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中空丝膜及其制造方法和血液净化组件
    技术领域 本发明涉及血液透析、 血液过滤、 血液透析过滤等血液净化中使用的中空丝膜。 更 具体而言， 涉及通过具有低透水性而能够防止内毒素从透析液侵入到血液中、 并且虽然为 低透水性但能够除去以 β2 微球蛋白 (β2MG) 为代表的低分子蛋白的、 兼具安全性和高透 析性的中空丝膜。 另外， 本发明涉及由于与现有的中空丝膜相比耐外压性显著提高， 因此血 液净化组件组装时或临床透析时泄漏风险小的优良的中空丝膜和血液净化组件。另外， 本 发明涉及由于强拉伸率高、 耐热性优良， 因此保管时或运送时的温度变化引起的品质下降 少， 在临床使用中能够表现出所期望的性能的中空丝膜和血液净化组件。 另外， 本发明涉及 反复施加外压负荷后的透水性保持率高、 耐外压性优良、 而且满足组件组装性 ( 胶粘部泄 漏率低 ) 的中空丝膜的制造方法。
     背景技术
     以往， 对慢性肾衰患者进行血液透析作为维持疗法。另外， 近年来， 对于急性肾衰 竭、 败血症等严重病症的患者， 作为急性血液净化疗法， 实施持续血液过滤、 持续血液过滤 透析、 持续血液透析等疗法的实施例也不断增多。作为这些疗法中使用的中空丝膜的原材 料， 使用纤维素、 纤维素衍生物等天然来源的原材料和聚砜类树脂、 聚甲基丙烯酸甲酯、 聚 丙烯腈、 乙烯 - 乙烯醇共聚物等合成聚合物原材料。
     由于血液透析每周实施两次到三次， 而且是持续终生的维持疗法， 因此对于血液 透析用的组件而言虽然透析性能很重要， 但其安全性也是极其重要的。为了实现中空丝膜 的高性能化， 一般会提高膜的透水性能即所谓的高透水化， 但是高透水化会导致膜强度的 下降、 特别是耐受从透析液侧加压的耐压性、 强度下降， 有发生剥离或泄漏的可能。 另外， 还 存在如下问题 ： 由于高透水化而存在透析时透析液因反向过滤而侵入到患者体内的风险 ； 或者， 由于高透水化， 特别是耐受来自透析液侧的压力的强度下降， 从而发生中空丝膜胶粘 部的剥离或泄漏等。
     透析液污染和血液净化组件的生物相容性缺陷是引起淀粉样变性等透析患者的 长期并发症的重要因素， 基于上述认识， 透析医学会提出了透析液水质标准和血液净化组 件的性能评价标准 ( 参考非专利文献 1)。
     本申请人已经提出了关于通过在凝固浴中进行适度的拉伸而提高了膜的平滑性、 透水性能为 1 ～ 30mL/(m2·小时·mmHg)、 且安全性、 性能保持性优良的膜的专利申请 ( 参 考专利文献 1)。 该技术中， 使膜的内部结构为均匀微细结构并提高了表面平滑性， 由此抑制 了亲水性聚合物的溶出， 并且提高了血液接触时的性能保持率， 但是其为低透水性， 且关于 II 型以上的高性能以及对来自透析液侧的压力的耐性的考虑并不充分。
     在此， 关于透析器的功能分类简单归纳如下 ( 清除率为 1.5m2 换算值 )。
     [ 中空丝型和积层型 (kill 型 ) 的分类 ]
     I型： 超滤率为 3.0ml/mmHg/ 小时以上， 尿素清除率为 125ml/ 分钟以上， 不对应于 II ～ V。II 型 ： 超滤率为 3.0ml/mmHg/ 小时以上， 尿素清除率为 150ml/ 分钟以上， β2MG 的 清除率为 10ml/ 分钟以上且低于 30ml/ 分钟。
     III 型 ： 超滤率为 3.0ml/mmHg/ 小时以上， 尿素清除率为 150ml/ 分钟以上， β2MG 的清除率为 30ml/ 分钟以上且低于 50ml/ 分钟。
     IV 型 ： 超滤率为 3.0ml/mmHg/ 小时以上， 尿素清除率为 150ml/ 分钟以上， β2MG 的 清除率为 50ml/ 分钟以上且低于 70ml/ 分钟。
     V型： 超滤率为 3.0ml/mmHg/ 小时以上， 尿素清除率为 150ml/ 分钟以上， β2MG 的 清除率为 70ml/ 分钟以上。
     专利文献 2 中公开了包含由疏水性聚合物和亲水性聚合物构成的中空丝膜的中 空丝型血液净化组件， 其中， 亲水性聚合物的溶出以 1m2 计为 20mg 以下， 使用牛血进行灌注 时透水性的保持率优良。根据该文献， 通过使用聚醚砜的纺丝原液作为非凝固性的内液且 将凝固浴温度设定为低温而使凝固平稳， 由此可以使膜结构成为均匀且平滑的结构。 另外， 记载了通过在凝固浴中施加适度的拉伸来使微细结构最佳化的技术。但是， 该文献中记载 的中空丝膜， 通过控制凝固速度来抑制亲水性聚合物的溶出以使膜结构平滑， 并且通过抑 制细孔的变形来提高接触血液时的性能保持性， 因此， 虽然其为可抑制透析时来自透析液 的污染的低透水性且便于使用的血液净化组件， 但是没有形成兼顾低分子蛋白的除去性的 膜结构。 另一方面， 专利文献 3 中公开了安全性和组件组装性优良、 用于治疗慢性肾衰竭 的具有高透水性能的医疗用中空丝型血液净化组件。并且， 具体记载了以下内容 ： 聚砜类 中空丝膜的膜厚为 60μm 以下， 单丝的断裂强力为 50g 以下， 屈服强力为 30g 以下， 施加有 波长 10mm 以上、 振幅 0.2mm 以上的褶皱， 且组装成血液净化组件时胶粘端面中所含的包括 扁平丝、 异形丝及封闭丝在内的变形中空丝膜的比例为中空丝膜截面总数的 0.5％以下， 使 2 用中空丝膜内径标准的膜面积 1.5m 的血液净化组件测定的尿素清除率为 160mL/ 分钟以 上。 但是， 该文献中记载的中空丝膜意在利用高透水性而得到高性能血液净化组件， 为提高 中空丝膜强度而采用了非对称结构并且增加了膜厚。
     专利文献 4 中公开了一种亲水化选择透过性膜， 其由疏水性聚合物和亲水性聚合 物构成， 通过使膜结构为均匀微细结构， 即使不进行亲水性聚合物的交联处理， 也能够抑制 溶出。根据该技术， 记载了如下内容 ： 虽然为低透水性， 但低分子溶质 ( 尿素 ： 分子量 60、 菊粉 ： 分子量 5200) 的透过性高， 基于透析型人工肾脏装置认证标准测定的 UV 吸光度为 0.00。但是， 该发行物中记载的发明是有关现有的低透水性类型的亲水化选择透过性膜的 发明， 难以将 β2MG( 分子量 11600) 等低分子蛋白除去。
     专利文献 5 中公开了具有高耐化学品性和物理强度， 即使进行用于再生处理的药 品处理或反洗， 亲水性聚合物也不会从膜中流出， 分离性能不会下降的中空丝膜。 参照该文 献的记载， 通过使用将纺丝原液中的聚合物的浓度 ( 粘度 ) 设定为特定范围的纺丝原液， 可 使膜整体为致密的均匀结构， 将亲水性聚合物封闭在该结构中， 从而表现出上述的作用效 果。 但是， 该文献中记载的中空丝膜， 为了提高对药品处理或反洗的耐性而增加膜厚以提高 丝强度， 但并非为了提高透析时的耐压性。
     另外， 专利文献 6 中公开了血浆分离用的高透水性且大孔径的中空丝膜， 其由乙 烯 - 乙烯醇共聚物构成， 膜厚为 15 ～ 17μm， 在将血液净化组件浸渍于 37℃的水中的状态
     下， 封住组件的血液出口， 从血液入口缓慢施加空气压力至中空丝膜破裂时的破裂强度为 2 2.1 ～ 4.1Kg/cm (0.2 ～ 0.4MPa)。
     专利文献 1 ： 日本特开 2004-305561 号公报
     专利文献 2 ： 日本特开 2004-305677 号公报
     专利文献 3 ： 日本特开 2006-000373 号公报
     专利文献 4 ： 日本特开 2000-042383 号公报
     专利文献 5 ： 日本特开平 10-216488 号公报
     专利文献 6 ： 日本特开平 07-185278 号公报
     非专利文献 1 ： 秋叶等、 透析会誌 41(3)、 第 159 ～ 167 页、 2008 年 发明内容 针对膜的高性能化、 即改善所谓 β2 微球蛋白等低分子蛋白除去性能的以往的开 发， 是以提高膜的细孔径和有效孔隙率的高透水性化方式进行的。 因此， 虽然膜的透水性随 着性能的提高而增大， 但透析时透析液中的内毒素等致热原通过透析膜混入血液中的风险 也相应升高。 高透水性化导致膜的细孔径和孔隙率提高的结果是， 膜强度下降， 特别是对从 透析液侧加压的耐压性和强度的下降， 不仅使致热原的混入风险升高， 而且还有通过中空 丝胶粘部的剥离或泄漏导致透析时血液泄漏的可能。 另外， 以往， 作为提高中空丝膜的强度 的方法， 有增加膜厚的方法， 但存在如下现象 ： 膜的孔隙中会附着大量膜孔径保持剂， 或者 附着在膜表面， 膜孔径保持剂浮出于表面而在丝之间作为胶粘剂起作用， 损害丝的松散性， 从而损害组件的组装成品率。
     本发明的目的在于解决上述现有技术的课题， 其目的在于提供安全且容易使用 的高性能的中空丝膜及其制造方法、 以及血液净化组件， 所述中空丝膜虽然具有按日本透 析医学会确定的功能划分为 II 型以上的高性能， 但 37℃下的水的透水性低至 1 ～ 20mL/ 2 (m ·小时·mmHg)， 由于透水性低因而可将透析治疗时透析液透过透析膜侵入体内即所谓 的反向过滤的风险抑制得较低， 确保对从透析液侧加压的耐压性， 并且同时满足不易发生 剥离或泄漏的安全性和性能表现性。
     另外， 本发明的目的在于， 提供亲水性聚合物不易溶出、 与血液接触时性能保持性 优良、 且组件组装性优良、 也适合长期保存的中空丝膜， 即， 同时满足血液相容性、 安全性、 性能保持性、 经济性、 长期保存性的中空丝膜。
     本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究， 结果完成了本发明。 即， 本发明的 中空丝膜及其制造方法和血液净化组件为 ：
     (1) 一种中空丝膜， 其特征在于， 具有 37 ℃下的水的透水性为 1 ～ 20mL/(m2· 小 时· mmHg) 的低透水性， 同时具有在膜面积 1.5m2 的血液净化组件中 β2 微球蛋白的清除率 为 10mL/ 分钟以上的高透析性， 且具有对来自透析液侧的耐压为 0.1MPa 以上的稳定性， 而 且基本上不发生反向过滤。
