4mg，15％)、十六烷基三甲基溴化铵(3mg)与1mL甲苯，然后加入1滴50％KOH水溶液。将反应物加热至105℃，持续1小时。反应物粗品的LC-MS显示为预期产物。使用乙酸乙酯自盐水中萃取反应物粗品。分离有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C34H34ClN4O3S的分析计算值：613.1(M+H+)；实测值：613.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(18mg，0.017mmol)的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.1mL2N溶液)。反应混合物在45℃下加热2小时，冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H30ClN4O3S的分析计算值：585.1(M+H+)；实测值：585.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(d,1H)，8.58(d，1H)，8.33(d，1H)，8.23(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66-7.61(m，3)，7.59–7.49(m，3H)，5.24(s，1H)，4.43(m，2H)，3,42(m，2H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例106.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(246)的制备。
(S)-2-(2-(4-溴噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在一个5mL微波反应管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(240mg，0.5mmol)、4-溴-2-(三丁基锡)噻唑(0.25mL，1.5当量)、Pd(PPh3)4(84mg，15％)和CuI(14mg，15％)，然后加入4mL二氧六环。反应混合物用N2吹扫，然后加热至100℃，持续3小时。反应物粗品的LC-MS显示了预期产物的质量。反应物粗品在乙酸乙酯和盐水之间分配。浓缩有机层并通过CombiFlash柱(0-50％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C25H25BrClN2O3S2的分析计算值：565.9，实测值：567.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5- 甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个5mL微波反应管中装入(S)-2-(2-(4-溴噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(50mg，0.08mmol)、异丙基哌嗪(34mg，3当量)，双(三叔丁基膦)钯(0)(3mg，15％)、十六烷基三甲基溴化铵(4mg，0.5当量)与1mL甲苯，然后加入1滴50％KOH水溶液(过量)。将反应物加热至105℃，持续1小时。反应混合物通过HPLC(含0.1％TFA的ACN和水)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2的分析计算值：613.2(M+H+)；实测值：613.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(4mg)的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.1mL2N溶液)。反应混合物在50℃下加热2小时，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2的分析计算值：599.2(M+H+)；实测值：599.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，8.68-7.66(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，6.65(s，1H)，5.25(s，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.30-3.10(m，5H)，2.63(s，3H)，1.41(d，6H)，0.99(s，9H)。
实施例107.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(247)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用1-甲基哌嗪代替1-异丙基哌嗪。LCMS-ESI+：C28H32ClN4O3S2的分析计算值：571.2(M+H+)；实测值：570.9.(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，8.68-7.66(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，6.65(s，1H)，5.25(s，1H)，3.56-3.30(m，8H)，2.96(s，3H)，2.61(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例108.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(248)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯通过与方法J中(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备方法相似的方法进行制备，但使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S的分析计算值：549.2(M+H+)；实测值：549.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在0℃下向(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(94mg，0.171mmol)的 DMF(2.0mL)溶液中加入NaH(～10mg，60％油分散液)。15分钟后，加入碘甲烷(0.016mL，0.256mmol)，30分钟后将反应物加热至室温。加入饱和NH4Cl水溶液，反应物用EtOAc稀释，按顺序用5％LiCl水溶液和盐水冲洗。有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶快速柱层析使用EtOAc进行纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C31H31ClN2O4S的分析计算值：563.2(M+H+)；实测值：563.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(36mg，0.064mmol)溶解于THF/MeOH(1.25mL/1.25mL)和2NNaOH(0.160mL)中，在50℃加热2小时，粗产品通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C29H27ClN2O4S的分析计算值：535.1(M+H+)；实测值：535.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.51(m，4H)，5.03(s，1H)，4.46(s，2H)，3.03(s，3H)，2.48(s，3H)，0.83(s，9H)。
实施例109.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(249)的制备。
5-溴-3-(吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在一个旋盖反应管中装入5-溴-3-碘代-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2g，2.52mmol，根据WO2011/149950制备)、吡啶-3-基硼酸(371mg，3.02mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(177mg，0.25mmol)。加入脱气的乙腈(16mL)和1NNa2CO3(16mL)，反应管用氩气吹扫，密封并在60℃下加热2小时。冷却反应物，通过硅藻土(Celite)垫过滤，减压浓缩。残余物在EtOAc/water之间分配并萃取。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到固体。用正己烷和二氯甲烷磨碎该固体，得到预期化合物。LCMS-ESI+：C19H14BrN3O2S的分析计算值：428.0(M+H+)；实测值：428.2(M+H+)。
5-溴-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在5-溴-3-(吡啶-3-基)-1-甲 苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(662mg，1.55mmol)的丙酮(30mL)和甲醇(20mL)溶液中加入2NNaOH(1.8mL)。反应物在65℃油浴下加热1小时，然后蒸发至近干。粗反应产物在EtOAc和1NNaOH之间分配并萃取。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到产物，该产物不需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS-ESI+：C12H8BrN3的分析计算值：274.0(M+H+)；实测值：274.1(M+H+)。
5-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在0℃下向来自于前述反应的粗产品(假设0.43mmol)的DMF(15mL)溶液中分批加入NaH(93mg，60％油分散液，2.32mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(0.145mL，0.33mmol)，将反应物缓慢加热至室温并搅拌2小时。减压去除大部分DMF，残余物在EtOAc/水之间分配。分离有机层，用5％LiCl、盐水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到深橘色残余物。粗产品通过一个硅胶短柱，以100％EtOAc洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+：计算值C13H10BrN3：288.0(M+H+)；实测值：288.1(M+H+)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在一个微波大管中装入-溴-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(90mg，0.31mmol)、联硼酸频哪醇酯(87mg，0.34mmol)、二氯1,1-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)二氯甲烷(26mg，0.031mmol)和醋酸钾(92mg，0.94mmol)。加入脱气的1,4-二氧六环(3.0mL)，用氩气吹扫后密封该管，并在90℃油浴中加热2.5小时。冷却反应物，通过一个硅藻土(Celite)硅胶短塞进行过滤，以EtOAc洗脱，浓缩以得到产物，该产物不需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS-ESI+：C19H22BN3O2的分析计算值：336.2(M+H+)；实测值：336.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个含有前述反应粗产品(假设0.31mmol)的微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(136mg，0.28mmol)和四(三苯基膦)钯(936mg，0.03mmol)。加入脱气的1,4-二氧六环(3.0mL)和2NK2CO3(0.47mL)，用氩气吹扫后密封该管，并在100℃油浴中加热2.5小时。冷却反应物，在EtOAc/水之间分配并萃取。有机层用盐水冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产品。残余物通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用梯度EtOAc-30％MeOH的EtOAc溶液洗脱以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：将来自于前述反应的产品溶液溶解于THF/MeOH(4.0mL/4.0mL)和2NNaOH(0.70mL)之中。反应物在45℃下加热过夜，然后蒸发至干。加入水(～0.50mL)，随后加入HOAc(～10滴)。滴加乙腈以得到黄褐色沉淀，通过过滤进行收集。所得固体用水/乙腈冲洗，在真空下干燥以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.86(bs，2H)，8.71(s，1H)，8.44(d，J＝4.7Hz，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(s，3H)，7.52-7.47(m，1H)，5.26(s，1H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例110.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(250)。
以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐代替5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸盐水合物。LCMS-ESI+：C26H25ClF3N5O3S的分析计算值：580.1，582.1(M+H+)；实测值：580.2，582.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.72–7.45(m，4H)，7.41(s，1H)，5.16(s，1H)，5.09(s，2H)，4.38(t，J＝5.4Hz，2H)，4.11(t，J＝5.5Hz，2H)，2.51(s，3H)，0.95(s，2H)。
实施例111.1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶三氟醋酸盐(252)和2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶三氟醋酸盐(253)的制备。
1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶e-5(4H)-羧酸叔丁酯和2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的制备：在一个小管中装入冰AcOH(2.0mL)。在初始温度23℃下以3分钟时间滴加N-甲基肼(500μL)。反应物变热。将反应物冷却回23℃，加入3-乙酰基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.07mmol)的冰AcOH(500μL)溶液。反应物加热至80℃，持续1小时。将反应物小心加至饱和NaHCO3水溶液(100mL)(鼓泡)中。用EtOAc(1x)萃取该体系。Na2SO4干燥提取物，过滤，浓缩。用DCM处理残余物并通过硅胶快速柱层析(DCM-DCM/MeOH4：1，210nM检测)进行纯化以得到两个标题化合物。1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶e-5(4H)-羧酸叔丁酯：LCMS-ESI+：C13H21N3O2的分析计算值：252.2(M+H+)；实测值：252.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.38–4.22(m，broad，2H)，3.68(s，3H)，3.68(s，broad，2H)2.63(dd，broad，J＝13.1，7.6Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.49(s，9H)。2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯：LCMS-ESI+：C13H21N3O2的分析计算值：252.2(M+H+)；实测值：252.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.42–4.25(m，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，broad，2H)，2.68(dd，broad，J＝18.1，12.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.47(s，9H)。
1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶三氟醋酸盐的制备：用TFA(500μL) 处理1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(所有产物均来自以上的前述反应)的DCM(2.0mL)溶液，然后在23℃下搅拌3小时。然后浓缩反应物，得到预期产物的粗品。该产品立即用于下一步反应。LCMS-ESI+：C8H13N3的分析计算值：152.1(M+H+)；实测值：152.0(M+H+)。
2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶三氟醋酸盐的制备：以与1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶三氟醋酸盐相似的方法进行制备，但使用2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯代替1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+：C8H13N3的分析计算值：152.1(M+H+)；实测值：152.0(M+H+)。
实施例112.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(254)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.202mmol)、1,3-二甲基吲唑-5-硼酸(42mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)、2MK2CO3水溶液(800μL)和二氧六环(3.2mL)。将反应物加热至100℃，持续2小时。用纯EtOH(1.6mL)和10MNaOH水溶液(800μL)处理反应物。在100℃加热2小时后，将反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.2，536.2(M+H+)；实测值：534.3，536.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35(s，1H)，8.08(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.75–7.64(m，1H)，7.62–7.52(m，4H)，5.26(s，1H)，4.01(s，3H)，2.61(s，3H)，2.57(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例113.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(255)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入Pd(PPh3)4(4mg)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(25mg)、2,6-二氯吡啶-4-基硼酸(10mg)、二氧六环(250μL)和2MK2CO3水溶液(100μL)。将该容器密封并加热至100℃过夜。16小时后，反应物仅达到～60％转化。将反应物冷却至23℃，用纯EtOH(1.5mL)和H2O(500μL)稀释，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C27H25Cl3N2O3S的分析计算值：563.1，565.1，567.1(M+H+)；实测值：563.1，565.0，567.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中合并(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(10mg)、N-甲基哌嗪(10mg)和DMA(250μL)并加热至100℃，持续30分钟。将反应物冷却 至23℃并用纯乙醇稀释，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C32H36Cl2N4O3S的分析计算值：627.2，629.2(M+H+)；实测值：627.2，629.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备。LCMS-ESI+：C39H42ClN6O3S的分析计算值：709.3，711.3(M+H+)；实测值：709.4，711.2.(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.44(s，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(app。s，2H)，7.74–7.47(m，5H)，7.41(s，1H)，5.28(s，1H)，4.86–4.68(m，2H)，3.99(s，3H)，3.80–3.52(m，2H)，3.39–3.12(m，4H)，2.99(s，3H)，2.64(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例114.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(256)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.202mmol)、2-(羟吲哚-5’-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(58mg，0.221mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)、固 体K2CO3(92mg，0.66mmol)、二氧六环(1.6mL)和H2O(400μL)。密封该容器并加热至100℃，持续1.5稀释。反应物用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S的分析计算值：549.2，551.2(M+H+)；实测值：549.3，551.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3CN)：δ8.60(s，broad，1H)，7.92–7.77(m，2H)，7.76(s，1H)，7.62–7.42(m，4H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.29–3.93(m，2H)，3.48(s，2H)，2.53(s，3H)，1.28–1.11(m，3H)，0.93(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个小管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(45mg，82μmol)、Cs2CO3(134mg，0.410mmol)、碘甲烷(51μL，0.82mmol)和DMF(500μL)。将反应物加热至50℃持续2小时。用EtOAc稀释反应物并用5％w/vLiCl水溶液(3x)冲洗。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，浓缩，得到产物，将其立即用于下一步反应。LCMS-ESI+：C30H29ClN2O4S的分析计算值：591.2，593.2(M+H+)；实测值：591.3，593.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3CN)：δ8.04–7.88(m，2H)，7.81(s，1H)，7.63–7.48(m，4H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.32–4.06(m，2H)，3.15(s，3H)，2.51(s，3H)，1.41(s，6H)，1.27–1.12(m，3H)，0.94(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：来自于上述反应的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯粗品用1.0MNaOH水溶液(2mL)、THF(4mL)和纯EtOH(2mL)进行处理。将反应物加热至50℃，持续19小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H31ClN2O4S的分析计算值：563.2，565.2(M+H+)；实测值：563.3，565.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05–7.94(m，2H)，7.81(s，1H)，7.73–7.64(m，1H)，7.64–7.54(m，3H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.27(s，3H)，2.61(s，3H)，1.41(s，6H)，0.98(s，9H)。
实施例115.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(257)。
5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备：在一个容器中装入5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(250mg，1.10mmol)、2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(230mg，1.21mmol)、H2O(250μL)、K2CO3(500mg，3.63mmol)和DMF(2.5mL)。密封该容器并加热至100℃，持续18小时。将反应物倒入EtOAc并用5％w/vLiCl水溶液(3x)冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物用DCM处理并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯去除副产物；然后DCM/MeOH洗脱液洗脱产物)进行纯化，得到5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C13H17BrN4的分析计算值：309.1，311.1(M+H+)；实测值：309.2，311.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(64.0mg，0.208mmol)、二硼酸二频哪醇酯(58mg，0.23mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(17mg，21μmol)、冰AcOH(13μL，0.23mmol)、KOAc(67mg，0.69mmol)和二氧六环(1.6mL)。将反应物加热至100℃，持续2小时。向此反应物中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(103mg，0.208mmol)、KHCO3(23mg，0.23mmol)、2MK2CO3水溶液(400μL)和Pd(PPh3)4(24mg，21μmol)。反应物在100℃下再加热1小时。最后，加入EtOH(纯 品，800μL)和10MNaOH水溶液(500μL)。将反应物加热至100℃，再持续1小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S的分析计算值：618.2，620.2(M+H+)；实测值：618.4，620.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.43(s，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62–7.47(m，4H)，5.24(s，1H)，4.31–4.01(m，2H)，3.94(s，3H)，3.74–3.54(m，2H)，3.54–3.35(m，2H)，3.32–3.16(m，2H)，3.00(s，3H)，2.61(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例116.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲氨基o)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(258)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(二甲氨基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺代替5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S的分析计算值：563.2，565.2(M+H+)；实测值：563.2，565.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，7.96(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74–7.64(m，1H)，7.62–7.52(m，3H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，3.16(s，6H)，2.60(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例117.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(259)。
6-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备：以与5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑相似的方法进行制备，但使用6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺代替5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C13H17BrN4的分析计算值：309.1，311.1(M+H+)；实测值：309.2，311.2(M+H+)。
1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个小管中装入6-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(200mg，0.649mmol)、冰AcOH(41μL，0714mmol)、KOAc(210mg，2.14mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(53mg，65μmol)、二硼酸二频哪醇酯(181mg，0.714mmol)和二氧六环(2.0mL)。将反应物密封并加热至100℃，持续1小时。反应物冷却至23℃，用水稀释。用EtOAc处理该体系并通过硅藻土(Celite)进行过滤。滤液用EtOAc(2x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，过滤，浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯(洗脱副产物)然后DCM/MeOH洗脱液分离产物)进行纯化以得到1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C19H29BN4O2的分析计算值：357.2(M+H+)；实测值：357.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4- 氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75mg，0.151mmol)、KHCO3(15.2mg，0.151mmol)、K2CO3(41.7mg，0.302mmol)、1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(55mg，0.154mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，15μmol)、H2O(400μL)和二氧六环(1.6mL)。密封该容器并加热至100℃，持续2小时。然后加入EtOH(纯品，800μL)和2MNaOH水溶液(400μL)。继续在100℃下加热3小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S的分析计算值：618.2，620.2(M+H+)；实测值：618.3，620.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.10(s，1H)，7.93–7.83(m，2H)，7.79–7.65(m，2H)，7.64–7.55(m，3H)，5.16(s，2H)，4.09(d，J＝12.9Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.63(d，J＝8.7Hz，2H)，3.39(d，J＝11.5Hz，2H)，3.36–3.22(m，2H)，3.00(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例118.6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺(260)和6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(261)的制备。
6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺和6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺的制备：在一个小管中装入6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(500mg，2.21mmol)、NaBH(OAc)3(2.33g，11.0mmol)、DMF(5.0mL)和冰AcOH(630μL，11.0mmol)。将反应物加热至60℃并密封。然后以5分钟时间滴加37％w/w甲醛水溶液(765μL，11.0mmol甲醛)。加料期间增压。5小时后，将反应物冷却至23℃并与1.0MNaOH水溶液(50mL)一起振摇。加入EtOAc(100mL)。收集有机相。用5％LiCl水溶液(2x50mL)冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用DCM/苯处理残余物并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化以得到两个标题化合物：
6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C9H10BrN3的分析计算值：240.0，242.0(M+H+)；实测值：240.1，242.1(M+H+)。
6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C10H12BrN3的分析计算值：254.0，256.0(M+H+)；实测值：254.2，256.1(M+H+)。
实施例119.5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺(262)和5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺(263)。
5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺和5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺的制备：分别通过与6-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺和6-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺相似的方法进行制备，但分别使用5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺代替6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。
5-溴-N,1-二甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C9H10BrN3的分析计算值：240.0，242.0(M+H+)；实测值：240.1，242.1(M+H+)。
5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C10H12BrN3的分析计算值：254.0，256.0(M+H+)；实测值：254.1，256.1(M+H+)。
实施例120.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(264)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入5-溴-3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑(49mg，0.19mmol)、二硼酸二频哪醇酯(53mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(15mg， 19μmol)、KOAc(62mg，0.62mmol)和二氧六环(1.6mL)。将反应物密封并加热至100℃，持续2小时。加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(94mg，0.190mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，19μmol)和2MK2CO3水溶液(400μL)；反应物在100℃下加热1.5小时。用纯EtOH(2mL)和10MNaOH水溶液(2mL)处理反应物。在100℃下加热1小时后，反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S的分析计算值：560.2，562.2(M+H+)；实测值：560.2，562.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.99(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.72–7.66(m，1H)，7.58(d，J＝3.2Hz，3H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.93(s，3H)，2.59(s，3H)，2.26(ddd，J＝13.1，8.3，5.2Hz，1H)，1.16–0.98(m，4H)，0.97(s，9H)。
