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CETP 抑制剂
     本申请是申请号为 “200580022618.7” ， 发明名称为 “CETP 抑制剂” 的发明专利申 请的分案申请。发明领域
     本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 并因此可用于治疗和预防动脉粥样硬 化的一类化合物。
     发明背景
     动脉粥样硬化及其临床结果、 冠心病 (CHD)、 中风和周围血管疾病对发达国家的健 康管理系统造成相当巨大的负担。仅在美国， 约有一千三百万患者被诊断患有 CHD， 每年死 于 CHD 的患者超过 50 万。另外， 预计这项花费在未来的四分之一世纪随着肥胖症和糖尿病 流行病的继续蔓延而增加。
     很久以来， 已经认识到， 在哺乳动物中， 循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和 CHD 的危险有关。HMG-CoA 还原酶抑制剂， 特别是他汀类药物， 在临床上成功减少冠状动脉 事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)， LDL-C 水平直接涉及增加的动脉粥样 硬化危险。最近， 流行病学研究显示， 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平和动脉粥样硬化逆 相关， 得出的结论是低血清 HDL-C 水平与增加的 CHD 危险有关。
     脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重 要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白 (CETP)， 一种血浆糖蛋白， 其催化胆固醇酯从 HDL 向含 apoB 的脂蛋白 ( 特别是向 VLDL) 的转移 ( 参见 Hesler， C.B. 等人， (1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.， J.Biol. Chem.262(5)， 2275-2282))。在生理条件下， 净反应是其中 CETP 从 apoB 脂蛋白携带甘油三 酯到 HDL 和从 HDL 运输胆固醇酯到 apoB 脂蛋白的异源交换 (heteroexchange)。
     在人类中， CETP 在反转胆固醇运输中起作用， 通过该反转过程， 胆固醇从外周组 织返回肝脏。有趣的是， 许多动物没有 CETP， 包括具有高 HDL 水平和已知对冠心病有抵抗 力的那些， 例如啮齿类动物 ( 参见 Guyard-Dangremont， V. 等人， (1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility， Comp.Biochem.Physiol.B Biochem. Mol.Biol.120(3)， 517-525)。已经进行了涉及 CETP 活性的自然变异对于冠心病危险的 作用的许多流行病学研究， 包括对少数已知的人无效突变的研究 ( 参见 Hirano， K.-I.， Yamashita， S. 和 Matsuzawa， Y.， (2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein， Curr.Opin.Lipidol.11(6)， 589-596)。 这些研究清楚地表明血浆 HDL-C 浓度和 CETP 活性之间的逆相关 ( 参见 Inazu， A. 等人， (2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis， Curr.Opin.Lipidol.11(4)， 389-396)， 得到的假设是 ： 通 过增加 HDL-C 水平同时降低 LDL 水平对 CETP 脂质转移活性的药理学抑制对人类是有益的。
     尽管由他汀类药物如辛伐他汀 ( ) 所代表的重大的治疗学进步， 他汀 类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。目前， 只有很少的药理学治疗可用于有利地升高 HDL-C 的循环水 平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供 HDL-C 的最适度增加。已在临床上有据可查的 提供用于升高 HDL-C 最有效治疗的尼克酸受到患者顺应性问题的困扰， 部分是由于副作用 如潮红。安全地和有效地升高 HDL 胆固醇水平的药物可以适应重大的但至今仍未得到满足 的医疗需要， 其提供可以通过与现有治疗相互补充的机制显著改善循环脂质分布的药理学 治疗手段。
     有几个制药公司正在研究或者正在临床试验中试验抑制 CETP 的新类别的化合 物。目前没有 CETP 抑制剂上市。需要新的化合物以便可以发现安全和有效的一种或多种 药用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的 CETP 抑制剂。具有类似结构的化合物可 参见 WO2003/032981。
     发明概述
     具有式 I 结构的化合物， 包括该化合物的可药用盐， 是具有如下所述用途的 CETP 抑制剂 ：
     在式 I 的化合物中 ：
     Y 选自 -C( ＝ O)- 和 -(CRR1)- ；
     X 选自 -O-、 -NH-、 -N(C1-C5 烷基 )- 和 -(CRR6)- ；
     Z 选自 -C( ＝ O)-、 -S(O)2- 和 -C( ＝ N-R9)-， 其中 R9 选自 H、 -CN 和 -C1-C5 烷基， 所 述烷基任选被 1-11 个卤素取代 ；
     每个 R 独立地选自 H、 -C1-C5 烷基和卤素， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取 代；
     B 选自 A1 和 A2， 其中 A1 具有以下结构 ：
     R1 和 R6 分别独立地选自 H、 -C1-C5 烷基、 卤素和 -(C(R)2)nA2， 其中 -C1-C5 烷基任选 被 1-11 个卤素取代 ；
     R2 选自 H、 -C1-C5 烷基、 卤素、 A1 和 -(C(R)2)nA2， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤 素取代 ；
     其中 B 和 R2 当中有一个是 A1 ； 并且 B、 R1、 R2 和 R6 当中有一个是 A2 或 -(C(R)2)nA2 ； 这样式 I 化合物包含一个基团 A1 和一个基团 A2 ； A3 选自 ：
     (a) 选自苯基和萘基的芳环 ；
     (b) 与任选包含 1-2 个双键的 5-7 元非芳族环烷基环稠合的苯基环 ；
     (c)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 并且 3 3 任选包含 1-3 个双键和羰基 ； 其中 A 与连接有 A 的苯基环的连接点是碳原子 ； 和
     (d) 包含与 5-6 元杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 O、 N 和 S 的杂原子， 并任选具有 1-2 个双键 ( 除了稠合苯基环的双键以外 )， 其中 A3 与连接 有 A3 的苯基环的连接点是碳原子 ； A2 选自 ：
     (a) 选自苯基和萘基的芳环 ；
     (b) 与任选包含 1-2 个双键的 5-7 元非芳族环烷基环稠合的苯基环 ；
     (c)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 并且 任选包含 1-3 个双键和羰基 ；
     (d) 包含与 5-6 元杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 O、 N 和 S 的杂原子， 并任选具有 1-2 个双键 ( 除了稠合苯基环的双键以外 ) ； 和
     (e) 任选具有 1-3 个双键的 -C3-C8 环烷基环 ；
     其中 A3 和 A2 分别任选被 1-5 个独立地选自 Ra 的取代基取代 ；
     每个 Ra 独立地选自 -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 -C2-C8 炔基、 任选具有 1-3 个双键 的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个双键的 -OC3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)H、 -CO2H、 -CO2C1-C6 烷基、 -C( ＝ 3 4 3 4 3 3 3 4 O)SC1-C6 烷基、 -OH、 -NR R 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR C( ＝ O)OC1-C6 烷基、 -NR C( ＝ O)NR R 、 -S(O) 3 4 3 3 4 -S(O)yNR R 、 -NR S(O)yNR R 、 卤素、 -CN、 -NO2 和 5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 xC1-C6 烷基、 个独立地选自 N、 S 和 O 的杂原子， 所述杂环还任选包含羰基并且还任选包含 1-3 个双键， a 其中所述与连接有 R 的环的连接点是碳原子， 其中所述杂环任选被 1-5 个独立地选自卤 素、 -C1-C3 烷基和 -OC1-C3 烷基的取代基取代， 其中 -C1-C3 烷基和 -OC1-C3 烷基任选被 1-7 个 卤素取代 ；
     其中对于其中 Ra 选自 -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 -C2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个 双键的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个双键 的 -OC3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C3-C8 环烷基、 -CO2C1-C6 烷基、 -C( ＝ O) 3 a SC1-C6 烷基、 -NR C( ＝ O)OC1-C6 烷基和 -S(O)xC1-C6 烷基的化合物， R 任选被 1-15 个卤素取 代， 并且还任选被 1-3 个独立地选自下列的取代基取代 ： (a)-OH， (b)-CN， (c)-NR3R4， (d) 任 选具有 1-3 个双键并且任选被 1-15 个卤素取代的 -C3-C8 环烷基， (e) 任选被 1-9 个卤素取 代并且还任选被 1-2 个独立地选自 -OC1-C2 烷基和苯基的取代基取代的 -OC1-C4 烷基， (f) 任选具有 1-3 个双键并且任选被 1-15 个卤素取代的 -OC3-C8 环烷基， (g)-CO2H， (h)-C( ＝ O)CH3， (i) 任选被 1-9 个卤素取代的 -CO2C1-C4 烷基， 和 (j) 任选被 1-3 个独立地选自卤 素、 -CH3、 -CF3、 -OCH3 和 -OCF3 的基团取代的苯基 ；
     条件是 ： 当 B 是 A1， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ O)-， 且 R2 是在 4- 位具有取代基 Ra 的苯基， 其中 Ra 是任选如上所述被取代的 -OC1-C6 烷基时， 则在 R2 上没有其它 Ra 取代基， 其 a 中 R 选自 -OH、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基和任选具有 1-3 个双键的 -OC3-C8 环烷基， 所有这些基团任选如上所述被取代，
     n是0或1；
     p 是 0-4 的整数 ；x 是 0、 1或2；
     y是1或2；
     R3 和 R4 分别独立地选自 H、 -C1-C5 烷基、 -C( ＝ O)C1-C5 烷基和 -S(O)yC1-C5 烷基， 其中在所有情况下， -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代 ； 且 5
     R 选自 H、 -OH、 -C1-C5 烷基和卤素， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代。
     在式 I 化合物以及随后的化合物中， 除非另有说明， 烷基、 链烯基和炔基可以是直 链或支链的。
     发明详述
     很多本发明化合物具有以下式 Ia， 或其可药用盐 ：
     很多本发明化合物具有以下式 Ib， 或其可药用盐 ：
     很多其它本发明化合物具有以下式 Ic， 或其可药用盐 ：
     其它本发明化合物具有以下式 Id， 或其可药用盐 ：在一组式 I 化合物中，
     每个 Ra 独立地选自 -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 -C2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个双键 的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个双键的 -OC3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)H、 -CO2H、 -CO2C1-C6 烷基、 -C( ＝ 3 4 3 4 3 3 3 4 O)SC1-C6 烷基、 -NR R 、 -C( ＝ O)NR R 、 -NR C( ＝ O)OC1-C6 烷基、 -NR C( ＝ O)NR R 、 -S(O)xC1-C6 烷基、 -S(O)yNR3R4、 -NR3S(O)yNR3R4、 卤素、 -CN、 -NO2 和 5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立 地选自 N、 S 和 O 的杂原子， 所述杂环还任选包含羰基并且还任选包含 1-3 个双键， 其中所述 杂环与连接的环的连接点是碳原子， 其中所述杂环任选被 1-5 个独立地选自卤素、 -C1-C3 烷 基和 -OC1-C3 烷基的取代基取代， 其中 -C1-C3 烷基和 -OC1-C3 烷基任选被 1-7 个卤素取代 ；
