一种制备2S,5R7氧代6磺酰氧基23R哌啶3羰基肼基羰基1,6二氮杂双环321辛烷的方法.pdf

公开了一种制备式(I)的(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法，其包括将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物。要求保护式(I)化合物的晶体。

权利要求书
1.  一种制备式(I)化合物的方法，包括：

(a)将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物；

(b)将式(IV)的化合物氢解以获得式(V)的化合物；

(c)将式(V)的化合物磺化以获得式(VI)的化合物；和

(d)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。

2.  根据权利要求1的方法，其中式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物是在1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下进行的。

3.  根据权利要求1的方法，其中式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物是在作为溶剂的水的存在下进行的。

4.  根据权利要求1的方法，其中将式(IV)化合物氢解以获得式(V)的化合物是在过渡金属催化剂和氢源的存在下进行的。

5.  根据权利要求4的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯碳并且氢源是氢气。

6.  根据权利要求1的方法，其中将所述式(V)的化合物磺化以获得式(VI)的化合物是通过将式(V)的化合物与三氧化硫-吡啶复合物反应，随后使用硫酸氢化四丁基铵水溶液处理而进行。

7.  根据权利要求1的方法，其中将式(IV)的化合物转化为式(I)的化合物是通过使式(VI)的化合物与三氟乙酸反应。

8.  一种晶体形式的式(I)的化合物。

9.  根据权利要求8的式(I)化合物，具有包括选自由下面的组所组成的峰的X-射线粉末衍射图谱：10.28(±0.2)，10.57(±0.2)，12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)，20.35(±0.2)，20.64(±0.2)，21.33(±0.2)，22.99(±0.2)，23.18(±0.2)，24.27(±0.2)，24.81(±0.2)，25.45(±0.2)，29.85(±0.2)，30.45(±0.2)，32.39(±0.2)和36.84(±0.2)度2θ。

10.  根据权利要求8的式(I)化合物，具有包括选自由下面的组所组成的峰的X-射线粉末衍射图谱：10.28(±0.2)，10.57(±0.2)，12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)，20.35(±0.2)，20.64(±0.2)，21.33(±0.2)，24.27(±0.2)，24.81(±0.2)和25.45(±0.2)度2θ。

11.  根据权利要求8的式(I)的化合物，具有如图1所示的大体相同的X-射线粉末衍射图谱。

说明书一种制备(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法
相关专利申请
本申请要求2013年3月8日提交的印度专利申请号717/MUM/2013的权益，其全部内容通过引用纳入本文，如同在本文中全部再写。本说明书中引用的文献包括专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及一种制备(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法。
发明背景
式(I)的化合物，化学上被称为(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，具有抗菌性能，并公开于PCT国际专利申请号PCT/IB2012/054290中。

发明内容
在一个总的方面，这里提供一种制备式(I)化合物的方法，包括：

(a)将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物；


(b)将式(IV)的化合物氢解以获得式(V)的化合物；

(c)将式(V)的化合物磺化以获得式(VI)的化合物；和

(d)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文额外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。在本说明书中引用的所有文献包括专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本文所用的术语“HOBt”指的是1-羟基苯并三唑。
本文所用的术语“EDC”指的是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
在一个总的方面，这里提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括：

(a)将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物；

(b)将式(IV)的化合物氢解以获得式(V)的化合物；

(c)将式(V)的化合物磺化以获得式(VI)的化合物；和

(d)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
式(IV)的化合物的获得是通过将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应。在一些实施方式中，该反应在1-羟基苯并三唑的存在下进行。在一些其他实施方式中，式(IV)的化合物的获得是通过将式(II)的化合物与式(III)的化合物在1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下反应。在一些实施方式中，该反应是以水作为反应溶剂进行的。
通过氢解式(IV)的化合物获得式(V)的化合物。所述氢解反应可以使用合适的氢解剂进行。在一些实施方式中，将式(IV)的化合物氢解以获得式(V)的化合物是在过渡金属催化剂和氢源的存在下进行的。在一些其他实施方式中，所述过渡金属催化剂是钯碳并且氢源是氢气。在一些其他实施方式中，所述氢解反应在合适的溶剂诸如醇(例如甲醇)的存在下进行。在一些实施方式中，将式(IV)的化合物氢解以获得式(V)的化合物是使用10％钯碳催化剂，在氢气存在下，于作为溶剂的甲醇中进行的。
通过将式(V)的化合物磺化获得式(VI)的化合物。所述磺化反应可以在合适的溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，将式(V)的化合物磺化以获得式(VI)的化合物是通过将式(V)的化合物与三氧化硫-吡啶复合物反应，随后用硫酸氢化四丁基铵处理而进行。
式(VI)的化合物在合适试剂的存在下转化为式(I)的化合物。在一些实施方式中，将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物是通过使式(VI)的化合物与三氟乙酸反应。
在一些实施方式中，式(I)的化合物使用方案1中描述的方法制备。