实施例121.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(265)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备方法相似的方法进行制备，但使用5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑代替5-溴-3-环丙基-1-甲基-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C29H28ClN3O3S的分析计算值：534.2，536.2(M+H+)；实测值：534.2，536.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.99(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76–7.66(m，1H)，7.66–7.50(m，J＝9.1，4.8Hz，4H)，5.26(s，1H)，4.12(s，3H)，2.71(s，3H)，2.62(s，3H)，0.99(s，9H)。
实施例122.(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯 并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(266)的制备。
(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在一个容器中装入6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(191mg，0.846mmol)、二硼酸二频哪醇酯(236mg，0.930mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(69mg，85μmol)、冰KOAc(273mg，2.79mmol)和二氧六环(3.2mL)。将反应物加热至100℃，持续1小时。向此反应物中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(420mg，0.846mmol)、2MK2CO3水溶液(800μL)和Pd(PPh3)4(98mg，85μmol)。反应物在100℃下再加热1小时。用水稀释反应物，EtOAc(3x)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化以得到半纯的标题化合物。用DCM处理混合物并通过硅胶快速柱层析(DCM/MeOH洗脱液)进行纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S的分析计算值：563.2，565.2(M+H+)；实测值：563.3，565.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑 -6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(60mg)、THF(1.5mL)、EtOH(纯品，1mL)和2MNaOH水溶液(1mL)。密封该容器并加热至100℃，持续2小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H27ClN4O3S的分析计算值：535.2，537.2(M+H+)；实测值：535.2，537.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78–7.65(m，2H)，7.64–7.54(m，3H)，5.27(s，1H)，3.90(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例123.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(267)的制备。
(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在一个烧瓶中装入(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(227mg，0.403mmol)和CH3CN(4.0mL)。加入亚硝酸叔丁酯(46mg，0.443mmol)的CH3CN(400μL)溶液，随后加入CuBr2(无水，108mg，0.484mmol)。反应装配一个鼓泡器并在23℃下搅拌30分钟。用水和EtOAc稀释反应物，然后通过硅藻土进行过滤。用EtOAc(2x)萃取滤液。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。用苯处理残余物并通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化以得到标题化合物。
LCMS-ESI+：C30H29BrClN3O3S的分析计算值：626.1，628.1，630.1(M+H+)；实测值：626.1，628.1，630.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个小管中装入(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(36mg，57μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(13mg，57μmol)、KHCO3(6.3mg，63μmol)、Pd(PPh3)4(6.7mg，5.7μmol)、2MK2CO3水溶液(250μL)和二氧六环(1mL)。密封该容器并加热至100℃，持续1小时。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O3S的分析计算值：643.2，645.2(M+H+)；实测值：643.0，645.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.27(s，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97–7.82(m，2H)，7.72–7.48(m，4H)，6.61(s，1H)，5.27(s，1H)，4.38–4.18(m，2H)，4.14(s，3H)，4.06–3.93(m，2H)，3.65–3.46(m，1H)，3.21–3.07(m，3H)，3.03(s，3H)，2.61(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个烧瓶中装入5％w/wRh/Al2O3(20mg，9.6μmol)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(22.3mg)和EtOH(纯品，2mL)。抽空反应物(真空)并用H2气球回充，然后在23℃下剧烈搅拌2.5小时。此时，用THF(1mL)和5MNaOH水溶液(1mL)处理反应物，然后加热至100℃， 持续30分钟。反应物冷却至23℃，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到预期产物。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O3S的分析计算值：617.2，619.2(M+H+)；实测值：617.4，619.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.22(s，1H)，7.98–7.78(m，3H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65–7.57(m，3H)，5.28(s，1H)，4.13(s，0.5H，次要非对映异构体)，4.09(s，2.5H，主要非对映异构体)，3.73–3.60(m，2H)，3.54–3.37(m，2H)，3.29–3.18(m，2H)，2.97(s，2.5H，主要非对映异构体)，2.94(s，0.5H，次要非对映异构体)，2.64(s，3H)，2.45–2.31(m，2H)，2.28–2.06(m，1H)，0.99(s，9H)。
实施例124.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(268)。
(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺代替6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。LCMS-ESI+：C30H31ClN4O3S的分析计算值：563.2，565.2(M+H+)；实测值：563.3，565.2(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基) -5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C30H29BrClN3O3S的分析计算值：626.1，628.1，630.1(M+H+)；实测值：626.1，628.1，630.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-(2-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C36H39ClN4O3S的分析计算值：643.2，645.2(M+H+)；实测值：643.1，645.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.65(s，1H)，8.13(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65–7.47(m，4H)，6.66(s，1H)，5.25(s，1H)，4.37–4.15(m，2H)，4.11(s，3H)，4.03–3.87(m，2H)，3.87–3.63(m，2H)，3.57–3.37(m，2H)，3.07(s，3H)，2.60(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C34H37ClN4O3S的分析计算值：617.2，619.2(M+H+)；实测值：617.3，619.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，8.13(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74–7.54(m，5H)，5.26(s，1H)，4.10(s，0.3H，次要非对映异构体)，4.06(s，2.7H，主要非对映异构体)，3.76–3.60(m，2H)，3.58–3.39(m，2H)，3.30–3.19(m，2H)，2.97(s，2.7H，主要非对映异构体)，2.94(s，0.3H，次要非对映异构体)，2.63(s，3H)，2.49–2.29(m，2H)，2.29–2.09(m，1H)，0.99(s，9H)。
实施例125.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(269)的制备。
5-氯-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：制备3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(500mg)、N-异丙基哌嗪(287mg)和二氧六环(5.00mL)的溶液。加入NaOtBu(294mg)和氯代[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)][2-(2-氨乙基)苯基]Pd(II)(163mg)，密封该容器并加热至100℃过夜。加入H2O(3mL)并过滤(0.45微米)反应物。通过GilsonC18柱(5-100ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化滤液以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C15H21ClN4的分析计算值：293.2，295.1(M+H+)；实测值：293.3，295.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个微波管中加入Pd(OAc)2(1.4mg，三聚体)、X-Phos配体(5.9mg)、二硼酸二频哪醇酯(37mg)和KOAc(53mg)。在真空下排空该容器并用氩气回充。加入5-氯-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑(50mg)的二氧六环(1mL)溶液。在23℃下短暂搅拌反应物，然后加热至110℃。1.5小时后，反应物冷却至23℃并加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(83mg)、KHCO3(12mg)、Pd(PPh3)4(14mg)和2MK2CO3水溶液(500μL)。将反应物加热至100℃，持续1小时。加入EtOH(纯品，1mL)和5MNaOH水溶液(1mL)。反应物在100℃下加热30分钟。反应物冷却至23℃并通过GilsonC18柱[5-100ACN/H2O+0.1％TFA]直接纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C35H40ClN5O3S的分析计算值：646.3，648.3(M+H+)；实测值：646.4，648.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.42(s，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62–7.48(m，4H)，5.24(s，1H)，4.15(d，J＝14.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.70–3.52(m，3H)，3.47(s，2H)，3.35-3.25(m，2H)， 2.60(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，6H)，0.97(s，9H)。
实施例126.5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(270)的制备。
5-溴-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备：在一个密封管中加入5-溴-3-碘代-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.445mmol)、1-甲基哌嗪(356.7mg，3.56mmol)、碘化铜(I)(84.8mg，0.445mmol)、K3PO4(378mg，1.78mmol)，1,2-乙二醇(138mg，2.225mmol)的异丙醇(5mL)溶液，在70℃下加热2天。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土进行过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc用饱和NaHCO3冲洗此溶液，干燥，浓缩。通过快速层析进行纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C13H17BrN4的分析计算值：309.1(M+H+)；实测值：309.1(M+H+)。
实施例127.5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶(271)的制备。
5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶的制备：在5-溴-3-碘代-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg，0.534mmol)和1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸(155mg，0.694mmol)的二氧六环(5.4mL，脱气)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.064mmol)、K2CO3(369mg，2.67mmol)和水(1.8mL， 脱气)。反应混合物在40℃下加热15小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，干燥Na2SO4，过滤并浓缩以得到粗产品，通过层析柱对该粗产品进行纯化以得到预期的产物。LCMS-ESI+：C14H16BrN3的分析计算值：306.2(M+H+)；实测值：306.2(M+H+)。
实施例128.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(272)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基硼酸代替2-吗啉代吡啶-4-硼酸。LCMS-ESI+：C31H30ClN3O3S的分析计算值：560.3(M+H+)；实测值：560.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，8.05(d，J＝7.3，1H)，7.87(s，1H)，7.70-7.59(m，6H)，6.12(s，1H)，5.26(s，1H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例129.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(273)的制备。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在-78℃下于5-溴-1-甲基-1H-吲唑(Aldrich，1.06g，5mmol)的THF(22mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.2mL，2.5M，5.5mmol)。混合物搅拌20分钟，以一分钟时间加入草酸二乙酯(0.68mL，5.0mmol)的THF(5mL)溶液。将反应物在-78℃下保持40分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭并加热至25℃。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水、盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化以得到2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C12H13N2O3的分析计算值：233.2(M+H+)；实测值：233.0(M+H+)。
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮的制备：混合物2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(520mg，2.2mmol)、乙二胺(0.15mL，2.2mmol)和硫 酸钠的甲苯(9mL)溶液在回流下加热12小时。冷却反应物，用乙酸乙酯稀释。混合物通过硅藻土垫进行过滤并用乙酸乙酯冲洗。浓缩并通过快速柱层析(EtOAc)进行纯化以得到3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮。LCMS-ESI+：C12H13N4O的分析计算值：229.3(M+H+)；实测值：229.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：混合物3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮(160mg，0.70mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(500mg，1.05mmol)、三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(60μL，0.2mmol)、碳酸钾(320mg，2.3mmol)和氯化铜(I)(69mg，0.70mmol)的二甲苯(16mL)溶液用氮气脱气，在140℃下加热16小时。冷却反应混合物并用乙酸乙酯稀释。混合物通过硅藻土垫进行过滤并用乙酸乙酯冲洗。有机溶液用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C34H34ClN5O4S的分析计算值：644.2(M+H+)；实测值：644.3(M+H+)；(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(40mg)。LCMS-ESI+：C34H33ClN5O4S的分析计算值：642.2(M+H+)；实测值：642.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(6.4mg)和碘化锂(100mg)的吡啶(0.8mL)溶液在170℃下加热75分钟。冷却混合物，减压去除吡啶。将混合物与DMF共蒸发，通过反相HPLC进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O4S的分析计算值：614.2(M+H+)；实测值：614.2(M+H+)；1H-NMR400MHz,(CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.72(d，J＝4.7Hz，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70(m，2H)，7.55-7.40(m，4H)，5.36(s，1H)，4.10(s，3H)， 2.60(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例130.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(274)和(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(275)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-5,6-二氢吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(64mg，0.1mmol)的THF(1mL)溶液中加入乙酸(6μL，0.1mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(10mg，0.2mmol)。混合物搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释。加入氢氧化钠溶液(1N，5mL)，混合物搅拌30分钟。分离有机相，用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化以得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C34H37ClN5O4S的分析计算值：646.2(M+H+)；实测值：646.2(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(5mg)通过与化合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C32H33ClN5O4S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.1(M+H+)。1H-NMR400MHz,(CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.74-7.60(m，3H)，7.43-7.35(m，4H)，7.3-7.2(m，1H)，5.31(s，1H)，5.13(m，1H)，4.62-4.35(m，2H)，4.06(s，3H)，3.3(m，2H)，2.57(s，3H)，0.98(s，9H)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(3mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入甲醛溶液(20μL，37％)，随后加入乙酸(10μL)和氰基硼氢化钠(12mg)。混合物搅拌1小时，减压去除溶剂。将剩余固体溶解于DMF/水(1mL/0.5mL)，并通过反相HPLC进行纯化以得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C33H35ClN5O4S的分析计算值：632.2(M+H+)；实测值：632.2(M+H+)。1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ8.0(m，1H)，7.82(m，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.40(m，6H)，5.21(m，1H)，4.70(m，1H)，4.6-4.3(m，2H)，4.08/4.05(s，3H)，3.5(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40(m，3H)，0.93(s，9H)。
实施例131.(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(276)和(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(277)的制备。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6-二氢吡嗪-2(1H)-酮(23mg，0.1mmol)的THF(1mL)溶液中加入乙酸(6μl，0.1mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(10mg，0.2mmol)。混合物搅拌12小时，加入二异丙基乙胺(35μl，0.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(24mg，0.11mmol)。反应混合物再搅拌16小时，用水淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，以1N氢氧化钠碱化。分离有机相，用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩并通过快速柱层析(正己烷/EtOAc)进行纯化以得到2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+：C17H23N4O3的分析计算值：331.(M+H+)；实测值：330.9(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在0℃下于2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg)的THF(0.5mL)溶液中缓慢加入硼烷的THF(1.0N，1mL)溶液。混合物在55℃下加热3小时，冷却。用甲醇(1mL)淬灭反应，搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，1N氢氧化钠溶液碱化。分离有机相，用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩以得到2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁 酯。LCMS-ESI+：C17H25N4O2的分析计算值：317.2(M+H+)；实测值：317.0(M+H+)。4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：混合物2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.03mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(15mg，0.03mmol)和碳酸钾(41mg，0.3mmol)的DMF(0.5mL)溶液在140℃下加热4小时。冷却混合物，用水淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水冲洗，硫酸钠干燥。浓缩并通过反相HPLC进行纯化，得到4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+：C39H47ClN5O5S2的分析计算值：732.3(M+H+)；实测值：732.2(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5mg)的THF/MeOH(0.5mL/0.5mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(0.4mL，1.0N)。混合物在50℃下加热16小时。冷却混合物，用乙酸(60μL)酸化。浓缩并通过反相HPLC进行纯化以得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C37H43ClN5O5S的分析计算值：704.3(M+H+)；实测值：704.1(M+H+)；1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.64(m，2H)，7.49(m，3H)，7.38(m，3H)，5.46(m，1H)，5.19(s，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，1H)，4.07(s，3H)，4.0-3.7(m，2H)，3.5(m，2H)，2.5(s，3H)，1.40(s，9H)，0.98(s，9H)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(4mg)中加入氯化氢的2-丙醇(3mL，0.5N，1.5mmol)溶液。混合物搅拌24小时。浓缩并通过反相HPLC进行纯化以得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C32H35ClN5O3S的分析计算值：604.2(M+H+)；实测值：604.3(M+H+)。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(m，1H)，7.6-7.4(m，5H)， 7.38(s，1H)，5.15(s，1H)，4.7(m，1H)，4.45(m，1H)，4.26(m，1H)，4.11(s，3H)，3.8(m，1H)，3.65-3.4(m，3H)，2.50(s，3H)，0.94(s，9H)；
实施例132.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(278)和(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(279)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5- 基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(16mg)通过与(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C35H41ClN5O3S的分析计算值：646.2(M+H+)；实测值：646.3(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(12mg)通过与化合物(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+：C33H37ClN5O3S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.4(M+H+)。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.11(m，1H)，7.98(m，1H)，7.77(m，1H)，7.60(m，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.38(s，1H)，5.15(s，1H)，4.40(m，2H)，4.35(m，1H)，4.11(s，3H)，3.9-3.7(m，3H)，3.45(m，1H)，2.68(s，3H)，2.50(s，3H)，0.94(s，9H)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(16mg)通过与(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)a乙酸乙酯、丙酮和2,2-二甲氧基丙烷代替(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和甲醛。LCMS-ESI+：C37H45ClN5O3S的分析计算值：674.3(M+H+)； 实测值：674.3(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(3.7mg)通过与化合物(2S)-2-叔丁氧基-2-(2-(4-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-异丙基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+：C35H41ClN5O3S的分析计算值：646.3(M+H+)；实测值：646.3(M+H+)。1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ8.11(m，1H)，8.04(m，1H)，7.76(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.36(s，1H)，5.15(s，1H)，4.37(m，2H)，4.11(s，3H)，4.1-3.7(m，3H)，3.4(m，3H)，2.49(s，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(s，9H)。
实施例133.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(280)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基) 苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(168.5mg，0.280mmol)的THF(2mL)和水(2mL)溶液中加入NaOH(1.4mL，2N溶液)。反应混合物在40℃下加热过夜，冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C30H27ClN3O4S(M+H+)的分析计算值：560.1；实测值：559.7(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸TFA盐(94.8mg，0.141mmol)的DMA(3.0mL)溶液中加入K2CO3(194.4mg，1.406mmol)和碘甲烷(199.6mg，0.088mL，1.406mmol)。反应物在室温下搅拌45分钟，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C32H31ClN3O4S(M+H+)的分析计算值：588.2；实测值：588.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯粗品的THF(2.0mL)和甲醇(2.0mL)溶液中加入NaOH(1mL，2N溶液)。反应混合物在40℃下加热2小时，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H29ClN3O4S(M+H+)的分析计算值：574.1；实测值：574.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(d，J＝3.2Hz，1H)，8.71(d，J＝3.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72–7.67(m，1H)，7.65–7.57(m，4H)，5.26(s，1H)，3.71(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例134.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(281)的制备。
4-氯-2-(三丁基锡)嘧啶的制备：在0℃下于1.5M(于环己烷中)二异丙基氨基锂(单THF)(9.06mmol，6.04mL)的THF(15mL)溶液中滴加三正丁基氢化锡(2.34g，8.05mmol)的THF(2mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。向此溶液中滴加2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol)的THF(7mL)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后以30分钟时间加热至0℃。反应在0℃下用饱和氯化铵水溶液(12mL)淬灭，然后加热至室温，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/DCM洗脱液)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C16H30ClN2Sn(M+H+)的分析计算值：405.1；实测值：405.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，1.67-1.49(m，6H)，1.38-1.27(m，6H)，1.26-1.10(m，6H)，0.88(td，J＝7.5，1.3Hz， 9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(500mg，1.01mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(174mg，0.15mmol)、氯化锂(128mg，3.02mmol)和碘化铜(I)(58mg，0.3mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-(三丁基锡)-4-氯嘧啶(447mg，1.11mmol)的二氧六环(12mL)溶液，所获混合物在90℃下搅拌18小时。然后冷却反应混合物，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C26H26Cl2N3O3S(M+H+)的分析计算值：530.1；实测值：530.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(30mg，0.06mmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(56.7mg，0.063mL，0.566mmol)。反应混合物在室温下搅拌20分钟，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C31H37ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：594.2；实测值：593.7(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯粗品的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH(0.5mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：566.2；实测值：566.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝6.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.72–7.65(m，1H)，7.60(m，3H)，7.00(d，J＝5.7Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.37(brs，8H)，2.97(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例135.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(282)的制备。