     其中对于其中 Ra 选自 -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 -C2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个 双键的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基、 任选具有 1-3 个双键 的 -OC3-C8 环烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C3-C8 环烷基、 -CO2C1-C6 烷基、 -C( ＝ O) 3 a SC1-C6 烷基、 -NR C( ＝ O)OC1-C6 烷基和 -S(O)xC1-C6 烷基的化合物， R 任选被 1-15 个卤素取 代， 并且还任选被 1-3 个独立地选自下列的取代基取代 ： (a)-OH， (b)-CN， (c)-NR3R4， (d) 任 选具有 1-3 个双键并且任选被 1-15 个卤素取代的 -C3-C8 环烷基， (e) 任选被 1-9 个卤素取 代并且还任选被 1-2 个独立地选自 -OC1-C2 烷基的取代基取代的 -OC1-C4 烷基， (f) 任选具 有 1-3 个双键并且任选被 1-15 个卤素取代的 -OC3-C8 环烷基， (g)-CO2H， (h)-C( ＝ O)CH3， 和 (i) 任选被 1-9 个卤素取代的 -CO2C1-C4 烷基，
     条件是 ： 当 B 是 A1， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ O)-， 且 R2 是在 4- 位具有取代基 Ra 的苯基， 其中 Ra 是任选被 1-11 个卤素取代的 -OC1-C6 烷基时， 则在 R2 上没有其它 Ra 取 代基， 其中 Ra 选自 -OH、 -OC1-C6 烷基、 -OC2-C6 链烯基、 -OC2-C6 炔基和任选具有 1-3 个双键 的 -OC3-C8 环烷基， 所有这些基团任选如上所述被取代。
     在式 I、 Ia、 Ib、 Ic 和 Id 化合物及其可药用盐中，
     A3 是苯基， 所述苯基任选被 1-4 个取代基 Ra 取代， 其中 Ra 独立地选自 -C1-C5 烷 基、 -OC1-C3 烷基、 -CO2C1-C3 烷基、 -CO2H、 卤素、 -NR3R4、 -C( ＝ O)C1-C3 烷基、 -C( ＝ O)H、 -C( ＝
     O)NR3R4、 -SC1-C3 烷基、 -C2-C3 链烯基、 -CN、 -NO2 和 1， 2， 4-二唑基， 其中出现的所有 -C1-C3烷基和 -C1-C5 烷基任选被 1-6 个独立地选自 1-5 个卤素和一个 -OH 基团的取代基取代 ； 且 -C2-C3 链烯基任选被 1-3 个卤素取代。
     在式 I、 Ia、 Ib、 Ic 和 Id 化合物及其可药用盐中， 2
     A 选 自 苯 基、 环 己 基 和 5-6 元 杂 环， 所 述 杂 环 具 有 1-2 个 独 立 地 选 自 N、 S、 O 2 和 -N(O)- 的杂原子， 并且任选包含 1-3 个双键， 其中 A 任选被 1-2 个独立地选自下列 的取代基取代 ： -C1-C4 烷基、 -OC1-C3 烷基、 -NO2、 -CN、 -S(O)xC1-C3 烷基、 -NHS(O)2C1-C3 烷基、 -NR3R4、 -NR3C( ＝ O)R4、 -C2-C3 链烯基、 -C( ＝ O)NR3R4、 卤素和吡啶基， 其中在所有情况 下， C1-C3 烷基、 C1-C4 烷基和 C2-C3 链烯基任选被 1-3 个卤素取代， 条件是， 对于式 Ia 化合 1 2 2 物， 当B是A， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ O)-， 且 R 是苯基时， 则在 R 上的选自任选被取代 a 的 -OC1-C3 烷基的 R 基团的数目是 0 或 1。
     在式 I、 Ia、 Ib、 Ic 和 Id 化合物及其可药用盐中， R3 和 R4 分别独立地选自 H 和 -C1-C3 烷基。
     在式 I、 Ia、 Ib、 Ic 和 Id 化合物及其可药用盐中， p 是 0-2。
     在一亚组式 I 化合物， 包括其可药用盐中， 1
     A 是
     其中 R7 和 R8 分别独立地选自 H、 卤素、 -NR3R4、 -C1-C3 烷基、 -OC1-C3 烷基、 -CN、 -NO2 和吡啶基， 其中在所有情况下， C1-C3 烷基任选被 1-3 个卤素取代。
     在一亚组式 I 化合物中， A2 选自苯基、 吡啶基和环己基， 其中 A2 任选被 1-2 个独立 地选自 -C1-C4 烷基、 -OC1-C4 烷基、 -NO2、 -CN 和卤素的取代基取代， 其中在所有使用中的 C1-C4 1 烷基任选被 1-3 个卤素取代， 条件是， 对于式 I 化合物， 当B是A ， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ 2 2 O)-， 且 R 是苯基时， 则在 R 上的选自任选被 1-3 个卤素取代的 -OC1-C4 烷基的 Ra 基团的数 目是 0 或 1。
     在其它亚组中， A2 任选被 1-2 个独立地选自卤素、 -C1-C4 烷基和 -CN 的取代基取 代， 其中 -C1-C4 烷基任选被 1-3 个卤素取代。
     在如上所述的很多本发明实施方案， 包括其可药用盐中， 1 A 是其中 R7 选自 H、 卤素、 -NR3R4、 -C1-C3 烷基、 -OC1-C3 烷基、 -CN、 -NO2 和吡啶基， 其中 在所有情况下， C1-C3 烷基任选被 1-3 个卤素取代 ； 且 8
     R 选自 H、 卤素、 -CH3、 -CF3、 -OCH3 和 -OCF3。
     在 本 发 明 的 很 多 优 选 实 施 方 案 中， A3 是 苯 基， 所 述 苯 基 被 1-3 个 独 立 地 选自下列的取代基取代： C1-C4 烷 基、 OC1-C4 烷 基、 -CN、 Cl、 F、 -C( ＝ O)CH3、 -CH ＝ 3 4 CH2、 -CO2H、 -CO2CH3、 -S-CH3、 -S(O)CH3、 -S(O)2CH3 和 -C( ＝ O)NR R ， 其中 C1-C4 烷基和 -OC1-C4 烷基任选被 1-5 个 F 取代基取代， 并且还任选被一个基团 -OH 取代。 3
     在其它实施方案中， A 是苯基， 所述苯基任选被 1-3 个独立地选自下列的取代基 取代 ： Cl、 F、 -C1-C4 烷基和 -OC1-C4 烷基， 其中 -C1-C4 烷基和 -OC1-C4 烷基任选被 1-5 个 F 取
     代。 Y 的优选值是 -(CRR1)-。
     在某些实施方案中， R 和 R6 分别独立地选自 H 和 -C1-C5 烷基， 其中 -C1-C5 烷基任 1 选被 1-11 个卤素取代。在这些实施方案的组中， R 选自 H、 -C1-C5 烷基和 -(C(R)2)nA2， 其 2 1 中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代。在这些方案中， B 和 R 当中有一个是 A ； 并且 B、 R1 和 R2 当中有一个是 A2 或 -(C(R)2)nA2 ； 这样式 I 化合物包含一个基团 A1 和一个基团 A2。
     在化合物的亚组中， A3 选自 ：
     (a) 选自苯基和萘基的芳环 ；
     (b)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 并且 3 3 任选包含 1-3 个双键和羰基， 其中 A 与连接有 A 的苯基环的连接点是碳原子 ； 和
     (c) 包含与 5-6 元杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选 自 O、 N 和 -S(O)x- 的杂原子， 并任选具有 1-2 个双键， 其中 A3 与连接有 A3 的苯基环的连接 点是碳原子。
     在化合物的亚组中， A2 选自 ：
     (a) 选自苯基和萘基的芳环 ；
     (b)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 并且 任选包含 1-3 个双键和羰基 ；
     (c) 包含与 5-6 元杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 O、 N 和 S 的杂原子， 并任选具有 1-2 个双键 ； 和
     (d) 任选具有 1-3 个双键的 -C3-C8 环烷基环。
     在上面 A3 和 A2 的亚组中， A3 和 A2 任选被 1-4 个独立地选自 Ra 的取代基取代。
     Ra 的亚组包括独立地选自下列的取代基 ： -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 任选具有 1-3 个双键的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -C( ＝ O)H、 -CO2H、 -CO2C1-C6 烷 3 4 3 基、 -OH、 -NR R 、 -NR C( ＝ O)OC1-C6 烷基、 -S(O)xC1-C6 烷基、 卤素、 -CN、 -NO2 和 5-6 元杂环， 所 述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S 和 O 的杂原子， 所述杂环还任选包含羰基并且还任选包 a 含 1-3 个双键， 其中所述杂环与连接有 R 的环的连接点是碳原子， 其中所述杂环任选被 1-5 个独立地选自卤素、 -C1-C3 烷基和 -OC1-C3 烷基的取代基取代， 其中 -C1-C3 烷基和 -OC1-C3 烷 基任选被 1-7 个卤素取代 ；
     其中对于其中 Ra 独立地选自 -C1-C6 烷基、 -C2-C6 链烯基、 任选具有 1-3 个双键 的 -C3-C8 环烷基、 -OC1-C6 烷基、 -C( ＝ O)C1-C6 烷基、 -CO2C1-C6 烷基、 -NR3C( ＝ O)OC1-C6 烷 基和 -S(O)xC1-C6 烷基的化合物， Ra 任选被 1-15 个卤素取代， 并且还任选被 1 个选自下列的 3 4 取代基取代 ： (a)-OH， (b)-NR R ， (c) 任选被 1-9 个卤素取代并且还任选被 1-2 个独立地选 自 -OC1-C2 烷基和苯基的取代基取代的 -OC1-C4 烷基， 和 (d) 苯基， 所述苯基任选被 1-3 个独 立地选自卤素、 -CH3、 -CF3、 -OCH3 和 -OCF3 的基团取代 ； 1
     条件是 ： 当B是A， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ O)-， 且 R2 是在 4- 位具有取代基 Ra 的苯基， 其中 Ra 是任选如上所述被取代的 -OC1-C6 烷基时， 则在 R2 上没有其它 Ra 取代基， 其 a 中 R 选自 -OH 或任选如上所述被取代的 -OC1-C6 烷基。
     在化合物的亚组中， n 是 0-2 的整数。在其它亚组中， n 是 1 或 2。 3 4
     在独立的亚组中， R 和 R 分别独立地选自 H 和 -C1-C5 烷基， 其中在所有情况
     下， -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代。在其它独立的亚组中， R3 和 R4 分别独立地选自 H 和 -C1-C3 烷基， 或者选自 H 和 -C1-C2 烷基。
     在式 I 的亚组中， Z 选自 -C( ＝ O)-、 -S(O)2- 和 -C( ＝ N-R9)-， 其中 R9 选自 H、 -CN 和 CH3。Z 的优选值是 -C( ＝ O)-。
     在独立的亚组中， R5 选自 H、 -OH 和 -C1-C5 烷基， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤 5 素取代。在其它亚组中， R 选自 H 和 -C1-C3 烷基， 或者选自 H 和 -C1-C2 烷基。
     在某些亚组中， 每个 R 独立地选自 H 和 C1-C3 烷基。在其它组中， R 选自 H 和 C1-C2 烷基。在其它组中 R 是 H 或 CH3。
     在某些亚组中， R6 选自 H 和 -C1-C3 烷基， 其中 C1-C3 烷基任选被 1-5 个卤素取代。 6 在其它亚组中， R 选自 H 和 C1-C2 烷基。在其它组中， R6 是 H 或 CH3。
     在某些亚组中， R1 选自 H、 -C1-C3 烷基和 -(C(R)2)nA2， 其中 -C1-C3 烷基任选被 1-5 2 1 2 个卤素取代 ； 并且 R 选自 H、 -C1-C3 烷基、 A 和 -(C(R)2)nA ， 其中 -C1-C3 烷基任选被 1-5 个 6 2 卤素取代， 且 R 是 H 或烷基。在这些方案中， B 和 R 当中有一个是 A1 ； 并且 B、 R1 和 R2 当中 有一个是 A2 或 -(C(R)2)nA2 ； 这样式 I 化合物包含一个基团 A1 和一个基团 A2。
     在化合物的亚组中， A3 选自 ： (a) 苯基 ；
     (b)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 其中 3 3 A 与连接有 A 的苯基环的连接点是碳原子 ； 和
     (c) 包含与 5 元芳族杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选 3 3 自 O、 N 和 -S(O)x- 的杂原子， 其中 A 与连接有 A 的苯基环的连接点是碳原子。 2
     在亚组中， A 选自 ：
     (a) 苯基 ；
     (b)5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-4 个独立地选自 N、 S、 O 和 -N(O)- 的杂原子， 并且 还任选包含 1-3 个双键 ；
     (c) 包含与 5 元杂环稠合的苯基环的苯并杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 O、 N 和 S 的杂原子 ； 和
     (d)-C5-C6 环烷基环。