方案-1
在一些实施方式中，这里提供了晶体形式的式(I)的化合物。
在一些其他实施方式中，这里提供了晶体形式的式(I)的化合物并具有包括选自由下面的组所组成的峰的X-射线粉末衍射图谱：10.28(±0.2)，10.57(±0.2)，12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)，20.35(±0.2)，20.64(±0.2)，21.33(±0.2)，22.99(±0.2)，23.18(±0.2)，24.27(±0.2)，24.81(±0.2)，25.45(±0.2)，29.85(±0.2)，30.45(±0.2)，32.39(±0.2)和36.84(±0.2)度2θ。
在一些其他实施方式中，这里提供了晶体形式的式(I)的化合物并具有包括选自由下面的组所组成的峰的X-射线粉末衍射图谱：10.28(±0.2)，10.57(±0.2)，12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)，20.35(±0.2)，20.64(±0.2)，21.33(±0.2)，24.27(±0.2)，24.81(±0.2)和25.45(±0.2)度2θ。
在一些实施方式中，这里提供了晶体形式的式(I)的化合物并具有如图1所示的大体相同的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方式中，这里提供了一种制备式(II)的化合物的方法，包括：

(a)将式(VII)的化合物酯化为式(VIII)的化合物，和

(b)将式(VIII)的化合物转化为式(II)的化合物。
一般而言，将式(VII)的化合物酯化为式(VIII)的化合物可以使用合适的酯化剂进行。合适的酯化剂的典型例子包括在碳酸钾存在下的碘乙烷。式(VIII)的酯化的化合物随后使用合适的试剂例如水合肼转化为式(II)的化合物。合成式(II)的化合物的示意图在方案-2中给出。

