说明书手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗消化性溃疡活性的手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法。
背景技术
泮托拉唑，化学名5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是一种抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌紊乱有关的疾病。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究证明S-构型的泮托拉唑比其消旋体和R-构型，疗效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光学纯泮托拉唑制备方法的研究具有重要意义。
DE4035455首次公开了一种将(吡啶基-甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。
US5948789B2公开了一种用手性樟脑磺酰氯拆分消旋亚砜化合物的方法。
CN200810110447.9公开了用手性拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇拆分外消旋泮托拉唑得到S-泮托拉唑的方法。
CN200810150111.5公开了以光学纯联二萘酚化合物为包结主体，用包结拆分的方法制备光学纯的泮托拉唑。
WO2011042910A2公开了一种用手性R-BNPPA拆分消旋泮托拉唑获得S-泮托拉唑的方法。
拆分方法原料利用率低，对映选择性氧化方法较拆分方法具有 显著的经济优势。
WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映选择性的S-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。
US20060167262公开了一种利用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。
CN200710010273.4以及CN 201210093607.X分别公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。
WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。
文献Eur.J.Org.Chem.也描述了以(1R,2R)-1,2-二苯基乙二醇-钛铬合物为催化剂，在低温下氧化泮托硫醚，得到对映体过量达92％的手性泮托拉唑的方法。
CN103694222A公开了以铋酸钠为氧化剂，手性二吡啶甲基酰胺-钛铬合物为催化剂，催化氧化泮托硫醚制备S-泮托拉唑的方法。
上述方法存在对映选择性低、收率低、催化剂昂贵或者反应温度太低的缺陷；另外，泮托硫醚容易被过度氧化产生副产物砜，且砜的性质与产物亚砜相近不易除去，上述方法在氧化反应结束后或者没有公开合理的后处理方法，或者后处理过程极其复杂，且最终得到的产品光学纯度和化学纯度都不够高。所以急需发展一种高对映选择性、反应温和、成本低廉的不对称氧化方法；且需发展一种操作简便适合工业化的后处理方法，能够有效的去除杂质砜，且能进一步提高光学纯度，得到高纯度的光学纯泮托拉唑。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种高对映选择性、反应温和、成本低廉的不对称氧化制备手性泮托拉唑的方法。
具体技术方案如下：
一种制备手性泮托拉唑的方法，所述手性泮托拉唑以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在，结构式如式(I)，化学名为手性5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述方法包括以下步骤：
在有机溶剂中，在通式(III)的R,R或者S,S-手性酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化式(II)的前手性硫醚，从而得到以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式(I)的手性泮托拉唑；
通式(III)中的取代基R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、芳基或杂环取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、直链或支链C1-C6烷基取代的芳基、杂环基、直链或支链C1-C6烷基取代的杂环基、或R1和R3以及R2和R4分别与所连接的N一起组成4至6元氮杂环；
所述有机溶剂选自但不限于芳香苯类如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等，卤代烷烃如氯仿、二氯甲烷等，醚类如乙醚、叔丁基醚、二丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酮类如丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮等，酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或它们的 组合物；
所述金属钛试剂为四(C1-C6烷氧基)钛化合物；所述R,R或S,S-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制备手性钛络合物的温度为30℃-100℃；所述过氧化氢类氧化剂是C1-C4烷基过氧化物或C1-C4烷基苯基过氧化物；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺和N-甲基哌啶中的一种或多种；
优选的，所述通式(III)的R,R或者S,S-手性酒石酸二酰胺配体的取代基R1＝R2为氢，R＝R4可以为乙基、正丙基、苄基或2-呋喃甲基。
优选的，所述通式(III)的R,R或S,S-酒石酸二酰胺配体为R,R或S,S-N,N’-酒石酸二苄基酰胺(III-1)。
优选的，所述有机溶剂为甲苯。
优选的，所述R,R或S,S-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制备手性钛络合物的温度为70℃-100℃。
优选的，所述R,R或S,S-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水制备手性钛络合物的温度为80℃-95℃。
优选的，所述氧化的反应温度为20℃-40℃。
优选的，所述金属钛试剂、R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺配体、水、氧化剂与前手性硫醚式II的摩尔比为0.1-0.4：0.2-0.8：0.01-0.6：1-3：1。
优选的，所述金属钛试剂、R,R或S,S-手性二酰胺配体、水、氧化剂与前手性硫醚式II的摩尔比为0.3：0.6：0.39：2：1。
本发明还提供了一种制备手性泮托拉唑钠盐的方法，具体方案如下：
一种制备手性泮托拉唑钠盐的方法，包括以下步骤：
a)将上述方法制得的富含单一对映体的手性泮托拉唑加入到合适的溶剂中，再加入氢氧化钠或醇钠水溶液，制备钠盐；
b)降温，使钠盐结晶；
c)分离所得的富含单一对映体的泮托拉唑钠盐；
d)再用合适的溶剂重结晶，得到光学纯泮托拉唑钠盐。
优选的，步骤a)所述溶剂为4-甲基2-戊酮与异丙醇的混合溶剂。
本发明所述制备手性泮托拉唑的方法，对映选择性高，反应温和、后处理方法简单，过程步骤少，操作非常简便，溶剂用量少，成本低廉，能够有效去除副产物砜，得到高纯度的光学纯泮托拉唑产品。氧化对映选择性达97％ee以上，转化率达98％以上，过氧化杂质砜的含量小于1％，经过简单的纯化步骤光学纯度和化学纯度都大于99.5％，砜的含量小于0.1％。
本发明所述制备手性泮托拉唑钠盐的方法，操作简便，收率高，接近100％，化学纯度和光学纯度都大于99.5％，硫醚、砜等杂质的含量都小于0.1％，TGA分析含水量为11.2％，说明我们所制备的光学纯泮托拉唑钠盐含2.5分子的结晶水，长期放置吸湿性小。
附图说明
图1为S-泮托拉唑的氢谱图；
图2为S-泮托拉唑钠的氢谱图；
图3为S-泮托拉唑钠的碳谱图；
图4为S-泮托拉唑钠的X-粉末衍射图谱(XRD)；
图5为S-泮托拉唑钠的热重分析图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.225g N,N′-二乙基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为91.87％，转化率为48.44％，过氧化副产物砜的含量为0％。
实施例2
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.394g N,N′-二正丙基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.26％，转化率为36.65％，过氧化副产物砜的含量为0.21％。
实施例3