     在很多化合物中， A3 和 A2 分别任选被 1-4 个独立地选自 Ra 的取代基取代。在各 个亚组中， A3 任选被 1-3 个取代基 Ra 取代， 或者被 2-3 个取代基 Ra 取代。在各个亚组中， A2 任选被 1-3 个取代基 Ra 取代， 或者被 1-2 个取代基 Ra 取代。R2 经常被 2 个取代基 Ra 取代， 或者被 2-3 个取代基 Ra 取代。
     在很多化合物中， A3 选自苯基、 噻吩基、 咪唑基、 吡咯基、 吡唑基、 吡啶基、 N- 氧 化 - 吡啶基、 噻唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 苯并噻吩基、 苯并噻吩基 -S- 氧化物和苯并噻 吩基 -S- 二氧化物。
     在很多化合物中， A2 选自苯基、 噻吩基、 咪唑基、 噻唑基、 吡咯基、 吡唑基、 1， 2， 4- 三 唑基、 四唑基、 苯并二氧杂环戊烯基、 吡啶基、 N- 氧化 - 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 环 戊基、 环己基和四氢吡喃基。
     在某些亚组中， Ra 选自 -C1-C4 烷基、 -C2-C4 链烯基、 环丙基、 -OC1-C2 烷基、 -C( ＝ O) 3 4 3 C1-C2 烷基、 -C( ＝ O)H， -CO2C1-C4 烷基、 -OH、 -NR R 、 -NR C( ＝ O)OC1-C4 烷基、 -S(O)xC1-C2 烷
     基、 卤素、 -CN、 -NO2 和 5-6 元杂环， 所述杂环具有 1-2 个独立地选自 N、 S 和 O 的杂原子， 其 a 中所述杂环与连接有 R 的环的连接点是碳原子， 其中所述杂环任选被 1-5 个独立地选自卤 素的取代基取代 ；
     其中对于其中 Ra 选自 -C1-C4 烷基、 -C2-C4 链烯基、 -OC1-C2 烷基、 -C( ＝ O)C1-C2 烷 3 基、 -CO2C1-C4 烷基、 -NR C( ＝ O)OC1-C4 烷基和 -S(O)xC1-C2 烷基的化合物， Ra 的烷基任选被 1-5 个卤素取代， 并且任选被一个选自下列的取代基取代 ： (a)-OH， (b)-NR3R4， (C) 任选被 1-3 个氟原子取代， 并且还任选被一个苯基取代的 -OCH3， 和 (d) 苯基， 所述苯基任选被 1-3 个独立地选自卤素、 -CH3、 -CF3、 -OCH3 和 -OCF3 的基团取代 ； 1
     条件是 ： 当B是A， X 和 Y 是 -CH2-， Z 是 -C( ＝ O)-， 且 R2 是在 4- 位具有取代基 Ra 的苯基， 其中 Ra 是任选如上所述被取代的 -OC1-C2 烷基时， 则在 R2 上没有其它 Ra 取代基， 其 a 中 R 选自 -OH 或任选如上所述被取代的 -OC1-C2 烷基。
     在 优 选 的 组 中， X 选 自 -O-、 -NH- 和 -N(C1-C3 烷 基 )-。X 还 可 以 选 自 -O-、 -NH- 和 -N(CH3)。在高度优选的组中， X 是 O。
     在很多组中， Z 是 -C( ＝ O)-。
     一个优选亚组的化合物具有式 Ie， 包括其可药用盐
     在式 Ie 化合物中， X 选自 -O-、 -NH-、 -N(C1-C5 烷基 )- 和 -(CH2)- ；
     Z 选自 -C( ＝ O)-、 -S(O)2- 和 -C( ＝ N-R9)-， 其中 R9 选自 H、 -CN 和任选被 1-11 个 卤素取代的 C1-C5 烷基。
     每个 R 独立地选自 H 和 -CH3 ；
     B 选自 A1 和 A2， 其中 A1 具有以下结构 ：
     R1 选自 H、 -C1-C5 烷基和 -(C(R)2)nA2， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代 ； 2 1 R 选自 H、 -C1-C5 烷基、 A 和 -(C(R)2)nA2， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代； 其中 B 和 R2 当中有一个是 A1 ； 并且 B、 R1 和 R2 当中有一个是 A2 或 -(C(R)2)nA2 ； 这 1 2 样式 I 化合物包含一个基团 A 和一个基团 A ；
     A2 选自苯基、 环己基和吡啶基， 其中 A2 任选被 1-2 个独立地选自卤素、 -C1-C4 烷基
     和 -CN 的取代基取代， 其中 -C1-C4 烷基任选被 1-3 个卤素取代 ； a
     每个 R 独立地选自 -C1-C3 烷基和卤素， 其中 -C1-C3 烷基任选被 1-3 个卤素取代 ； b
     每个 R 独立地选自 Cl、 F、 -C1-C4 烷基和 -OC1-C4 烷基， 其中 -C1-C4 烷基和 -OC1-C4 烷基任选被 1-5 个 F 取代 ；
     n是0或1；
     p 是 0-2 的整数 ； 且
     q 是 0-3 的整数。
     具有式 Ie 的化合物的组包括式 If、 Ig 和 Ih 化合物及其可药用盐 ：
     在式 If、 Ig 和 Ih 化合物中， R1 和 R2 分别独立地选自 H 和 -C1-C5 烷基， 其中 -C1-C5 烷基任选被 1-11 个卤素取代。其它基团如上所定义。
     在上述化合物的亚组中， A2 可以选自苯基、 环己基和吡啶基， 其中 A2 任选被 1-2 个 独立地选自卤素、 -CH3、 -CF3 和 -CN 的取代基取代。
     在上述化合物的亚组中， 每个 Ra 独立地选自 -CF3 和 Cl。 在上述化合物的亚组中， 每个 Rb 独立地选自 -C1-C3 烷基、 -OCH3 和 F。 1 2 在上述化合物的亚组中， R 和 R 分别独立地选自 H 和 -C1-C2 烷基。 在上述化合物的亚组中， X 选自 -O-、 NH-、 -N(CH3)- 和 -CH2-。 在上述化合物的亚组中， Z 选自 -C( ＝ O)-、 -S(O)2- 和 -C( ＝ N-CN)-。 在上述化合物的亚组中， p 是 1。 在上述化合物的亚组中， q 是 2 或 3。 上面定义的化合物的亚组包括具有式 Ii 的化合物及其可药用盐 ：
     在式 Ii 中， R7 选自 Cl 和 -CF3 ； Rc 选自卤素、 -CH3、 -CF3 和 -CN ； 并且 t 是 0-2 的整数。其它基团如上所定义。 上面定义的化合物的亚组包括具有式 Ij 的化合物及其可药用盐 ：在式 Ij 中， R7 选自 Cl 和 -CF3 ；
     Rc 选自卤素、 -CH3、 -CF3 和 -CN ； 并且
     t 是 0-2 的整数。其它基团如上所定义。
     定义
     “Ac” 为乙酰基， 即 CH3C( ＝ O)-。
     除非另有定义， “烷基” 是指可为直链或支链或其组合的饱和碳链。具有前缀 “烷” 的其它基团如烷氧基和烷酰基， 也可为直链或支链或其组合的碳链， 除非碳链另有定义。 烷
     基的例子包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基和叔丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬 基等。
     “亚烷基” 是指具有双官能度而非单官能度的烷基。例如， 甲基为烷基， 而亚甲基 (-CH2-) 为相应的亚烷基。
     “烯基” 是指包含至少一个碳 - 碳双键的碳链， 并且其可为直链或支链或其组合。 烯基的例子包括乙烯基、 烯丙基、 异丙烯基、 戊烯基、 己烯基、 庚烯基、 1- 丙烯基、 2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基等。
     “炔基” 是指包含至少一个碳 - 碳三键的碳链， 并且其可为直链或支链或其组合。 炔基的例子包括乙炔基、 炔丙基、 3- 甲基 -1- 戊炔基、 2- 庚炔基等。
     除非另有说明， “环烷基” 是指具有 3 到 8 个碳原子的饱和碳环。该术语还包括稠 合于芳基的环烷基环。环烷基的例子包括环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。 “环烯基” 是 指具有一个或多个双键的非芳香碳环。
     在用于描述结构中的取代基或基团时， “芳基” (和 “亚芳基” ) 是指单环或双环的 化合物， 其中所述环为芳香环并且只包含成环碳原子。术语 “芳基” 还可指稠合于环烷基或 杂环的芳基。优选的 “芳基” 为苯基和萘基。一般， 苯基为最优选的芳基。 “EDC” 是 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺。
     除非另有说明， “杂环基” 、 “杂环” 和 “杂环的” 是指在环中包含 1-4 个独立地选自 N、 S 和 O 的杂原子的完全饱和或部分饱和的或芳香的 5-6 元环。
     “苯并杂环” 表示稠合于具有 1-2 个各自为 O、 N 或 S 的杂原子的 5-6 元杂环的苯基 环， 其中杂环可为饱和的或不饱和的。其实例包括吲哚、 苯并呋喃、 2， 3- 二氢苯并呋喃和喹 啉。
     “DIPEA” 是二异丙基乙胺。
     “卤素” 包括氟、 氯、 溴和碘。
     “HOBT” 是 1- 羟基苯并三唑。
     “IPAC” 是乙酸异丙酯。
     “Me” 表示甲基。
     “Weinreb 胺” 是 N， O- 二甲基羟基胺。
     药物组合物中出现的术语 “组合物” 意在包括含活性成分、 构成载体的惰性成分的 产物， 以及从任何两种或多种成分的组合、 络合或缔合直接或间接得到的任何产物， 或从一 种或多种成分的离解直接或间接得到的任何产物， 或从一种或多种成分的其它反应类型或 其它相互作用类型直接或间接得到的任何产物。因此， 本发明的药物组合物包含通过将本 发明的化合物和可药用载体混合制得的任何组合物。
     取代基 “四唑” 是指 2H- 四唑 -5- 基取代基及其互变异构体。
     光学异构体 - 非对映体 - 几何异构体 - 互变异构体
     式 I 化合物可包含一个或多个不对称中心， 因此可作为外消旋物、 外消旋混合物、 单独的对映体、 非对映体的混合物和单独的非对映体存在。当显示具有立体化学构型的结 构时， 也单独和集合地包括其它立体化学结构， 例如对映体、 非对映体 ( 当存在非对映体 )， 以及对映体和 / 或非对映体的混合物， 包括外消旋混合物。
     本文中所述的一些化合物可以包含烯属双键， 除非另外说明， 其意在包括 E 和 Z 两
     种几何异构体。
     本文中所述的一些化合物可以作为互变异构体存在。例子是酮及其烯醇形式， 称 为酮 - 烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都被包括在式 I 化合物内。
     具有一个或多个不对称中心的式 I 的化合物可通过本领域公知的方法分离为非 对映异构体、 对映体等。
     或者， 具有手性中心的对映体和其它化合物可通过立体有择合成使用具有已知构 型的光学纯起始原料和 / 或试剂进行合成。
     本文中的一些联苯和联芳化合物在 NMR 光谱中观察到为阻转异构体 ( 旋转异构 体 ) 的混合物。单独的阻转异构体及其混合物都被包括在本发明的化合物的范围内。
     盐
     术语 “可药用盐” 是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐， 包括从无机碱或有机碱 和无机酸或有机酸制备的盐。得自无机碱的盐包括铝、 铵、 钙、 铜、 铁 (III)、 铁 (II)、 锂、 镁、 锰 (II)、 钾、 钠、 锌的盐等。 特别优选铵、 钙、 镁、 钾和钠的盐。 固体形式的盐可以多于一种的 晶体结构存在， 并且也可为水合物的形式。得自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、 仲胺、 叔胺、 取代胺 ( 包括天然存在的取代胺 )、 环胺和碱离子交换树脂， 如精氨酸、 甜菜碱、 咖啡 因、 胆碱、 N， N’ - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙氨基乙醇、 2- 二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二 胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 葡糖胺、 氨基葡糖、 组氨酸、 哈胺、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡糖 胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 聚胺树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺和氨基丁 三醇等的盐等。
     当本发明的化合物为碱性时， 其盐可从可药用的无毒的酸如无机酸和有机酸制 备。这种酸包括乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 双羟萘酸、 泛 酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、 氢溴酸、 盐酸、 马来酸、 磷 酸、 硫酸和酒石酸。
     应该理解， 如本文中使用的， 式 I 的化合物还意在包括可药用盐。代谢物 - 前药
     具有治疗活性的代谢物， 其中代谢物本身落入本发明的范围内， 也是本发明的化 合物。在对患者给药时或对患者给药之后转化为本发明化合物的化合物， 即前药也是本发 明的化合物。
     用途
     本发明的化合物为 CETP 的强力抑制剂。因此它们可用于治疗由 CETP 抑制剂治疗 的疾病和病症。
     本发明的一个方面提供通过对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合 物治疗可通过 CETP 的抑制治疗或预防的疾病或病症或者降低发展为可通过 CETP 的抑制治 疗或预防的疾病或病症的危险的方法。患者为人或哺乳动物， 最经常为人。 “治疗有效量” 是在治疗特定疾病时有效获得所需临床结果的化合物的量。