2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪的制备：在2,6-二氯吡嗪(150mg，1.007mmol)的1,4-二氧六环(1.0mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(121.0mg，0.13mL，1.208mmol)，随后加入三乙胺(203.8mg，0.281mL，2.014mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩。使用100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液，通过硅胶快速柱层析进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C9H14ClN4(M+H+)的分析计算值：213.1；实测值：213.2(M+H+)。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三丁基锡)吡嗪的制备：在一个微波管中装入四(三苯基膦)钯(0)(108mg，0.093mmol)和LiCl(39.6mg，2.80mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪(199mg，0.933mmol)和六正丁基锡(541mg，0.47mL，0.93mmol)的甲苯(10mL)溶液。将反应混合物加热至170℃，持续1.5小时，通过硅藻土(Celite)进行过滤，浓缩。使用79：20：1DCM/MeOH/NH3(0-100％)的DCM溶液，通过硅胶快速柱层析进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C21H41N4Sn(M+H+)的分析计算值：469.2；实测值：467.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50.0mg，0.101mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(17.4mg，0.015mmol)、氯化锂(12.8mg，0.302mmol)和碘化铜(I)(5.8mg， 0.030mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三丁基锡)吡嗪(56.4mg，0.121mmol)的二氧六环(1.0mL)溶液，所获混合物在90℃下搅拌22小时。使用79：20：1DCM/MeOH/NH3(0-100％)的DCM溶液，通过硅胶快速柱层析进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C31H37ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：594.2；实测值：593.6(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH(0.45mL，2N溶液)。反应混合物在50℃下加热3小时，冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：566.2；实测值：566.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.46(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72–7.64(m，1H)，7.64–7.50(m，3H)，5.24(s，1H)，4.62(brs，1H)，3.37(brs，7H)，2.97(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例136.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(283)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75mg，0.15mmol)、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸(34mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)。用氩气吹扫该管，二氧六环(1.5mL)稀释，向其中加入2MK2CO3水溶液(0.25mL，0.50mmol)。密封该管，加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C30H31ClN3O3S的分析计算值：548.2(M+H+)；实测值：548.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(71mg，0.13mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.35mL，0.7mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O/0.1％TFA梯度)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.34(s，1H)，8.55(d，J＝1.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72–7.67(m，1H)，7.65–7.55(m，3H)，5.27(s，1H)，4.17(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+：C28H27ClN3O3S的分析计算值：520.2(M+H+)；实测值：520.2(M+H+)。
实施例137.(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(284)和(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(285)的制备。
1-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑和1-苄基-5-溴-1H-苯并[d]咪唑的制备：在一个烧瓶中装入6-溴-1H-苯并[d]咪唑(595mg，3.0mmol)和K2CO3(1.3g，3.4mmol)，然后用丙酮(15mL)稀释。在室温下向其中加入溴化苄(0.4mL，3.4mmol)，所获混合物搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2和H2O稀释，分离两层。水层用EtOAc萃取，Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析进行纯化(20-60％ EtOAc/正己烷梯度)以得到预期产物的1：1同分异构混合物。C14H12BrN2的分析计算值：287.0(M+H+)；实测值：582.3(M+H+)。
1-苄基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备：在一个微波管中加入1：1的1-苄基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑and1-苄基-5-溴-1H-苯并[d]咪唑同分异构混合物(630mg，2.19mmol)、联硼酸频哪醇酯(835mg，3.29mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(171mg，0.21mmol)和KOAc(646mg，6.58mmol)。用氩气吹扫该管，二氧六环(11mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(40-100％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C20H24BN2O2的分析计算值：335.2(M+H+)；实测值：335.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯和(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(150mg，0.30mmol)、1-苄基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(154mg，0.46mmol)的1：1混合物以及Pd(PPh3)4(37mg，0.03mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(3mL)稀释，向其中加入2MK2CO3水溶液(0.5mL，0.10mmol)。密封该管，加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C36H35ClN3O3S的分析计算值：624.2(M+H+)；实测值：624.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸和(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯和(S)-2-(2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯1：1混合物(187mg，0.30mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.35mL，0.7mmol)，于50℃下搅拌过夜。将反应混合 物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到产物同分异构混合物的TFA盐。*苄基异构体的1：1混合物1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，9.37(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87–7.80(m，3H)，7.72–7.65(m，2H)，7.63–7.53(m，6H)，7.51–7.35(m，9H)，5.76(s，2H)，5.72(s，2H)，5.25(s，2H)，2.60(s，6H)，0.97(s，18H)。LCMS-ESI+：C34H31ClN3O3S的分析计算值：596.2(M+H+)；实测值：596.2(M+H+)。
实施例138.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(286)的制备。
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备：在一个微波管中加入5-溴-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(250mg，1.04mmol)、联硼酸频哪醇酯(395mg，1.56mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(84mg，0.10mmol)和KOAc(316mg，3.22mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(5mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(40-90％ EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C15H22BN2O3的分析计算值：289.2(M+H+)；实测值：289.3(M+H+)。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(75mg，0.15mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(182mg，0.63mmol)和Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(1.5mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.25mL，0.5mmol)。密封该管，加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(40-100％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O4S的分析计算值：578.2(M+H+)；实测值：578.3(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(82mg，0.14mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.4mL，0.8mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，通过反相柱(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝7.2Hz，3H)，7.68(s，1H)，7.59(s，3H)，7.25(s，1H)，5.25(s，1H)，3.48(s，3H)，3.45(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O4S的分析计算值：550.2(M+H+)；实测值：550.2(M+H+)。
实施例139.(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(287)的制备。
(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(78mg，0.16mmol)、(1H-苯并[d]咪唑-6-基)硼酸(44mg，0.27mmol)和Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(1.5mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.25mL，0.5mmol)。密封该管，加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温。混合物用EtOA稀释c，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-20％MeOH/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：534.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸的制备：在(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(8mg，0.015mmol)的1：1THF/MeOH(0.75mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR (400MHz，CD3OD)δ9.37(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66–7.57(m，3H)，5.27(s，1H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C27H25ClN3O3S的分析计算值：506.1(M+H+)；实测值：506.2(M+H+)。
实施例140.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(288)的制备。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(104mg，0.21mmol)、2-氯-5-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯(80mg，0.31mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)。密封该管，加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-20％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C27H26Cl2FN2O3S的分析计算值：547.1(M+H+)；实测值：547.2(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(22mg，0.04mmol)的微波管中加入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(19mg，0.11mmol)和Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.10mL，0.20mmol)。密封该管，加热至120℃，持续3小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(10-40％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C35H33ClFN4O3S的分析计算值：643.2(M+H+)；实测值：643.2(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15mg，0.023mmol)的1：1THF/MeOH(1.50mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.25mL，0.5mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.77–7.67(m，2H)，7.66–7.56(m，3H)，5.29(s，1H)，4.16(s，3H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O4S的分析计算值：627.2(M+H+)；实测值：627.2(M+H+)。
实施例141.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(289)的制备。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(199mg，0.96mmol)、联硼酸频哪醇酯(252mg，0.99mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(44mg，0.05mmol)和KOAc(293mg，2.98mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(4mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将一部分此冷却溶液(0.7mL，0.17mmol)加入至装有(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(80mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(9mg，0.01mmol)的小管中。混合物用二氧六环(2.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)。密封该管，加热至100℃，持续1小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-20％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H29Cl2N2O3S的分析计算值：543.1(M+H+)；实测值：543.2(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(68mg，0.13mmol)的微波管中加入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(44mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.20mL，0.40mmol)。密封该管，加热至120℃，持续3小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(10-45％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C36H36ClN4O3S的分析计算值：639.2(M+H+)；实测值：639.2(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(63mg，0.023mmol)的1：1THF/MeOH(1.50mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.30mL，0.60mmol)，在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04–7.96(m，2H)，7.77–7.67(m，2H)，7.64–7.56(m，3H)，5.30(s，1H)，4.12(s，3H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)。
实施例142.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(290)的制备。
4-溴-5-(溴甲基)-2-氯吡啶的制备：在一个烧瓶中装入4-溴-2-氯-5-甲基吡啶(513mg，2.48mmol)、(PhCO2)2(32mg，0.13mmol)和NBS(452mg，2.54mmol)，然后用CCl4(9mL)稀释。反应混合物加热回流2小时然后冷却至室温，用CH2Cl2和H2O稀释。分离两层，水层用CH2Cl2萃取。Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-20％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C6H5Br2ClN的分析计算值：283.9(M+H+)；实测值：283.9(M+H+)。
4-溴-6-氯烟醛：在一个烧瓶中装入4-溴-5-(溴甲基)-2-氯吡啶(490mg，1.72mmol)、分子筛粉末和NMO(2.19g，18.74mmol)，然后用ACN(17mL)稀释，在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-20％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C6H4BrClNO的分析计算值：219.9(M+H+)；实测值：220.0(M+H+)。
4-溴-2-氯-5-(二氟甲基)吡啶的制备：在0℃下于4-溴-6-氯烟醛(165mg，0.75mmol)的CH2Cl2溶液中缓慢加入双(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxofluor)(0.42mL，2.28mmol)，搅拌1小时，然后加热至室温，搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液缓慢稀释反应混合物，分离两层，用CH2Cl2萃取水层。Na2SO4干燥合并的有机提取物，通过硅胶小垫过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-10％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.65(d，J＝0.3Hz，1H)，6.88(t，J＝54.0Hz，1H)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-(二氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入4-溴-2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(155mg，0.64mmol)、联硼酸频哪醇酯(179mg，0.70mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(55mg，0.07mmol)和KOAc(198mg，2.00mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(4mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将一部分此冷却溶液(1.2mL，0.19mmol)加入至装有(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(58mg，0.12mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(19mg，0.02mmol)的小管中。混合物用二氧六环(0.8mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.20mL，0.40mmol)。密封该管，加热至100℃，持续1小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-15％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H27Cl2F2N2O3S的分析计算值：579.1(M+H+)；实测值：579.1(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2-(2-氯-5-(二氟甲基)吡啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(44mg，0.076mmol)的微波管中加入(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(26mg，0.15mmol)和Pd(PPh3)4(18mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(1.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.15mL，0.30mmol)。密封 该管，加热至120℃，持续3小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(10-40％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C36H34ClF2N4O3S的分析计算值：675.2(M+H+)；实测值：675.2(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(21mg，0.03mmol)的1：1THF/MeOH(1.50mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.20mL，0.40mmol)，在50℃下搅拌过夜t。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.05(s，1H)，8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(t，J＝54.6Hz，1H)，7.75–7.56(m，5H)，5.29(s，1H)，4.10(s，3H)，2.65(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C34H30ClF2N4O3S的分析计算值：647.2(M+H+)；实测值：647.2(M+H+)。
实施例143.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(291)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(27mg，0.04mmol)的THF(1.50mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.40mL，0.80mmol)， 在90℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，8.44(d，J＝0.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝0.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.78–7.50(m，5H)，5.29(s，1H)，4.10(s，3H)，2.64(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C33H29ClFN4O3S的分析计算值：615.2(M+H+)；实测值：615.2(M+H+)。
实施例144.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(292)的制备。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入6-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(150mg，0.67mmol)、联硼酸频哪醇酯(189mg，0.74mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(55mg，0.07mmol)和KOAc(221mg，2.25mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(3mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续45分钟。将反应混合物冷却至室温，然后将一部分此冷却溶液(1.0mL，0.22mmol)加入至装有(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(55mg，0.10mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的小管中。混合物用二氧六环(1.5mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.21mL，0.42mmol)。密封该管，加热至100℃，持续1小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，通过硅胶小垫过滤，并真空浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S的分析计算值：562.2(M+H+)；实测值：562.3(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(27mg，0.05mmol)的1：1THF/MeOH(1.50mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.15mL，0.30mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.26(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67–7.57(m，3H)，5.27(s，1H)，4.05(s，3H)，2.88(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)。
实施例145.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(293)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个烧瓶中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.20mmol)、2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(85mg，0.40mmol)、Cs2CO3(325mg，1.0mmol)，然后用ACN(4mL)稀释。将混悬液加热至80℃，持续24小时，然后冷却至室温。过滤所获混合物并真空浓缩。粗残余物通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C29H34ClN4O3S的分析计算值：553.2(M+H+)；实测值：553.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(21mg，0.04mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.66–7.43(m，4H)，7.36(s，1H)，5.14(s，1H)，4.76(brs，2H)，3.94(brt，J＝5.7Hz，2H)，2.87(brt，J＝5.5Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.50(s，3H)，0.94(s，9H)；LCMS-ESI+：C27H30ClN4O3S的分析计算值：525.2(M+H+)；实测值：525.1(M+H+)。
实施例146.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(294)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.3mL，2.41mmol)、联硼酸频哪醇酯(677mg，2.67mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(203mg，0.25mmol) 和KOAc(864mg，8.80mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(6mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，将一部分此冷却溶液(1.3mL，0.52mmol)加入至装有(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(130mg，0.26mmol)和Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)的小管中。混合物用二氧六环(5.0mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.50mL，1.00mmol)。密封该管，加热至100℃，持续1小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-25％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C28H27ClFN2O5S的分析计算值：557.1(M+H+)；实测值：557.1(M+H+)。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个含有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(98mg，0.18mmol)的烧瓶中加入Cs2CO3(124mg，0.38mmol)，然后用DMF(4mL)稀释。在室温下用4-氨基-1-甲基哌啶(1.0mL，0.91mmol)处理反应混合物，搅拌1小时。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离两层，水层用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩以得到粗残余物。然后在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(33mg)，用2：1EtOH/EtOAc(5mL)稀释。将烧瓶抽空并回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌45分钟，此时用N2吹扫烧瓶，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩以得到粗残余物，将其溶于AcOH(5mL)。在室温下向其中加入MeC(OEt)3(0.3mL)，搅拌15分钟。真空浓缩此溶液以得到粗残余物。将粗残余物溶于1：1THF/MeOH(1.5mL)并向其中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S的分析计算值：617.2(M+H+)；实测值：617.3(M+H+)。
实施例147.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(295)的制备。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在室温下向(S)-2-(2-(3-氨基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(26mg，0.04mmol)的AcOH(3mL)溶液中加入CH(OEt)3(0.3mL)，搅拌15分钟。真空浓缩此溶液以得到粗残余物，将其溶于1：1THF/MeOH(1.5mL)，加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60(brs，3H)，5.26(s，1H)，5.01–4.89(m，1H)，3.90–3.70(m，2H)，3.43–3.32(m，2H)，3.01(s，3H)，2.62(s，3H)，2.60–2.34(m，4H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S的分析计算值：603.2(M+H+)；实测值：603.3(M+H+)。
实施例148.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(296)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(86mg，0.15mmol)的烧瓶中加入Cs2CO3(252mg，0.77mmol)，用DMF(3mL)稀释。在室温下用(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(45mg，0.45mmol)处理反应混合物，搅拌30分钟。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离两层，水层用EtOAc萃取。Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩以得到粗残余物。然后在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(23mg)，用2：1EtOH/EtOAc(3mL)稀释。将烧瓶抽空然后回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌20分钟，此时用N2吹扫烧瓶，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩以得到粗残余物。然后将粗残余物溶于AcOH(2mL)，在室温下加入MeC(OEt)3(0.2mL)并搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，粗残余物通过反相 柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S的分析计算值：631.3(M+H+)；实测值：631.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(8mg，0.01mmol)的2：1MeOH/THF(1.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.3mL，0.6mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74–7.66(m，1H)，7.66–7.54(m，3H)，5.81–5.60(brm，1H)，5.27(s，1H)，4.29–3.99(brm，2H)，3.99–3.84(m，1H)，3.60(brs，1H)，3.18(s，3H)，2.98–2.71(m，2H)，2.84(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S的分析计算值：603.2(M+H+)；实测值：603.3(M+H+)。