方案-2
对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内描述的多种不同的化合物实施。
实施例
以下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例进一步提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
实施例-1
(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼(II)的制备：
步骤-1：(R)-乙基-N-Boc-哌啶-3-羧酸酯(VIII)的制备
在机械搅拌下，向于N，N-二甲基甲酰胺(3L)中的(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸(1kg，4.36mol)的溶液中装入碳酸钾(0.664kg，4.80mol)，并将所产生的悬浮液在室温下搅拌30分钟。向反应物料中经由加料漏斗加入碘乙烷(0.75kg，4.80mol)，并将反应物料在室温下搅拌15分钟，随后在50℃下搅拌1小时。使用TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)监测反应。反应完全后，将反应物料冷却至室温并用乙酸乙酯(5L)稀释。将悬浮液抽滤并用乙酸乙酯(5L)洗涤湿滤饼。将滤液与5％w/v的硫代硫酸钠(15L)搅拌并分层。水层用额外的乙酸乙酯(5L)再次萃取。合并的有机层用水(5L)洗涤并用硫酸钠干燥。有机层在真空下干燥以提供半固体，其以1.1kg的量、99.5％收率固化为(R)-乙基-N-Boc-哌啶-3-羧酸酯。
分析：
NMR：(CDCl3)：4.63(q，2H)，3.90(d，1H)，2.87-2.95(m，2H)，2.73(td，1H)，2.32-2.39(m，1H)，1.66-2.01(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)，1.39(s，9H)，1.19(t，3H)。
Mass：(M+1)：258.1C13H23NO4；
步骤-2：(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼(II)的制备：
通过加热使(R)-N-Boc-乙基-哌啶-3-羧酸酯(1.1kg，4.28mol)液化并转移到圆底烧瓶(10L)中，向其中装入水合肼(0.470kg，9.41mol)并开始搅拌。反应混合物在大约120℃-125℃搅拌5小时。当TLC(氯仿∶甲醇9∶1)表明反应完成时，将反应混合物冷却至室温并用水(5.5L)、随后用二氯甲烷(11L)稀释并搅拌20分钟。分层并且将水层用额外的二氯甲烷(5.5L)萃取。合并的有机层用水(2.75L)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在真空下蒸发以提供浓稠的凝胶，其通过在环己烷(5.5L)的存在下搅拌和种晶提供白色固体。将悬浮液过滤并将湿滤饼用新鲜的环己烷(0.5L)洗涤。滤饼在35℃于真空下干燥以0.90kg的量、87％收率提供作为白色固体的(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼。
分析
NMR(CDCl3)：7.42(brs，1H)，3.92(d，1H)，3.88(s，2H)，3.54-3.65(brs，1H)，3.17(brt，1H)，2.98(brs，1H)，2.22-2.32(brs，1H)，1.82-1.90(brm，2H)，1.76(s，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.45(s，9H)。
Mass(M+1)：244.1C11H21N3O3。
比旋度：[α]25D＝-53.5°(c0.5，甲醇)。
HPLC纯度：99％
实施例2
(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(I)的制备：
步骤-1：(2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IV)的制备：
于室温搅拌下，将(2S，5R)-7-氧代-6-苄氧基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(III，200克，0.67mol；使用在印度专利申请号699/MUM/2013中公开的方法制备)溶解在水(2.8L)中以获得澄清的溶液。于35℃在搅拌下，向所述澄清的溶液中依次加入(R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼(171克，0.70mol)、EDC盐酸盐(193克，1.01mol)和HOBt(90.6克，0.67mol)，随后用水(0.56L)。反应混合物在35℃下搅拌20小时。当达到最大沉淀时，TLC(丙酮∶己烷35∶65)表明反应的完成。将悬浮液抽滤并用额外的水(2L)洗涤湿滤饼。将湿滤饼悬浮在温水(10L)中并搅拌5小时。将其抽滤并在真空下于45℃干燥以270克的量、87％收率提供作为白色粉末的(2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IV)。
分析
NMR：(CDCl3)：8.40(brs，1H)，7.34-7.44(m，5H)，5.05(d，1H)，4.90(d，1H)，4.00(brd，1H)，3.82(brs，1H)，3.30(brs，1H)，3.16-3.21(m，1H)，3.06(brd，1H)，2.42(brs，1H)，2.29-2.34(m，1H)，1.18-2.02(m，4H)，1.60-1.75(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.44(s，9H)。
Mass：(M+1)＝502.1C25H35N5O6
HPLC纯度：98.4％
步骤-2：(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(V)的制备：