     可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症和可通过使用本发明化合物进行治疗 而降低发展为疾病的危险的疾病包括 ： 动脉粥样硬化、 周围血管疾病、 异常脂血症、 高β脂 蛋白血症、 高 α 脂蛋白血症、 高胆固醇血症、 高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 心血 管疾病、 绞痛、 局部缺血、 心肌缺血、 中风、 心肌梗死、 再灌注损伤、 血管成形术后再狭窄、 高血压、 糖尿病性血管并发症、 肥胖症、 内毒素血症和代谢。
     预计本发明的化合物在升高 HDL-C 和 / 或增加 HDL-C 与 LDL-C 的比例方面特别有 效。HDL-C 和 LDL-C 的这些变化对于治疗动脉粥样硬化、 减少或反转动脉粥样硬化发展、 降 低发展为动脉粥样硬化的危险或预防动脉粥样硬化可是有利的。
     给药和剂量范围
     可采用任何适当的给药途径， 用于对哺乳动物 ( 特别是人 ) 提供有效剂量的本发 明的化合物。例如， 可采用口服给药、 直肠给药、 局部给药、 非肠道给药、 经眼给药、 经肺给 药、 经鼻给药等。 剂型包括片剂、 锭剂、 分散体、 悬浮液、 溶液、 胶囊、 霜剂、 膏剂、 气雾剂等。 优 选地， 式 I 化合物经口服给药。
     采用的活性成分的有效剂量可根据使用的特定化合物、 给药方式、 治疗的状况和 治疗状况的严重程度而定。这种剂量可由本领域技术人员容易地确定。
     当治疗式 I 化合物适用的疾病时， 通常在将本发明的化合物以每千克动物或人约 0.01 毫克到约 100 毫克的日剂量给药时得到令人满意的结果， 优选作为单次日剂量或以每 天分为约二到六次的剂量给药， 或采用控释剂型。在 70kg 成人的情况中， 总的日剂量通常 为约 0.5 毫克到约 500 毫克。对于特别有效的化合物， 成年人的剂量可低至 0.1mg。剂量给 药方案可在该范围之内、 甚至在该范围之外进行调整， 以提供最佳的治疗反应。
     口服给药通常使用片剂进行。片剂中剂量的例子为 0.5mg、 1mg、 2mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg、 250mg 和 500mg。其它口服剂型也可具有相同的剂量 ( 如胶囊 )。
     药物组合物
     本发明的另一个方面提供包括式 I 的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明 的药物组合物包括作为活性成分的式 I 的化合物或可药用盐， 以及可药用载体和任选的其 它治疗成分。术语 “可药用盐” 是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐， 包括从无机碱或无 机酸和有机碱或有机酸制备的盐。 如果给药前药， 则药物组合物也可包括前药， 或包括其可 药用盐。药物组合物也可基本上由式 I 的化合物和可药用载体组成。
     组合物包括适合于口服给药、 直肠给药、 局部给药、 非肠道给药 ( 包括皮下、 肌肉 内和静脉内 )、 经眼给药 ( 眼用 )、 经肺给药 ( 经鼻或口颊吸入 ) 或经鼻给药的组合物， 但是 在任何给定情况中最适当的途径将根据治疗状况的性质和严重程度和活性成分的性质而 定。它们可方便地以单位剂型形式存在并且通过药学领域公知的任何方法制备。
     在实际应用中， 可将作为活性成分的式 I 化合物根据常规药学配制技术与药用载 体均质混合而进行组合。载体可为多种形式， 根据给药所需的制剂形式而定， 如， 口服或非 肠道 ( 包括静脉内 )。 在制备口服剂型的组合物时， 可采用任何常用的药学介质， 例如， 在口 服液体制剂如悬浮液、 酏剂和溶液的情况中使用水、 二醇、 油类、 醇、 调味剂、 防腐剂、 着色剂 等； 或在口服固体制剂如粉末、 硬胶囊和软胶囊及片剂的情况中使用载体如淀粉、 糖、 微晶 纤维素、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等， 固体口服制剂比液体制剂更优选。
     因为片剂和胶囊易于给药， 片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式， 在这种 情况中， 显然使用固体药物载体。如果期望， 片剂可通过标准的含水或非水技术进行包衣。 这种组合物和制剂应包含至少 0.1％的活性化合物。 当然， 这些组合物中的活性化合物的百 分比可以变化并且可以方便地占剂量单位重量的约 2％到约 60％。这种治疗有用的组合物 中活性化合物的量为获得有效剂量的量。 活性化合物也可作为例如液体滴剂或喷雾剂经鼻给药。 片剂、 丸剂、 胶囊等还可以包含粘合剂， 如黄蓍胶、 阿拉伯胶、 玉米淀粉或明胶 ； 赋 形剂例如磷酸二钙 ； 崩解剂例如玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 海藻酸 ； 润滑剂例如硬脂酸镁 ； 和 甜味剂例如蔗糖、 乳糖或糖精。 当剂量单位形式为胶囊时， 其除上述类型材料之外还可以包 含液体载体， 如脂肪油。
     可存在多种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的物理外形。例如， 片剂可用 虫胶、 糖或其两者进行包衣。 糖浆剂或酏剂除活性成分之外还可以包含作为甜味剂的蔗糖、 作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、 染料和调味剂如樱桃调味剂或橙调 味剂。
     式 I 化合物也可经非肠道给药。可以与表面活性剂如羟丙基纤维素适当地混合在 水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在油类中的甘油、 液体聚乙二醇及其混合 物中制备分散液。在普通的储存和使用条件下， 这些制剂包含防腐剂， 以防止微生物的生 长。
     适于注射应用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液和分 散液的临时配制的无菌粉末。 在所有情况中， 剂型必须是无菌的， 并且必须具有达到可容易 注射程度的流动性。 其必须在生产和储存条件下是稳定的并且必须进行防腐以防微生物如 细菌和真菌的污染。载体可为溶剂或分散介质， 其包含例如水、 乙醇、 多元醇 ( 如甘油、 丙二 醇和液体聚乙二醇 )、 其适当的混合物， 以及植物油。
     联合治疗
     本发明的化合物 ( 如式 I 和 Ia-Ij) 可与也可用于治疗或改善式 I 化合物适用的 疾病或病症的其它药物组合使用。这些其它药物可通过其通常使用的途径和量与结构式 I 的化合物同时或顺序地给药。当式 I 的化合物与一种或多种其它药物同时使用时， 优选单 位剂型形式的药物组合物， 其包含所述的其它药物和结构式 I 的化合物。然而， 联合治疗还 包括将式 I 的化合物和一种或多种其它药物按照不同的时间表给药的治疗。
     当使用口服制剂时， 可将药物组合为单一的组合片剂或其它口服剂型形式， 或者 将药物作为单独的片剂或其它口服剂型包装在一起。还考虑了在与一种或多种其它活性 成分组合使用时， 本发明的化合物和其它活性成分可比单独使用每一种时以更低的剂量使 用。因此， 本发明的药物组合物包括这样的组合物， 即， 其除了结构式 I 的化合物之外还包 含一种或多种其它活性成分。
     可以以与本发明的化合物 ( 如式 I) 组合的形式给药、 和分别地给药或以上述药 物组合物的形式给药的其它活性成分的例子包括但不限于 ： 改善患者脂质分布的其它化合 物， 例如 (i)HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 其通常为他汀类药物， 包括洛伐他汀、 辛伐他汀、 瑞舒 伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托伐他汀、 立伐他汀、 伊伐他汀、 匹伐他汀和其它他汀类药 物 )， (ii) 胆汁酸螯合剂 ( 考来烯胺、 考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、 )， (iii) 尼克酸和相关化合物， 例如烟醇、 烟酰胺和烟酸或 其盐， (iv)PPARα 激动剂， 例如吉非贝齐和非诺贝酸衍生物 ( 贝特类 )， 包括氯贝丁酯、 非 诺贝特、 苯扎贝特、 环丙贝特和依托贝特， (v) 胆固醇吸收抑制剂， 例如 stanol 酯、 β- 谷甾 醇、 甾醇糖苷例如替奎胺 ； 和氮杂环丁烷酮类例如依泽替米贝， (vi) 酰基 CoA ： 胆固醇酰基 转移酶 (ACAT) 抑制剂如阿伐麦布和亚油甲苄胺， 并包括选择性 ACAT-I 和 ACAT-2 抑制剂和
     双重抑制剂 ； (vii) 酚类抗氧化剂， 例如普罗布考， (viii) 微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP)/ ApoB 分泌抑制剂， (ix) 抗氧化剂维生素， 例如维生素 C 和 E 以及 β- 胡萝卜素， (x) 拟甲状 腺药物， (xi)LDL( 低密度脂蛋白 ) 受体诱导剂， (xii) 血小板聚集抑制剂， 例如糖蛋白 IIb/ IIIa 血纤蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林， (xiii) 维生素 B12( 还称为氰钴胺 )， (xiv) 叶酸 或其可药用盐或酯， 例如钠盐和甲基葡糖胺盐， (xv)FXR 和 LXR 配体， 包括抑制剂和激动剂， (xvi) 提高 ABCA1 基因表达的活性剂， 和 (xvii) 回肠胆汁酸载体。
     可与本发明化合物一起使用用于改善患者的脂质分布 ( 即升高 HDL-C 和降低 LDL-C) 的治疗化合物的优选类别包括他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂中的一种或两种。 特 别优选本发明化合物与辛伐他汀、 依泽替米贝或与辛伐他汀和依泽替米贝二者的组合。还 优选的是， 本发明化合物与非辛伐他汀的他汀类药物， 例如洛伐他汀、 瑞舒伐他汀、 普伐他 汀、 氟伐他汀、 阿托伐他汀、 立伐他汀、 伊伐他汀和 ZD-4522 的组合。
     最后， 本发明化合物可与用于治疗其它疾病如糖尿病、 高血压和肥胖症的化合物 以及其它抗动脉粥样硬化的化合物一起使用。 这样的组合可用于治疗一种或多种疾病例如 糖尿病、 肥胖、 动脉粥样硬化和异常脂血症， 或者与代谢综合征有关的一种以上的疾病。这 样的组合可以在治疗这些疾病中表现出协同作用， 能够给予降低剂量的活性组分， 例如剂 量可以是对于单独使用时是治疗剂量以下的剂量。
     可用于与本发明化合物联合给药的其它活性成分的实例包括但不限于主要抗糖 尿病化合物， 包括 ：
     (a)PPARγ 激动剂和部分激动剂， 包括格列酮类和非格列酮类 ( 如吡格列酮、 恩格 列酮、 MCC-555、 罗格列酮、 balaglitazone、 netoglitazone、 T-131、 LY-300512 和 LY-818) ；
     (b) 双胍类如二甲双胍和苯乙双胍 ；
     (c) 蛋白质酪氨酸磷酸酶 -1B(PTP-1B) 抑制剂 ；
     (d) 二 肽 基 肽 酶 IV(DP-IV) 抑 制 剂，包 括 vildagliptin、 sitagliptin 和 saxagliptin ；
     (e) 胰岛素或胰岛素模拟物， 例如赖脯胰岛素、 甘精胰岛素、 胰岛素锌混悬液和吸 入胰岛素制剂 ；
     (f) 磺酰脲类， 例如甲苯磺丁脲、 格列吡嗪、 格列美脲、 醋磺己脲、 chlorpropamide、 格列本脲或相关物质 ；
     (g)α- 葡糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖 ； adiposine ； 卡格列波糖 ； 乙格列酯 ； 米 格列醇 ； 伏格列波糖 ； 普拉米星 -Q ； 和 salbostatin) ；
     (h)PPARα/γ 双重激动剂， 例如 muraglitazar、 tesaglitazar、 farglitazar 和 naveglitazar ；
     (i)PPARδ 激动剂， 例如 GW501516 和在 WO97/28149 中公开的那些 ；
     (j) 胰高血糖素受体拮抗剂 ；
     (k)GLP-1 ； GLP-1 衍生物 ； GLP-1 类似物， 例如 exendins 如 exenatide(Byetta) ； 和 非肽基 GLP-1 受体激动剂 ；
     (l)GIP-1 ； 和
     (m) 非 磺 酰 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂， 例如氯茴苯酸类 ( 例如那格列奈和 rapeglinide)。可以与本发明联合使用的其它活性组分还包括抗肥胖化合物， 包括 5-HT( 血清 素 ) 抑制剂， 神经肽 Y5(NPY5) 抑制剂， 黑素皮质激素 4 受体 (Mc4r) 激动剂、 大麻素受体 1(CB-I) 拮抗剂 / 反转激动剂， 和 β3 肾上腺素能受体激动剂。 后面在该节中更详细地描述 它们。
     这些其它活性组分还包括用于治疗炎性病症的活性组分， 例如阿司匹林、 非甾类 抗炎药物、 糖皮质激素、 水杨酰偶氮磺胺吡啶和选择性环加氧酶 -2(COX-2) 抑制剂， 包括艾 托考昔、 塞来考昔、 罗非考昔和 Bextra。
     抗高血压化合物也可以与本发明化合物一起有利地用于联合治疗。 可与本发明化 合物联合使用的抗高血压化合物的实例包括 (1) 血管紧张素 II 激动剂， 例如氯沙坦 ； (2) 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACE 抑制剂 )， 例如依那普利和卡托普利 ； (3) 钙通道阻断剂例如 硝苯地平和地尔硫