实施例149.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(297)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个含有(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(252mg，0.45mmol)的烧瓶中加入Cs2CO3(736mg，2.26mmol)，用DMF(3mL)稀释。然后在室温下用1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(127mg，1.47mmol)处理反应混合物，搅拌30分钟。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离两层，水层用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩以得到粗残余物。在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(46mg)并用2：1EtOH/EtOAc(4mL)稀释。将烧瓶抽空然后回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌20分钟，此时用N2吹扫烧瓶，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩以得到粗残余物。将粗残余物溶于AcOH(3mL)并在室温下加入 MeC(OEt)3(0.3mL)，搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，粗残余物通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S的分析计算值：617.2(M+H+)；实测值：617.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(18mg，0.03mmol)的4：1MeOH/THF(1.0mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.3mL，0.6mmol)，在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96–7.81(m，2H)，7.74–7.65(m，1H)，7.65–7.53(m，3H)，6.00(brs，1H)，5.27(s，1H)，5.22(brs，2H)，4.75(brs，2H)，3.25(s，3H)，2.84(s，3H)，2.64(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S的分析计算值：589.2(M+H+)；实测值：589.2(M+H+)。
实施例150.(S)-2-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(298)的制备。
3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：向一个烧瓶中装入4-溴-2-氟-1-硝基苯(529mg，2.41mmol)、Cs2CO3(2.45g，7.52mmol)，用DMF(6mL)稀释。在室温下向其中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.75mL，4.78mmol)，搅拌反应混合物16小时。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离层。水层用EtOAc萃取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥，通过硅胶小垫过滤，以30％EtOAc/正己烷洗脱，真空浓缩以得到粗残余物。在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(140mg) 并用2：1EtOH/EtOAc(30mL)稀释。将烧瓶抽空然后回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌20分钟，此时用吹扫烧瓶N2，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩。在室温下将粗残余物溶于AcOH(10mL)并加入MeC(OEt)3(1mL)，搅拌15分钟，然后真空浓缩该溶液。粗残余物通过硅胶柱层析(30-70％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C16H21BrN3O2的分析计算值：366.1(M+H+)；实测值：366.1(M+H+)。3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(330mg，0.90mmol)、联硼酸频哪醇酯(275mg，1.1mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(74mg，0.10mmol)和KOAc(265mg，2.70mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(9mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(50-100％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C22H33BN3O4的分析计算值：414.3(M+H+)；实测值：414.2(M+H+)。
(S)-3-(6-(6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(54mg，0.11mmol)、3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.44mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.2mL，0.4mmol)。密封该管，加热至100℃，持续16小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C38H44ClN4O5SC31H33ClN3O4S的分析计算值：703.3(M+H+)；实测值：703.5(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：(S)-3-(6-(6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.11mmol)的1.25MHCl和i-PrOH(20mL)溶液在室温下搅拌16小时，然后在45℃下搅拌3小时。将溶液冷却至室温并真空浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C33H36ClN4O3S的分析计算值：603.2(M+H+)；实测值： 603.4(M+H+)。
(S)-2-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在(S)-2-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(69mg，0.11mmol)的3：1MeOH/THF(1.3mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.3mL，0.6mmol)，在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94–7.82(m，2H)，7.76–7.66(m，1H)，7.65–7.52(m，3H)，5.97(p，J＝8.7Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.14–5.01(m，2H)，4.74–4.62(m，2H)，2.87(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+：C31H32ClN4O3S的分析计算值：575.2(M+H+)；实测值：575.3(M+H+)。
实施例151.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(299)的制备。
(R)-3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个烧瓶中装入4-溴-2-氟-1-硝基苯(531mg，2.41mmol)和Cs2CO3(2.37g，7.27mmol)并用DMF(6mL)稀释。在室温下向其中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.85mL，5.01mmol)，反应混合物搅拌16小时。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离层。水层用EtOAc萃取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥，通过硅胶小垫过滤，以30％EtOAc/正己烷洗脱，真空浓缩以得到粗残余物。在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(200 mg)并用2：1EtOH/EtOAc(30mL)稀释。将烧瓶抽空然后回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌20分钟，此时用吹扫烧瓶N2，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩以得到粗残余物。在室温下将粗残余物溶于AcOH(10mL)并加入MeC(OEt)3(1mL)，搅拌15分钟，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(30-70％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C17H23BrN3O2的分析计算值：380.1(M+H+)；实测值：380.1(M+H+)。
(R)-3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入(R)-3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(337mg，0.89mmol)、联硼酸频哪醇酯(274mg，1.1mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(75mg，0.10mmol)和KOAc(271mg，2.76mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(9mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(50-100％EtOAc/正己烷梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C23H35BN3O4的分析计算值：428.3(M+H+)；实测值：428.2(M+H+)。
(R)-3-(6-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(53mg，0.11mmol)、(R)-3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.21mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.2mL，0.4mmol)。密封该管然后加热至100℃，持续16小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C39H46ClN4O5S的分析计算值：717.3(M+H+)；实测值：717.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(R)-3-(6-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(77mg，0.11mmol)的1.25MHCl和i-PrOH(12mL)溶液在室温下搅拌16小时。然后真空浓缩该溶液以得到预期产物。LCMS-ESI+：C34H38ClN4O3S的分析计算值：617.2(M+H+)；实测值：617.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(70mg，0.11mmol)的3：1MeOH/THF(1.3mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.6mL，1.2mmol)并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.98-7.79(brm，2H)，7.75–7.65(brm，1H)，7.65–7.52(m，3H)，5.69(p，J＝9.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.07–3.83(m，3H)，3.58(td，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.95–2.68(m，2H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S的分析计算值：589.2(M+H+)；实测值：589.4(M+H+)。
实施例152.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(300)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的钠盐的制备方法是在1MNaOH水溶液中溶解TFA盐，然后通过反相硅胶小塞过滤此溶液，初始用H2O洗脱，然后以MeOH洗脱得到预期的钠盐。然后在一个烧瓶中加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸钠(13mg，0.02mmol)并用DMF(1mL)稀释。按顺序加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)和AcOH (20μL，0.27mmol)，将反应混合物加热至60℃，此时加入丙酮(20μL，0.35mmol)，所获混合物于此温度下再搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.10(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76–7.67(m，1H)，7.67–7.56(m，3H)，5.66(brs，1H)，5.27(s，1H)，4.02(brs，3H)，3.70(brs，1H)，3.02–2.85(m，1H)，2.89(s，3H)，2.79(brs，1H)，2.64(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，6H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+：C35H40ClN4O3S的分析计算值：631.3(M+H+)；实测值：631.3(M+H+)。
实施例153.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(301)的制备。
(S)-3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个烧瓶中装入4-溴-2-氟-1-硝基苯(531mg，2.41mmol)、Cs2CO3(2.43g，7.46mmol)并用DMF(6mL)稀释。然后在室温下用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.9mL，5.16mmol)处理反应混合物并搅拌16小时。混合物用EtOAc和H2O稀释，分离两层。水层用EtOAc萃取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥，通过硅胶小垫过滤，以30％ EtOAc/正己烷洗脱，真空浓缩以得到粗残余物。在含有粗残余物的烧瓶中加入5wt％Pt/C(211mg)并用2：1EtOH/EtOAc(16mL)稀释。将烧瓶抽空然后回充H2(3个循环)，在氢气氛下搅拌20分钟，此时用吹扫烧瓶N2，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩以得到粗残余物，然后将其溶于AcOH(5mL)。在室温下向其中加入MeC(OEt)3(0.5mL)并搅拌15分钟，此时真空浓缩该溶液。粗残余物通过硅胶柱层析(0-50％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C17H23BrN3O2的分析计算值：380.1(M+H+)；实测值：380.1(M+H+)。(S)-3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入(S)-3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(624mg，1.64mmol)、联硼酸频哪醇酯(500mg，2.00mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(134mg，0.16mmol)和KOAc(483mg，4.92mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(9mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-50％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C23H35BN3O4的分析计算值：428.3(M+H+)；实测值：428.2(M+H+)。
(S)-3-(6-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50mg，0.10mmol)、(S)-3-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.42mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(2mL)稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.2mL，0.4mmol)。密封该管然后加热至100℃，持续16小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-100％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C39H46ClN4O5S的分析计算值：717.3(M+H+)；实测值：717.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-3-(6-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)的1.25MHCl和i-PrOH(20mL)溶液在35℃下搅拌4小时。然后真空浓缩该溶液以得到预期产物。LCMS-ESI+： C34H38ClN4O3S的分析计算值：617.2(M+H+)；实测值：617.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(66mg，0.10mmol)的10：1MeOH/THF(2.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.9mL，1.8mmol)并在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.15(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75–7.67(m，1H)，7.67–7.55(m，3H)，5.74–5.57(m，1H)，5.27(s，1H)，4.05–3.82(m，3H)，3.58(td，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.90–2.79(m，1H)，2.79–2.68(m，1H)，2.64(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H34ClN4O3S的分析计算值：589.2(M+H+)；实测值：589.4(M+H+)。
实施例154.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(302)的制备。
6-溴-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备：在5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(510 mg，2.51mmol)的AcOH(20mL)混悬液中加入MeC(OEt)3(1mL)，将此溶液加热至80℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-25％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.65(s，3H)。
2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备：在一个微波管中加入6-溴-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300mg，1.32mmol)、联硼酸频哪醇酯(387mg，1.52mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(117mg，0.14mmol)和KOAc(408mg，4.16mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六环(6mL)稀释，密封，然后加热至100℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土(Celite)垫进行过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-50％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C14H21BN3O2的分析计算值：274.2(M+H+)；实测值：274.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50mg，0.10mmol)、2,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(102mg，0.37mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。用氩气吹扫该管，用二氧六(2mL)环稀释并向其中加入2MK2CO3水溶液(0.2mL，0.4mmol)。密封该管然后加热至100℃，持续16小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶柱层析(0-100％THF/CH2Cl2梯度)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C30H32ClN4O3S的分析计算值：563.2(M+H+)；实测值：563.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(57mg，0.10mmol)的5：1MeOH/THF(1.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.3mL，0.6mmol)，于50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.18(s，1H)，8.67(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(brs，3H)，5.27(s，1H)，3.99(s， 3H)，2.86(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C28H28ClN4O3S的分析计算值：535.2(M+H+)；实测值：535.2(M+H+)。
实施例155.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(303)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-(2-(3-氨基-4-(甲氨基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(40mg，0.07mmol)的THF(2mL)溶液中加入羰基二咪唑(45mg，0.28mmol)。3小时后，LCMS显示完全转化为(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C30H31ClN3O4S的分析计算值：564.2(M+H+)；实测值：564.2(M+H+)。
在混合物中加入MeOH(2mL)，随后加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，500 L)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C28H27ClN3O4S的分析计算值：536.1(M+H+)；实测值：536.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74-7.79(m，3H)，7.67(m，1H)，7.58(m，3H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，1H)，3.41 (s，3H)，2.60(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例157.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(305)的制备。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑和5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：在3,5-二溴-2-甲基吡啶(1.0g，3.99mmol)和5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑(772mg，4.38mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)和碳酸钾溶液(2M水溶液，6mL，12mmol)。反应混合物在一个密封管中于105℃下搅拌1.5小时。混合物用水(15mL)和EtOAc(20mL)稀释。分离两层，干燥有机层，过滤，真空浓缩。粗产品通过CombiFlash(EtOAcw/5％MeOH和正己烷)进行纯化以得到5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑和5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.43(s，3H)。
5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝2Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.71(s，3H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(80mg，0.27mmol)的DMF(3mL)溶液中加入醋酸钾(78mg，0.80mmol)、联硼酸频哪醇酯(99mg，0.40mmol)和PdCl2dppf(9mg，0.013mmol)。反应混合物在110℃下搅拌45分钟。加入盐水(5mL)和EtOAc(10mL)。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩。该粗产品不需纯化即可使用。
加入二氧六环(4mL)，随后加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(45mg，0.091mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.005mmol)和碳酸钾溶液(2M水溶液，200 L，0.40mmol)。反应混合物在一个密封管中于105℃下搅拌2.5小时。混合物用水(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离两层，干燥有机层，过滤并真空浓缩。
在粗产品中加入MeOH(2mL)和THF(2mL)，随后加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，500L)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.17(s，1H)，8.59(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.58(m，3H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.14(s，3H)，2.66(s，3H)，2.62(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例158.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(306)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用5-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑代替5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑。LCMS-ESI+：C34H32ClN4O3S的分析计算值：611.2(M+H+)；实测值：611.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(m，1H)，7.72(m，2H)，7.60(m，3H)，5.28(s，1H)，4.11(s，3H)，3.00(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例159.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(307)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(241.41mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-氯-6-(三丁基锡)吡啶(241.55mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(28.89mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(9.52mg，0.05mmol)和氯化锂(21.2mg，0.5mmol)。反应混合物在95℃下搅拌4小时。加入盐水(5mL)和EtOAc(10mL)。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩。粗产品通过CombiFlash(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯。LCMS-ESI+：C26H25Cl2N2O3S的分析计算值：515.1(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(75mg，0.14mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和EtOH(2mL)溶液中加入三乙胺(200 L)和1-异丙基哌嗪(93mg，0.73mmol)。混合物在160℃下微波加热5小时(起始原料并未全部耗尽)。加入NH4Cl饱和溶液(4mL)和EtOAc(5mL)。分离两层，干燥有机层，过滤，真空浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S的分析计算值：607.2(M+H+)；实测值：607.3(M+H+)。
在粗产品中加入MeOH(2mL)和THF(2mL)，随后加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，500L)。反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S的分析计算值：593.2(M+H+)；实测值：593.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.73-7.82(m，3H)，7.69(m，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.59(brm，2H)，3.58(brm，3H)，3.20(brm，4H)，2.61(s，3H)，1.39(d，J＝7Hz，6H)，0.97(s，9H)。
实施例160.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(308)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪代替1-异丙基哌嗪。LCMS-ESI+：C32H36ClN4O4S的分析计算值：607.2(M+H+)；实测值：607.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.70-7.81(m，3H)，7.64(m，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.88(brm，2H)，4.77(brm[溶剂下]，4H)，4.35(m，1H)，3.80(brm，2H)，3.24(m，[溶剂下]4H)，0.93(s，9H)。
实施例161.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(309)的制备。
5-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：在一个10-20mL反应瓶中，1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(500mg，2.73mmol)和2,6-二溴吡啶(776mg，3.27mmol)在氩气氛下溶于二氧六环(7mL)中。混合物用氩气鼓泡5分钟，按顺序加入碳酸钾(754mg，5.46mmol)和PdCl2(dppf)催化剂。然后密封所获反应混合物并在110℃下油浴加热3小时。然后用EtOAc(10mL)稀释反应物，过滤，收集滤液，浓缩。残余物通过硅胶柱进行纯化，以0-25％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题产物。LCMS-ESI+：C13H10BrN3的分析计算值：288.0，290.0(M+H+)；实测值：288.2，290.3(M+H+)。
1-甲基-5-(6-(三丁基锡)吡啶-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个10mL反应瓶中，5-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(130mg，0.453mmol)在氩气氛下溶于干甲苯(5mL)中。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入Sn2(n-Bu)6(415mg，0.358mL，0.68mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)。然后密封所获反应混合物并在85℃下油浴加热17小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶柱进行纯化，以0-20％EtOAc/正己 烷洗脱，得到标题产物。LCMS-ESI+：C25H37N3Sn的分析计算值：500.2，498.2，499.2，496.2，497.2(M+H+)；实测值：500.1，498.3，499.5，496.0，497.0(M+H+)
(S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，(S)-2-(2-溴-5-甲基-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(50mg，0.0938mmol)在氩气氛下溶于干二氧六环(1.5mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入LiCl(11mg，0.256mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.0085mmol)。然后滴加1-甲基-5-(6-(三丁基锡)吡啶-2-基)-1H-吲唑(43mg，0.0853mmol)的1.4-二氧六环(1.5mL)溶液。然后密封所获反应混合物并在100℃下油浴加热3小时。所获反应混合物用EtOAc稀释(5mL)，过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-40％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题产物。LCMS-ESI+：C30H29F3N4O6S2的分析计算值：663.2，664.2(M+H+)；实测值：663.1，664.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲磺酸)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(33mg，0.050mmol)和对氯苯基硼酸(48mg，0.20mmol)在氩气氛下溶于二氧六环(2.5mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入碳酸钾(45mg，0.32mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.0075mmol)。密封反应混合物并在120℃下油浴加热4.5小时。然后用EtOAc(10mL)稀释反应物并过滤除去固体。浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-40％EtOAc/正己烷洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C35H33ClN4O3S的分析计算值：625.2，626.2，627.2(M+H+)；实测值：625.1，626.2，627.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(5mg，0.008mmol)溶于THF(0.4mL)、EtOH(0.2mL)和水(0.1mL)。然后加入NaOH(2N)(0.1mL)水溶液。反应混合物在40℃下油浴搅拌17小时。浓缩所获反应混合物并通过Gilson反相制备HPLC进行纯化，以0-95％CH3CN(含有0.1％TFA)水(含有0.1％TFA)洗脱，以得到产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S的分析计算值：597.2，599.2，598.2(M+H+)；实测值：597.3，599.3，598.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30–8.18(m，2H)，8.12 (s，1H)，8.08–7.97(m，2H)，7.88(s，1H)，7.75–7.58(m，5H)，5.27(s，1H)，4.09(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例162.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(310)的制备。