     (2) 如 (1) 所述的中空丝膜， 其特征在于， 中空丝膜由疏水性聚合物、 或者由疏水 性聚合物和亲水性聚合物形成。
     (3) 一种血液净化用组件， 其特征在于， 将多根上述 (1) 或 (2) 所述的中空丝膜捆 束后收纳于壳体中， 用胶粘树脂将该膜端部与壳体端部固定后， 切割两端部以使中空部开
     口。 (4) 如 (3) 所述的血液净化组件， 其特征在于， 即使从透析液侧施加 0.2MPa 的压力 也不会发生中空丝膜的剥离或泄漏。
     (5) 一种中空丝膜， 其特征在于， 膜厚为 10 ～ 50μm， 膜结构基本上为均质结构， 屈 服强度为 35g/ 丝以上且 70g/ 丝以下， 屈服伸长率为 3％ / 丝以上且 10％ / 丝以下。
     (6) 如 (5) 所述的中空丝膜， 其特征在于， 断裂强度为 40g/ 丝以上， 断裂伸长率为 50％ / 丝以上。
     (7) 如 (5) 或 (6) 所述的中空丝膜， 其特征在于， 使用原子力显微镜 (AFM) 测定的 中空丝膜内表面的粗糙度 (Ra) 小于 10nm。
     (8) 如 (5) ～ (7) 中任一项所述的中空丝膜， 其特征在于， 将长度为 20.0cm 的中空 丝膜密封在铝袋中， 在 80℃下加热处理 20 小时后， 中空丝膜长度为 19.0cm 以上。
     (9) 如 (5) ～ (8) 中任一项所述的中空丝膜， 其特征在于， 由聚砜类聚合物和聚乙 烯基吡咯烷酮构成。
     (10) 一种血液净化组件， 是内置有中空丝膜的血液净化组件， 其中， 37℃的纯水的 2 透水性为 1 ～ 30mL/(m ·小时·mmHg)， 在血液侧试验液流量为 200mL/ 分钟、 透析液侧试验 2 液流量为 500mL/ 分钟的条件下测定的尿素清除率为 120mL/( 分钟·m ) 以上。
     (11) 如 (10) 所述的血液净化组件， 其中， 将血液净化组件密封在铝袋中， 在 80℃ 下加热处理 20 小时后的尿素清除率相对于加热处理前的尿素清除率具有 80％以上的保持 率。
     (12) 一种中空丝膜的制造方法， 其特征在于， 包括将溶解有聚合物的纺丝原液从 管孔 ( チユ一ブインオリフイス， tube-in-orifice) 型喷嘴通过空中移行部喷出到凝固浴 中， 在水洗浴中水洗、 亲水化后进行干燥的工序， 所述方法的特征在于，
     将所述纺丝原液在凝固浴中拉伸 10 ～ 65％， 在水洗浴中拉伸 2 ～ 10％， 在干燥工 序中在 20 ～ 50℃下且在基本上不拉伸的状态下进行干燥。
     (13) 通过上述 (12) 的制造方法得到的中空丝膜， 其特征在于， 反复施加外压负荷 后的透水性保持率为 80％以上， 在来自透析液侧的 0.1MPa 的压力下保持 50％以上的预充 量， 在来自透析液侧的 0.2MPa 的压力下不发生中空丝膜的泄漏或剥离损伤， 且组件组装时 的胶粘部泄漏率为 5％以下。
     (14) 如 (13) 所述的中空丝膜， 其特征在于， 透水性为 1 ～ 25mL/(m2· 小时· mmHg)， 且屈服强度为 33g/ 丝以上。
     发明效果
     本发明的中空丝膜和血液净化组件， 具有对 37 ℃下的水的透水性为 1 ～ 20mL/ 2 (m ·小时·mmHg) 的低透水性， 同时具有在膜面积 1.5m2 的血液净化组件中 β2 微球蛋白 的清除率为 10mL/ 分钟以上的高透析性 ( 按日本透析医学会确定的功能划分为 II 型以上 的高性能 )。 另外， 由于低透水性且具有高强度， 因此即使从透析液侧施加 0.1MPa 的压力也 具有耐压性， 即使施加 4 小时 0.2MPa 的压力也不会发生中空丝膜的剥离或泄漏。因此， 基 本上不存在透析治疗中透析液侵入到患者体内的风险、 即所谓的反向过滤的风险。
     另外， 本发明可以提供亲水性聚合物不易从中空丝膜中溶出、 与血液接触时性能 保持性优良、 且组件组装性优良、 也适合长期保存的中空丝膜， 即， 同时满足血液相容性、 安
     全性、 性能保持性、 经济性、 长期保存性的中空丝膜、 血液净化组件。
     另外， 通过本发明的制造方法得到的中空丝膜， 反复施加外压负荷后的透水性保 持率为 80％以上， 在来自透析液侧的 0.1MPa 的压力下能保持 50％以上的预充量， 在来自透 析液侧的 0.2MPa 的压力下不发生中空丝膜的泄漏或剥离损伤， 且组件组装时的胶粘不良 率低。 因此， 本发明的中空丝膜， 不存在因伴随高透水化而来的膜强度下降引起的安全性问 题， 并且生产率极高。 附图说明
     图 1 是本发明的中空丝膜的制造工序的示意图。 具体实施方式
     作为膜的制造方法， 例如有在聚烯烃中添加增塑剂并将其熔融后提取除去增塑剂 而形成微细孔的方法、 将聚烯烃的堆叠片层拉伸以使其开裂而形成微孔的方法等若干方 法， 其中主流是将聚合物加入到溶剂或非溶剂等中使其溶解后通过微相分离而得到多孔膜 的方法， 基本上可以说血液透析用的分离膜是利用微相分离法得到的。 另外， 实际制膜时的 相分离工序是将聚合物溶液从喷嘴喷出后， 使其通过凝固工序。 本研究人进行了深入研究， 结果发现， 凝固工序是利用凝胶化进行的收缩工序， 当在凝固浴中将尚含有多量溶剂的中 空丝膜置于水中时， 膜会发生收缩。 现有的制膜工序是利用凝胶化进行的收缩工序， 因此， 无论在膜结构为均匀膜或 者非对称膜的情况下， 都会在分离结构部产生收缩不均， 该不均成为膜分离时的阻力从而 导致性能下降。因此， 为了实现膜的高性能化必须对抗收缩不均等的实质性的膜阻力而提 高膜的孔径或孔隙率， 因此无论如何都需要提高透水性。
     另外， 血液透析中， 为了提高尿素等排泄物的除去效率， 需要使血液与透析液相向 流动， 以逆流的方式流动， 由此进行透析， 因而血液净化组件中血液的出口侧位于透析液的 入口侧。另一方面， 在有流动的情况下必定会产生压力损耗。因此， 在通常的血液透析中透 析液的入口侧的压力高于血液的出口侧的压力， 从而可能发生透析液进入到血液中的反向 过滤。 该反向过滤的程度也取决于血液净化组件的形态、 压力损耗， 但显然在提高了透水性 的膜中反向过滤更显著。
     本发明人进行了深入研究， 结果发现， 反向过滤的程度可以由血液的粘度、 血液或 透析液的流速、 血液净化组件的填充率、 长度、 纯水的透水性、 血液中的透水性来规定。更 具体而言， 反向过滤速度可以用下式近似表示 ： 反向过滤速度 (mL/ 分钟 ) ＝血液中的透水 2 2 性 (mL/(m ·小时·mmHg))× 膜面积 (m )×( 血液侧的压力损耗 + 透析液侧的压力损耗 )
     (mmHg)/(1+( 血液中的透水性 /37℃的纯水的透水性 ))/(1+( 血液中的透水性 /37℃的纯水的透水性 ))/2。另外， 非专利文献 1 中， 将反向过滤规定为内部过滤流量 (QF)， 并引 用了引用文献 26 中峰岛等人的简便推定方法。由此， 反向过滤速度可以由下式来表现 ： 反 2 2 向过滤速度 (mL/ 分钟 ) ＝血液中的透水性 (mL/(m · 小时·mmHg))× 膜面积 (m )×( 血 液侧入口的压力 - 透析液侧出口的压力 - 胶体渗透压 π)(mmHg)/4。由于是多个参数组合 的反向过滤， 因此本发明人在血液净化组件的各种形态、 各种条件下实施了透析， 对反向过 滤由何种条件规定进行了深入研究。 需要说明的是， 实际透析时是否发生了反向过滤， 通过如后所述在考虑胶体渗透压的情况下测定血液净化组件的出口处的压力为正压还是负压 来直接判断。结果发现， 在通常的形态、 通常的血液净化组件中， 可以通过 37℃下的纯水的 透水性的值而不是难以实际测定的血液中的透水性来判定实际透析时有无反向过滤的发 生， 并且， 在 37℃下的纯水的透水性的值为 20mL/(m2·小时·mmHg) 以下的低透水性的情况 下， 在通常的透析条件下基本上可以忽略反向过滤的影响。这里， 基本上可以忽略是指， 由 于通常的透析时在约四小时的透析时间内除去储留在体内的二至三升左右的水， 因此小于 2 2000mL÷240 分钟＝ 8.3mL/ 分钟的除水速度， 可以忽略。 透水性小于 1mL/(m · 小时· mmHg) 2 的情况下， 难以显现最小限度的透析性能， 因此， 透水性更优选 5mL/(m · 小时· mmHg) 以上， 2 进一步优选 10mL/(m ·小时·mmHg) 以上。
     本申请发明中， 优选具有 37℃下对纯水的透水性为 1 ～ 20mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， 同时具有在中空丝膜内径标准的膜面积为 1.5m2 的血液净化组件中 β2 微球 蛋白的清除率为 10mL/ 分钟以上的高透析性。本申请发明中， 或许是由后述的中空丝膜制 造条件的设计产生的效果， 详细的理由尚不明确， 但推测是膜的微细结构或细孔结构、 中空 丝膜的亲疏水平衡、 膜与蛋白的相互作用等发生了某种变化。血液净化疗法中， β2 微球蛋 白的清除率越高越好， 更优选 12mL/ 分钟以上， 进一步优选 14mL/ 分钟以上。 另外， 本发明人关注作为实际透析中的课题的来自透析液的污染。专利文献 3、 专 利文献 6 所示的因中空丝膜对抗来自内侧的压力的强度、 即所谓的破裂压、 破裂损伤引起 的示例是通过透析时的漏血传感器感知血液泄漏， 并在该时刻中断透析治疗。本发明人发 现， 更成为问题的是因中空丝膜对来自外侧的压力的耐性、 破溃引起的损伤或破溃引起的 胶粘部的剥离而造成来自透析液的污染， 提高中空丝膜对来自外侧的压力的耐性对于安全 的透析是必不可缺的。
     这里所说的中空丝膜对来自外侧的压力的耐性的第一条件是 ： 中空丝膜对于在来 自外侧的压力下破溃而导致的损伤的耐性。 该耐性要求 ： 即使从中空丝膜的外侧、 血液净化 组件的透析液侧施加 10 分钟 0.1MPa 的压力， 中空丝膜也不会完全破溃， 与未施加压力时相 比预充量保持 50％以上。 在实际的透析中， 难以设想施加 0.1MPa 的外压， 设定 0.1MPa 的压 力是由于透析液的流速高达约 500mL/ 分钟， 因而将压力设定为该流动因某种理由发生暂 时堵塞出口等异常时的压力变动的相当值。