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.562g N,N′-二正丁基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9 mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为89.48％，转化率为28.12％，过氧化副产物砜的含量为0％。
实施例4
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.850g N,N′-二呋喃甲基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为90.21％，转化率为35.74％，过氧化副产物砜的含量为0.32％。
实施例5
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.21％，转化率为92.19％，过氧化副产物砜的含量为1.13％。
实施例6
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰 胺(6mmol)和20mL二甲苯混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.63％，转化率为88.81％，过氧化副产物砜的含量为0.90％。
实施例7
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL1，4-二氧六环混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为75.30％，转化率为30.25％，过氧化副产物砜的含量为0.35％。
实施例8
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲基异丁基酮混合升温至80℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，80℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于80℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为90.72％，转化率为89.54％，过氧化副产物砜的含量为2.34％。
实施例9
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]- 1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL乙酸乙酯混合升温至70℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，70℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于70℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为87.14％，转化率为35.97％，过氧化副产物砜的含量为0.41％。
实施例10
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至30℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，30℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于30℃搅拌1h；再加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为34.76％，转化率为53.41％，过氧化副产物砜的含量为3.54％。
实施例11
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至40℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，40℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于40℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为50.16％，转化率为57.08％，过氧化副产物砜的含量为3.02％。
实施例12
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至50℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，50℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于50℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为72.26％，转化率为61.6％，过氧化副产物砜的含量为2.29％。
实施例13
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至60℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，60℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于60℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为87.24％，转化率为72.8％，过氧化副产物砜的含量为2.61％。
实施例14
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至70℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，70℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于70℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为92.53％，转化率为79.57％，过氧化副产物砜的含量为1.60％。
实施例15
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至85℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，85℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于85℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.47％，转化率为94.50％，过氧化副产物砜的含量为1.09％。
实施例16
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.15％，转化率为96.81％，过氧化副产物砜的含量为1.00％。
实施例17
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至95℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，95℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于95℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.35％，转化率为97.06％，过氧化副 产物砜的含量为1.02％。
实施例18
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至100℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，100℃保温搅拌1h；再加入54μL水(3mmol)，于100℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.83％，转化率为96.12％，过氧化副产物砜的含量为1.04％。
实施例19
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌2h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为63.89％，转化率为30.40％，过氧化副产物砜的含量为0.47％。
实施例20
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入5.4μL水(0.3mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为69.13％，转化率为37.32％，过氧 化副产物砜的含量为0.57％。
实施例21
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入16.2μL水(0.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为80.68％，转化率为51.41％，过氧化副产物砜的含量为0.87％。
实施例22