     和 (4) 内皮素拮抗剂。可与本发明化合物联合给药的抗肥胖化合物包括 ： (1) 生长激素促分泌剂和 生 长 激 素 促 分 泌 剂 受 体 激 动 剂 / 拮 抗 剂， 例 如 NN703、 hexarelin 和 MK-0677 ； (2) 蛋 白酪氨酸磷酸酶 -1B(PTP-IB) 抑制剂 ； (3) 大麻素受体配体， 例如大麻素 CB1 受体拮抗 剂 或 反 转 激 动 剂， 例 如 利 莫 那 班 (Sanofi Synthelabo)、 AMT-251 和 SR-14778 以 及 SR 141716A(Sanofi Synthelabo)、 SLV-319(Solvay)、 BAY 65-2520(Bayer) ； (4) 抗 肥 胖 血 清素能 剂 (serotonergic agent)， 例 如芬氟 拉明、 右芬氟拉明、 芬特 明和西布 曲明 ； (5)β3- 肾 上 腺 受 体 激 动 剂， 例 如 AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、 CL-316， 243、 SB 418790、 BRL-37344、 1-796568、 BMS-196085、 BRL-35135A、 CGP12177A、 BTA-243、曲 卡 君、 Zeneca D7114 和 SR 59119A ； (6) 胰 腺 脂 酶 抑 制 剂， 例 如 orlistat Triton WR1339、 RHC80267、 lipstatin、 tetrahydrolipstatin、 teasaponin 和 二 乙 基 伞 形基磷酸酯 (diethylumbelliferyl phosphate) ； (7) 神经肽 Y1 拮抗剂， 例如 BIBP3226、 J-115814、 BIBO 3304、 LY-357897、 CP-671906 和 GI-264879A ； (8) 神 经 肽 Y5 拮 抗 剂， 例 如 GW-569180A、 GW-594884A、 GW-587081X、 GW-548118X、 FR226928、 FR 240662、 FR252384、 1229U91、 GI-264879A、 CGP71683A、 LY-377897、 PD-160170、 SR-120562A、 SR-120819A 和 JCF-104 ； (9) 黑素浓集激素 (MCH) 受体拮抗剂 ； 10) 黑素浓集激素 1 受体 (MCH1R) 拮抗 剂， 例 如 T-226296(Takeda) ； (11) 黑 素 浓 集 激 素 2 受 体 (MCH2R) 激 动 剂 / 拮 抗 剂 ； (12) orexin-1 受体拮抗剂， 例如 SB-334867-A ； (13) 黑素皮质激素激动剂， 例如 Melanotan II ； (14) 其它 Mc4r( 黑素皮质激素 4 受体 ) 激动剂， 例如 CHIR86036(Chiron)、 ME-10142 和 ME-10145(Melacure)、 CHIR86036(Chiron) ； PT-141 和 PT-14(Palatin) ； (15)5HT-2 激 动 剂； (16)5HT2C( 血清素受体 2C) 激动剂， 例如 BVT933、 DPCA37215、 WAY161503 和 R-1065 ； (17)galanin 拮抗剂 ； (18)CCK 激动剂 ； (19)CCK-A( 缩胆囊肽 -A) 激动剂， 例如 AR-R 15849、 GI181771、 JMV-180、 A-71378、 A-71623 和 SR146131 ； (20)GLP-I 激 动 剂 ； (21) 促 肾 上 腺 皮质激素释放激素激动剂 ； (22) 组胺受体 -3(H3) 调节剂 ； (23) 组胺受体 -3(H3) 拮抗剂 / 反转激动剂， 例如 hioperamide、 N-(4- 戊基 ) 氨基甲酸 3-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 丙基酯、 clobenpropit、 iodophenpropit、 imoproxifan 和 GT2394(Gliatech) ； (24)β- 羟 基 类 固 醇脱氢酶 -1 抑制剂 (11β-HSD-1 抑制剂 )， 例如 BVT 3498 和 BVT 2733， (25)PDE( 磷酸二 酯酶 ) 抑制剂， 例如茶碱、 己酮可可碱、 扎普司特、 西地那非、 氨力农、 米力农、 西洛酰胺、 咯 利普兰和 cilomilast ； (26) 磷酸二酯酶 -3B(PDE3B) 抑制剂 ； (27)NE( 去甲肾上腺素 ) 转运抑制剂， 例如 GW 320659、 despiramine、 他舒普仑和诺米芬辛 ； (28)ghrelin 受体拮抗 剂； (29) 瘦素， 包括重组人瘦素 (PEG-OB， Hoffman La Roche) 和重组甲硫氨酰基人瘦素 (Amgen ； (30) 瘦素衍生物 ； (31)BRS3( 铃蟾肽受体亚型 3) 激动剂， 例如 [D-Phe6， β-Ala11， Phe13， Nle14]Bn(6-14) 和 [D-Phe6， Phe13]Bn(6-13) 丙基酰胺 ； (32)CNTF( 纤毛神经营养因 子 )， 例如 GI-181771(Glaxo-SmithKline)、 SR146131(Sanofi Synthelabo)、 butabindide、 PD170,292 和 PD 149164(Pfizer) ； (33)CNTF 衍 生 物， 例 如 axokine(Regeneron) ； (34) 单 胺再摄取抑制剂， 例如西布曲明 ； (35)UCP-I( 未偶联蛋白 -1、 2 或 3) 激活剂， 例如植烷酸、 4-[(E)-2-(5， 6， 7， 8- 四氢 -5， 5， 8， 8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸 (TTNPB) 和 视黄酸 ； (36) 甲状腺激素 β 激动剂， 例如 KB-2611(KaroBioBMS) ； (37)FAS( 脂肪酸合成 酶 ) 抑制剂， 例如 Cerulenin 和 C75 ； (38)DGATl( 二酰基甘油酰基转移酶 1) 抑制剂 ； (39) DGAT2( 二酰基甘油酰基转移酶 2) 抑制剂 ； (40)ACC2( 乙酰基 -CoA 羧酶 -2) 抑制剂 ； (41) 糖皮质激素拮抗剂 ； (42) 酰基雌激素， 例如油酰基雌酮 ； (43) 二羧酸转运蛋白抑制剂 ； (44) 肽 YY、 PYY 3-36、 肽 YY 类似物、 衍生物和片段， 例如 BIM-43073D、 BIM-43004C， (45) 神经肽 Y2(NPY2) 受体激动剂例如 NPY3-36、 N- 乙酰基 [Leu(28， 31)]NPY 24-36、 TASP-V 和 环 -(28/32)-Ac-[Lys28-Gru32]-(25-36)-pNPY ； (46) 神 经 肽 Y4(NPY4) 激 动 剂 例 如 胰 肽 (PP) ； (47) 神经肽 Y1(NPY1) 拮抗剂例如 BIBP3226、 J-115814、 BIBO 3304、 LY-357897、 CP-671906 和 GI-264879A ； (48) 阿片样物质拮抗剂， 例如纳美芬 3- 甲氧基纳 曲酮、 纳洛酮和纳曲酮 ； (49) 葡萄糖转运抑制剂 ； (50) 磷酸酯转运抑制剂 ； (51)5-HT( 血清 素 ) 抑制剂 ； (52)β- 阻断剂 ； (53) 神经激肽 -1 受体拮抗剂 (NK-I 拮抗剂 ) ； (54) 氯苄雷 司； (55) 氯福雷司 ； (56) 氯氨雷司 ； (57) 氯特胺 ； (58)cyclexedrine ； (59) 右苯丙胺 ； (60) diphemethoxidine， (61)N- 乙基苯丙胺 ； (62) 芬布酯 ； (63) 非尼雷司 ； (64) 非普雷司 ； (65) 氟多雷司 ； (66) 氟氨雷司 ； (67) 糠基甲基苯丙胺 ； (68) 左苯丙胺 ； (69) 左法哌酯 ； (70) 美 芬雷司 ； (71) 甲胺苯丙酮 ； (72) 去氧麻黄碱 ； (73) 去甲伪麻黄碱 ； (74) 喷托雷司 ； (75) 苯 双甲吗啉 ； (76) 芬美曲嗪 ； (77) 匹西雷司 ； (78)phytopharm 57 ； (79) 唑尼沙胺 ； (80) 阿米 雷司 ； (81) 安非氯醛 ； (82) 苯丙胺 ； (83) 苄非他明 ； 和 (84) 对氯苯丁胺。 使用本发明化合物的上述组合治疗也可用于治疗代谢综合征。根据一个广泛使 用的定义， 患有代谢综合征的患者的特征在于具有选自以下五种症状的至少三种症状 ： (1) 腹部肥胖 ； (2) 高甘油三酯血症 ； (3) 低的高密度脂蛋白胆固醇 (HDL) ； (4) 高血压 ； 和 (5) 禁食葡萄糖升高， 如果患者还患有糖尿病， 则其可落在 2 型糖尿病的特征范围内。这些症 状中的每一种都在最近发布的 Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection， Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III， 或 ATP III)， National Institutes 2001， NIH Publication No.01-3670 中有临床上的定义。患有代谢综合征的患 of Health， 者具有增加的发展为上述大血管和微血管并发症， 包括动脉粥样硬化和冠心病的危险。上 述组合可同时改善代谢综合征的一种以上的症状 ( 例如两种症状、 三种症状、 四种症状或 所有五种症状 )。
     CETP 试验
     采用作为胆固醇酯脂质供体， 根据由 Epps 等人描述的方法改进法进行用于测定 IC50 值以鉴别 CETP 抑制剂化合物的体外连续试验。参见 Epps 等人， (1995)Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein)， Chem.Phys.Lipids.77， 51-63。
     用于试验的颗粒从以下来源产生 ： 包 含 DOPC( 二 油 酰 基 磷 脂 酰 基 胆 碱 )、 (Molecular Probes C-3927)、 三油精 ( 甘油三酯 ) 和 apoHDL 的合成供 体 HDL 颗粒基本上通过 Epps 等人所述的探针超声处理产生， 但是添加非散射淬灭分子， 即 dabcyl dicetylamide， 以减少背景荧光。Dabcyl dicetylamide 通过在二异丙胺催化剂的 存在下将 dabcyl n- 琥珀酰亚胺与二 ( 十六烷基 ) 胺在 DMF 中在 95℃加热过夜制备。将得 自人血液的天然的脂蛋白用作受体颗粒。通过超速离心收集密度小于 1.063g/ml 的颗粒。 这些颗粒包括 VLDL、 IDL 和 LDL。颗粒浓度以根据 BCA 试验 (Pierce， USA) 测定的蛋白质浓 度表示。在使用之前将颗粒在 4℃储存。
     试验在 Dynex Microfluor 2U 型底黑色 96 孔板 (Cat#-7205) 中进行。制备包含 CETP、 1×CETP 缓冲液 (50mM Tris， pH 7.4、 100mM NaCl、 1mM EDTA) 和受体颗粒最终浓度的 一半的试验混合物， 并向板的各个孔中加入 100μL 的试验混合物。加入 3μL 的含试验化 合物的 DMSO。将板在板振荡器上混合， 然后在 25℃培养 1 小时。制备包含供体颗粒、 其余 受体颗粒和 1×CETP 缓冲液的第二试验混合物。向反应孔中加入 47μL 的第二试验混合物 以开始试验。试验在 150μL 的最终容积中在 25℃下进行。材料的最终浓度为 ： 5ng/μL 的 供体颗粒、 30ng/μL 的受体颗粒 ( 各自通过蛋白质含量表示 )、 1X CETP 缓冲液、 0.8nM 重组 人 CETP( 在 CHO 细胞中表达并进行部分纯化 ) 和在试验化合物时最多为 2％的 DMSO。试验 在荧光读板器 (Molecular Devices Spectramax GeminiXS) 中进行， 该仪器设定为在 25℃ 为 45 分钟的动力学运行， 在 Ex ＝ 480nm、 Em ＝ 511nm 下每 45 秒读取样品， 使用 495nm 的截 止滤光片， 介质的光电倍增管设置， 校准打开， 和每孔 6 次读数。 数据通过获得初始速率进行评价， 对于曲线的伪线性部分 ( 通常是 0-500 或 1000 秒 )， 以相对荧光单位 / 秒表示。将具有抑制剂与未受抑制 ( 只有 DMSO) 的阳性对照样品的 速率进行比较得到抑制百分比。将拟合到 Sigmoidal 4 参数方程的抑制百分比对抑制剂浓 度的对数的图用于计算 IC50。
     实施例 提供以下实施例以更完全地理解和通晓本发明。 原料是用已知方法制得的或者是 如下所示制得的。
     实施例不应看作是以任何方式限制本发明。本发明的范围由权利要求限定。本发 明化合物具有小于或等于 50μM 的通过上述试验测量的 IC50 值。
     反应方案 1
     本发明中使用的中间体 1-2、 1-3、 1-4、 1-5 和 1-6 可购买到或如反应方案 1 所示制 a 备。将其中 R 和 p 如权利要求书中所定义， 且其中卤素优选为碘或溴的适当取代的 2- 卤 代苯胺 1-1 在高温下在 DMF 中用 CuCN 处理， 得到相应的 2- 氰基苯胺。或者， 可以通过在钯 (II) 盐的存在下或在某些铜或镍络合物的存在下用 KCN 和 CuI 处理 1-1 来制备腈化合物 ( 参见 ： Smith， M.B. 和 March， J. “March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 第 5 版， John Wiley 和 Sons， New York， pp.867(2001) 及其中引用的参考文献 )。碘化物 1-3 通过在二碘 甲烷存在下用亚硝酸异戊酯、 亚硝酸正戊酯或亚硝酸叔丁酯等处理 1-2 来制备 ( 参见例如 ： Smith 等人， J.Org.Chem.55， 2543， (1990) 和其中引用的参考文献 )， 反应不采用溶剂或者 在溶剂例如 THF 或乙腈中进行。或者， 碘化物可以通过首先使用亚硝酸异戊酯、 亚硝酸正戊 酯、 亚硝酸叔丁酯、 亚硝酸钠或亚硝酸等形成重氮盐， 随后在碘或碘化物盐如碘化铜、 碘化 钠、 碘化钾、 碘化四丁铵等存在下加热来制备。在二氯甲烷中用 DIBAL 将 1-3 还原， 获得醛 1-4。在甲醇或乙醇中使用硼氢化钠等将醛 1-4 还原， 获得醇 1-5。在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷等中， 使用四溴化碳和三苯基膦处理 1-5， 生成苄基溴 1-6( 参见 ： Smith， M.B. 和 th March， J.“March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.518-519(2001) 及其中引用的参考文献 )。
     反应方案 2其中 Ra、 p 和 A3 如权利要求书中所定义的本发明中间体 2-2 和 2-3 可如反应方 案 2 所示制得。2- 氰基碘苯 2-1 可购买或者按照反应方案 1 所示方法制得。化合物 2-2 是通过 Suzuki 或 Stille 反应或其变型， 采用碘化物 2-1 与适当取代的芳基或杂芳基硼 酸、 硼酸酯或三烷基锡化合物的钯催化的交联反应而制得的， 该反应如 Miyaua 等人， Chem.