(S)-2-(2-(4-溴噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，在室温下于氩气氛下将4-溴-2-(三丁基锡)三唑(125mg，0.251mmol)和(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(114mg，0.251mmol)溶于二氧六环(3mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入CuI(10.6mg，0.055mmol)、LiCl(31.7mg，0.753mmol)和Pd(PPh3)4(52.3mg，0.0417mmol)。然后密封反应混合物并在100℃下油浴加热3.5小时。然后用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-10％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C25H24BrClN2O3S2的分析计算值：581.0，579.0，582.0，583.0，580.0(M+H+)；实测值：581.1，579.0，582.2，583.1，580.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，将1-甲基-1H-吲 唑-5-基硼酸(31mg，0.173mmol)和(S)-2-(2-(4-bromo噻唑-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.173mmol)与二氧六环(5mL)和水(1mL)混合。所获反应混合物用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入碳酸钾(60mg，0.432mmol)和Pd(PPh3)4。密封反应混合物并在95℃下油浴加热2小时。然后用EtOAc(20mL)稀释棕色混合物，过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-30％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C33H31ClN4O3S2的分析计算值：631.2，633.2，632.2(M+H+)；实测值：631.0，633.1，632.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(74mg，0.117mmol)溶于THF(3mL)EtOH(2mL)和水(1mL)。然后加入NaOH(2N)(1.17mL)水溶液。反应混合物在40℃下油浴搅拌17小时。浓缩所获反应混合物并通过Gilson反相制备HPLC进行纯化，以0-95％乙腈(含有0.1％TFA)水(含有0.1％TFA)溶液洗脱，得到产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H27ClN4O3S2的分析计算值：603.1，605.1，604.1(M+H+)；实测值：603.2，605.2，604.0(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.06–7.98(m，3H)，7.82(s，1H)，7.70(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.66–7.52(m，4H)，5.28(s，1H)，4.05(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例163.(S)-2-(2-(3-氨基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(311)的制备。
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺的制备：在一个10-20mL反应瓶中，于氩气氛下将1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(250mg，1.34mmol)和6-溴吡啶-3-胺(250mg，1.34mmol)溶于二氧六环(7mL)和水(1.5mL)。混合物用氩气鼓泡5分钟，然后按顺序加入碳酸钾(368mg，2.67mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)。然后密封所获反应混合物并在110℃下油浴加热3小时。反应物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。有机相用水(3x20mL)冲洗并浓缩。残余物通过硅胶柱进行纯化，以0-75％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C13H12N4的分析计算值：225.1(M+H+)；实测值：225.2(M+H+)。
2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺的制备：在一个50圆底烧瓶中，在室温下将6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(225mg，1.00mmol)溶于DMF(8mL)，将该溶液冷却至0℃，并在氩气氛下持续5分钟。滴加NBS(179mg，1.00mmol)的DMF(6mL)溶液。所获反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中。使用EtOAc(3x30mL)进行萃取。有机相用水(2x20mL)冲洗并浓缩。 残余物通过硅胶柱进行纯化，以0-30％洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C13H11BrN4的分析计算值：303.0，305.0(M+H+)；实测值：303.1，305.1(M+H+)
N-(2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备：在一个50mL圆底烧瓶中，在室温下于氩气氛中将2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(34mg，0.112mmol)溶于DCM(5mL)。然后滴加三氟醋酸酐(38.5mg，0.183mmol)的DCM(1mL)溶液。加入少量DMAP(催化量)晶体。所获反应混合物在氩气氛下搅拌17小时。浓缩反应混合物并通过硅胶柱进行纯化，以0-30％EtOAc/正己烷洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C15H10BrF3N4O的分析计算值：399.0，401.0(M+H+)；实测值：399.0，401.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，在室温下将N-(2-溴-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(24mg，0.06mmol)溶于二氧六环(3mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入Sn2(n-Bu)6(0.057mL，0.108mmol)、LiCl(30mg，0.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.3mg，0.009mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.009mmol)。密封所获反应物并在油浴下加热至90℃。通过注射泵以1.5小时时间向此混合物中缓慢加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(44mg，0.09mmol)的二氧六环(1.5mmol)溶液。所获反应混合物在100℃下油浴搅拌16小时。然后用EtOAc(20mL)稀释反应物并过滤去除固体。浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-20％EtOAc/正己烷洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C37H33ClF3N5O4S的分析计算值：736.2，737.2，738.2(M+H+)；实测值：736.1，737.1，738.1(M+H+)。
(S)-2-(2-(3-氨基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：在一个25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(9mg，0.0122mmol)溶于THF(1.5mL)、EtOH(0.5mL)和水(0.5mL)。然后加入NaOH(2N)(0.2mL)水溶液。反应混合物在40℃下油浴搅拌17小时。浓缩所获反应混合物并通过Gilson反相制备HPLC进行纯化，以0-95％乙腈(含有0.1％TFA)水(含有0.1％TFA)溶液洗脱，得到产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S的分析计算值：612.2，613.2，614.2(M+H+)；实测值：612.2，613.2，614.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝1.5Hz， 1H)，8.21–8.16(m，1H)，8.05(s，1H)，7.85–7.77(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65–7.56(m，4H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.07(s，3H)，2.61(s，3H)，0.97(s，9H)。
实施例164.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(312)的制备。
5-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：在一个10-20mL反应瓶中，在氩气氛下将1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(169mg，0.966mmol)和2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑(300mg，1.25mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)。混合物用氩气鼓泡5分钟，然后按顺序加入碳酸钾(400mg，2.895mmol)和Pd(PPh3)4(167mg，0.145mmol)。然后密封所获反应混合物并在110℃下油浴加热1.5小时。反应物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。有机相(3x20mL)用水冲洗并浓缩。残余物通过硅胶柱进行纯化，以0-50％EtOAc/正己烷洗脱，得到预期产物。LCMS-ESI+：C12H11BrN4的分析计算值：291.0，293.0(M+H+)；实测值：291.0，293.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，在室 温下将5-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(50mg，0.172mmol)溶于二氧六环(3mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入Sn2(n-Bu)6(0.136mL，0.259mmol)、LiCl(60mg，1.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)和Pd(PPh3)4(40mg，0.0344mmol)。密封所获反应物并油浴加热至90℃。向此混合物中通过注射泵以1.5小时时间缓慢加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(128mg，0.259mmol)的二氧六环(1.5mmol)溶液。所获反应混合物在100℃下油浴搅拌16小时。然后用EtOAc(20mL)稀释反应物并过滤去除固体。浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-20％EtOAc/正己烷洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C34H34ClN5O3S的分析计算值：628.2，629.2，630.2(M+H+)；实测值：628.1，629.1，630.1(M+H+)
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(15mg，0.024mmol)溶于THF(1.5mL)、EtOH(0.7mL)和水(0.5mL)。然后加入NaOH(2N)(0.4mL)水溶液。反应混合物在30℃下油浴搅拌17小时。浓缩所获反应混合物。残余物通过Gilson反相HPLC进行纯化，以CH3CN和水(10mL)洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C32H30ClN5O3S的分析计算值：600.2，602.2，601.2(M+H+)；实测值：600.3，602.3，601.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.6，0.8Hz，1H)，7.93–7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.67–7.58(m，3H)，7.50(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.3，5.5，2.2Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.03(d，J＝0.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，2.55(s，3H)，0.82(s，9H)。
实施例165.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(313)的制备。
5-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备：在一个10mL反应瓶中，在氩气氛下将1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(500mg，2.84mmol)和2-溴-6-氯-3-甲基吡啶(585mg，2.84mmol)溶于二氧六环(7mL)和水(1.7mL)。混合物用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入碳酸钾(979mg，7.1mmol)和Pd(PPh3)4(493mg，0.428mmol)。然后密封所获反应混合物并在110℃下油浴加热2.5小时。反应物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。有机相用水冲洗(3x20mL)并浓缩。残余物通过硅胶柱进行纯化，以0-50％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C14H12ClN3的分析计算值：258.1和260.1(M+H+)；实测值：258.0and260.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个10mL反应瓶中，在室温下将5-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(100mg，0.389mmol)溶于二氧六环(5mL)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后按顺序加入Sn2(n-Bu)6(0.253mL，0.508mmol)、LiCl(100mg，2.38mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg，0.039mmol)和Pd(PPh3)4(45mg， 0.039mmol)。密封所获反应物并在油浴下加热至90℃。通过注射泵以1.5小时时间向此混合物中缓慢加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(289mg，0.583mmol)的二氧六环(5mL)溶液。所获反应混合物在100℃下油浴搅拌16小时。然后用EtOAc(20mL)稀释反应物并过滤去除固体。浓缩滤液并通过硅胶柱进行纯化，以0-20％EtOAc/正己烷洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C36H35ClN4O3S的分析计算值：639.2，640.2，641.2(M+H+)；实测值：639.1，640.1，641.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个25mL圆底烧瓶中，将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并l-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(49mg，0.768mmol)溶于THF(2mL)、EtOH(1mL)和水(0.5mL)。然后加入NaOH(1N)(1mL)水溶液。反应混合物在30℃下油浴搅拌17小时。浓缩所获反应混合物。残余物用CH3CN(10mL)和水(10mL)磨碎并过滤。收集固体以得到产物的钠盐。LCMS-ESI+：C34H31ClN4O3S的分析计算值：611.2，612.2，613.2(M+H+)；实测值：611.1，612.1，613.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，8.05–8.01(m，1H)，7.98(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，7.89–7.84(m，1H)，7.79(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.64(dt，J＝8.7，0.9Hz，1H)，7.61–7.55(m，1H)，7.52–7.46(m，2H)，5.09(s，1H)，4.11(s，3H)，2.67(d，J＝0.8Hz，3H)，2.47(s，3H)，0.90(s，9H)。
实施例166.(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(314)和(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(315)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用3-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸代替1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基硼酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.07(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.59–7.44(m，5H)，5.17(s，1H)，4.22(dtt，J＝10.8，7.4，3.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯和(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7- (4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(219mg，0.4mmol)的ACN(5mL)溶液，向其中加入K2CO3(166mg，1.2mmol)和苄基溴(71μL，0.6mmol)。然后将反应物加热至75℃，持续27小时。冷却至室温后，过滤固体，浓缩粗反应物并通过柱层析进行纯化(梯度0-20％EtOAc正己烷溶液)以得到(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.60–7.45(m，4H)，7.35–7.27(m，4H)，7.22–7.18(m，2H)，5.54(s，2H)，5.16(s，1H)，4.21(dtt，J＝10.9，7.4，3.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.60(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(s，9H)。
还分离得到(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.92(d，J＝9.4Hz，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62–7.43(m，4H)，7.36–7.28(m，3H)，7.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，2H)，5.61(s，2H)，5.16(s，1H)，4.21(ddt，J＝10.7，7.0，3.6Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.60(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C35H33ClN3O3S的分析计算值：610.2(M+H+)；实测值：610.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.12(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝10Hz，1H)，7.69–7.62(m，4H)，7.40–7.27(m，4H)，5.66(s，2H)，5.34(s，1H)，2.69(s，3H)，2.68(s，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-(2-(2-苄基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基) -5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C35H33ClN3O3S的分析计算值：610.2(M+H+)；实测值：610.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.99(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(t，J＝3.4Hz，3H)，7.38–7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.0Hz，2H)，5.65(s，2H)，5.26(s，1H)，2.64(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例167.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(316)的制备。
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的制备：以与1-甲基-3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑相似的方法进行制备，但使用6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替5-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吲唑。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J＝6.8，1.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(s，3H)，1.39(s，12H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进 行制备，但使用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60–7.45(m，4H)，5.18(s，1H)，4.39(s，3H)，4.28–4.17(m，2H)，2.63(s，3H)，1.26(t，J＝8Hz，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S的分析计算值：521.0(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.12(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.64–7.57(m，3H)，5.27(s，1H)，4.39(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例168.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(317)的制备。
4-溴-2-肼基吡啶的制备：搅拌一水合肼溶液(16mL)，同时向其中加入4-溴-2-氟吡啶(3.4mL，33.1mmol)。在室温下搅拌23小时后，加入4MNaOH(15mL)和水(30mL)，剧烈搅拌稠混悬液15分钟。过滤析出的固体并干燥以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝5.4Hz，1H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，6.05(brs，1H)，3.65(brs，2H)。
7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入4-溴-2-肼基吡啶(1.88g，10mmol)和乙酸(2.5mL)。混合物于氩气下在125℃下回流16小时。冷却至室温后，蒸出乙酸，向残余物中加入饱和NaHCO3(150mL)和DCM(150mL)。水层用DCM萃取，合并有机提取物，MgSO4干燥，浓缩以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95–7.90(m，1H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，2.74(s，3H)。
3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基硼酸的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入 7-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(318mg，1.5mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(245mg，0.3mmol)、联硼酸频哪醇酯(508mg，2mmol)和KOAc(442mg，4.5mmol)。加入无水二氧六环(8mL)，将混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，通过硅藻土(Celite)塞过滤混合物，浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可直接使用。LCMS-ESI+：C7H9BN3O2的分析计算值：178.1(M+H+)；实测值：178.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基硼酸代替1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基硼酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58–7.49(m，3H)，7.49–7.44(m，1H)，5.17(s，1H)，4.26–4.16(m，2H)，2.81(s，3H)，2.61(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S的分析计算值：521.0(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，2H)，7.74–7.67(m，1H)，7.66–7.58(m，3H)，5.28(s，1H)，2.85(s，3H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例169.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(318)的制备。
1-(4-溴吡啶-2-基)乙醇的制备：在氩气下冷却一个烘干的烧瓶，向其中加入4-溴代吡啶甲醛(2.98g，16mmol)和无水THF(50mL)。将混合物冷却至-78℃，滴加3M甲基溴化镁的Et2O溶液(6.4mL)。然后将混合物缓慢加热至室温，此时用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。水层用EtOAc萃取，Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱层析(梯度0-60％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57–7.48(m，1H)，7.38(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，4.88(q，J＝6.6Hz，1H)，3.84(brs，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)。
1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮的制备：搅拌1-(4-溴吡啶-2-基)乙醇(2.93g，14.5mmol)的DCM(50mL)溶液，同时以数分钟时间分批向其中加入Dess-Martin高碘烷(12.93g，30.5mmol)。然后用饱和1：1Na2S2O3/NaHCO3溶液(200mL)淬灭反应，搅拌直至没有气体产生。水层用DCM萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-10％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.2，1.9Hz，1H)，2.71(s，3H)。
(Z)-4-溴-2-(1-肼基乙基)吡啶的制备：搅拌1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(2.4g，12mmol)的MeOH(40mL)溶液，同时一次向其中加入一水合肼(2.9mL，60mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，5.66(brs，2H)，2.23(s，3H)。
5-溴-3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：搅拌(Z)-4-溴-2-(1-肼基乙基)吡啶(2.53g，11.8mmol)的DCM(40mL)溶液，同时以数分钟时间以小份向其中加入(二乙酰氧基碘)苯(3.8g，11.8mmol)并在室温下搅拌45分钟。用饱和1：1Na2S2O3/NaHCO3溶液(40mL)淬灭反应，搅拌直至没有气体生成。水层用DCM萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-45％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝6.9Hz，2H)，7.79(s，2H)，6.97(d，J＝6.5Hz，2H)，2.57(s，7H)。
3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入5-溴-3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(424mg，2mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(327mg，0.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(660mg，2.6mmol)和KOAc(589mg，6mmol)。加入无水二氧六环(10mL)，将混合物加热至100℃，持续2小时。冷却至室温后，化合物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可直接使用。LCMS-ESI+：C7H9BN3O2的分析计算值：178.1(M+H+)；实测值：178.04(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基硼酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝7.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，7.66(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.61–7.50(m，3H)，7.50–7.43(m，1H)，5.17(s，1H)，4.27–4.17(m，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，1.30–1.22(m，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并 [d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C27H26ClN4O3S的分析计算值：521.0(M+H+)；实测值：521.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(d，J＝7.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.73–7.67(m，1H)，7.65–7.56(m，3H)，5.27(s，1H)，2.63(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例170.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(319)的制备。
1-(4-溴吡啶-2-基)甲磺酸乙酯的制备：搅拌1-(4-溴吡啶-2-基)乙醇(3.72g，18.41mmol)和DMAP(4.5g，36.82mmol)的75mL二氯甲烷溶液，将其冷却至0℃。向其中滴加甲磺酰氯(1.71mL，22.09mmol)。混合物在0℃下搅拌10分钟，t然后加 热至室温并搅拌15分钟。用50mL冰水淬灭反应，分离两层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，水和盐水冲洗，Na2SO4干燥，并通过柱层析(梯度0-45％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，5.75(q，J＝6.6Hz，1H)，3.00(s，3H)，1.75(d，J＝6.6Hz，3H)。
2-(1-叠氮乙基)-4-溴吡啶的制备：搅拌1-(4-溴吡啶-2-基)甲磺酸乙酯(4.68g，16.71mmol)的无水DMF(45mL)溶液，同时向其中加入叠氮钠(2.17g，33.41mmol)，在室温下搅拌2小时。然后用80mL水稀释反应物，EtOAc(2x75mL)萃取。合并有机提取物，用水(50mL)和盐水(50mL)冲洗，Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可直接使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，4.65(q，J＝6.8Hz，1H)，1.60(dd，J＝6.8，0.8Hz，3H)。
1-(4-溴吡啶-2-基)乙胺的制备：在2-(1-叠氮乙基)-4-溴吡啶(4.08g，16.54mmol)的THF(100mL)和水(10mL)溶液中加入结合聚合物的三苯基膦(200-400筛目，～3mmol/g上样量；10.97g，32.94mmol)。然后在室温下搅拌混悬液7小时。以一块粗糙的玻璃过滤反应物两次，然后浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.32(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，4.13(q，J＝6.7Hz，1H)，1.83(brs，2H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。
N-(1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)乙酰胺的制备：在1-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(2.3g，11.44mmol)的氯仿(30mL)溶液中于0℃下滴加乙酸酐(2.16mL，22.88mmol)。然后用冰水(40mL)淬灭反应，氯仿(2x50mL)萃取。合并有机提取物，然后用1MNaOH(50mL)冲洗，Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱层析(梯度0-5％MeOH/DCM)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.36(dd，J＝5.3，1.7Hz，1H)，6.71(brs，1H)，5.10(p，J＝7.0Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。
7-溴-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶的制备：将N-(1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(2.28g，9.38mmol)混悬于无水苯(20mL)中，然后加入三氯氧磷(2.2mL，23.6mmol)，将反应物加热回流3小时。然后将粗反应物分批加入1M碳酸钾溶液(60mL)中，搅拌直至没有气体生成。然后用碳酸钾将pH调至pH10。水层用DCM(50mLx2)萃取，合并有机相，Na2SO4干燥，浓缩以得到产物，其不需进一步纯化即可使用。 LCMS-ESI+：C9H10BrN2的分析计算值：225.1(M+H+)；实测值：225.05(M+H+)。
1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入7-溴-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(360mg，1.6mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(340mg，0.416mmol)、联硼酸频哪醇酯(609mg，2.4mmol)和KOAc(628mg，6.4mmol)。加入无水二氧六环(10mL)，将混合物加热至100℃，持续3小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩以得到粗产品，其不需进一步纯化即可直接使用。LCMS-ESI+：C15H22BN2O2的分析计算值：273.2(M+H+)；实测值：273.21(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯相似的方法进行制备，但使用1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(dt，J＝14.3，7.8Hz，5H)，5.15(s，1H)，4.21(dd，J＝5.9，3.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.59(s，3H)，2.54(s，3H)，1.25(t，J＝6.0Hz，3H)，0.98(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.1(M+H+)；实测值：534.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76–7.65(m，2H)，7.60(d，J＝6.4Hz，3H)，5.27(s，1H)，2.86(s，3H)，2.65(s，3H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例171.1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇(320)的制备。
1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-2-烯-1-丙醇的制备：以与(5-溴-2-氟苯基)苯基)甲醇相似的方法进行制备，但使用0.5M异丙烯基溴化镁的THF溶液代替1M苯基溴化镁的THF溶液。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.7，4.5，2.6Hz，1H)，6.96–6.88(m，1H)，5.42(s，1H)，5.17(s，1H)，4.99(s，1H)，2.10(brs，1H)，1.66(s，3H)。