     中空丝膜对来自外侧的压力的耐性的第二条件是 ： 破溃的中空丝膜不会在胶粘端 部发生剥离或泄漏。具体而言， 要求 ： 即使从透析液侧施加 30 分钟 0.2MPa 的压力， 中空丝 膜也不会泄漏， 或者不会在中空丝膜的胶粘部产生剥离。设定 0.2MPa 的压力是为了与供给 到透析装置中的水或自来水的压力在关闭时约为 0.2MPa 的情况相对应， 另外， 是为了与例 如进行再利用的情况下等作为外压施加的自来水压约为 0.2MPa 的情况相对应。另外， 设定 为 30 分钟是因为该值可以说是外压清洗时的上限时间。
     中空丝膜对来自外侧的压力的耐性的第三条件是 ： 即使反复施加外压， 膜也不会 压实化， 对初始透水性的保持性高。具体而言， 即使断续地反复施加 0.2MPa 的压力， 中空 丝膜也不会压实化， 初始透水性几乎不下降， 即， 反复施加外压后对初始透水性的保持率为 80％以上， 优选 85％以上， 更优选 90％以上。在此， 反复施加外压是为了与例如进行再利用 的情况下等反复约 30 次施加外压的情况相对应。
     单独使用亲水性聚合物来表现这样的对于外压的特性是不容易的。 需要由疏水性
     聚合物、 或者由疏水性聚合物和亲水性聚合物形成。
     本发明的中空丝膜， 由于对外压具有耐性， 因此具有如下结构特征 ： 中空丝膜的 分离部无结构不均 ； 中空丝膜壁部不存在剥离层等缺陷 ； 不具有指状结构而基本为连续结 构。 这里基本为连续结构是指， 用电子显微镜观测膜截面时， 从膜表面到另一个膜表面目视 确认不到结构的不均匀性， 或者基本上不存在不连续的结构变化， 即在表层以外的多孔层 目视确认不到结构的不均匀性。
     另一方面， 将中空丝膜组装成组件时， 使中空丝膜之间容易地浸渗密封剂、 胶粘剂 是很关键的。 为了实现该松散性， 一个重要的条件是在中空丝膜之间确保适度的间隙， 另一 个重要的条件是减少中空丝膜表面与密封剂之间的胶粘抑制物质。本发明中， 为了在中空 丝膜之间确保适度的间隙， 并使丝之间恰好分开， 提高了作为丝的硬挺度标准的屈服强度， 并适当调节了过量时会在丝之间作为胶粘剂起作用的孔径保持材料的附着状态。
     组装血液净化组件时， 为了使中空丝膜束具有整齐排列性， 在负载一定的载荷的 同时对丝束进行调节能够提高中空丝膜的整齐排列性。 另一方面， 刚性过高时， 将中空丝膜 束插入组件壳体时容易发生易折断等不良情况。另外， 屈服强度过低时， 中空丝膜变脆， 在 组装工序中进行输送等将其拿起时容易发生中空丝膜断裂等不良情况。另一方面， 过度拉 伸的中空丝膜尺寸稳定性差， 可能产生无法提高组件的组装成品率等不良情况。由以上可 见， 本发明的中空丝膜的屈服强度以单丝计优选为 30g 以上且 80g 以下。更优选 35g 以上 且 70g 以下， 进一步优选 40g 以上且 60g 以下。另外， 屈服伸长率以单丝计优选 3％以上且 10％以下。更优选 3.5％以上且 8％以下， 进一步优选 4％以上且 6％以下。
     另外， 本发明中， 优选 ： 以单丝计， 中空丝膜的断裂强度为 40g 以上、 断裂伸长率为 50％以上。 断裂强度低时， 有时在中空丝膜的制造或组件化工序中得不到良好的作业性， 另 外， 断裂强度过高的情况下， 中空丝膜整体变得致密， 可能无法显现所期望的性能。因此， 中空丝膜的断裂强度以单丝计更优选 45g 以上且 80g 以下， 进一步优选 50g 以上且 75g 以 下。另外， 中空丝膜的断裂伸长率以单丝计优选为 50％以上。更优选 55％以上， 进一步优 选 60％以上。 断裂伸长率低时， 因血液净化组件组装作业或组装后的灭菌、 运送等而施加到 中空丝膜上的物理冲击、 温度变化导致中空丝膜破损的可能性增高。单丝的断裂伸长率过 大并没有问题， 但更优选 120％以下， 进一步优选 110％以下。
     然后， 从确保中空丝膜的屈服强度的方面考虑， 优选使亲水化剂没有过量或不足 地以恰当的量附着在中空丝膜的孔隙中， 在抑制中空丝膜的收缩的同时， 提高血液净化组 件组装的成品率并表现性能。但是， 实际上， 即使用刮取器 ( かきとり ) 等将中空丝膜外表 面附着的过量的亲水化剂刮掉， 在之后的干燥工序中， 当过量的干燥热引起收缩或者拉伸 引起机械牵拉时， 会导致中空丝膜的收缩， 亲水化剂会浮出到中空丝膜的表面或者使膜产 生缺陷。亲水化剂浮出到膜的表面上时， 在之后的组件组装中有时会引起胶粘抑制。因此， 本发明中， 通过在干燥工序中进行温度控制而适当调节亲水化剂的附着状态。
     中空丝膜的细孔内浸渗的亲水化剂的量， 其上限相对于中空丝膜的孔隙率优选设 定为 80％以上且 98％以下。通过调节至以上说明的中空丝膜的强拉伸率和亲水化剂的含 量， 将长度 20.0cm 的中空丝膜在 80℃加热 20 小时后可以使中空丝膜的长度保持 19.0cm 以 上。更优选保持 19.3cm 以上， 进一步优选保持 19.5cm 以上。
     另一方面， 血液透析治疗中， 在像施行初期的患者那样不使用血液透析装置的除水控制器而实施较少量除水的情况下， 需要将膜的透水性控制得较低， 并且将作为病原物 质的尿素等低分子物质有效地除去。为了有效除去低分子物质， 出于防止偏流的目的而采 取了各种方法。例如， 通过在中空丝膜的外周面设置翼片 ( フイン )、 或者提高血液净化 组件内的中空丝膜的填充密度、 或者像所谓波纹结构那样在中空丝膜上以物理方式施加褶 皱， 由此能够防止偏流。设置翼片时喷嘴的形状变得复杂， 管理起来非常繁杂。另外， 如果 提高血液净化组件内的中空丝膜填充率， 则将血液净化组件进行组装时可能会产生不易填 充密封剂等不良情况。
     因此， 本发明中， 通过在中空丝膜上以物理方式施加褶皱， 解决了该课题。具体而 言， 优选每 20cm 长度的中空丝膜施加 10 个以上振幅 100μm 以上的褶皱， 为了实现血液 净化组件的组装性、 小型化， 更优选振幅 125μm 以上、 褶皱数 13 个以上， 进一步优选振幅 150μm 以上、 褶皱数 15 个以上。褶皱的振幅过大或者褶皱的个数过多都没有问题， 但作为 实际的褶皱的形态， 振幅 300μm 以下、 个数 30 个以下是适当的。通过施加这样的褶皱而抑 制偏流， 能够使尿素清除率为 163mL/( 分钟·m2) 以上， 也能够为 165mL/( 分钟·m2) 以上。
     作为得到这样的中空丝膜的具体手段， 可以列举微相分离制膜法。作为膜构成材 料， 可以列举聚砜 (PSf)、 聚醚砜 (PES)、 聚甲基丙烯酸甲酯、 三醋酸纤维素 (CTA)、 二醋酸纤 维素 (CA) 等疏水性聚合物， 或者该疏水性聚合物与聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP) 等亲水性聚合 物。 本发明中， PSf、 PES 等聚砜类聚合物的生物相容性优良、 对尿毒症相关物质的除去 性能高因而优选， 特别优选 PES。这里所说的聚砜类聚合物， 可以包含官能团或烷基等取代 基， 烃骨架的氢原子可以由卤素等其它原子或取代基取代。另外， 这些物质可以单独使用， 也可以两种以上混合使用。
     聚砜类聚合物的疏水性较强， 因此与血液接触时有容易吸附血浆蛋白质的倾向。 因此， 用聚砜类聚合物制造中空丝膜的情况下， 为了赋予亲水性而提高血液相容性， 一般添 加亲水性聚合物。 即， 疏水性强的材料容易吸附血浆蛋白， 因此长时间与血液接触使用的情 况下， 随时间推移膜性能因表面上吸附的血浆蛋白的影响而下降。 通过赋予亲水性， 血浆蛋 白的吸附减少， 因此， 亲水性聚合物的添加除了可提高血液相容性以外， 对于作为膜发挥稳 定的溶质除去性能也是有效的。
     本发明中的亲水性聚合物为聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP)、 羧甲 基纤维素、 聚丙二醇、 甘油、 淀粉及其衍生物等， 从安全性、 经济性的角度考虑， 使用 PVP 是 优选的实施方式。PVP 的分子量可以使用重均分子量 10000 ～ 1500000 的 PVP。具体而言， 优选使用 BASF 公司出售的分子量 9000 的 PVP(K17)、 ( 下同 )45000(K30)、 450000(K60)、 900000(K80)、 1200000(K90)， 为了获得目标用途、 特性、 结构， 可以分别单独使用， 也可以将 分子量不同的两种同一亲水性聚合物、 或两种以上不同种类的亲水性聚合物适当组合使 用。
     但是， PVP 在用于血液净化时存在通过与血液接触而溶出的可能性， 根据情况， 也 不能否定因溶出的 PVP 使患者呈现过敏反应样症状的可能性。虽然 PVP 对膜的高性能化 有效， 但是由于可能招致这样的副作用， 因此其溶出量越低越好， 具体而言， 将中空丝膜用 2 40％乙醇水溶液提取时， 优选亲水性聚合物提取量为 10mg/m ( 内径标准膜面积 ) 以下， 更 2 2 优选为 7mg/m ( 内径标准膜面积 ) 以下， 进一步优选为 5mg/m ( 内径标准膜面积 ) 以下。
     认为对血液相容性、 性能稳定性有贡献的主要是中空丝膜内表面的亲水性聚合 物。本发明的中空丝膜中， 内表面的亲水性聚合物的含量优选为 5 ～ 50 重量％、 更优选 10 ～ 40 重量％、 进一步优选 15 ～ 40 重量％。亲水性聚合物含量低于或高于该含量时， 都 可能导致血液成分的过量吸附。 另外， 亲水性聚合物含量高于该含量时， 通过与血液的接触 可能有较多的亲水性聚合物溶出， 从安全性的观点考虑有时会出现问题。
     作为溶解用于进行微相分离的纺丝原液、 疏水性聚合物、 疏水性聚合物和亲水性 聚合物的溶剂， 可以例示例如二甲基乙酰胺 (DMAc)、 二甲亚砜 (DMSO)、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 等非质子极性溶剂。其中， 优选 DMAc 或 NMP。作为用于制造中空丝膜的纺丝原液中 添加的非溶剂， 可以例示例如乙二醇、 二乙二醇、 三乙二醇 (TEG)、 聚乙二醇等二醇类、 水等。