     Rev.95， 2457(1995) 和其中所引用的文献所述， 并且如 Smith， M.B. 和 March， J. “March′ s th Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.868-869(2001) 及其中引用的参考文献中所述。在乙醚中使用氢化锂铝将腈 2-2 还原， 获得了 2- 氨基甲基 苯胺 2-3。或者， 可在甲醇、 乙醇等中， 在氢气氛下， 使用披钯碳或阮内镍将腈还原。将腈还 原成氨基甲基的其它方法可参见 Smith， M.B. 和 March， J.“March′ s Advanced Organic th Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.1204(2001) 及其中引用的参考文 献。
     反应方案 3
     其中 R、 Ra、 p、 A2、 A3 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 3-4 可根据反应方 案 3 所示制得。苄基胺 3-1 可购买或者按照反应方案 2 所示方法制得。将 3-1 与在 2- 位 携带离去基团的适当取代的乙酸烷基酯反应， 获得仲胺 3-2。乙酸烷基酯可购买或者使用 已知方法制得。 优选的离去基团可以是溴化物或碘化物， 但是也可以是甲磺酸酯、 甲苯磺酸 酯等， 并且溶剂可以是二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等。 可采用或不采用碱 例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等来进行该反应。将 3-2 的酯官能团还原， 获得氨 基醇 3-3。优选的还原剂是 LiAlH4， 在溶剂例如乙醚、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 二氧杂环己 烷等中。将酯还原的其它方法可参见 “March′ s Advanced Organic Chemistry” 5th Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp 1551。在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲 氧基乙烷等和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等中， 使用光气 (Y ＝ Cl) 或光气
     等同物例如三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基 - 二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 等将氨基醇 3-3 环合成 烷酮 3-4。对映体纯产物可通过手性色谱法获得。
     反应方案 4
     唑
     其中 R、 R a、 p、 A2、 A3 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 4-3 可根据反应 方案 4 所示制得。可将适当取代的苄基胺 4-1 与适当取代的环氧乙烷反应， 获得了氨基醇 4-2。环氧乙烷可购买或者油相应的醛和硫内th盐制得， 如 “March′ s Advanced OrganicChemistry” 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp 1247 中所述。或者， 该环氧化 物可以通过烯烃的环氧化、 卤代醇或 1， 2- 二醇的环合或 “March ′ s Advanced Organic th Chemistry” 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp 1051 中描述的其它方法来制得。对 于该反应， 优选的溶剂是异丙醇。此外， 该环氧化物开环可在溶剂例如乙腈等中， 借助于路 易斯酸催化剂例如 Yb(OTf)3 等来进行。在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧 基乙烷等和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等中， 使用光气 (Y ＝ Cl) 或光气等 同物例如三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基 - 二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 等将氨基醇 4-2 环合成 唑烷 酮 4-3。或者， 通过在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中， 在碱例 如三乙胺， 二异丙基乙胺等存在下， 用试剂例如二碳酸二苄酯或氯甲酸苄酯处理， 可将氨基 醇 4-2 转化成合适的氨基甲酸酯。然后通过在溶剂例如四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中用碱 例如六甲基二硅氮烷锂、 钠或钾处理， 可将该氨基甲酸酯转化成 产物可通过手性色谱法获得。
     反应方案 5
     唑烷二酮 4-3。 对映体纯其中 R、 R a、 p、 A2、 A3 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 5-5 可根据反应 方案 5 所示制得。适当取代的氨基醇 5-1 可如反应方案 4 中所示制得， 并且优选作为氨基 甲酸酯例如氨基甲酸叔丁酯 (BOC) 或氨基甲酸苄酯 (Cbz) 保护起来。其它氨基甲酸酯和另 外的氮保护基可参见 “Protective Groups in Organic Synthesis” ， 3rd Ed.John Wiley 和 Sons， New York， pp 494。将氮用 BOC 或 Cbz 基团的保护可通过将 5-1 与二碳酸二叔丁酯 或二碳酸二苄酯在合适的溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中反应 来进行。通过在合适的碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等存在下， 在二氯甲烷， 二氯乙烷， 四氢呋喃， 二甲氧基乙烷等中与甲磺酰氯反应， 可将醇 5-2 转化成叠氮化物 5-3。 此外， 可将醇转化成另外的离去基团例如甲苯磺酸酯、 碘化物、 溴化物等。然后在合适的溶 剂例如 DMF、 DMPU 等中， 用合适的叠氮化物源例如 NaN3、 LiN3、 Bu4NN3 等把甲磺酸酯置换。叠 氮化物 5-3 还可以通过在 THF 中将醇 5-2 用二苯基磷酰叠氮、 偶氮二甲酸二乙酯和三苯基 膦处理来制得。可以在合适的溶剂例如 EtOAc、 THF、 EtOH 等中， 采用金属催化剂例如 PtO2
     或 Pd/C 等， 通过氢化将叠氮化物 5-3 还原。还原和除去保护基后， 获得二胺 5-4。对于 BOC 保护基， TFA/CH2Cl2 是优选的脱保护方法 ； 对于 CBZ 保护基， 在合适的溶剂例如 EtOAc、 THF、 EtOH 等中采用金属催化剂例如例如 PtO2 或 Pd/C 的氢化是优选的脱保护方法。在溶剂例如 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗 啉等中， 使用光气 (Y ＝ Cl) 或光气等同物例如三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基 - 二咪唑 (Y ＝ 咪唑 ) 等将二胺 5-4 环合成咪唑烷酮 5-5。对映体纯产物可通过手性色谱法获得。
     反应方案 6
     其中 R、 Ra、 p、 A2、 A3 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 6-4 可根据 反应方案 6 所示制得。在甲醇、 乙醇、 二氯乙烷、 四氢呋喃等中， 在还原剂例如硼氢化 钠， 氰 基 硼 氢 化 钠， 三 乙 酰 氧 基 硼 氢 化 钠 等 存 在 下， 或 者 依 据 Smith， M.B. 和 March， th J.“March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.1187-1189(2001) 及其中引用的参考文献中描述的方法， 将 6-1 用可购买或者通过已知 方法制得的适当取代的保护的氨基醛处理， 获得 6-2。对于该转化， 优选的条件是在含有催 化性乙酸的甲醇中使用氰基硼氢化钠。将 6-2 脱保护， 获得 6-3。对于 BOC 保护基， TFA/ CH2Cl2 是优选的脱保护方法。然后在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙 烷等和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等中， 使用光气 (Y ＝ Cl) 或光气等同物 例如三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基 - 二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 等将二胺 6-3 环合成咪唑烷酮 6-4。 对映体纯产物可通过手性色谱法获得。
     反应方案 7其中 R、 R a、 p、 A2、 A3 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 7-5 可根据反应 方案 7 所示制得。将如反应方案 4 所述制得的胺 7-1 用合适的二碳酸酯或氯甲酸酯处理， 获得 7-2。通过在二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中， 在合适的碱例如三乙 胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉等存在下与甲磺酰氯反应， 可将 7-2 转化成叠氮化物 7-3。 或者， 可将该醇转化成另外的离去基团例如甲苯磺酸酯、 碘化物、 溴化物等。然后在合适的 溶剂例如 DMF、 DMPU 等中， 用合适的叠氮化物源例如 NaN3、 LiN3、 Bu4NN3 等把甲磺酸酯置换。 叠氮化物 7-3 还可以通过在 THF 中将醇 5-2 用二苯基磷酰叠氮、 偶氮二甲酸二乙酯和三苯 4 基膦处理来制得。当 R 是苄基时， 可采用 THF 作为溶剂， 使用 PtO2 通过 H2 将叠氮化物 7-3 还原成胺 7-4。通过在合适的溶剂例如 THF、 二甲氧基乙烷、 DMF、 DMA 等中， 使用合适的碱例 如二异丙基氨基锂或二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂、 钠或钾等将 7-4 环合成咪唑烷酮 7-5。 对映体纯产物可通过手性色谱法获得。
     反应方案 8
     通过在合适的溶剂例如 THF、 二甲氧基乙烷、 DMF、 DMA 等中， 在合适的碱例如二异丙基氨基锂或二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂、 钠或钾等存在下， 用合适的烷化剂例如烷基 卤、 甲苯磺酸烷基酯、 甲磺酸烷基酯等 ( 例如甲基碘 ) 处理， 可将其中 R、 Ra、 A2、 A 3、 p和n如 权利要求书中所定义的化合物 8-1( 如反应方案 5、 6 和 7 中所述制得的 ) 转化成 8-2。
     反应方案 9
     其中 Ra、 p 和 A3 如权利要求书中所定义的中间体 9-3 和 9-4 可如反应方案 9 中所 述制得。可将如反应方案 2 所示制得的适当取代的苄基腈 9-1 与碱例如氢氧化钠或氢氧化 钾等在合适的含水醇例如乙醇、 丙醇等中加热， 获得适当取代的苯甲酸 9-2( 参见 ： Smith， th M.B. 和 March， J. “March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.1179-1180(2001) 及其中引用的参考文献 )。 可在溶剂例如四氢呋喃等中使用 还原剂例如硼烷将苯甲酸 9-2 还原成苯甲醇 9-3( 参见 ： Smith， M.B. 和 March， J. “March′ s th Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.1549(2001) 及 其中引用的参考文献 )。或者， 可通过已知方法， 包括用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理来将 9-2 酯化， 并使用 LiAIH4 等将所得酯还原成醇 9-3。 可在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷等中， 使用试剂例如三苯基膦和四溴化碳将中间体 9-3 转化成苄基溴 9-4( 参见 ： Smith， M.B. 和 th March， J.“March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.518-519(2001) 及其中引用的参考文献 )。
     反应方案 10
     其中 R、 R1、 A2、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明中间体 10-4 可这样制得 ： 如 反应方案 10 所示， 将适当取代的苯甲醛 10-1 与硝基烷缩合， 获得取代的硝基醇 10-2。该 反应可在溶剂例如乙醇、 甲醇等中通过碱水溶液例如氢氧化钠水溶液来催化。可在醇类溶 剂例如甲醇、 乙醇等中， 在氢气和酸水溶液存在下， 采用还原试剂例如阮内镍、 披钯活性炭 或氧化铂将硝基醇 10-2 还原成氨基醇 10-3( 参见 ： Langer， O.， 等人， Bioorg.Med.Chem.， 2001， 9， 677-694)。在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中， 使用试 剂例如光气 (Y ＝ Cl)、 三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 和碱例如三乙胺、 二
     异丙基乙胺等将氨基醇 10-3 环合成
     唑烷酮 10-4。反应方案 11其中 R、 R1、 A2、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明中间体 11-4 可如反应方案 11 所示制得。将可购买或通过已知方法制得的氨基酸 11-1 的 N- 氨基甲酰基 -(N- 甲氧 基 -N- 甲基 ) 酰胺用格式试剂或其它有机金属试剂例如有机锂处理， 获得相应的酮 11-2。 将该酮在醇溶剂或 THF 中用硼氢化钠或硼氢化锌还原， 或者在 THF 中使用其它还原剂例如 苯基二甲基甲硅烷还原， 获得醇 11-3， 通过在溶剂例如 MeOH、 EtOH 等和 THF、 二氧杂环己烷、
     二甲氧基乙烷等中用碱例如 KOH 处理， 可将 11-3 环合成
     31唑烷酮 11-4。反应方案 其中 R、 R1、 Ra、 A2、 A3、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 12-3 可如反应 方案 12 所示制得。在溶剂例如四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 乙醚、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰 胺等中， 采用碱例如六甲基二硅氮烷钠或氢化钠， 用如反应方案 9 所示制得的苄基溴 12-1
     将如反应方案 10 和 11 所示制得的
     唑烷酮 12-2 烷基化， 获得产物 12-3。反应方案 13
     其中 R、 R1、 Ra、 A2、 A3、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 13-4 可如反应 方案 13 所示制得。在溶剂例如四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 乙醚等中， 采用碱例如六甲基二硅 氮烷钠或氢化钠， 用如反应方案 1 所示制得的苄基溴 13-1 将如反应方案 10 和 11 所示制得 的 唑烷酮 13-2 烷基化， 获得产物 13-3。化合物 13-4 是通过 Suzuki 或 Stille 反应或其变型， 采用碘化物 13-3 与适当取代的芳基或杂芳基硼酸、 硼酸酯或三烷基锡化合物的钯催 化的交联反应而制得的， 该反应如 Miyaua 等人， Chem.Rev.95， 2457(1995) 和其中所引用的 文献所述， 并且如 Smith， M.B. 和 March， J. “March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5th Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.868-869(2001) 及其中引用的参考文献中所述。
     反应方案 14
     其中 R、 Ra、 A2、 A3、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 14-5 是如反应 方案 14 所示制得的。苯甲醇 14-1 可购买或者根据反应方案 9 所述方法制得。将 14-1 与 Dess-Martin periodinane 反应， 获得相应的苯甲醛 14-2。还可以使用用于将伯羟基氧化
     成醛的其它方法， 例如 Swern 氧化条件、 过钌酸四丙基铵、 吡啶氯铬酸盐、 三氧化硫 - 吡啶等。2- 氨基 -1- 苯基乙醇 14-3 可通过用三甲基甲硅烷基氰化物和催化性碘化锌处理， 然后用氢化锂铝等还原剂还原， 而经由相应的甲硅烷基化氰基醇由 14-2 制得。或者， 2- 氨 基 -1- 苯基乙醇 14-3 可通过用氰化钾处理， 然后还原， 而经由相应的氰基醇由 14-2 制得。 在溶剂例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中， 使用试剂例如光气 (Y ＝ Cl)、 三光气 (Y ＝ OCCl3) 或羰基二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺等可将 2- 氨基 -1- 苯基乙醇 14-3 环合成 将 唑烷酮 14-4。 可在溶剂例如四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 乙醚等中， 采用碱例如六甲基二硅氮烷钠或氢化钠， 用烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基溴化物 唑烷酮 14-4 烷基化， 获得产物 14-5。对映体纯产物可通过手性色谱法获得。 反应方案 15
     其中 R、 R1、 Ra、 A2、 A3、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 15-6 可如反 应方案 15 所示制得。醛 15-1 可购买或者按照反应方案 1 中描述的方法制得。将 15-1 与 硝基烷缩合， 获得取代的硝基醇 15-2。该反应可在溶剂例如乙醇、 甲醇等中通过碱水溶液 例如氢氧化钠水溶液来催化。可在醇类溶剂例如甲醇、 乙醇等中， 在氢气和酸水溶液存在 下， 采用还原试剂例如阮内镍、 披钯活性炭或氧化铂将硝基醇 15-2 还原成氨基醇 15-3( 参 见： Langer， O.， 等人， Bioorg.Med.Chem.， 2001， 9， 677-694)。可在溶剂例如二氯甲烷、 二氯 乙烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷等中， 使用试剂例如光气 (Y ＝ Cl)、 三光气 (Y ＝ OCCl3) 或