将(2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(153克，0.305mol)溶解在甲醇(1.23L)中以获得澄清的溶液。向该溶液中，加入10％Pd-C(15.3克，50％湿)催化剂。将悬浮液在100psi氢气压力于35℃下搅拌3小时。当TLC(TLC体系甲醇∶氯仿10∶90)表明反应完成时，通过经由硅藻土抽滤。催化剂用额外的甲醇(600ml)洗涤。滤液 在真空40℃以下蒸发以提供粗残余物。所述残余物与环己烷(1.23L)搅拌1小时。将固体抽滤并将湿滤饼用额外的环己烷(0.25L)洗涤以125克的量、当量收率提供作为固体的(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(V)。所述产物照这样用于接下来的反应。
分析：
NMR：(CDCl3)：9.0(brs，2H)，4.01(brd，2H)，3.80(brs，1H)，3.74(brs，1H)，3.48(s，1H)，3.13-3.26(m，3H)，2.96(brs，1H)，2.47(brs，1H)，2.28-2.32(brdd，1H)，2.08(brs，1H)，1.90-2.0(m，3H)，1.65-1.80(m，3H)1.44(s，9H)。
Mass：(M-1)：410.3C18H29N5O6
HPLC纯度：96.34％
步骤-3：(2S，5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐(VI)的制备：
在搅拌下，向(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(113克，0.274mol)于二氯甲烷(1.13L)中的溶液中装入三乙胺(77ml，0.548mol)以提供澄清溶液。在搅拌下于35℃向所述澄清溶液中加入吡啶三氧化硫复合物(57克，0.365mol)。将反应混合物搅拌3小时。反应混合物通过加入0.5M磷酸二氢钾水溶液(1.13L)启动，随后加入乙酸乙酯(2.26L)，并在35℃下将两相搅拌15分钟。分层。水层用二氯甲烷、乙酸乙酯混合物(1∶2v/v，2.26L两次)再次萃取。分层。向水层中加入固体硫酸氢化四丁基铵(84克，0.247mol)并在室温下继续搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(1.13L)。分层。水层用额外的二氯甲烷(0.565L)再次萃取。分层。向合并的有机层中加入硅胶(226克)并将悬浮液搅拌1小时。将悬浮液过滤并用二氯甲烷(1L)洗涤硅胶。合并的滤液在真空下蒸发以提供固体物料。向所述固体物料中加入环己烷(0.9L)并搅拌直到完全固化的发生(大约1-2小时)。将悬浮液抽滤并将湿滤饼在40℃以下真空干燥以122克的量、60％收率提供作为白色固体的(2S，5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐(VI)。
分析
NMR：(CDCl3)：8.50(brs，2H)，4.32(brs，1H)，3.97(d，2H)，3.15-3.37(m，12H)，2.43(brs，1H)，2.33(d，1H)，2.10-2.2(brm，1H)，1.84-1.95(m，3H)，1.60-1.73(m， 13H)，1.39-1.48(m，19H)，0.98(t，12H)。
Mass：(M-1)：490.4C18H28N5O9S.N(C4H9)4，作为游离酸；
HPLC纯度：96.3％
步骤-4：(2S，5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(I)的合成：
将(2S，5R)-6-磺酰氧基-7-氧代-2-[((3R)-N-Boc-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐(113克，0.154mol)溶剂在二氯甲烷(280ml)中并在0-5℃下向所述澄清溶液中缓慢加入三氟乙酸(280ml)。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时。于40℃以下于真空下将溶剂和过量三氟乙酸蒸发至原始体积的大约1/3以提供浅黄色油状残余物。所述油状残余物与乙醚(2.25L)搅拌1小时以提供悬浮液。将所述沉淀抽滤并转移至圆底烧瓶中，在搅拌下向其中加入乙醚(1.1L)。将悬浮液搅拌30分钟并抽滤以提供固体。将所述固体装入圆底烧瓶并向其中加入丙酮(1.130L)。通过小心加入于丙酮中的2-乙基己酸钠溶液将悬浮液的pH调整至4.5-5.5。将所得的悬浮液抽滤并将湿滤饼用丙酮(550ml)洗涤以提供粗固体。所得的固体在真空下于40℃以下干燥以提供65克的粗物料。在搅拌下将粗物料溶解在水(65ml)中并向澄清的溶液中加入异丙醇(455ml)。将悬浮液搅拌24小时并抽滤。将湿滤饼用异丙醇(225ml)洗涤并在40℃以下真空干燥以48克的量、收率80％提供不含杂质的(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(I)晶体。
分析
NMR：(DMSO-d6)＝9.97(d，2H)，8.32(brs，2H)，4.00(brs，IH)，3.81(d，IH)，3.10-3.22(m，3H)，2.97-3.02(m，2H)，2.86-2.91(m，IH)，2.65-2.66(m，IH)，1.97-2.03(m，IH)，1.57-1.88(m，7H)。
Mass：(M-1)：390.3C13H21N5O7S
HPLC纯度：95.78％
比旋度：[(α]25D：-32.6°(c0.5，水)
X-射线粉末衍射图谱包括如下峰(2θ值)：10.28(±0.2)，10.57(±0.2)，12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)，20.35(±0.2)，20.64(±0.2)，21.33(±0.2)，22.99(±0.2)，23.18(±0.2)，24.27(±0.2)，24.81(±0.2)，25.45(± 0.2)，29.85(±0.2)，30.45(±0.2)，32.39(±0.2)和36.84(±0.2)。
典型X射线分析如下进行。使测试物质通过#100BSS筛或轻轻用研钵研磨。将测试物质均匀地放置在一侧具有腔表面的样品夹持器中，按压样品并以使样品表面光滑和平整的方式使用玻璃载片将其切成薄的均匀薄膜。使用以下仪器参数记录X射线衍射图。