     以下， 根据图 1 对本发明的中空丝膜的制造工序进行说明。首先， 将在氮气气氛下 溶解的纺丝原液通过管孔型喷嘴经由气隙 ( 空中移行部 ) 喷出到凝固浴中， 进行膜形成。 在 此， 为了防止纺丝原液的氧化劣化， 需要反复进行氮气吹扫以置换溶剂和聚合物中包含的 氧气， 然后， 在封入氮气而隔绝氧气的状态下实施加热溶解。芯液可以是液体石蜡、 肉豆蔻 酸异丙酯等非凝固性的液体， 可以是水、 或水与溶剂、 或进一步在其中混合有非溶剂的水性 的凝固性液体， 也可以是空气等气体。 纺丝原液中的疏水性聚合物的浓度取决于所使用的疏水性聚合物的种类， 优选为 20 ～ 50 重量％、 更优选 23 ～ 45 重量％、 进一步优选 23 ～ 45 重量％。低于该浓度时， 难以 确保膜的强度， 另外， 难以实现本发明期望的亲水性聚合物的含量、 用 40％乙醇提取出的亲 水性聚合物的量的可能性升高， 高于该浓度时操作性可能变差。
     纺丝原液中的亲水性聚合物的浓度优选为 1 ～ 15 重量％、 进一步优选 1 ～ 10 重 量％。 低于该浓度时， 难以实现本发明期望的亲水性聚合物的含量的可能性升高， 高于该浓 度时， 难以实现本发明期望的、 用 40％乙醇提取出的亲水性聚合物的量的可能性升高。另 外， 亲水性聚合物的分子量过大时纺丝用原液的溶解性会产生问题， 亲水性聚合物的分子 量过小时容易从膜中溶出， 因此， 重均分子量优选为 2 ～ 120 万、 进一步优选 4 万～ 110 万。
     制备上述的高浓度的纺丝原液时， 通常一般使用在高温下溶解的方法。 但是， 为了 抑制亲水性聚合物从中空丝膜中溶出， 需要在较低的温度下、 具体而言为 140℃以下制备纺 丝原液。为了抑制亲水性聚合物的溶出、 即亲水性聚合物的低分子量化， 更优选在 135℃以 下制备， 进一步优选 130℃以下。 另一方面， 制备温度极端降低时， 在搅拌溶解过程中纺丝原 液的粘性增高， 实际上喷丝嘴上会施加过度的压力而无法挤出纺丝原液。 从该观点考虑， 优 选制备纺丝原液时的下限温度为 100℃以上。从操作稳定性考虑更优选 110℃以上、 进一步 优选 120℃以上。
     如前所述， 为了抑制亲水性聚合物的溶出， 需要设定在适当的温度范围内。同样， 为了抑制亲水性聚合物的溶出， 优选开始制备纺丝原液后从喷丝嘴到喷出时的滞留时间越 短越好。但是， 使用短时间内制备的纺丝原液制造中空丝膜时， 其断裂强度、 断裂伸长率有 降低的倾向， 滞留时间延长时， 断裂强度、 断裂伸长率为高值且稳定。产生该结果的机理尚 不明确， 但考虑或许是因为在纺丝原液的均匀性存在不均的情况下、 具体而言在产生不溶 微粒等的情况下产生了断裂强度、 断裂伸长率的下降。 为了除去不溶的微粒， 在紧靠喷丝嘴 的前面设置过滤器， 该过滤器孔径为 30μm 以下时， 有断裂强度、 断裂伸长率为所需的值且 稳定的倾向。因此， 过滤器孔径更优选为 25μm 以下、 进一步优选 20μm 以下。过滤器孔径
     达到 10μm 以下的情况下， 过滤器压力上升， 无法制膜， 因此， 从制膜的稳定性考虑更优选 15μm 以上， 进一步优选 20μm 以上。
     将纺丝原液从管孔型喷嘴喷出， 通过 1 ～ 10cm 的空中移行部后， 导入凝固浴中。 凝 固液的浓度为 0 ～ 70 重量％、 浓度为 0 ～ 30℃。更优选 20 ～ 70 重量％、 3 ～ 20℃。凝固 工序中， 在第一凝固浴中使纺丝原液大致凝固成中空丝膜， 接着在第二凝固浴中将未完全 凝固的中空丝膜进行拉伸， 由此进行流量 ( 透水性能 ) 的调节和强度的施加。本发明的方 法中， 在凝固浴中对纺丝原液施加拉伸。 虽然详细的机理尚不明确， 但认为通过在该凝固工 序中施加拉伸， 形成中空丝膜的聚合物整齐排列， 杨氏模量提高， 从而能够赋予耐受外压的 强度。这里的拉伸为 10 ～ 65％、 优选 10 ～ 60％。在此， 凝固浴的拉伸表示凝固浴入口辊 速度与凝固浴出口辊速度之比、 或第二凝固浴入口辊速度与第二凝固浴出口辊速度之比。
     使用非凝固性的内液将聚砜和聚醚砜等不易结晶化的聚合物进行纺丝的情况下， 由于凝固速度缓慢， 因此， 通过在凝固浴中施加适度的拉伸， 作为血液接触部的内表面的状 态达到如下状态 ： 细孔形状的变形不会过大， 孔的整齐排列性高， 均匀且具有平滑性。通 过具有这样的特征， 血小板的粘附得到抑制， 并且血中蛋白的吸附被抑制在单分子层内， 因 此， 可以得到作为本发明特征的、 即使在过滤的同时进行血液灌注时透水性的经时下降也 少的中空丝膜。另外， 通过进行拉伸， 抑制了膜表面的致密化， 容易将过量的亲水性聚合物 除去， 从而还具有减少使用时的溶出量的效果。此外， 虽然详细机理尚不明确， 但通过在凝 固浴槽中使其凝固的同时施加拉伸， 可以使膜中聚合物链具有适当的排列， 屈服强力显著 提高， 并将屈服强力与屈服伸度的比率控制在优选范围内。 将中空丝膜从凝固浴导入水洗浴中时， 随着凝固的进行中空丝膜要发生收缩， 但 通过在该水洗工序中主动地施加拉伸， 能够提高透析性能。该工序用于将进行相分离时因 收缩而形成的膜结构的不均以及妨碍溶质的透过、 成为透析的阻力的层除去， 可以说是赋 予重要性能的工序。 该工序是在膜结构基本形成后进行的工序， 因此， 过度的拉伸会导致膜 结构的破坏、 断丝或卷绕到辊上。但是， 对抗收缩而施加拉伸是很重要的， 这里的拉伸优选 按各水洗浴的级数进行分配以使最终的水洗浴出口辊速度与最初的水洗浴入口辊速度之 比在 2.0 ～ 10％、 更优选 2.0 ～ 6.0％的范围内来施加。
     水洗浴之后， 中空丝膜经过甘油槽等的亲水化工序， 在干燥工序中通过干燥机等 进行干燥。亲水化剂只要具有保湿性且能够浸渗到孔隙中则没有任何限定， 从在血液透析 领域中的使用实效高、 可容易地获得的观点考虑， 特别优选甘油。 孔径保持所需的甘油水溶 液浓度为 30 ～ 70 重量％， 更优选 40 ～ 60 重量％。在干燥工序中， 当过量的干燥热引起收 缩或者拉伸引起机械牵拉时， 会导致中空丝膜的收缩， 亲水化剂会浮出到中空丝膜的表面 或者使膜产生缺陷。亲水化剂浮出到膜的表面上时， 在之后的组件组装的胶粘中作为中空 丝膜之间的胶粘抑制剂起作用， 从而产生损害丝的松散性、 损害组件的组装成品率的现象。 因此， 本发明中， 为了抑制干燥工序中的膜的干燥收缩， 设定干燥温度为 20℃～ 50℃、 优选 25 ～ 45℃。另外， 干燥工序中， 中空丝膜需要在基本上不拉伸 ( 即， 0.5％以下的拉伸 ) 的 条件下以基本匀速的辊速度进行干燥， 以进行一种熟化。在此， 如果在干燥时进行拉伸， 则 中空丝膜的胶粘性下降， 容易发生剥离， 膜产生缺陷， 操作性也下降， 容易断丝。
     即， 本发明的中空丝膜形成中， 通过将从管孔型喷嘴喷出的纺丝原液在凝固浴中 或第二凝固浴中进行拉伸来赋予膜性能和耐压强度， 在后续的水洗工序中也连续地施加拉
     伸， 然后根据需要经过甘油施加工序等后， 干燥时在基本上不拉伸的条件下进行干燥从而 进行熟化， 通过实施上述也可称为退火纺丝法的制膜方法， 能够得到透水性低但同时低分 子蛋白的透过性能高、 反向过滤所致的致热原等的污染风险低、 对外压具有耐性的中空丝 膜。
     本发明的中空丝膜， 从同时满足血液相容性、 安全性、 性能保持性的观点考虑， 优 选膜厚为 10 ～ 30μm、 内径为 100 ～ 300μm。 膜厚过薄时， 有时难以确保充分的强度。 膜厚 更优选为 12μm 以上， 进一步优选 14μm 以上。另外， 膜厚过厚的情况下， 有时物质透过性 能下降。因此， 膜厚更优选 27μm 以下， 进一步优选 23μm 以下。内径偏离上述范围时， 血 液灌注时的血液流速变得过小或过大， 通过与膜表面的相互作用引起血液成分的吸附等可 能导致血液相容性下降或性能保持性下降。内径更优选 130 ～ 280μm， 进一步优选 150 ～ 250μm。
     使用上述所得的中空丝膜组装血液净化组件后， 在一定的条件下照射 γ 射线或 电子射线时， 亲水性聚合物会发生交联， 从而实现亲水性聚合物的溶出抑制， 这样的技术是 已知的。 但是， 使用该方法时， 为进行交联而诱发了亲水性聚合物的分解 ( 自由基生成 )， 因 此可能无法保证原料的安全性或使用时的安全性。因此， 优选将 γ 射线照射时或电子线照 射时的交联抑制到最小限度， 具体而言， 交联聚合物量相对于膜总重量优选为 5％以下， 更 优选 3％以下， 进一步优选 2％以下。另外， 本发明的中空丝膜附着有甘油作为膜孔径保持 剂 ( 亲水化剂 )， 但甘油具有交联抑制作用， 因此交联聚合物量相对于膜总重量为 3％以下。
     另一方面， 中空丝膜的内表面的粗糙度的指标， 可以通过用原子力显微镜 (AFM) 进行形态观察来评价。 本发明中， 不是对数十 μm 级的面积的凹凸所影响的血液的活化 ( 血 栓的形成或残留血液 ) 进行评价， 而是通过对影响中空丝膜内表面上的蛋白质层的形成容 易度的非常小的面积的凹凸度 (nm 级 ) 的表面状态进行观察来进行评价。血液的活化是考 察流过中空丝膜内的血液究竟是否顺畅地流动， 因此需要考察尽可能广泛的面积的凹凸。 虽说是尽可能广泛的面积， 但也只是对内径约 200μm 的中空丝膜的内表面进行观察， 因 此， 其面积为约数十 μm 级的程度。与此相对， 本发明中要考察的是血液蛋白层的形成容易 度， 是考察血液蛋白 ( 主要是白蛋白、 斯托克斯半径 3.55nm) 在中空丝膜内表面良好地停留 的程度 ( 可逆的吸附 )， 因此， 在尽可能窄的范围内以良好的精度进行测定是适当的， 例如， 用 AFM 测定的范围为 3μm 见方是适当的。即， 用 AFM 观察 3μm 见方的中空丝膜内表面， 通 过表面粗糙度 (Ra)、 最大高低差 (PV 值 ) 进行评价。为了与血液接触后立即形成蛋白吸附 层， 需要用于使血液蛋白精细停留在中空丝膜内表面上的 ( 可逆的吸附 ) 程度的凹凸， 优选 Ra 值为 15nm 以下、 PV 值为 150nm 以下。更优选 Ra 值为 10nm 以下、 PV 值为 140nm 以下， 进 一步优选 Ra 值为 5nm 以下、 PV 值为 120nm 以下。