1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇的制备：在一个烧瓶中装入1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-2-烯-1-丙醇(5.39g，22mmol)、THF(120mL)和水(120mL)。剧烈搅拌，先后加入对甲苯磺酰肼(20.5g，110mmol)和NaOAc(18.05g，220mmol)。然后将混合物在70℃下回流20小时。冷却至室温后，加入饱和K2CO3溶液，混合物搅拌5分钟。然后用Et2O萃取水层，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-15％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝6.3，2.6Hz，1H)，7.34(ddd，J＝8.5，4.5，2.6Hz，1H)，6.94–6.86(m，1H)，4.71(d，J＝6.6Hz，1H)，1.97(dq，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.84(brs，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例172.(5-溴-2-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲醇(321)的制备。
(5-溴-2-氟苯基)(吡嗪-2-基)甲醇的制备：在一个烘干的烧瓶中加入无水THF(60mL)和2-碘代吡嗪(3mL，20mmol)将烧瓶冷却至0℃，然后以数分钟时间滴加2M正丁基氯化镁的THF(11mL)溶液。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.4mL，20mmol)。在0℃下搅拌2小时后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。水层用EtOAc萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-50％EtOAc正己烷 溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.55(s，2H)，7.59(dd，J＝6.4，2.5Hz，1H)，7.46–7.35(m，1H)，6.98(t，J＝9.2Hz，1H)，6.17(s，1H)。
实施例173.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(322)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯、2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉和iPr2NEt(20.1mg，0.156mmol)的DMF混合物溶液在100℃下加热10小时。将混合物蒸发至干并通过CombiFlash进行分离，以0-70％EtOAc/正己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C33H36Cl2N2O4S的分析计算值：627.2，629.2(M+H+)；实测值：627.3，629.3(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯(63.7mg，0.101mmol)的CH3OH/THF(1：1，4mL)溶液中加入NaOH(2N，1mL，2mmol)，所获混合物在50℃下加热14小时。将混合物蒸发至小体积，酸化至pH3并在CH2Cl2和盐水之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。残余物通过CombiFlash(50％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基 吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。LCMS-ESI+：C31H32Cl2N2O4S的分析计算值：599.2，601.2(M+H+)；实测值：599.2，601.2(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.62(m，1H)，7.44-7.53(m，5H)，7.32(m，3H)，5.13(s，1H)，4.31(t，J＝14.4Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.62(m，1H)，3.44-3.53(m，3H)，2.50(s，3H)，1.46(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例174.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-对甲苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(323)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-对甲苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-2-对甲苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用2-(4-甲基苯基)-2-甲基吗啉代替2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉。LCMS-ESI+：C32H35ClN2O4S的分析计算值：579.2，581.2(M+H+)；实测值：579.4，581.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.62(m，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.32(m，3H),7.14(m，2H)，5.14(s，1H)，4.31(t，J＝12.8Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.64(m，1H)，3.40-3.51(m，3H)，2.50(s，3H)，2.28(s，3H)，1.44(s，3H)，0.95(s，9H)。
实施例175.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑 -5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(324)、(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(325)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(326)的制备。
2-氯-N-(2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙酰胺的制备：在0℃下于1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛(532.8mg，3.3mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入ZnI2(106.1mg，0.33mmol)和三甲基硅烷基氰(0.499mL，3.99mmol)，所获化合物在0℃下搅拌2小时，LC/MS显示完全形成了TMS-氰醇。将大约3mL上述混合物蒸发至干，然后重溶于THF，加入LiAlH4(2mL，1N于THF中，2mmol)，所获化合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc淬灭，加入0.075mLH2O、0.075mLNaOH(15％w/w)和0.225mLH2O，通过硅藻土进行过滤。收集滤液和洗液并蒸发至干以得到化合物粗品。Thecrudematerial，含有大约50％2-氨基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙醇的粗产品不需纯化或特征鉴定即可用于下一步反应。
然后在粗产品2-氨基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)以(390.8mg，～50％，～1mmol)的DMF溶液中加入2-氯化酰氯(138.7mg，1.2mmol)和iPr2NEt(0.347mL，2mmol)。所获混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，蒸发至干。残余物通过CombiFlash(50％EtOAc/正己烷)进行纯化，以得到2-氯-N-(2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙酰胺。LCMS-ESI+：C12H14ClN3O2的分析计算值：268.1，270.1(M+H+)；实测值：268.2，270.2(M+H+)。
6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉-3-酮的制备：在2-氯-N-(2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基)乙酰胺(70.1mg，0.26mmol)的THF溶液中加入tBuOK(38.3mg，0.31mmol)。所获混合物在室温下搅拌7小时。将混合物在CH2Cl2和盐水之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。残余物通过CombiFlash(50％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉-3-酮。LCMS-ESI+：C12H13N3O的分析计算值：232.1(M+H+)；实测值：232.1(M+H+)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉的制备：在6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉-3-酮(17.8mg，0.077mmol)的THF溶液中加入BH3的THF溶液(1M，mmol)。所获混合物在室温下搅拌10小时。将化合物粗品蒸发至干，且不需进一步纯化即用于下一步反应。LCMS-ESI+：C12H15N3O的分析计算值：218.1(M+H+)；实测值：218.2(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的 方法进行制备，但使用2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉代替2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉。LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S的分析计算值：605.2，607.2(M+H+)；实测值：605.3，607.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：7.99(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.56(m，5H)，7.32(s，1H)，5.13(s，1H)，4.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.11(m，2H)，4.05(s，3H)，3.85(m，2H)，3.35(m，1H)，3.30(t，J＝12Hz，1H)，2.50(s，3H)，0.94(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的非对映异构体混合物通过35％CH3OH/SFC(含有0.01％TFA)进行分离以分别得到对映体纯的(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸。
快速洗脱组分：LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S的分析计算值：605.2，607.2(M+H+)；实测值：605.3，607.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.57(m，5H)，7.34(s，1H)，5.15(s，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(m，2H)，4.06(s，3H)，3.89(m，2H)，3.47-3.64(m，2H)，2.51(s，3H)，0.94(s，9H)。
慢速洗脱组分：LCMS-ESI+：C32H33ClN4O4S的分析计算值：605.2，607.2(M+H+)；实测值：605.3，607.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3OD)δ：8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.57(m，5H)，7.34(s，1H)，5.14(s，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，4.15(t，J＝14.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.88(m，2H)，3.46-3.64(m，2H)，2.51(s，3H)，0.94(s，9H)。
实施例176.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(327)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-苯基吗啉)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用2-(4-甲基苯基)-2-甲基吗啉代替2-(4-氯苯基)-2-甲基吗啉。LCMS-ESI+：C30H31ClN2O4S的分析计算值：551.2，553.2(M+H+)；实测值：551.3，553.3(M+H+)。1H-NMR：400MHz,(CD3Cl)δ：7.62(dd，J1＝2.4Hz，J2＝10Hz,，1H)，7.49(m，3H)，7.3-7.4(m，6H)，5.13(s，1H)，4.58(d，J＝10.8Hz，1H)，4.09(m，2H)，3.80(m，2H)，3.64(m，1H)，3.37(m，1H)，3.08(dd，J1＝12.8Hz，J2＝10.8Hz,1H.50(s，3H)，2.49(s，3H)，0.93(s，9H)。
实施例177.方法AQ：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(328)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(329)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(300.0mg，0.604mmol)、1H-吲唑-5-硼酸(117.3mg，0.725mmol)、碳酸钾(250.3mg，1.811mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(104.7mg，0.091mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入脱气的1,4-二氧六环(6mL)和脱气的水(1.5mL)。反应混合物在95℃下加热6.5小时，然后冷却至室温。反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+：C29H29ClN3O3S的分析计算值：534.2(M+H+)；实测值：533.8(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1- (氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：以与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,2-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯代替(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯和3-溴氧杂环丁烷代替碘甲烷作为起始原料。
实施例178.方法BB：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(330)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸通过与(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸相似的方法进行制备，但使用1-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇代替(5-溴-2-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇。LCMS-ESI+：C31H33ClN3O3S的分析计算值：562.2(M+H+)；实测值：562.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.03(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.4，6.9Hz，4H)，5.26(s，1H)，4.01(s，3H)，3.45(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，0.98(s，9H)。
实施例179.化合物331-463的化学合成和特征数据。化合物通过表格中标准的通常方法进行制备。根据上述通常方法，技术人员能够确定成功生产所述化合物的合适反应物。
通常方法
(方法C(实施例15)，方法F(实施例18)，方法H(实施例20)，方法J(实施例22)，方法O(实施例46)，方法P(实施例47)，方法V(实施例50)，方法W(实施例51)，方法Y(实施例52)，方法AA(实施例54)，方法AG(实施例57)，方法AJ(实施例60)， 方法AK(实施例61)，方法AL(实施例62)，方法AM(实施例63)，方法AN(实施例64)，方法AO(实施例65)，方法AP(实施例66)，方法AQ(实施例177)，方法AR(实施例67)，方法AS(实施例68)，方法AT(实施例69)，方法AU(实施例70)，方法AV(实施例71)，方法AW(实施例72)，方法AX(实施例73)，方法AY(实施例74)，方法AZ(实施例75)，方法BA(实施例76)，方法BC(实施例78)，方法BE(实施例80)，方法BF(实施例81)，方法BG(实施例82)。
实施例180.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(464)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊烷-3-基)哌嗪-1-基) 嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(40.0mg，0.077mmol)中加入1-(3-丙基)-哌嗪(60.5mg，0.387mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后在40℃下搅拌1小时。反应结束后，反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C34H43ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：636.3；实测值：636.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(戊烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯粗品的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液中加入NaOH(0.39mL，2N溶液n)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71–7.63(m，1H)，7.63–7.52(m，4H)，5.25(s，1H)，5.08–4.92(m，2H)，3.60(s，2H)，3.40–3.33(m，1H)，3.28–3.08(m，4H)，2.63(s，3H)，1.97–1.84(m，2H)，1.84–1.69(m，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，6H)，0.98(s，9H)。
实施例181.(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(465)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个烧瓶中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(40.0mg，0.077mmol)和1-叔丁基哌嗪(33.1mg，0.232mmol)。加入1,4-二氧六环(1mL)，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：：在(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)溶液中加入NaOH(0.39mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，然后冷却，过滤，通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73–7.49(m，5H)，5.25(s，1H)，5.04(d，J＝14.0Hz，2H)，3.72(d，J＝10.8Hz，2H)，3.26(d，J＝13.8 Hz，2H)，3.21–3.08(m，2H)，2.63(s，3H)，1.45(s，9H)，0.98(s，9H)。
实施例182.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(466)的制备。
(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-异丙基哌嗪的制备：在(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(200.0mg，0.999mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(444.5mg，2.097mmol)的DMF(5mL)溶液中加入丙酮(116mg，0.147mL，1.997mmol)和乙酸(90.0mg，86μL，1.498mmol)。反应混合物在60℃下加热1小时。反应混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C13H27N2O2(M+H+)的分析计算值：243.2；实测值：243.1(M+H+)。
(R)-1-异丙基-3-甲基哌嗪的制备：在(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-异丙基哌嗪粗品的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入HCl(5mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下搅拌28小时，然后浓缩。将所获固体悬于乙醚中，真空浓缩并干燥1天。所获固体溶于2NNaOH水溶液，用DCM萃取该溶液三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩以提供该产物的游离碱，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C8H18N2(M+H+)的分析计算值：143.1；实测值：143.7(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4- 氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(40.0mg，0.077mmol)中加入(R)-1-异丙基-3-甲基哌嗪(33.1mg，0.232mmol)的1,4-二氧六环(1mL)和三乙胺(15.7mg，22μL，0.155mmol)溶液。反应混合物在60℃下搅拌4天，随后反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)粗品溶液中加入NaOH(0.39mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.63(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71–7.64(m，1H)，7.63–7.53(m，4H)，5.31(brs，1H)，5.25(s，1H)，4.95(d，J＝15.0Hz，1H)，3.63–3.46(m，3H)，3.45–3.34(m，1H)，3.28–3.11(m，2H)，2.63(s，3H)，1.45–1.32(m，9H)，0.98(s，9H)。
实施例183.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(467)的制备。
(S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-异丙基哌嗪的制备：在(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(200.0mg，0.999mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(444.5mg，2.097mmol)的DMF(5mL)溶液中加入丙酮(116mg，0.147mL，1.997mmol)和乙酸(90.0mg，86μL，1.498mmol)。反应混合物在60℃下加热1小时。反应混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。混合的硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C13H27N2O2(M+H+)的分析计算值：243.2；实测值：243.2(M+H+)。(S)-1-异丙基-3-甲基哌嗪的制备：在(S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-异丙基哌嗪的1,4-二氧六环(10mL)粗品溶液中加入HCl(5mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下下搅拌28小时，然后浓缩。将所获固体重悬于乙醚中，在真空下浓缩并干燥1天。所获固体溶于2NNaOH并用DCM萃取该溶液三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩以提供该产物的游离碱，其不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C8H18N2(M+H+)的分析计算值：143.1；实测值：143.7(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(40.0mg，0.077mmol)中加入(S)-1-异丙基-3-甲基哌嗪(33.1mg，0.232mmol)的1,4-二氧六环(1mL)和三乙胺(15.7mg，22μL，0.155mmol)溶液。反应混合物在60℃下搅拌4天，随后通过 硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.4mL)和甲醇(0.4mL)粗品溶液中加入NaOH(0.39mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.63(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71–7.63(m，1H)，7.63–7.50(m，4H)，5.31(brs，1H)，5.25(s，1H)，4.95(d，J＝14.6Hz，1H)，3.63–3.46(m，3H)，3.45–3.34(m，1H)，3.29–3.11(m，2H)，2.63(s，3H)，1.46–1.37(m，9H)，0.98(s，9H)。
实施例184.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(468)的制备。
(S)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(80.0mg，0.155mmol)和(S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(93.1mg，0.465mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入三乙胺(156.8mg，0.19mL，1.549mmol)。反应混合物在40℃下搅拌4小时，在室温下搅拌过夜，然后在40℃下再搅拌7小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C35H43ClN5O5S(M+H+)的分析计算值：680.3；实测值：680.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的1,4-二氧六环(1.25mL)粗品溶液中加入HCl(0.78mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后浓缩。所获固体重悬于乙醚，在真空下浓缩并干燥过夜。所获固体溶于水，用2NNaOH碱化，DCM萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(43.8mg，0.075mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(80.1mg，0.377mmol)的DMF(1mL)粗品溶液中加入乙酸(22.7mg，21.6μL，0.377mmol)。反应混合物加热至60℃，然后以1分钟时间滴加37％w/w甲醛水溶液(9.1mg，21.6μL，0.302mmol)。反应混合物在60℃下加热2小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，以100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C31H37ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：594.2；实测值：593.6(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.30mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.72–7.64(m，1H)，7.65–7.58(m，3H)，7.58–7.53(m，1H)，5.25(s，1H)，5.01–4.73(m，2H)，3.61(brs，1H)，3.46–3.02(m，4H)，2.96(s，3H)，2.63(s，3H)，1.44(brs，3H)，0.97(s，9H)。
实施例185.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(469)的制备。
(R)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(80.0mg，0.155mmol)和(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(93.1mg，0.465mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入三乙胺(156.8mg，0.19mL，1.549mmol)。反应混合物在40℃下搅拌4小时，在室温下搅拌过夜，然后在40℃下再搅拌7小时。通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C35H43ClN5O5S(M+H+)的分析计算值：680.3；实测值：680.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(R)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的1,4-二氧六环(1.25mL)粗品溶液中加入HCl(0.78mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后浓缩。所获固体重悬于乙醚中，在真空下浓缩并干燥过夜。所获固体溶于水，用2NNaOH碱化，并用DCM萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(45.8mg，0.079mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(83.7mg，0.395mmol)的DMF(1mL)粗品溶液中加入乙酸(23.7mg，22.6μL，0.395mmol)。反应混合物加热至60℃，然后以1分钟时间滴加37％w/w甲醛水溶液(9.48mg，23.5μL，0.316mmol)。反应混合物在60℃下加热2小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C31H37ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：594.2；实测值：593.7(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.30mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71–7.65(m，1H)，7.65–7.58(m，3H)，7.58–7.53(m，1H)，5.25(s，1H)，5.07–4.70(m，2H)，3.61(d，J＝13.4Hz，1H)，3.37–3.03(m，4H)，2.96(s，3H)，2.63(s，3H)，1.53–1.37(m，3H)，0.97(s，9H)。
实施例186.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(470)的制备。
(S)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(80.0mg，0.155mmol)和(S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(93.1mg，0.465mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入三乙胺(156.8mg，0.19mL，1.549mmol)。反应混合物在，在室温下搅拌过夜，然后再在40℃下搅拌7小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C35H43ClN5O5S(M+H+)的分析计算值：680.3；实测值：680.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基 -2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的1,4-二氧六环(1.25mL)粗品溶液中加入HCl(0.78mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩。所获固体重悬于乙醚，在真空下浓缩并干燥过夜。所获固体溶于水，用2NNaOH碱化，并用DCM萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(43.8mg，0.075mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(80.1mg，0.377mmol)的DMF(1mL)粗品溶液中加入乙酸(22.7mg，21.6μL，0.377mmol)和丙酮(17.6mg，22.2μL，0.302mmol)。反应混合物在60℃下加热6.5小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)溶液中加入NaOH(0.35mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，然后冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70–7.65(m，1H)，7.64–7.58(m，3H)，7.58–7.53(m，1H)，5.25(s，1H)，5.03–4.75(m，2H)，4.11–3.93(m，1H)，3.70–3.05(m，5H)，2.63(s，3H)，1.48–1.39(m，6H)，1.34–1.23(m，3H)，0.98(s，9H)。
实施例187.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(471)的制备。
(R)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(80.0mg，0.155mmol)和(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(93.1mg，0.465mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入三乙胺(156.8mg，0.19mL，1.549mmol)。反应混合物在40℃下搅拌4小时，在室温下搅拌过夜，然后在40℃下再搅拌7小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C35H43ClN5O5S(M+H+)的分析计算值：680.3；实测值：680.0(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(R)-4-(4-(6-((S)-1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的1,4-二氧六环(1.25mL)溶液中加入HCl(0.78mL，4M于1,4-二氧六环中的溶液)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩。所获固体重悬于乙醚，在真空下浓缩并干燥过夜。所获固体溶于水，用2NNaOH碱化，并用DCM萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(45.8mg，0.079mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(83.7mg，0.395mmol)的DMF(1mL)粗品溶液中加入乙酸(23.7mg，22.6μL，0.395mmol)和丙酮(18.3mg，23.2μL，0.316mmol)。反应混合物在60℃下加热6.5小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤(乙酸乙酯洗脱)反应混合物并浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C33H41ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：622.3；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.33mL)和甲醇(0.33mL)溶液中加入NaOH(0.33mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70–7.65(m，1H)，7.64–7.57(m，3H)，7.57–7.53(m，1H)，5.25(s，1H)，5.04–4.76(m，2H)，4.09–3.97(m，1H)，3.69–3.04(m，5H)。2.63(s，3H)，1.48–1.39(m，6H)，1.34–1.23(m，3H)，0.98(s，9H)。