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入27μL水(1.5mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为91.85％，转化率为61.48％，过氧化副产物砜的含量为0.71％。
实施例23
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入37.8μL水(2.1mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应， HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为92.71％，转化率为78.92％，过氧化副产物砜的含量为1.12％。
实施例24
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入48.6μL水(2.7mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.79％，转化率为93.11％，过氧化副产物砜的含量为1.00％。
实施例25
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入59.4μL水(3.3mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.21％，转化率为96.80％，过氧化副产物砜的含量为1.03％。
实施例26
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6 mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.69％，转化率为99.17％，过氧化副产物砜的含量为1.30％。
实施例27
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入81μL水(4.5mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.62％，转化率为99.75％，过氧化副产物砜的含量为1.41％。
实施例28
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.6mL四异丙氧基钛(2mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.12％，转化率为95.27％，过氧化副产物砜的含量为1.16％。
实施例29
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.3mL四异丙氧基钛(1mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2 μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为94.35％，转化率为70.00％，过氧化副产物砜的含量为0.59％。
实施例30
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至60℃，加入0.42mL三乙胺(3mmol)，保温搅拌0.5h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.66％，转化率为99.77％，过氧化副产物砜的含量为1.10％。
实施例31
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至60℃，加入0.52mL二异丙基乙胺(3mmol)，保温搅拌0.5h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.95％，转化率为99.82％，过氧化副产物砜的含量为1.34％。
实施例32
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]- 1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至60℃，加入0.252g碳酸氢钠(3mmol)，保温搅拌0.5h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为95.52％，转化率为99.43％，过氧化副产物砜的含量为1.01％。
实施例33
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入2.7mL过氧化氢异丙苯(15mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.38％，转化率为90.86％，过氧化副产物砜的含量为0.70％。
实施例34
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入4.5mL过氧化氢异丙苯(25mmol)，反应2h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为96.40％，转化率为98.88％，过氧化副产物砜的含量为1.25％。
实施例35
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应0.5h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.17％，转化率为81.24％，过氧化副产物砜的含量为0.17％。
实施例36
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应1h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.10％，转化率为94.47％，过氧化产物砜的含量为0.30％。
实施例37
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应1.5h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.13％，转化率为 98.71％，过氧化产物砜的含量为0.51％。
实施例38
将3.674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(10mmol)、1.969g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(6mmol)和20mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入0.9mL四异丙氧基钛(3mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入70.2μL水(3.9mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，加入3.6mL过氧化氢异丙苯(20mmol)，反应2.5h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.10％，转化率为99.90％，过氧化副产物砜的含量为1.59％。
实施例39
将11.02g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(30mmol)、5.91g N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺(18mmol)和60mL甲苯混合升温至90℃(内温)；加入2.7mL四异丙氧基钛(9mmol)，90℃保温搅拌1h；再加入210.6μL水(11.7mmol)，于90℃搅拌1h；降温至30℃后，慢慢滴加10.8mL过氧化氢异丙苯(60mmol)，滴毕反应1.5h后终止反应，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为97.13％，转化率为98.81％，过氧化副产物砜的含量为0.78％。
向上述反应液中加入30mL饱和的Na2S2O3溶液，环境温度下搅拌3h，移至冰浴下搅拌1h，过滤，滤饼用甲苯洗涤，所得滤饼于低温真空干燥，得22.2g S-泮托拉唑粗品，HPLC测定过氧化副产物砜的含量为0.12％，未反应原料硫醚含量为0.19％。
将上述粗品溶于150mL NaOH水溶液(含NaOH:2.4g)中，室温搅拌0.5h，过滤除去不溶杂质，滤饼用水洗涤，所得滤液中加入80mL无水乙醇，再用乙酸调节pH＝7-8左右，冰水浴下继续搅拌2 h，过滤，滤饼水洗，低温真空干燥至恒重，得7.723g S-泮托拉唑白色固体，收率为67.16％，HPLC测定S-泮托拉唑的对映体过量值为100％，化学纯度为100％。
将上述S-泮托拉唑白色固体悬浮于4-甲基2-戊酮与异丙醇的混合溶剂中，室温搅拌20min，加入氢氧化钠溶液(含NaOH：786mg)室温搅拌20min，移至冰水浴下搅拌1h，过滤，滤饼用4-甲基2-戊酮：异丙醇混合溶剂洗涤，真空干燥至恒重，得S-泮托拉唑钠盐的白色粉末8.23g，收率：100.81％，含结晶水11.2％，HPLC测定S-泮托拉唑钠盐的对映体过量值为99.81％，化学纯度为99.93％，副产物砜的含量为0.03％，未反应的硫醚含量为0.04％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。