     实施例
     以下， 列举实施例说明本发明的有效性， 但本发明不限于这些实施例。另外， 以下 的实施例中的评价方法如下所述。
     [ 中空丝膜的透水性的测定方法 ]
     使用血液净化组件， 在膜的内外两侧充满 37℃的纯水。通过从血液净化组件入口 通到膜内侧的纯水而施加压力， 使膜的内侧与外侧产生压力差、 即膜间压力差， 测定 1 分钟 内通过膜透出到膜外侧的纯水的量。在 4 个不同的膜间压力差下， 测定 1 分钟的透水量， 制作膜间压力差与透水量的二维坐标图， 求出它们的近似直线的斜率的数值。将该数值乘以 60， 并除以血液净化组件的膜面积， 求出中空丝膜的透水性 ( 以下简记作 UFR。单位为 mL/ 2 (m ·小时·mmHg))。
     [ 中空丝膜对外压的耐压性的测定方法 ]
     使用血液净化组件， 在膜的内侧 ( 血液侧 ) 充满 37℃的纯水。将该血液净化组件 的血液侧的总体积 ( 相当于纯水的填充量 ) 设为预充量 ( 单位 mL)。在血液净化组件的透 析液侧未填充水而仅在血液侧填充有纯水的状态下对透析液侧实施 0.1MPa 的空气加压， 保持 10 分钟后， 测定因中空丝膜的外压引起的变形而导致填充于内侧的纯水排出的体积。 该体积为预充量的一半以下时判断耐压性良好， 超过一半时判断耐压性不良。
     [ 血液净化组件的耐外压性的试验评价 ]
     使用血液净化组件， 在膜的内侧 ( 血液侧 ) 充满 37℃的纯水。 然后， 在血液净化组 件的透析液侧未填充水而仅在血液侧填充有纯水的状态下对透析液侧实施 0.2MPa 的空气 加压， 保持 10 分钟， 利用外压对中空丝膜、 中空丝膜胶粘部施加变形。然后， 通过血液净化 组件的泄漏试验 ( 浸没于水中、 空气加压下的气泡试验 )， 利用血液净化组件的泄漏损伤和 血液净化组件截面的放大镜检查确认有无剥离。
     [β2MG 清除率的测定方法 ]
     基于非专利文献 1 所述的性能评价标准实施。 使总蛋白质浓度调节至 6.5±0.5g/ dL、 保温于 37 ℃的加有 ACD 的牛血浆在血液侧流量为 200mL/ 分钟的条件下在膜面积 1.5m2( 中空丝膜内径标准 ) 的血液净化组件中循环 1 小时。然后， 使以 0.05 ～ 0.1mg/L 的 浓度添加了人 β2MG 的、 总蛋白质浓度调节至 6.5±0.5g/dL、 保温于 37℃的加有 ACD 的牛 血浆在血液侧流量为 200mL/ 分钟的条件下流入血液侧， 用市售透析液以 500mL/ 分钟、 过滤 流量 15mL/ 分钟实施透析。以单流程的方式实施该清除率评价。测定血液入口、 出口、 透析 液出口处的 β2MG 浓度。通过下式计算清除率。
     CL(β2MG) ＝ 200×[(200×CBi)-(185×CBo)]/(200×CBi)
     这里， CBi ： 血液入口部浓度、 CBo ： 血液出口部浓度。
     [ 反向过滤的测定方法 ]
     反向过滤的测定是在膜面积 1.5m2( 中空丝膜内径标准 ) 的血液净化组件中， 使用 调节至血细胞比容 30±3％、 总蛋白质浓度 6.5±0.5g/dL、 保温于 37℃的加有 ACD 的牛全血 进行测定。使保温于 37℃的加有 ACD 的牛血浆在血液侧流量为 200mL/ 分钟的条件下流入 血液侧， 用市售透析液以 500mL/ 分钟、 过滤流量 8mL/ 分钟实施透析。这里， 将过滤流速设 定得低至 8mL/ 分钟是假设为通常的透析中的低除水的情况， 以确认在这种情况下是否仍 会发生反向过滤。有无发生反向过滤如下判断 ： 测定血液出口侧的压力 PBout(mmHg)、 胶体 渗透压 π(22mmHg) 和透析液入口侧的压力 PDin(mmHg)， PBout-π(22)-Pdin 为正值时判断 未发生反向过滤， 为负值时判断发生了反向过滤。
     [ 不溶成分含量的测定、 计算方法 ]
     将作为成品的中空丝膜 10g 用制造时使用的溶剂 100mL 溶解。将该溶液进行 1500rpm、 10 分钟的离心分离， 分离出不溶成分， 并除去上清。重复 3 次该操作， 将残留的不 溶成分蒸发干固并测定重量， 计算不溶成分的含量。
     [ 亲水性聚合物含量的测定、 计算方法 ]将中空丝膜溶解于氘代 DMSO 中， 进行 1H-NMR 测定， 求出归属于疏水性聚合物中所 含的氢原子 ( 记作 H1) 的峰与归属于亲水性聚合物中所含的氢原子 ( 记作 H2) 的峰的面积 比 ( 将该面积比记作 a1 ∶ a2)。设疏水性聚合物的重复单元的分子量为 M1、 重复单元中所 含的上述 a1 的个数为 n1、 亲水性聚合物的重复单元的分子量为 M2、 重复单元中所含的上述 a2 的个数为 n2， 通过下式计算亲水性聚合物的含量。
     亲水性聚合物的含量 (％ ) ＝ ((a2/n2)×M2×100)/((a1/n1)×M1+(a2/n2)×M2)
     [ 利用 40％乙醇水溶液的提取方法 ]
     40％乙醇水溶液的提取试验按照以下顺序进行。使 400mL 的纯水流入血液净化组 件的中空丝膜内侧进行冲洗后， 用 40 容量％的乙醇水溶液置换血液净化组件内的纯水。在 中空丝膜外侧的组件壳体内部也充满 40 容量％的乙醇水溶液后进行密封。 然后， 在 40℃的 条件下使 200mL 的 40 容量％乙醇以 150mL/ 分钟在中空丝膜内侧循环 1 小时后， 回收循环 的 40 容量％乙醇水溶液， 测定其 PVP 浓度。由血液净化组件的中空丝膜内侧容积和血液净 化组件出入口的顶头部分的体积、 即预充量加上 200mL 而得到的提取液总体积和提取液中 的 PVP 浓度， 计算提取出的 PVP 总重量， 进而由血液净化组件的膜面积 ( 内径标准 ) 求出每 2 1m 被处理液接触侧膜面积的 PVP 提取量。 [PVP 浓度的测定方法 ]
     PVP 的 浓 度 测 定 通 过 K.Mueller 的 方 法 (K.Mueller， Pharm.Acta.Helv.， 43， 107(1968)) 进行。即， 在样品中加入柠檬酸和碘溶液， 测定吸光度， 利用由浓度已知的 PVP 求得的标准曲线求出浓度。在此， 浓度测定时， 为避免乙醇对发色的抑制， 需要稀释至 2 倍 以上。具体而言， 例如在以 2 倍稀释进行浓度测定的情况下， 将样品 1.25mL、 水 1.25mL、 0.2 摩尔 /L 柠檬酸水溶液 1.25mL、 0.006 当量碘水溶液 0.5mL 充分混合， 静置 10 分钟后， 测定 470nm 的吸光度， 由该测定值计算 PVP 浓度即可。
     [ 中空丝膜的 C 特性值的测定方法 ]
     使用血液净化组件， 将血细胞比容 35％的牛血液以 200mL/ 分钟的流量灌注到中 空丝膜的内侧。同时， 从中空丝膜外侧以 20mL/ 分钟的流量进行过滤。由灌注、 过滤开始 15 分钟后的膜间压力和过滤液量计算牛血液体系的透水性 ( 以下有时简记作 MFR)。设该 值为 (A)， 由该值 (A) 和灌注、 过滤开始 120 分后通过同样的操作求出的 MFR 的值 (B)， 通过 100(％ )×(B)/(A) 计算 C 特性值。
     [ 清除率的测定方法 ]
     使用以达到维生素 B12 为 20ppm、 尿素为 1000ppm、 氯化钠为 180ppm、 磷酸二氢钠 ( 无水 ) 为 40ppm、 磷酸氢二钠 ( 十二水合物 ) 为 480ppm 的方式制备的人工肾透析液稀释液 (35 倍稀释 )， 在膜面积 1.5m2 的血液净化组件中进行测定。 血液侧的流速设定为 200±1mL/ 分钟、 透析液侧的流速设定为 500±10mL/ 分钟， 在 37℃下使上述人工肾透析溶液流入。从 开始流入后 1 分钟至 3 分钟， 对透析液侧的液体进行取样， 其间对血液侧 ( 出口 ) 的液体进 行 1 分钟取样。对于各液体， 使用和光纯药工业株式会社制造的尿素氮 B-Test Wako 通过 尿素酶 - 吲哚酚法测定尿素的浓度。另外， 由 360nm 的吸光度测定维生素 B12 的浓度。从 这些测定值计算中空丝膜的尿素清除率 (CLun)、 维生素 B12 清除率 (CLvb)。
     [ 中空丝膜的内径、 外径、 膜厚的测定 ]
     中空丝膜截面的试样可以如下获得。 测定时优选在将中空形成材料清洗、 除去后，
     使中空丝膜干燥的形态下进行观察。干燥方法没有限制， 但在干燥使形态发生显著变化的 情况下， 优选将中空形成材料清洗、 除去并用纯水完全置换后， 在湿润状态下观察形态。中 空丝膜的内径、 外径和膜厚通过如下方法获得 ： 在开于载玻片中央的 φ3mm 的孔中穿入适 当根数的中空丝膜使中空丝膜不会掉落， 在载玻片的上下面上用剃须刀片进行切割， 得到 中空丝膜截面试样后， 使用 Nikon-V-12A 投影仪测定中空丝膜截面的短径、 长径。对 1 个中 空丝膜截面测定两个方向的短径、 长径， 将各自的算术平均值作为 1 个中空丝膜截面的内 径和外径， 膜厚用 ( 外径 - 内径 )/2 进行计算。对 5 个截面进行同样的测定， 将平均值作为 内径、 膜厚。
     [ 中空丝膜的屈服强度、 屈服伸长率的测定方法 ]
     使用东洋ボ一ルドウイン制 tensilon UTMII， 在拉伸速度 100mm/ 分钟、 夹盘间距 100mm 的条件下进行测定。测定试样数 n ＝ 5， 采用平均值。
     [ 中空丝膜的甘油附着率的测定方法 ]
     甘油对中空丝膜的附着率如下进行测定。将所得的中空丝膜制成约 10000 根的 丝膜束， 整齐切割至长度约 20cm， 利用离心脱液除去中空丝膜内部的芯液后， 完全干燥， 测 定重量 W。然后， 将中空丝膜束浸渍在加温至 40℃的相当量的水中， 充分清洗后， 在 120℃ 的干热烘箱中干燥 2 小时， 测定重量 P。然后通过下式计算甘油对中空丝膜的附着率 G( 重 量％ )。 G( 重量％ ) ＝ (W-P)/W×100
     [ 中空丝膜收缩的测定方法 ]