     羰基二咪唑 (Y ＝咪唑 ) 和碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺等将氨基醇 15-3 环合成 15-4。唑烷酮唑烷酮 15-5 是通过 Suzuki 或 Stille 反应或其变型， 采用碘化物 15-4 与适当取代的芳基或杂芳基硼酸、 硼酸酯或三烷基锡化合物的钯催化的交联反应而制得的， 该反应 如 Miyaua 等人， Chem.Rev.95， 2457(1995) 和其中所引用的文献所述， 并且如 Smith， M.B. 和 th March， J.“March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5 Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.868-869(2001) 及其中引用的参考文献中所述。可在溶剂例如四氢呋喃、 二甲氧 基乙烷、 乙醚等中， 采用碱例如六甲基二硅氮烷钠或氢化钠， 用烷基、 杂烷基、 芳基或杂芳基 溴化物将
     唑烷酮 15-5 烷基化， 获得产物 15-6。对映体纯产物可通过手性色谱法获得。反应方案 16
     其中 R、 R1、 Ra、 A2、 A3、 p 和 n 如权利要求书中所定义的本发明化合物 16-5 可如反应 方案 16 所示制得。醛 16-1 可购买或者按照反应方案 1 中描述的方法制得。将 16-1 与手 唑烷酮缩合， 获得醇加成物 16-2， 如 Evans， D.A. 等人， J.Am.Chem.Soc， 2002， 唑烷酮可购买或者按照 Ager， DJ. ； Allen， D.A. ； Schaad，性 N- 酰基124， 392-3 中所述。 手性 N- 酰基D.R.Synthesis 1996， 1283-5 中描述的方法制得。可将化合物 16-2 水解成相应的羧酸， 然 后用叠氮磷酸二苯酯 (diphenylphosphorazidate) 和三烷基胺碱处理， 以进行 Curtius 重 排， 获得手性 唑烷酮 16-3。 唑烷酮 16-4 是通过 Suzuki 或 Stille 反应或其变型， 采 用碘化物 16-3 与适当取代的芳基或杂芳基硼酸、 硼酸酯或三烷基锡化合物的钯催化的交 联反应而制得的， 该反应如 Miyaua 等人， Chem.Rev.95， 2457(1995) 和其中所引用的文献所 述， 并且如 Smith， M.B. 和 March， J.“March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 5th Ed.， John Wiley 和 Sons， New York， pp.868-869(2001) 及其中引用的参考文献中所述。可在溶 剂例如四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 乙醚等中， 采用碱例如六甲基二硅氮烷钠或氢化钠， 用烷 基、 杂烷基、 芳基或杂芳基溴化物将 的溴化物将 唑烷酮 16-4 烷基化， 获得产物 16-5。或者， 可用合适 唑烷酮 16-3 烷基化， 获得化合物 16-6， 采用芳基或杂芳基硼酸、 硼酸酯或三烷基锡化合物， 让化合物 16-6 进行过 Suzuki 或 Stille 反应或其变型， 获得产物 16-5。对 映体纯产物可通过手性色谱法获得。
     实施例 1
     2- 氨基 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈
     向 2 升 烧 瓶 中 加 入 100g(0.348mol)4- 氨 基 -3- 碘 三 氟 甲 苯、 40gCuCN 和 750mL DMF。将该混合物加热至回流然后保持回流 1 小时。将该反应冷却并倒入含有 300mL 浓氢 氧化铵的 3L 水内。向该混合物中加入 1L CH2Cl2。然后将该混合物经由硅藻土过滤。分离 各层， 用 CH2Cl2 反萃取水层。将有机萃取液合并， 把溶剂减压蒸发。把残余物溶解在 1.5L 乙醚中， 将所得溶液用 1N 氢氧化铵、 亚硫酸氢钠水溶液、 1N 盐酸和盐水洗涤。 将该溶液用无 水硫酸镁干燥， 经由在顶部含有硫酸镁层的硅胶塞过滤。用 0.5L 乙醚洗涤该硅胶塞。把乙 醚溶液合并， 浓缩至 750mL， 在室温静置。2 天后， 收集所得固体， 用己烷洗涤， 并减压干燥， 获得了 2- 氨基 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.68(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.80(br s， 2H).
     实施例 2
     2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈
     在 35 ℃， 向 2- 氨基 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈 (15.1g) 和二碘甲烷 (24mL) 在乙腈 (150mL) 内的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯 (21mL)。在加入期间， 把该反应保持在 330-35℃。 让该反应老化 30 分钟， 然后在 60℃加热 30 分钟。将该反应混合物冷却， 用乙醚洗涤， 依次 用 2× 水、 2× 亚硫酸氢钠水溶液、 水和盐水洗涤。 将该溶液用无水硫酸镁干燥， 经由硅胶塞 过滤， 然后浓缩， 获得 100g 红色油状物。通过硅胶色谱纯化产物， 依次用己烷、 3 ∶ 1 己烷 / CH2Cl2 和 1 ∶ 1 己烷 /CH2Cl2 洗脱， 获得了 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.10(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.52(dd， J ＝ 8.5， 1.8Hz， 1H).
     实施例 3
     5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲腈
     向 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈 (2.0g， 6.7mmol) 和 (5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (1.6g， 8.4mmol) 在二甲基乙二醇 (30.4mL) 内的溶液中加入 2M Na2CO3(6.8mL)、 乙醇 (9.6mL) 和水 (10mL)。将该溶液用氮气脱气 2 分钟。加入 Pd(PPh3)4(774mg， 0.67mmol)， 并 将该溶液再次用氮气脱气 2 分钟。 把该溶液等分到两个 40mL 微波管中。 每个管用氮气脱气
     1 分钟， 密封， 并置于微波反应器中。把瓦数设定为 200W 直至温度达到 150℃， 然后把温度 在 150℃保持 10 分钟。 之后将微波管冷却至室温， 合并， 倒入 H2O(50mL)， 并用 EtOAc(100mL) 萃取。 将有机层用盐水 (50mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速色谱法纯化， 使 用 15％ CH2Cl2/ 己烷洗脱， 获得了 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲 腈， 为浅黄色油状物。Rf ＝ 0.65(25％ EtOAc/ 己烷 )。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.97(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 8.5， 2.0Hz， 1H)， 7.12(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)， 2.93(m， 1H)， 1.27(d， J ＝ 7.0Hz， 6H).
     实施例 4
     1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺
     5 将′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲腈 (996.2mg， 3.12mmol) 溶解在乙醚 (33mL) 中， 冷却至 0 ℃。通过注射器滴加 LAH(12.49mL 1M 在乙醚中的溶液， 12.49mmol)。在 0℃搅拌 10 分钟后， 将该反应温热至室温并在室温搅拌 6 小时。然后将该 溶液缓慢地滴加 1.5mL H2O( 剧烈释放出气体 ) 来中止反应， 然后加入 1.5mL 30％ NaOH， 然 后加入 3.0mL H2O。将所得胶状沉淀用 5×20mL CH2Cl2 洗涤 ； 将有机洗涤液用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物， 使用含有 0.1％ Et3N 的 2％ MeOH/CH2Cl2 洗脱， 获 得了 1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺。Rf ＝ 0.30(10％ MeOH/CH2Cl2)。
     LCMS ＝ 324.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.77(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.25(dd， J ＝ 8.3， 2.1Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.66-3.74(m， 5H)， 2.91(m， 1H)， 1.26(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).
     实施例 5
     4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮37联苯 -2- 基 1 甲基 }-1， 3-102304096 A CN 102304102
     说明书34/205 页步骤 A ： [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 羟基 ) 乙酸甲酯
     向 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 羟基 ) 乙酸 (510mg， 1.77mmol) 在苯 (10mL) 内 的溶液中加入 MeOH(1.5mL)， 然后加入 ( 三甲基甲硅烷基 ) 重氮甲烷 (1.06mL 2M 在己烷中 的溶液， 2.12mmol)。10 分钟后， 通过加入几滴 HOAc( 加入直至黄色消失 ) 来中止反应。将 该反应浓缩， 并通过快速色谱法纯化， 用 10-80％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [3， 5- 二 ( 三氟 甲基 ) 苯基 ]( 羟基 ) 乙酸甲酯。 1
     HNMR(CDCl 3， 500MHz) δ 7.94(s ， 2H) ， 7.85(s ， 1H) ， 5.32(s ， 1H) ， 3.83(s ， 3H) ， 3.68(bs， 1H).
     步骤 B ： [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 溴 ) 乙酸甲酯
     将 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 羟基 ) 乙酸甲酯 (300mg， 0.993mmol) 溶解在 CH2Cl2(10mL) 中。 将该溶液冷却至 0℃， 加入 CBr4(659mg， 1.986mmol)， 然后加入 PPh3(521mg， 1.986mmol)。1 小时后， 将该反应温热至室温并在室温搅拌 1 小时。将该反应经由短的硅胶 塞过滤， 用 CH2Cl2 洗涤。将该滤液浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化， 用 5％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 溴 ) 乙酸甲酯。Rf ＝ 0.24(5％ EtOAc/ 己 烷 )。 H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.02(s， 2H)， 7.87(s， 1H)， 5.41(s， 1H)， 3.83(s， 3H).
     步骤 C ： [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙酸甲酯
     向含有 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]( 溴 ) 乙酸甲酯 (237.7mg， 0.651mmol) 的烧 瓶内加入在 CH2Cl2(4mL) 中的 1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺 (102.1mg， 0.316mmol)。将该反应在室温搅拌 5 小时， 然后用 EtOAc(50ml) 稀释。将该 有机溶液用水和盐水 ( 分别是 15mL) 洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通 过快速色谱法纯化 (5-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]({[5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙酸甲酯。Rf ＝ 0.33(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 608.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.76-7.79(m， 3H)， 7.62(s， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 8.2， 1.9Hz， 1H)， 6.96(m， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.30(m， 1H)， 3.54-3.70(m， 8H)， 2.87(m， 1H)， 1.21-1.23(m， 6H).
     步骤 D ： 2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
     将 [3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙酸甲酯 (13.2mg， 0.0217mmol) 溶解在 Et2O(1.5mL) 中， 冷却至 0℃。 通过注射器滴加 LAH(108.5μL 1M 在 LAH 中的溶液， 0.1085mmol)。 将该反应温热至室 温并在室温搅拌 1 小时。然后通过加入 H2O(100μL) 来中止反应， 加入 1N NaOH(100μL)， 然后加入 H2O(300μL)。将该胶状沉淀用 CH2Cl2 洗涤几次。将有机洗涤液经由硅胶塞过滤， 使用 2％ MeOH/CH2Cl2 洗涤， 并将该滤液浓缩。通过 PTLC 纯化残余物， 使用 25％ EtOAc/ 己
     1烷洗脱， 获得了 2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇。Rf ＝ 0.27(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 580.4(M+1) +. 1H NMR(CD 2Cl 2， 500MHz) δ 7.79(s ， 1H) ， 7.75(s ， 2H) ， 7.63-7.68(m， 1H)， 7.55(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.23(m， 1H)， 6.94(m， 1H)， 6.89(m， 1H)， 3.43-3.76(m， 9H)， 2.86(m， 1H)， 1.90(bs， 1H)， 1.20(d， J ＝ 6.8Hz， 6H).
     步骤 E ： 4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3
     唑烷 -2- 酮向光气 (21μL 20％在甲苯中的溶液， ～ 0.0535mmol) 在 CH2Cl2(0.5mL) 内的溶液 中加入在 CH2Cl2(0.5mL) 中的 2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 (3.1mg， 0.00535mmol)， 然后加入 DIPEA(19μL， 0.107mmol)。搅拌 5 分钟后， 将该反应倒入水 (1mL) 内， 将该混合物用 EtOAc 萃取 (20mL)。将有机萃取液用 H2O、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 5mL) 洗涤。然后将有机 层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余物， 获得了 4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.27(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 606.3(M+1) 。 H NMR(CD2Cl2， 500MHz) ( 观察到某些峰重叠 ； 阻转异构体以 1 ∶ 1 比例存在 )
     δ7.84(s， 1H)， 7.19-7.60(m， 6H)， 6.80-6.87(m， 2H)， 3.84-4.68(m， 5H)， 3.68 & 3.64(2 单峰， 3H)， 2.82(m， 1H)， 1.17-1.21(m， 6H).
     实施例 6
     5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3
     步骤 A ： 2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 环氧乙烷
     向无水烧瓶中加入 NaH(1.09g60％ NaH， 27.27mmol)。加入 DMSO(90mL)， 然后加入 三甲基碘化锍 (7.0g， 31.82mmol)。将该反应搅拌 5 分钟， 然后加入 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 甲醛 (1.5mL， 9.09mmol) 在 DMSO(15mL) 中的溶液。将该反应在室温搅拌 1 小时， 然后倒入 冰 / 水 (300mL) 内。将该混合物用戊烷 (3×150mL) 萃取。合并戊烷萃取液， 并经由短的硅 胶塞过滤， 用 10％ Et2O/ 戊烷洗涤。将该滤液浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化， 用 10％ Et2O/ 戊烷洗脱， 获得了 2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 环氧乙烷。Rf ＝ 0.42(10％ Et2O/ 戊烷 )。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)7.82(s， 1H)， 7.74(s， 2H)， 3.99(dd， J ＝ 3.9， 2.5Hz， 1H)， 3.23(dd， J ＝ 5.2， 4.1Hz， 1H)， 2.79(dd， J ＝ 5.5， 2.5Hz， 1H).