实施例188.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(472)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(30.0mg，0.058mmol)中加入哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺(36.6mg，0.232mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液。反应混合物在40℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜反应混合物通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C32H38ClN6O4S(M+H+)的分析计算值：637.2；实测值：637.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)--叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL)粗品溶液中加入NaOH(0.29mL，2N溶液)。反应混合物在40℃下加热，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H36ClN6O4S(M+H+)的分析计算值：623.2；实测值：623.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(brs，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.75–7.65(m，2H)，7.65–7.54(m，2H)，7.43(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.81–3.69(m，4H)，3.22–3.13(m，4H)，2.77(s，6H)，2.55 (s，3H)，0.88(s，9H)。
实施例189.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(473)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(15.0mg，0.029mmol)的DMF(0.4mL)溶液中加入1-乙基哌嗪-2-酮(7.4mg，0.058mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物通过快速柱层析(硅胶，0-100％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C31H35ClN5O4S：608.2(M+H+)的分析计算值；实测值：608.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(4.1mg，0.007mmol)的吡啶(0.4mL)溶液中加入LiI(50mg，过量)。反应混合物在170℃下微波加热90分钟。混合物真空浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.56 (d，J＝5.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74–7.48(m，5H)，5.25(s，1H)，4.35(s，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.55–3.43(m，4H)，2.62(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+：C30H33ClN5O4S的分析计算值：594.2(M+H+)；实测值：594.2(M+H+)。
实施例190.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(474)的制备。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(10mg)、二氧六环(500μL)、H2O(200μL)、Et3N(50μL)和1-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪(30mg)溶液。反应物加热至60℃，持续1小时。加入乙醇(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)，将反应物加热至60℃，持续30分钟。反应物冷却至23℃并通过反相HPLC直接纯化(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.70-7.51(m，5H)，7.43(d，J＝4.9Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.92–3.71(m，4H)，2.94–2.70(m，4H)，2.62(s，3H)，1.27(d，J＝7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)。)。LCMS-ESI+：C31H34ClF3N5O3S[M+H+]的分析计算值：648.2，650.2；实测值：648.2，650.2(M+H+)。
实施例191.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(475)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入固体LiAlH4(100mg)。在23℃下以2分钟时间滴加N-乙酰基哌嗪(120mg)的无水Et2O(4.0mL)溶液。将该容器置于N2下搅拌30分钟。加入水(100μL)并搅拌混合物3分钟。加入10MNaOH水溶液(50μL)，混合物搅拌5分钟。最后，加入H2O(300μL)，混合物搅拌15分钟，过滤。浓缩滤液并真空干燥(短暂，因为产物易挥发)，得到N-乙基哌嗪，将其立即用于下一步反应。
加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(10mg)、二氧六环(500μL)和H2O(200μL)。将反应物加热至90℃，持续1小时。加入乙醇(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)，将反应物加热至90℃，持续30分钟。将反应物冷却至23℃并通过反相HPLC直接纯化(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74–7.49(m，5H)，5.24(s，1H)，3.37–3.28(m，8H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，2H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S[M+H+]的分析计算值：580.2，582.2；实测值：580.4，582.2(M+H+)。
实施例192.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(476)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(10mg)、二氧六环(500μL)、H2O(200μL)、Et3N(50μL)和哌嗪(40mg)溶液。将反应物加热至60℃，持续1小时。加入乙醇(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)。反应物加热至60℃，持续30分钟。反应物冷却至23℃并通过反相HPLC直接纯化(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.68–7.44(m，3H)，7.41(d，J＝5.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，3.92–3.69(m，4H)，2.85(dd，J＝18.8，13.9Hz，4H)，2.66(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+：C28H31ClN5O3S[M+H+]的分析计算值：552.2，554.2；实测值：552.4，552.2(M+H+)。
实施例193.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基-1,4二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(477)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-甲基-1,4二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(10mg)、 二氧六环(500μL)、H2O(200μL)、Et3N(50μL)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(40mg)溶液。反应物加热至90℃，持续1小时。加入乙醇(纯品，500μL)和5MNaOH水溶液(500μL)。反应物加热至90℃，持续30分钟。反应物冷却至23℃并通过反相HPLC直接纯化(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.74–7.47(m，5H)，5.24(s，1H)，4.67–3.39(m，6H)，3.39-3.20(m，2H)，2.92(s，3H)，2.63(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S[M+H+]的分析计算值：580.2，582.2；实测值：580.4，582.2(M+H+)。
实施例194.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(478)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(40mg，0.08mmol)的二氧六环(1mL)溶液中于室温下加入(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(89mg，0.78mmol)。反应混合物再搅拌30分钟然后真空浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S的分析计算值：594.2(M+H+)；实测值：594.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(46mg，0.08mmol)的1：5THF/MeOH(1.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)并在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.64–7.50(m，4H)，5.25(s，1H)，4.13–3.95(m，2H)，3.95–3.80(m，1H)，3.76(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，3.60(dt，J＝11.4，7.9Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.62(s，3H)，2.60–2.49(m，1H)，2.40–2.17(m，1H),z0.97(s，9H)；LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S的分析计算值：580.2(M+H+)；实测值：580.3(M+H+)。
实施例195.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(479)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4- 氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(37mg，0.07mmol)的二氧六环(1mL)溶液中于室温下加入(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(89mg，0.78mmol)。反应混合物再搅拌30分钟，然后真空浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S的分析计算值：594.2(M+H+)；实测值：594.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(43mg，0.07mmol)的1：5THF/MeOH(1.2mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)并在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.64–7.47(m，4H)，5.25(s，1H)，4.12–3.97(m，2H)，3.97–3.80(m，1H)，3.75(dd，J＝11.1，5.5Hz，1H)，3.58(dt，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.62(s，3H)，2.59–2.46(m，1H)，2.36–2.21(m，1H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C30H35ClN5O3S的分析计算值：580.2(M+H+)；实测值：580.3(M+H+)。
实施例196.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(480)的制备。
2-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪的制备：在2,6-二氯吡嗪(250.0mg，1.678mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入1-异丙基哌嗪(0.29mL，2.014mmol)和三乙胺(0.70mL，5.034mmol)。反应混合物在室温下搅拌1天，通过硅藻土(Celite)过滤(1,4-二氧六环洗脱)，然后浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用100：5：1EtOAc/MeOH/NH4OH(0-100％)的EtOAc溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C11H18ClN4(M+H+)的分析计算值：241.1；实测值：241.2(M+H+)。
2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-(三丁基锡)吡嗪的制备：在一个微波管中装入四(三苯基膦)钯(0)(120.0mg，0.104mmol)和LiCl(132.1mg，3.115mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-氯-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪(250.0mg，1.038mmol)和六正丁基锡(903.7mg，0.79mL，1.558mmol)的甲苯(10mL)溶液。反应混合物在140℃下加热1.5小时，通过硅藻土(Celite)过滤，浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用79：20：1DCM/MeOH/NH3(0-100％)的DCM洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C23H44N4Sn(M+H+)的分析计算值：497.3；实测值：496.6(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个微波管中装入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(60.0mg，0.124mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(21.5mg，0.019mmol)、氯化锂(15.8mg，0.373mmol)和碘化铜 (I)(7.1mg，0.037mmol)，对该管抽真空并用氩气吹扫三次。向此混合物中加入2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-(三丁基锡)吡嗪(73.9mg，0.149mmol)的二氧六环(1.5mL)溶液，所获混合物在100℃下搅拌4.5小时。冷却反应混合物，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析进行纯化，使用79：20：1DCM/MeOH/NH3(0-100％)的DCM溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+C32H39ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(52.9mg，0.087mmol)的THF(0.45mL)和甲醇(0.45mL)溶液中加入NaOH(0.44mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H37ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：594.2；实测值：594.4(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.84(s，1H)，8.46(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70–7.64(m，1H)，7.63–7.48(m，3H)，5.24(s，1H)，4.68(brs，2H)，3.76–3.50(m，3H)，3.26(brs，4H)，2.63(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，0.98(s，9H)。
实施例197.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(481)的制备。
(S)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(121mg，0.25mmol)和5-溴吡啶-3-基硼酸(61mg，0.30mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入碳酸钾溶液(0.50mL，2M水溶液)和四(三苯基膦)钯(14mg，0.013mmol)。反应物在105℃下搅拌3小时。用盐水和EtOAc稀释。分离两层，干燥有机层，过滤，真空浓缩并通过CombiFlash(EtOAc/正己烷)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C26H25ClBrN2O3S的分析计算值：559.0(M+H+)；实测值：559.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(54mg，0.096mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入异丙基哌嗪(16mg，0.13mmol)、碳酸铯(41mg，0.13mmol)和PdBrettPhos预催化剂(2mg，0.003mmol)。反应混合物在一个密封管中于110℃下搅拌20小时，得到粗产品。LCMS-ESI+：C33H40ClN4O3S的分析计算值：607.2(M+H+)；实测值：607.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向以上反应混合物中加入MeOH(2mL)，随后加 入氢氧化钠溶液(0.20mL，2M水溶液)。化合物在60℃下搅拌4小时，然后过滤并使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的2-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，3H)，5.26(s，1H)，4.11(m，2H)，3.62(m，4H)，3.20(m，3H)，2.62(s，3H)，1.43(d，J＝7Hz，6H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H38ClN4O3S的分析计算值：593.2(M+H+)；实测值：593.3(M+H+)。
实施例198.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(482)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(54mg，0.096mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(18mg，0.13mmol)、碳酸铯(41mg，0.13mmol)、和PdBrettPhos预催化剂(2mg，0.003mmol)。反应混合物在一个密封管中于110℃下搅拌20小时，得到粗产品。LCMS-ESI+：C33H38ClN4O4S的分析计算值：621.2(M+H+)；实测值：621.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：向以上反应混合物加入MeOH(2mL)，随后加入氢氧化钠溶液(0.20mL，2M水溶液)。化合物在60℃下搅拌4小时，过滤并使用反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的2-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，3H)，5.26(s，1H)，4.94(m，2H)，4.86(m，2H)，4.38(m，1H)，3.63(m，4H)，3.33(m，4H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H36ClN4O4S的分析计算值：607.2(M+H+)；实测值：607.2(M+H+)。
实施例199.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(483)的制备。
(S)-4-(3-(6-(1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(193mg，0.40mmol)和4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(217mg，0.56mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入碳酸钾溶液(0.80mL，1.6mmol，2M水溶液)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。反应混合物在105℃下搅拌3小时。化合物用盐水(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C36H43ClN3O5S的分析计算值：664.3(M+H+)；实测值：664.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-4-(3-(6-(1-叔丁氧基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(来自于上步)的THF(4mL)和甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(1.0mL，2mmol，2M水溶液)。化合物在60℃下搅拌18小时。加入NH4Cl(20mL)饱和溶液和EtOAc(15mL)。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C35H41ClN3O5S的分析计算值：650.2(M+H+)；实测值：650.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(2-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(来自于上步)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入4MHCl的1,4-二氧六环(1mL，4mmol)溶液。T反应物在室温下搅拌6小时。小心加入NaHCO3饱和溶液(10mL)。分离两层，干燥有机层，过滤，并真空浓缩不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+：C30H33ClN3O3S的分析计算值：550.2(M+H+)；实测值：550.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(30mg，0.055mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入丙酮(0.20mL)、乙酸(0.08mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.27mmol)。在室温下搅拌18小时然后在60℃下搅拌3小时(反应不完全)。加入H2O(1mL)并通过反相HPLC进行纯化，以含有0.1％TFA的2-100％乙腈水溶液洗脱以得到产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，3H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.02(m，2H)，3.60(m，4H)，3.12(m，3H)，2.61(s，3H)，1.43(d，J＝7Hz，6H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C33H39ClN3O3S的分析计算值：592.2(M+H+)；实测值：592.3(M+H+)。
实施例200.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(484)的制备。
4-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑的制备：在一个50mL圆底烧瓶中，将1-异丙基哌嗪(306mg，2.38mmol)溶于4mL二氧六环。加入2,4-二溴噻唑(870mg，1.5当量)，反应物在室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示了预期产物。加入DIEA(0.83mL，2当量)。反应物在室温下搅拌4小时，然后加热至50℃，持续5小时。冷却反应物并使用乙酸乙酯/盐水萃取。浓缩有机层并通过combiflash进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S的分析计算值：290.0(M+H+)；实测值：290.2(M+H+)。
2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三丁基锡)噻唑的制备：在一个5mL微波反应管中加入4-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑(61mg，0.21mmol)、Pd(PPh3)4(37mg，15mol％)、双(三丁基锡)(183mg，2当量)和甲苯(1.5mL)。将反应物在油浴下加热至140℃，持续1小时。反应粗产品的LC-MS显示了预期产物。用乙酸乙酯稀释反应混合物并加入饱和NaF水溶液，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取，浓缩有机层并通过 Combiflash(0-100％乙酸乙酯正己烷溶液)进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C22H44N4SSn的分析计算值：502.2(M+H+)；实测值：502.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个5mL微波反应管中加入2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-(三丁基锡)噻唑(33mg，0,066mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(40mg，1.2当量)、Pd(PPh3)4(15mg，15mol％)、CuI(5mg，30mol％)和二氧六环(1mL)反应物在油浴下加热至110℃，持续1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并加入饱和NaF水溶液，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取，浓缩有机层并通过Combiflash(0-100％乙酸乙酯正己烷溶液)进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2的分析计算值：613.2(M+H+)；实测值：613.4(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(30mg，0.04mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)并在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)，7.58–7.55(m，2H)，7.49–7.41(m，3H)，5.14(s，1H)，3.74(m，4H)，3.51-3.49(m，1H)，3.33(m，4H)，2.50(s，3H)，1.30(d，J＝6.65Hz，6H)，0.86(s，9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2的分析计算值：599.2(M+H+)；实测值：599.4(M+H+)。
实施例201.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(485)的制备。
5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑的制备：在一个50mL圆底烧瓶中，将1-异丙基哌嗪(224mg，1.74mmol)溶于4mL二氧六环。加入2,5-二溴噻唑(650mg，1.5当量)和DIEA(670mg，3当量)，将反应物加热至50℃过夜。冷却反应混合物，用乙酸乙酯/盐水萃取。浓缩有机层并通过combiflash进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S的分析计算值：290.0(M+H+)；实测值：290.2(M+H+)。
2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡)噻唑的制备：在一个5mL微波反应管中加入5-溴-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑(100mg，0.34mmol)、Pd(PPh3)4(60mg，15mol％)、双(三丁基锡)(300mg，2当量)和甲苯(1.5mL)。反应物在油浴下加热至140℃，持续1小时。反应粗产品的LC-MS显示了预期产物。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入饱和NaF水溶液，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取，浓缩有机层并通过Combiflash(0-100％乙酸乙酯正己烷溶液)进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C22H44N4SSn的分析计算值：502.2(M+H+)；实测值：502.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个5mL微波反应管中加入2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡)噻唑(39mg，0,078mmol)、(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(40mg，1.1当量)、Pd(PPh3)4(15mg，15mol％)、CuI(5mg，30mol％)和二氧六环(1mL)。反应物在油浴下加热至110℃，持续1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入饱和NaF水溶液，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取，浓缩有机层并通过Combiflash(0-100％乙酸乙酯正己烷溶液)进行纯化以得到预期化合物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2的分析计算值：613.2(M+H+)；实测值：613.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(30mg，0.04mmol)的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)并在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析进行过滤(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.66–7.64(m，2H)，7.57–7.50(m，3H)，5.21(s，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.57–3.30(m，8H)，2.56(s，3H)，1.41(d，J＝6.65Hz，6H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2的分析计算值：599.2(M+H+)；实测值：599.4(M+H+)。
实施例202.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(486)的制备。
5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑的制备：在一个含有5-溴噻唑(359mg，2.19mmol)、异丙基哌嗪(330mg，1.1当量)、双(三叔丁基膦)钯(0)(22mg，15mol％)、十六烷基三甲基溴化铵(15mg，30mol％)、甲苯(3mL)的5mL微波反应管中加入一滴50％KOH水溶液。反应物加热至110℃，持续4小时。冷却反应物并使用乙酸乙酯/盐水萃取。浓缩有机层，通过Combiflash(0-20％MeOH/乙酸乙酯)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C10H18N3S的分析计算值：212.1(M+H+)；实测值：212.1(M+H+)。
2-溴-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑的制备：在-78℃下，将正丁基锂(2.5N于正己烷中，0.27mL，2当量)加入至5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑(28mg，0.132mmol)的1mLTHF溶液中。30分钟后加入CBr4(22mg，0.5当量)。反应物在-78℃下搅拌2小时。加入水以淬灭反应。用EtOAc萃取反应粗产品。浓缩有机层并通过Combiflash(0-20％MeOH的EtOAc溶液)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C10H17BrN3S的分析计算值：290.0(M+H+)；实测值：290.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5- 甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个5mL微波反应管中加入2-溴-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑(12mg，0.041mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，15mol％)、CuI(4mg，30mol％)和(SnBu3)2(48mg，2当量)和甲苯(0.5mL)。反应物在油浴下加热至110℃。缓慢加入(以1.5小时)(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(20mg，1.1当量)的甲苯(4mL)溶液。反应物在油浴下于110℃加热2小时。反应粗产品在乙酸乙酯和盐水之间分配。浓缩有机层并通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到预期产物。LCMS-ESI+：C31H38ClN4O3S2的分析计算值：613.2(M+H+)；实测值：613.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的1：1THF/MeOH(1.5mL)溶液中加入2MNaOH水溶液(0.2mL，0.4mmol)并在40℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用AcOH中和，过滤，然后通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行过滤。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.67–7.65(m，2H)，7.60–7.50(m，3H)，5.23(s，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.60–3.36(m，8H)，2.59(s，3H)，1.42(d，J＝6.65Hz，6H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+：C30H36ClN4O3S2的分析计算值：599.2(M+H+)；实测值：599.4(M+H+)。
实施例203.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(487)的制备。
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶的制备：在2,4-二氯-5-氟-嘧啶(5.2g，31.14mmol)的DMF(60mL)溶液中加入三丁基-(l-乙氧基-乙烯基)-锡烷(12.37g，361.2mmol)，随后加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.438g，0.623mmol)。混合物在75℃下加热2小时，冷却至室温，浓缩。将油状残余物溶于乙酸乙酯，加入氟化钾饱和水溶液，在室温下搅拌混合物18小时。用EtOAc稀释后，通过Celite过滤，有机相用水、盐水冲洗，浓缩。粗产品通过CombiFlash(0-10％EtOAc/正己烷)进行浓缩以得到预期产物。LCMS-ESI+：C8H9ClFN2O的分析计算值：203.0(M+H+)；实测值：203.1(M+H+)；1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，5.30(d，J＝3.1Hz，1H)，4.71(d，J＝3.1Hz，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮的制备：混合物2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶(5.23g，25.81mmol)的3NHCl(100mL)溶液在室温下搅拌6小时。加入氢氧化钾 (50％)得到混浊混合物(pH仍低于1)，用EtOAc萃取此混浊混合物。加入更多氢氧化钾(50％)，用EtOAc萃取。再次加入更多氢氧化钾(50％)直至pH＝7，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩并通过CombiFlash(0-25％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到预期产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2Hz，1H)，2.71(2，3H)；19F(376MHz，CDCl3)δ-138.26.