     将中空丝膜整齐切割至 20.0cm， 排列在预先带有刻度的、 确认不会发生热收缩的 塑料壳体内， 在中空丝膜的两端不进行固定的情况下投入到内部预加热至 80℃的干燥机 内， 在该状态下继续加热 20 小时。取出的中空丝膜在室温下冷却 30 分钟， 利用刻度实际测 量中空丝膜的长度。
     [AFM 观察 ( 中空丝膜内表面的粗糙度的测定 )]
     使要评价的中空丝膜的内表面露出， 将其作为试样。利用原子力显微镜 SPI3800 进行形态观察。此时的观察模式为 DFM 模式， 扫描器为 FS-20A、 悬臂 ( カンチレバ一 ) 为 DF-3、 观测视野为 3μm 见方。 PV 值是测定膜表面的凹凸时全部测定点相对于标准点的凹凸 的最大值与最小值的差， Ra 值表示全部测定点相对于标准点的凹凸的算术平均值。
     [ 胶粘部泄漏率 ]
     使用膜面积 1.5m2 的中空丝膜组件， 从血液侧进行 10 秒钟 0.15MPa 的空气加压， 再保持 10 秒钟， 读取之后 10 秒钟的压力下降值 (Pa)。200Pa 以下时判定为未发生泄漏， 超 过 200Pa 时判定为发生泄漏。
     胶粘剂部泄漏率基于该判定结果通过下式求出。另外， 全部组装组件数为 10 个。
     胶粘部泄漏率 (％ ) ＝发生胶粘部泄漏的组件数 / 全部组装组件数 ×100(％ )
     以下， 列举具体例对本发明 1 进行说明。
     ( 实施例 1)
     将 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P)42.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)4.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )21.2 重量％及 NMP( 三菱化学公 司制 )31.8 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫和搅拌后， 升温至 125℃
     使其均匀溶解， 将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡作为芯液， 由管孔型喷 嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 30mm 的空中移行部后， 在 5℃的 65 重量％ NMP/ TEG(6/4) 水溶液的第一凝固浴中凝固， 然后同样地导入 5℃的 65 重量％ NMP/TEG(6/4) 水 溶液的第二凝固浴中施加 35％的拉伸， 然后在水洗浴间在拉伸比 0.3％的 15 级、 65℃的温 水中经过后， 在 87℃、 60 重量％的甘油浴中通过， 然后， 在干燥机中干燥时， 在不施加拉伸 的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 60℃的热风干燥， 并以 60m/ 分钟的纺丝速度 卷绕， 得到内径 200μm、 膜厚 17μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到中空丝膜内径标准的膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示 于表 1。
     透水性为 14mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 18mL/ 分钟， 显示功能分类 II 型的高性能， 且耐压性也良好， 也未观察到反向过滤， 得到安 全且具有高性能的有用的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 实施例 2)
     除了将纺丝速度设定为 90m/ 分钟、 将芯液与聚合物溶液的喷出量设定为 1.5 倍以 外， 按照与实施例 1 相同的配方制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中 实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。 其评价结果示于表 1。
     透水性为 18mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 21mL/ 分钟， 显示功能分类确定为 II 型的高性能， 且耐压性也良好， 也未观察到反向过滤， 得到安全且具有高性能的有用的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 实施例 3)
     设定 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P) 为 44.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90) 为 5.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 ) 为 20 重量％、 NMP( 三菱化学公司制 ) 为 30 重量％、 溶解温度为 130℃、 第二凝固浴中的拉伸为 55％、 水洗 浴中的拉伸为各浴 0.35％、 15 级总计 5.25％， 除此以外， 按照与实施例 1 相同的配方制作中 空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方 2 法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 18mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 24mL/ 分钟， 显示功能分类确定为 II 型的高性能， 且耐压性也良好， 也未观察到反向过滤， 得到安全且具有高性能的有用的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 实施例 4)
     将 CTA( ダイセル化学制、 LT105)24.3 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )22.71 重 量％及 NMP( 三菱化学公司制 )52.99 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫 和搅拌后， 升温至 125℃使其均匀溶解， 将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡 作为芯液， 由管孔型喷嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 45mm 的空中移行部后， 在 由 12℃的 30 重量％ NMP/TEG(7/3) 水溶液构成的第一凝固浴中凝固， 然后同样地导入 12℃ 的 30 重量％ NMP/TEG(7/3) 水溶液的第二凝固浴中施加 10％的拉伸， 然后在水洗浴间在拉 伸比 0.15％的 15 级、 65℃的温水中经过后， 在 46 重量％的甘油浴中通过， 然后， 在干燥机中干燥时， 在不施加拉伸的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 65℃的热风干燥， 并以 80m/ 分钟的纺丝速度卷绕， 得到内径 201μm、 膜厚 15.5μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 14mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 14mL/ 分钟， 显示功能分类确定为 II 型的高性能， 且耐压性也良好， 也未观察到反向过滤， 得到安全且具有高性能的有用的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 1)
     除了将第二凝固浴中的拉伸以不牵拉的方式设定为 5％以外， 按照与实施例 1 相 同的配方制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处 理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 13mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 9mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。另外， 在 0.1MPa 的外压下破溃， 是不具有充分 耐压性的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 2)
     将第二凝固浴中的拉伸以不牵拉的方式设定为 5％、 水洗浴中的拉伸设定为各浴 0.1％、 15 级总计 1.5％， 除此以外， 按照与实施例 1 相同的配方制作中空丝膜， 同样地将中 空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到 2 膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 12mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 6mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。另外， 在 0.1MPa 的外压下破溃， 是不具有充分 耐压性的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 3)