5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备：1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮(4.00g，22.91mmol)和甲基肼(0.724mL，13.75mmol)的乙二醇溶液在120℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，乙酸乙酯(3x)萃取。用H2O(2x)、盐水冲洗合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过CombiFlash(0-30％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C7H8ClN4的分析计算值：183.0(M+H+)；实测值：183.0(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，4.12(s，3H)，2.61(s，3H)。
1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备：将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.193g，1.057mmol)溶于甲苯(5mL)和六正丁基锡(0.688mL，1.374mmol)中，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.122g，0.106mmol)。反应混合物在170℃下搅拌2小时得到黑色混合物，冷却至室温，浓缩至～2mL并通过CombiFlash(0-30％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到标题化合物。LCMS-ESI+：C19H35N4Sn的分析计算值：439.2(M+H+)；实测值：438.9(M+H+)；1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ9.03(s，1H)，4.07(s，3H)，2.65(s，3H)，1.73-1.49(m，6H)，1.42-1.09(m，12H)，0.89(q，J＝7.9，7.3Hz，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：将混合物(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(0.055g，0.107mmol)、1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.058mg，0.133mmol)、碘化铜(I)(6mg，0.032mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.012mmol)的二氧六环(1mL)溶液在90℃下加热16小时。反应混合物冷却至室温，通过针头式过滤器过滤，并通过CombiFlash(0-70％EtOAc/正己烷)进行纯化以得到标题产物。LCMS-ESI+：C28H29ClN5O3S的分析计算值：550.2(M+H+)；实测值：550.3(M+H+)；1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ9.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70–7.53(m，4H)，5.30(s，1H)，4.13(s，3H)，3.75(s，3H)，2.57(s，3H)，2.54(s，3H)，0.97(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(38mg，0.07mmol)和5M氢氧化钠(0.28mL，1.4mmol)的THF(2mL)和MeOH(0.5mL)溶液在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸(88μL)和DMF(0.3mL)，反应混合物浓缩至～0.3mL，过滤，通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干以得到预期产物。LCMS-ESI+：C27H27ClN5O3S的分析计算值：536.1(M+H+)；实测值：536.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(brs，3H)，5.28(s，1H)，4.13(s，3H)，2.63(s，6H)，0.98(s，9H)。
实施例204.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(488)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：混合物(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(0.055g， 0.107mmol)、1,3-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.058mg，0.133mmol)、碘化铜(I)(6mg，0.032mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.012mmol)的二氧六环溶液在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过针头式过滤器过滤，并通过CombiFlash(12g，金，10-100％EtOAc/正己烷，然后15％MeOH/CH2Cl2洗脱产物)进行纯化以得到不纯的产物，其不需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS-ESI+：
C33H32ClN6O3S的分析计算值：627.2(M+H+)；实测值：627.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(7.7mg，0.012mmol)和5M氢氧化钠(20μL，0.012mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.2mL)溶液在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸(15μL)和DMF(0.3mL)，将反应混合物浓缩至～0.3mL，过滤，通过GilsonHPLC(Gemini，5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，冻干以得到预期产物。LCMS-ESI+：C32H30ClN6O3S的分析计算值：613.2(M+H+)；实测值：613.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.41(s，1H)，9.28(s，1H)，8.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76-7.43(m，4H)，5.28(s，1H)，4.16(s，3H)，2.71(s，3H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例205.(S)-2-(2-(2-(2-氨基喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(489)的制备。
N-(6-溴喹啉-2-基)环己烷甲酰胺的制备：在2-氨基-6-溴喹啉(250mg，1.121mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入Et3N(0.94mL，6.726mmol)和DMAP(137mg，1.121mmol)，随后加入环己烷羰酰氯(0.46mL，3.362mmol)。反应混合物在室温下搅拌20分钟并用EtOAc稀释，H2O、盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-40％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C16H18BrN2O的分析计算值：333.0(M+H+)；实测值：333.1(M+H+)。
N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-基)环己烷甲酰胺的制备：N-(6-溴喹啉-2-基)环己烷甲酰胺(100mg，0.300mmol)、联硼酸频哪醇酯(91mg，0.360mmol)和醋酸钾(88mg，0.900mmol)的二氧六环(2.8mL)溶液用N2脱气5分钟，然后用Pd(dppf)Cl2的DCM溶液(12mg，0.015mmol)处理。所获混合物在 90℃下加热90分钟。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过进行纯化快速柱层析(硅胶，0-50％乙酸乙酯/正己烷)以得到预期产物。LCMS-ESI+：C22H30BN2O3的分析计算值：381.2(M+H+)；实测值：381.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(环己甲酰胺)喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(20.0mg，0.038mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-基)环己烷甲酰胺(17.2mg，0.045mmol)的二氧六环(0.4mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(2.2mg，0.002mmol)和2NK2CO3(79μL，0.158mmol)。反应物用N2脱气5分钟，然后在90℃加热10小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，H2O、盐水萃取，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-50％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C41H41ClN5O4S的分析计算值：734.3(M+H+)；实测值：734.3(M+H+)。
(S)-2-(2-(2-(2-氨基喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：搅拌(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(2-(环己甲酰胺)喹啉-6-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(28.0mg，0.038mmol)的THF(1.0mL)和甲醇(0.6mL)溶液，同时向其中加入1NNaOH溶液(0.6mL，过量)。反应混合物在50℃下搅拌2小时。混合物用TFA酸化，浓缩并通过快速柱层析(硅胶，0-20％甲醇/二氯甲烷)进行纯化以得到产物的TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64–8.55(m，1H)，8.34(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.77–7.64(m，4H)，7.61(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，5.09(s，1H)，2.56(s，3H)，0.88(s，9H)；LCMS-ESI+：C33H29ClN5O3S的分析计算值：610.2(M+H+)；实测值：610.2(M+H+)。
实施例206.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备(490)。
5-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在3,5-二溴-2-甲基吡啶(320mg，1.28mmol)的二氧六环(10mL溶液中加入1-甲基-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(540mg，1.28mmol)、CuI(73mg，0.38mmol)、LiCl(271mg，6.4mmol)和Pd(PPh3)4(147mg，0.12mmol)。反应混合物在100℃下加热2小时。冷却反应物，饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C13H11BrN4的分析计算值：303.0(M+H+)；实测值：303.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(67mg，0.221mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(67mg，0.265mmol)、KOAc(86mg，0.884mmol)、PdCl2(dppf)(16mg，0.022mmol)。反应混合物在100℃下加热3小时。然后冷却反应物，向混合物中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(106mg，0.221mmol)，Pd(PPh3)4(12mg，0.011mmol)。化合物在90℃下加热3小时。冷却反应物，饱和NaHCO3冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-70％EtOAc正己烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C34H32ClN5O3S的分析计算值：626.2(M+H+)；实测值：626.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(26mg，0.042mmol)的THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入2NNaOH(410μL)。反应混合物在60℃下加热3小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于DMF和MeOH，过滤并通过反相HPLC(10-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.11(d，J＝0.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.0Hz，1H)，8.22-8.18(m，2H)，7.81(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，5.23(s，1H)，4.15(s，3H)，2.67(s，3H)，2.57(s，1H)，0.95(s，9H)。LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S的分析计算值：612.2(M+H+)；实测值：612.1(M+H+)。
实施例207.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(491)和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(492)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((S)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲 唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸和(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-((R)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：将(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(8mg，两个非对映异构体的混合物)溶于庚烷/异丙醇(1mL，70/30)，通过Chiralpac手性柱(AZ-H)和庚烷/异丙醇(70/30)进行纯化。收集两个组分。
较低极性组分：1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ8.0(s，1H)，7.8(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.58-7.46(m，4H)，7.29(s，1H)，5.12(s，1H)，4.07(s，3H)，4.0(m，2H)，3.52-3.3(m，3H)，3.2(m，1H)，2.54(m，1H)，2.48(s，3H)，2.12(S,3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.4(M+H+)。
较高极性组分：1H-NMR400MHz,(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64-7.45(m，6H)，7.28(s，1H)，5.12(s，1H)，4.06(s，3H)，3.98(m，2H)，3.48(m，1H)，3.30(m，2H)，3.10(m，1H)，2.50(m，1H)，2.48(s，3H)，2.10(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+：C33H36ClN5O3S的分析计算值：618.2(M+H+)；实测值：618.4(M+H+)。
实施例208.(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(493)的制备。
5-氯-1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备：制备3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(160mg，0.652mmol)、1-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基) 哌嗪(119mg，0.652mmol)和二氧六环(1.00mL)的溶液。加入NaOtBu(94mg，0.978mmol)和氯[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)][2-(2-氨乙基)苯基]Pd(II)(52mg，65μmol)，密封该容器并加热至100℃过夜。加入水(3mL)，过滤(0.45微米)反应物。滤液直接通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，得到标题化合物。LCMS-ESI+：C15H19ClF3N4的分析计算值：347.2，349.2(M+H+)；实测值：347.1，349.1(M+H+)。
(2S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中装入Pd(OAc)2(1.1mg，三聚物)、X-Phos配体(4.5mg)、二硼酸二频哪醇酯(29mg)和KOAc(21mg)。在真空下抽空容器并回充氩气。加入5-氯-1-甲基-3-(4-((2R/2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑(50mg)的二氧六环(1.5mL)溶液。反应物在23℃下短暂搅拌，然后加热至110℃。1.5小时后，将反应物冷却至23℃并加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(35mg)、KHCO3(7mg)、Pd(PPh3)4(2mg)和2MK2CO3水溶液(250μL)。将反应物加热至100℃，持续1小时。加入乙醇(纯品，0.5mL)和5MNaOH水溶液(0.5mL)。反应物在100℃下加热30分钟。将其冷却至23℃并直接通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.44(s，1H)，7.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65–7.54(m，5H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.90(s，3H)，3.54–3.40(m，4H)，3.13–2.93(m，4H)，2.61(s，3H)，1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+：C35H37ClF3N5O3S[M+H+]的分析计算值：700.2，702.2；实测值：700.2，702.2(M+H+)。
实施例209.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸盐(494)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(3-(4,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸盐的制备：在一个容器中加入(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(15mg)、N,N-二甲基乙酰胺(500μL)、碘甲烷(250mg)和Cs2CO3(50mg)。密封该容器并加热至60℃，持续15小时。加入乙醇(纯品，0.5mL)和5MNaOH水溶液(0.5mL)。在60℃下继续加热。30分钟后，加入二氧六环(0.5mL)。将反应物加热至90℃，持续1小时。反应物冷却至23℃并直接通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.05(d，J＝9.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(d，J＝9.5Hz，1H)，7.64–7.47(m，4H)，5.24(s，1H)，3.94(s，3H)，3.83(d，J＝4.7Hz，4H)，3.75–3.67(m，4H)，2.69(s，6H)，2.61(s，3H)，0.96(s，9H)。实施例210.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(495)的制备。
5-氯-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在5-氯-3-碘代-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(104mg，0.354mmol，含有异构体5-氯-3-碘代-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(360mg，1.22mmol)的溶液中加入1-甲基哌嗪(184mg，1.84mmol)、CuI(70mg，0.368mmol)、L-脯氨酸(84mg，0.736mmol)。反应混合物在100℃下加热4小时。冷却反应物，用饱和NaHCO3水溶液冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，得到产物。LCMS-ESI+：C12H16ClN5的分析计算值：266.1(M+H+)；实测值：266.2(M+H+)。
1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在5-氯-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(56mg，0.211mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入双(三丁基锡)(244mg，0.42mmol)和Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)。反应混合物在170℃下加热1小时。冷却反应混合物，用H2O冲洗，EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+：C24H43N5Sn的分析计算值：522.2(M+H+)；实测值：522.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(22mg，0.046mmol)的二氧 六环(2mL)溶液中加入1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(20mg，0.038mmol)、CuI(7mg，0.038mmol)、LiCl(8mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(4.4mg，0.004mmol)。反应混合物在100℃下加热2小时。冷却反应物，用饱和NaHCO3水溶液冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，首先以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱，然后以0-20％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C33H37ClN6O3S的分析计算值：633.2(M+H+)；实测值：633.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(11mg，0.017mmol)的THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入2NNaOH(174μL)。反应混合物在45℃下加热过夜。浓缩反应混合物，残余物溶于DMF和MeOH，过滤，通过反相HPLC纯化(10-100％ACN/H2O+0.1％TFA)以得到产物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(d，J＝4.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.70-7.57(m，4H)，5.22(s，1H)，4.75-4.74(m，2H)，3.92(s，3H)，3.61-3.59(m，2H)，3.36-3.34(m，4H)，2.94(s，3H)，2.61(s，3H)，0.96(s，9H)。.LCMS-ESI+：C32H35ClN6O3S的分析计算值：619.2(M+H+)；实测值：619.3(M+H+)。
实施例211.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(496)的制备。
5-氯-3-碘代-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在0℃下于5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.65mmol)的DMF(5mL)溶液中加入KOH(91mg，1.63mmol)、I2(247mg，0.98mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5分钟并在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释。饱和NaHSO3水溶液冲洗有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱进行纯化，以0-70％EtOAc正己烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C6H3ClIN3的计算值：279.9(M+H+)；实测值：279.3(M+H+)。
5-氯-3-碘代-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在5-氯-3-碘代-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(102mg，0.365mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Cs2CO3(237mg，0.73mmol)、MeI(35μL，0.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。将其用EtOAc和水稀释，MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-50％EtOAc正己烷溶液洗脱以得到含有异构体5-氯-3-碘代-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(大约1.5：1比率)的产物。LCMS-ESI+：C7H5ClIN3的分析计算值：293.9(M+H+)；实测值：294.1(M+H+)。
5-氯-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在5-氯-3-碘代-1-甲基-1H- 吡唑并[4,3-b]吡啶(104mg，0.354mmol，含有异构体5-氯-3-碘代-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶)的溶液中加入吡啶-3-基硼酸(52mg，0.425mmol)。反应混合物在70℃下加热1小时。然后将温度升至90℃，在90℃下搅拌反应物2小时。冷却反应物，用饱和NaHCO3水溶液冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C12H9ClN4计算值：245.0(M+H+)；实测值：245.3(M+H+)。
1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备：在5-氯-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(40mg，0.163mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入双(三丁基锡)(142mg，0.245mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。反应混合物在170℃下加热1小时。冷却反应混合物，用H2O冲洗，EtOAc萃取。MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化以得到产物。LCMS-ESI+：C24H36N4Sn的分析计算值：501.2(M+H+)；实测值：501.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(8mg，0.018mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(三丁基锡)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(9mg，0.018mmol)、CuI(3.4mg，0.018mmol)、LiCl(3.8mg，0.09mmol)和Pd(PPh3)4(2mg，0.002mmol)。反应混合物在100℃下加热2小时。冷却反应物，用饱和NaHCO3水溶液冲洗，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱进行纯化，以0-100％EtOAc正己烷溶液洗脱以得到产物。LCMS-ESI+：C33H30ClN5O3S的分析计算值：612.2(M+H+)；实测值：612.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(6mg，0.01mmol)的THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入2NNaOH(100μL)。反应混合物在45℃下加热过夜。浓缩反应混合物，将残余物溶于DMF和MeOH，过滤并通过反相HPLC纯化(10-100％ACN/H2O+0.1％TFA)以得到产物(3mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.70(bs，1H)，8.97(d，J＝3.8Hz，1H)，8.60(bs，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84-7.56(m，6H)，5.24(s，1H)，4.13(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+：C32H28ClN5O3S的分析计算值：598.2(M+H+)；实测值：598.2(M+H+)。
实施例212.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(497)的制备。
(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲醇的制备：在一个烘干的烧瓶中加入无水THF(40mL)和5-溴嘧啶(6.36g，40mmol)。然后在0℃下以数分钟时间滴加2M异丙基氯化镁的THF(22mL)溶液。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.4mL，20mmol)。加热至室温后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。水层用EtOAc萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-60％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.74(s，2H)，7.71(dd，J＝6.4，2.5Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.7，4.6，2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.5，8.9Hz，1H)，6.15(s，1H)。
(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲酮的制备：搅拌(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲醇(2.42g，8.55mmol)的DCM(40mL)溶液，同时以数分钟时间分批向其中加入Dess-Martin高碘烷(4g，9.4mmol)。然后用饱和1：1Na2S2O3/NaHCO3溶液(80mL) 淬灭反应并搅拌至不再有气体生成。水层用DCM萃取，MgSO4干燥，并通过柱层析(梯度0-30％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，9.09(d，J＝1.6Hz，2H)，7.81(dd，J＝6.0，2.6Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.8，4.5，2.6Hz，1H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)。
5-溴-1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑的制备：在一个厚壁耐压烧瓶中加入(5-溴-2-氟苯基)(嘧啶-5-基)甲酮(2.08g，7.4mmol)和二氧六环(20mL)。然后加入甲基肼(0.86mL，16.3mmol)，将混合物加热至100℃，持续16小时。浓缩粗混合物，将残余物重悬于DCM。在-10℃下放置2小时后，过滤析出的固体以得到产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，2H)，9.22(s，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.15(s，3H)。
1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入5-溴-1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑(376mg，1.3mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(107mg，0.13mmol)、联硼酸频哪醇酯(363mg，1.43mmol)和KOAc(383mg，3.9mmol)。加入无水二氧六环(7mL)，将混合物加热至90℃，持续3小时。冷却至室温后，粗反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，粗产品不需进一步纯化即可直接使用。LCMS-ESI+：C18H22BN4O2的分析计算值：337.2(M+H+)；实测值：337.3(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个用氩气吹扫的小管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(110mg，0.23mmol)、1-甲基-3-(吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(92mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(26mg，23μmol)和K2CO3(95mg，0.68mmol)。然后加入脱气的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，将反应物加热至100℃，持续1小时。冷却至室温后，反应物通过硅藻土(Celite)塞进行过滤，浓缩，并通过柱层析(梯度0-50％EtOAc正己烷溶液)进行纯化以得到产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，2H)，9.27(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝8.9，1.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59–7.45(m，5H)，5.22(s，1H)，4.19(s，3H)，3.75(s，3H)，2.60(s，3H)，0.99(s，9H)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在一个小管中将(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4- 氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(130mg，0.212mmol)溶于THF(3mL)和MeOH(1.5mL)。加入1MNaOH(1.5mL)，将混合物加热至50℃，持续3小时。反应物冷却至室温，过滤(0.45微米聚四氟乙烯针头式过滤器)。滤液通过反相柱层析(5-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进行纯化。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C32H29ClN5O3S的分析计算值：598.1(M+H+)；实测值：598.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.34(s，2H)，9.14(s，1H)，8.57(s，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，3H)，5.25(s，1H)，4.13(s，3H)，2.61(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例213.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(336)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(49.0mg，0.095mmol)中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(27.0mg，0.190mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶 液。反应混合物在室温下搅拌6小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤反应混物(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C32H37ClN5O4S(M+H+)的分析计算值：622.2；实测值：622.2(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)粗品溶液中加入NaOH(0.47mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。LCMS-ESI+：C31H35ClN5O4S(M+H+)的分析计算值：608.2；实测值：608.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70–7.64(m，1H)，7.63–7.52(m，4H)，5.25(s，1H)，4.93–4.88(m，2H)，4.83–4.77(m，2H)，4.57–3.46(m，5H)，3.22(brs，4H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例214.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(333)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯(30.0mg，0.058mmol)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸化物(30.2mg，0.174mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入三乙胺(58.8mg，81.0μL，0.581mmol)。反应混合物在50℃下加热1小时。反应结束后，通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物(乙酸乙酯洗脱)，浓缩，不需进一步纯化即可使用。LCMS-ESI+C30H35ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：580.2；实测值：580.1(M+H+)。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：在(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)粗品溶液中加入NaOH(0.29mL，2N溶液)。反应混合物在30℃下加热过夜，冷却，过滤，并通过反相HPLC纯化，以含有0.1％TFA的5-100％乙腈水溶液洗脱。合并含有产物的组分并冻干以得到该产物的TFA盐。
LCMS-ESI+：C29H33ClN5O3S(M+H+)的分析计算值：566.2；实测值：566.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70–7.50(m，5H)，5.26(s，1H)，4.54–4.44(m，2H)，4.34–4.15(m，3H)，2.95(s，6H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例215.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(498)的制备。
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸可由乙酯((S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸乙酯)按照方法H中描述的水解步骤进行制备。LCMS-ESI+：C33H29ClN4O3S的分析计算值：597.2(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.99(s，1H)，8.96(s，1H)，8.82(d，J＝5.6Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.98(s，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.65–7.60(m，3H)，7.37(s，1H)，5.28(s，1H)，2.65(s，3H)，2.45(s，3H)，0.98(s，9H)。
实施例216.(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸(499)的制备。
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸499。(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸的制备：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(7-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酸按照方法W的程序进行制备。LCMS-ESI+：C34H32ClN3O4S计算值：614.15(M+H+)；实测值：614.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51–7.48(m，3H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，5.18(s，1H)，3.21(s，3H)，2.52(s，3H)，1.87(s，3H)，0.88(s，9H)。
实施例217.(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备
(S)-2-叔丁氧基-2-(7-(4-氯苯基)-2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)乙酸甲酯的制备：在一个微波管中加入(S)-2-(2-溴-7-(4-氯苯基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(496.3mg，1.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (178.2mg，0.15mmol)、氯化锂(43.6mg，1.03mmol)和碘化铜(I)(58.7mg，0.31mmol)，将该管抽空并回充氩气(3x)。向此混合物中加入2-氯-4-(三丁基)甲锡烷基嘧啶(456.3mg，1.13mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液。反应混合物在90℃下加热过夜，冷却，通过硅藻土(Celite)进行过滤(乙酸乙酯洗脱)，浓缩。通过硅胶快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS-ESI+C25H23Cl2N3O3S(M+H+)的分析计算值：516.1；实测值：516.2(M+H+)。
实施例218.
以下举例说明了代表性药物剂型，含有一个式I或I’化合物(“化合物X”)，用于人类治疗或预防目的。
上述制剂可通过制药领域众所周知的常规方法获得。
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文件均可通过引用合并入本文中，就如对其通过引用单独合并。本发明根据参考描述了多种具体和有效的实施方案和技术。但是，应当理解的是在本发明的精神和范围之内可作出许多改变和修正。
术语“一个”和“该”等本说明书上下文(特别是在以下权利要求书上下文)中的类似引用，除非本文另外说明或与上下文有明确矛盾，否则应被解释为既包括单数也包括复数。本文描述的所有方法可以任意适合的顺序来进行，除非本文另外说明或与上下文有明确矛盾。本文提供的实施例或示例性语言(即例如、优选的、优选地)的任意或全部使用仅用于进一步说明本发明的背景，但不限制权利要求的范围。说明书中的语言均不应解释为表示任何非权利要求的元素是本发明实践的的基本要素。
本文中描述了所要求保护的替代实施方案，包括发明者已知的用于实施本发明的最佳模式。其中，公开的实施方案的变化对于阅读前述说明书的本领域普通技术人员来说是很清楚的。本发明者预期技术人员适当使用这些变更(例如，改变或组合特征或实施方案)，本发明者希望本发明以本文具体描述之外的方式实施。
因此，本发明包括适用法律允许的本文所附权利要求中列举的主体物质的所有变更和同等物。此外，上述元素所有可能变化的任意组合也包括在本发明范围内，除非本文另外说明或与上下文有明确矛盾。
单个数值的用途是表示近似值，尽管在这些数值之前也有词语“大约”或“近似”。同样，本发明中规定的不同范围中的数值，除非另有明确说明，否则是表示近似值，尽管所述范围的最小值和最大值之前均有单词“大约”或“近似”。以此方式，当数值在范围之内时，超出和低于所述范围的变化可用于得到基本上相同的结果。如本文所用，当术语“大约”或“近似”是指数值时，对于本领域普通技术人员来说应具有平常和普通的意义，与公开的主体物质最接近或是与所述主题范围或元素相关的领域。自严格数值边界扩大的量取决于许多因素。例如，可以考虑的因素包括该元素的重要性和/或一个给定变动量对所要求的主体物质的性能的影响，以及本领域技术人员公知的其它考虑因素。如本文所用，不同数值使用不同数量的有效数字并不意味着限制词语“大约”或“近似”的使用对具体数值或范围的扩大的帮助。因此，作为一般概念，“大约”或“近似”扩大了数值。此外，公开范围旨在说明一个连续范围，包括在最小值和最大值之间以及使用术语“大约”或“近似”提供的扩增范围之间的每个数值。因此，除非本文另有说明，否则本文中数值范围的叙述仅用于单独提及每个单独数值落在该范围内，将每个单独数值引入说明书 中就如在本文中对其进行了单独叙述。
应当理解的是任何由本文公开数据形成或是来自于或形成于本文公开数据的范围、比率和比率的范围代表了本发明公开的其它实施方案，且被包括为说明书的部分就如对它们进行了明确叙述。这包括可形成包括或不包括确定上限和/或下限的范围。因此，与具体范围、比率或比率的范围最有关的本领域普通技术人员将理解这些数值明确来源于本文给出的数据。