     通过甘油浴后， 在干燥机中干燥时， 为实现移行的稳定化， 在各级 0.1％、 总计 10 级的条件下施加 1.0％的拉伸， 同时用 60℃的热风进行干燥， 除此以外， 按照与实施例 1 相 同的配方制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处 理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 14mL/(m2·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 9mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。 另外， 施加 0.2MPa 的外压时， 10 个血液净化组 件发生泄漏， 在血液净化组件端面发生剥离， 是胶粘强度不充分、 安全性低的中空丝膜和血 液净化组件。
     ( 比较例 4)
     将 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P)26.0 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)5.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )27.4 重量％及 NMP( 三菱化学公 司制 )41.1 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫和搅拌后， 升温至 125℃ 使其均匀溶解， 将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡作为芯液， 由管孔型喷 嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 30mm 的空中移行部后， 在 5℃的 30 重量％ NMP/ TEG(6/4) 水溶液中凝固， 然后同样地导入 5℃的 30 重量％ NMP/TEG(6/4) 水溶液的第二凝 固中仅施加 5％的拉伸， 在水洗浴间在不施加拉伸的情况下在拉伸比 0.1％的 15 级、 65℃的温水中经过后， 在 87℃、 65 重量％的甘油浴中通过， 然后， 在干燥机中干燥时， 在不施加拉 伸的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 60℃的热风干燥， 并以 60m/ 分钟的纺丝速 度卷绕， 得到内径 200μm、 膜厚 16μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 1。
     透水性为 62mL/(m2·小时·mmHg) 的高透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 15mL/ 分钟， 不能说功能分类确定为 II 型， 在 0.1MPa 的外压下发生破溃等耐压性不良， 并且 发生反向过滤等， 未能得到安全且高性能的有用的目标中空丝膜和血液净化组件。
     表1
     以下， 列举具体例对本发明 2 进行说明。
     ( 实施例 5)
     将 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P)42.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)4.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )21.2 重量％及 NMP( 三菱化学公 司制 )31.8 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫和搅拌后， 升温至 125℃
     使其均匀溶解， 将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡作为芯液， 由管孔型喷 嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 25mm 的空中移行部后， 在 5℃的 65 重量％ NMP/ TEG(6/4) 水溶液的第一凝固浴中凝固， 然后同样地导入 5℃的 65 重量％ NMP/TEG(6/4) 水 溶液的第二凝固浴中施加 35％的拉伸， 然后在水洗浴间在拉伸比 0.3％的 15 级、 65℃的温 水中经过后， 在 87℃、 60 重量％的甘油浴中通过， 然后， 在干燥机中干燥时， 在不施加拉伸 的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 60℃的热风干燥， 以 60m/ 分钟的纺丝速度以 交叉卷绕的方式卷绕到线轴上， 得到内径 198μm、 膜厚 17μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到中空丝膜内径标准的膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示 于表 2、 3。
     ( 实施例 6)
     设定 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P) 为 41.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90) 为 3.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 ) 为 22 重量％、 NMP( 三菱化学公司制 ) 为 33 重量％、 溶解温度为 120℃、 第二凝固浴中的拉伸为 30％、 水洗 浴中的拉伸为各浴 0.25％、 15 级总计 3.75％， 除此以外， 按照与实施例 1 相同的配方制作中 空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方 2 法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 2、 3。
     ( 实施例 7)
     设定 EPS( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P) 为 44.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90) 为 5.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 ) 为 20 重量％、 NMP( 三菱化学公司制 ) 为 30 重量％、 溶解温度为 130℃、 第二凝固浴中的拉伸为 55％、 水洗 浴中的拉伸为各浴 0.35％、 15 级总计 5.25％， 除此以外， 按照与实施例 1 相同的配方制作中 空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方 2 法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 2、 3。
     ( 实施例 8)
     除了通过增加制膜溶液的喷出量而得到内径 196μm、 膜厚 28μm 的中空丝膜以 外， 按照与实施例 5 同样的配方制作中空丝膜， 同样地得到血液净化组件。
     ( 比较例 5)
     除了将第二凝固浴中的拉伸以不牵拉的方式设定为 5％以外， 按照与实施例 5 同 样的配方制作内径 198μm、 膜厚 16μm 的中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥 机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化 组件。其评价结果示于表 2、 3。 2
     透水性为 13mL/(m ·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 9mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。另外， 在 0.1MPa 的外压下破溃， 是不具有充分 耐压性的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 6)
     除了将第二凝固浴中的拉伸以不牵拉的方式设定为 5％、 水洗浴中的拉伸设定为 各浴 0.1％、 15 级总计 1.5％以外， 按照与实施例 5 同样的配方制作内径 201μm、 膜厚 15μm 的中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 2、 3。 2
     透水性为 12mL/(m ·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 6mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。另外， 在 0.1MPa 的外压下破溃， 是不具有充分 耐压性的中空丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 7)
     设定水洗浴中的拉伸为各浴 0.1％、 15 级总计 1.5％， 通过甘油浴后， 在干燥机中 干燥时， 为实现移行的稳定化， 在各级 0.15 ％、 总计 10 级的条件下施加 1.5 ％的拉伸， 同 时用 60℃的热风进行干燥， 除此以外， 按照与比较例 6 同样的配方制作内径 200μm、 膜厚 17μm 的中空丝膜。同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 2、 3。 2
     透水性为 14mL/(m ·小时·mmHg) 的低透水性， β2 微球蛋白的清除率为 9mL/ 分 钟， 仅显示功能分类确定为 I 型的低清除率。另外， 施加 0.2MPa 的外压时 10 个血液净化组 件中的 2 个发生泄漏， 在血液净化组件端面发生剥离， 是胶粘强度不充分、 安全性低的中空 丝膜和血液净化组件。
     ( 比较例 8) 将 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P)26.0 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)5.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )27.4 重量％及 NMP( 三菱化学 公司制 )41.1 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫和搅拌后， 升温至 80℃ 使其均匀溶解， 将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡作为芯液， 由管孔型喷 嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 30mm 的空中移行部后， 在 5℃的 30 重量％ NMP/ TEG(6/4) 水溶液中凝固， 然后同样地导入 5℃的 30 重量％ NMP/TEG(6/4) 水溶液的第二凝 固中仅施加 5％的拉伸， 在水洗浴间在不施加拉伸的情况下在拉伸比 0.1％的 15 级、 65℃的 温水中经过后， 在 87℃、 65 重量％的甘油浴通过， 然后， 在干燥机中干燥时， 在不施加拉伸 的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 60℃的热风干燥， 并以 60m/ 分钟的纺丝速度 卷绕， 得到内径 199μm、 膜厚 15μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 2、 3。 2
     透水性为 62mL/(m ·小时·mmHg) 的高透水性， 但同时 β2 微球蛋白的清除率为 15mL/ 分钟， 不能说为功能分类确定的 II 型， 在 0.1MPa 的外压下发生破溃等耐压性不良， 并 且发生反向过滤等， 未能得到安全且高性能的有用的目标中空丝膜和血液净化组件。
     表3以下， 列举具体例对本发明 3 进行说明。
     ( 实施例 9)
     将 PES( 住化ケムテツクス公司制、 スミカエクセル 4800P)42.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)4.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )21.2 重量％及 NMP( 三菱化学公 司制 )31.8 重量％混合后， 封入氮气并搅拌， 再重复三次氮气吹扫和搅拌后， 升温至 125℃ 使其均匀溶解。将制膜溶液用烧结过滤器除去异物， 使用液体石蜡作为芯液， 由管孔型喷 嘴喷出， 通过经纺丝管与外部空气隔绝的 30mm 的空中移行部后， 在 5℃的 65 重量％ NMP/ TEG(6/4) 水溶液的第一凝固浴中凝固， 然后同样地导入 5℃的 65 重量％ NMP/TEG(6/4) 水 溶液的第二凝固浴中， 在其中施加 35％的拉伸。然后， 在水洗浴间在拉伸比 0.3％的 15 级 ( 拉伸总计 4.5％ )、 65℃的温水中经过后， 在 87℃、 60 重量％的甘油浴中通过， 然后， 在干燥
     机中干燥时， 在不施加拉伸的情况下以干燥时不牵拉的缓和型方式实施 40℃的热风干燥， 并以 60m/ 分钟的纺丝速度卷绕， 得到内径 200μm、 膜厚 17μm 的中空丝膜。
     将所得的中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规 2 方法实施组件化， 得到中空丝膜内径标准的膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示 于表 4。
     ( 实施例 10)除了将纺丝速度设定为 90m/ 分钟、 将芯液与聚合物溶液的喷出量设定为 1.5 倍以 外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中 实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。 其评价结果示于表 4。
     ( 实施例 11)
     设 定 制 膜 溶 液 的 成 分 为 PES( 住 化 ケ ム テ ツ ク ス 公 司 制、 スミカエクセル 4800P)44.5 重量％、 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)5.5 重量％、 TEG( 三井化学公司制 )20 重量％和 NMP( 三菱化学公司制 )30 重量％， 溶解温度为 130 ℃， 第二凝固浴中的拉伸为 55％， 水洗浴中的拉伸为各浴 0.35％、 15 级总计 5.25％， 除此以外， 通过与实施例 9 同样的 方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 4。
     ( 实施例 12)
     除了将制膜溶液的成分设定为 PVP(BASF 公司制コリドン K-90)4.7 重量％、 并在 87℃、 56 重量％的甘油浴中通过以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将 中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得 2 到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 4。
     ( 实施例 13)
     除了将第二凝固浴中的拉伸设定为 15％以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中 空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方 2 法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 4。
     ( 实施例 14)
     除了将水洗浴中的拉伸设定为各浴 0.17％、 15 级总计 2.55％以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化 处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结果示于表 4。
     ( 实施例 15)
     除了在干燥机中干燥时， 以不牵拉的缓和型方式实施 30℃的热风干燥以外， 通过 与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小 时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血液净化组件。其评价结 果示于表 4。
     ( 比较例 9)
     除了将第二凝固浴中的拉伸设定为 5％以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中 空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方 2 法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 5。
     ( 比较例 10)
     除了将第二凝固浴中的拉伸设定为 5％、 水洗浴中的拉伸设定为各浴 0.1％、 15 级 总计 1.5％以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃ 的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m2 的血 液净化组件。其评价结果示于表 5。( 比较例 11)
     在干燥机中干燥时， 为实现移行的稳定化， 在各级 0.1％、 15 级的条件下施加总计 1.5％的拉伸， 除此以外， 通过与实施例 9 同样的方法制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒 轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过常规方法实施组件化， 得到膜面积 2 1.5m 的血液净化组件。其评价结果示于表 5。
     ( 比较例 4)
     除了在干燥机中干燥时用 60℃的热风进行干燥以外， 通过与实施例 9 同样的方法 制作中空丝膜， 同样地将中空丝膜筒轴在 70℃的干燥机中实施 20 小时稳定化处理后， 通过 2 常规方法实施组件化， 得到膜面积 1.5m 的血液净化组件。该评价结果示于表 5。
     表5由表 4 和 5 可知， 实施例 9 ～ 15 的中空丝膜具有高透水性保持率， 同时耐外压性 良好， 且未观察到胶粘部泄漏， 安全且生产率高。与此相对， 比较例 9 ～ 12 的中空丝膜在透 水性保持率、 耐外压性、 胶粘部泄漏方面均存在问题。
     产业上的可利用性
     本发明的中空丝膜、 血液净化组件， 具有 37℃下对水的透水性为 1 ～ 20mL/(m2· 小 2 时·mmHg) 的低透水性， 同时具有在膜面积 1.5m 的血液净化组件中 β2 微球蛋白的清除 率为 10mL/ 分钟以上的高透析性 ( 按日本透析医学会确定的功能划分为 II 型以上的高性
     能 )。另外， 由于低透水性且具有高强度， 因此即使从透析液侧施加 0.1MPa 的压力也具有 耐压性， 即使施加 4 小时 0.2MPa 的压力也不会发生中空丝膜的剥离或泄漏。因此， 基本上 不存在透析治疗中透析液侵入到患者体内的风险、 即所谓的反向过滤的风险。本发明的中 空丝膜可以提供亲水性聚合物不易溶出、 且与血液接触使用时性能保持性优良、 且组件组 装性优良、 也适合长期保存的中空丝膜， 即同时满足血液相容性、 安全性、 性能保持性、 经济 性、 长期保存性的中空丝膜。因此， 在临床现场的操作中， 具有如下优点 ： 血液泄漏的风险 小， 且即使受到冲击也可以期待稳定的性能。因此， 对产业领域的贡献大。