     步骤 B ： 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
     将 1-[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺 (300mg， 0.929mmol) 和 2-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 环 氧 乙 烷 (297mg， 1.161mmol) 在 2- 丙 醇 (9mL) 中的溶液加热回流 15 小时， 然后冷却至室温。将该溶液浓缩， 并且通过快速色 谱 法 纯 化 残 余 物， 使 用 10-80 ％ EtOAc/ 己 烷 洗 脱， 获 得 了 1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇。 Rf ＝ 0.24(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 580.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.75-7.76(m， 3H)， 7.69(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.25(m， 1H)， 6.98(bs， 1H)， 6.92(d， J＝ 8.5Hz， 1H)， 4.62(m， 1H)， 3.65-3.82(m， 5H)， 2.89(m， 1H)， 2.79(dd， J ＝ 12.4， 3.0Hz， 1H)， 2.48(m， 1H)， 1.23(d， J ＝ 6.8Hz， 6H).
     步骤 C ： 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3
     唑烷 -2- 酮在 0℃， 向 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 (31.9mg， 0.0551mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 内的溶液中 加入 DIPEA(67μL， 0.386mmol)， 然后加入三光气 (8.2mg， 0.0276mmol)。将该反应在 0℃搅 拌 30 分钟。 然后将该溶液倒入饱和 NaHCO3(15mL) 内， 将该混合物用 EtOAc(50mL) 萃取。 将有 机层用盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速色谱法纯化 (20％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.32(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝606.3(M+1) 。 H NMR(CD2Cl2， 500MHz)( 阻转异构体以 1 ∶ 1 比例存在， 某些峰重叠 )
     δ7.90(s， 1H)， 7.77(s， 2H)， 7.57-7.62(m， 2H)， 7.37(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.27(m， 1H)， 6.98(s， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 8.4， 3.2Hz， 1H)， 5.42-5.53(m， 1H)， 4.15-4.59(m， 2H)， 3.72 & 3.73(2 单峰， 3H)， 3.05-3.65(m， 2H)， 2.88(m， 1H)， 1.19-1.23(m， 6H).
     这两种对映体可通过手性 HPLC， 使用 15％ IPA/ 庚烷和 AD 手性柱来分离。
     实施例 7
     3-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-5- 吡 唑烷 -2- 酮啶 -2- 基 -1， 3
     步骤 A ： 2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨 基 )-1- 吡啶 -2- 基乙醇将 1-[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺 (300mg， 0.929mmol) 和 2- 环氧乙烷 -2- 基吡啶 (640mg)[ 通过将 2- 吡啶甲醛与 NaH 和三甲基碘化 锍在 DMSO 中反应制得的 ] 在 2- 丙醇 (9mL) 中的溶液加热回流 5 小时， 然后冷却至室温。 将 该溶液浓缩， 并且将残余物通过快速色谱法纯化， 用含有 0.5％ Et3N 的 50-100％ EtOAc/ 己 烷洗脱， 获得了 2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨 基 )-1- 吡啶 -2- 基乙醇。通过 LCMS 分析表明所需产物含有几种少量杂质。该产物不用进 一步纯化或分析直接用于下一反应。
     步骤 B ： (2- 羟基 -2- 吡啶 -2- 基乙基 ){[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯
     在室温于氮气下， 将 (PhCH2OCO)2O(103mg， 0.360mmol) 在无水 CH2Cl2(2mL) 内的溶 液中通过套管加到 2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 )-1- 吡啶 -2- 基乙醇 (160mg， 0.360mmol) 在无水 CH2Cl2(10mL) 内的搅拌着的溶液中。 将该反应在室温搅拌 2 小时并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 25×160mm， 0-50％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (2- 羟基 -2- 吡啶 -2- 基乙基 ) {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.63(50％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 579.25 ； 实测值＝ 579.2(M+1)+。
     步骤 C ： 3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 吡 啶 -2- 基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮在室温于氮气下， 将二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂 (464μL 0.5M 在甲苯中的溶 液， 0.232mmol) 滴加到 (2- 羟基 -2- 吡啶 -2- 基乙基 ){[5′ - 异丙基 -2′～甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯 (134.3mg， 0.232mmol) 在无水 THF(10mL) 内的 搅拌着的溶液中。在室温搅拌 1 小时后， 用饱和 NH4Cl(10mL) 中止反应， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 ( 硫酸钠 )， 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱 法纯化 (Si， 25×160mm， 0-70 ％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 3-{[5 ′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 吡啶 -2- 基 -1， 3唑烷 -2- 酮。 Rf ＝ 0.58(50％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 471.19 ； 实测值＝ 471.2(M+1)+。
     实施例 8
     5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲酸
     将 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲腈 (727mg， 2.28mmol) 和 KOH(767mg， 13.7mmol) 在 H2O(7.70mL) 和 i-PrOH(11.55mL) 中的溶液在密封管中进行微 波照射 (300W 130℃， 4 小时 )。将该反应混合物真空浓缩以除去 i-PrOH。将所得水浆液 用水 (50mL) 稀释， 用 EtOAc 萃取 (50mL)。将有机萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲酰胺。用浓盐酸将水层酸化， 并用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了 5′ - 异丙
     基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲酸， 为无色固体。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.01(s， 1H)， 7.71(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.04(s， 1H)， 6.77(d， J ＝ 8.1， 1H)， 3.68(s， 3H)， 2.84( 七重峰， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 1.19(d， J ＝ 6.7Hz， 6H).
     实施例 9
     [5′ - 异丙基 -2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇
     在室温于氮气下， 将硼烷在 THF 中的溶液 (1M， 859μL， 0.859mmol) 滴加到 5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲酸和 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 甲酰胺 (3 ∶ 1， 96.8mg， 0.286mmol) 在无水 THF 内的搅拌着的溶液中。 将该 反应在室温搅拌 3 小时， 并且小心地用水 (10mL) 中止反应。 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 萃取， 并将合并的萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过 快速色谱法纯化 (Si， 125×160mm， 0-30％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [5′ - 异 丙基 -2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇， 为无色油状物。 Rf ＝ 0.27(10％ EtOAc/ 己烷 )。
     500MHz)δ7.89(br s， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 8.0， 1.3Hz， 1H)， 7.36(d， J 1H NMR(CDCl3， ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.29(dd， J ＝ 8.5， 2.3Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 6.96(d， J ＝ 8.5， 1H)， 4.51(m， 2H)， 3.74(s， 3H)， 2.93( 七重峰， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 2.51(s， 1H)， 1.29(d， J ＝ 7.0Hz， 6H).
     实施例 10
     2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯
     在 0 ℃于氮气下， 将 CBr4(112mg， 0.211mmol) 和 Ph3P(55mg， 0.211mmol) 依次加到 [5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇 (57.1mg， 0.176mmol) 在 无水 CH2Cl2(1mL) 内的搅拌着的溶液中。将该溶液在室温搅拌 1 小时， 并且将该反应混合
     物真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-20％ EtOAc 在 己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯， 为无色油状物。Rf ＝ 0.95(20 ％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 387.05 ； 实测值＝ + 387.0(M+1) 。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.83(br s， 1H)， 7.60(dd， J ＝ 8.0， 1.3Hz， 1H)， 7.37(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.29(dd， J ＝ 8.5， 2.3Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 8.5， 1H)， 4.45(d， J ＝ 10.6Hz， 1H)， 4.33(d， J ＝ 10.6Hz， 1H)， 3.76(s， 3H)， 2.94( 七重峰， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).
     实施例 11
     1-(4- 甲基苯基 )-2- 硝基乙醇
     在 0 ℃， 将 4- 甲 基 苯 甲 醛 (325mg， 319μL， 2.71mmol) 和 硝 基 甲 烷 (531μL， 9.89mmol) 在 无 水 EtOH(20mL) 内 的 搅 拌 着 的 溶 液 用 10 ％ NaOH 水 溶 液 (m/v)(1.14mL， 2.84mmol) 处理， 搅拌 1 小时并用 2％乙酸水溶液 (m/v)(8.54mL， 2.84mmol) 处理。 将该反应 在室温搅拌 1 小时， 然后在水 (50mL) 和 EtOAc(50mL) 之间分配。将水层用 EtOAc(2×50mL) 萃取， 将合并的有机萃取液用饱和 NaHCO3(50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空 浓缩， 获得了 1-(4- 甲基苯基 )-2- 硝基乙醇， 为无色油状物。
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.28(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 7.21(d， J ＝ 8.1Hz， 2H)， 5.42(dt， J ＝ 9.6， 3.3Hz， 1H)， 4.60(dd， J ＝ 13.3， 9.7Hz， 1H)， 4.49(dd， J ＝ 13.3， 3.1Hz， 1H)， 2.79(d， J ＝ 3.7， 1H)， 2.36(s， 3H).
     实施例 12
     12- 氨基 -1-(4- 甲基苯基 ) 乙醇
     将 10％ Pd/C(24mg) 在 1-(4- 甲基苯基 )-2- 硝基乙醇 (50mg， 0.276mmol) 在无水 EtOH(1mL) 中的溶液内的悬浮液在室温于 15psi H2 下搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻 土过滤并将该滤液真空浓缩， 获得了 2- 氨基 -1-(4- 甲基苯基 ) 乙醇， 为油状物。LCMS 计算 + 值＝ 152.10 ； 实测值＝ 152(M+1) 。 1
     HNMR(CDCl3， 500MHz)δ7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 4.57(dd， J ＝ 7.9， 3.9Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 12.7， 3.9Hz， 1H)， 2.76(dd， J ＝ 12.7， 7.9Hz， 1H)， 2.33(s， 3H).
     实施例 13
     5-(4- 甲基苯基 )-1， 3-唑烷 -2- 酮在 0 ℃于氮气下， 将二异丙基乙胺 (181mg， 244μL， 1.40mmol) 和三光气 (138mg， 0.466mmol) 依 次 加 到 2- 氨 基 -1-(4- 甲 基 苯 基 ) 乙 醇 (35.2mg， 0.233mmol) 在 无 水 CH2Cl2(22mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应在 0 ℃搅拌 1 小时， 然后真空浓缩至约 5mL 的体积。将该混合物用水 (50mL) 稀释， 并用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的有机萃取 液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-80％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 5-(4- 甲基苯基 )-1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.41(50％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 178.08 ； 实测值＝ 178.1(M+1)+。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.25(d， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 6.69(br s， 1H)， 5.55(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 3.93(t， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 3.52(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 2.35(s， 3H).
     实施例 14
     3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-(4- 甲基 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (37.7mg， 0.0973mmol) 在无水 THF(1mL) 内的搅拌 在室温于氮气下， 将氢化钠 (6.4mg 60％在矿物油中的分散液， 0.161mmol) 加到苯基 )-1， 3
     5-(4- 甲基苯基 )-1， 3-着的溶液中。将该反应搅拌 30 分钟， 通过套管加入 2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 (19.0mg， 0.107mmol) 在无水 THF(2mL) 内的溶液。 将该反应在室温 搅拌 3 天。用饱和 NH4Cl(10mL) 中止反应， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的有机萃取液 用盐水 (10mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-80％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-(4- 甲基苯基 )-1， 3唑烷 -2- 酮， 为无色 油状物。Rf ＝ 0.37(20％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 484.21 ； 实测值＝ 484.2(M+1)+。 1 H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )
     δ7.76(s， 0.5H)， 7.65(s， 0.5H)， 7.31(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.08(dd， J ＝ 8.4， 2.4Hz， 1H)， 7.05(br d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.95-6.86(m， 5H)， 6.58(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.74(t， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.70(t， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.50(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H)， 4.42(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H)， 4.25(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H)， 4.11(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H)， 3.26(s， 1.5H)， 3.21(s， 1.5H)， 2.81(t， J ＝ 8.6Hz， 0.5H)， 2.76( 七 重 峰， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 2.68(t， J＝ 8.6Hz， 0.5H)， 2.55(t， J ＝ 8.6Hz， 0.5H)， 2.53(t， J ＝ 8.6Hz， 0.5H)， 2.04(s， 3H)， 1.20(t， J＝ 7.0Hz， 3H)， 1.19(t， J ＝ 7.0Hz， 3H).
     实施例 15
     1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 硝基丙 -1- 醇
     在 0 ℃， 将 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (1.00g， 4.13mmol) 和硝基乙烷 (1.13g， 1.08mL， 15.1mmol) 在 无 水 EtOH(20mL) 内 的 搅 拌 着 的 溶 液 用 10 ％ NaOH 水 溶 液 (m/v) (1.73mL， 4.34mmol) 处 理， 搅 拌 1 小 时， 用 2 ％ 乙 酸 水 溶 液 (m/v)(13.0mL， 4.32mmol) 处 理。将该反应在室温搅拌 1 小时， 然后在水 (50mL) 和 EtOAc(50mL) 之间分配。将水层用 EtOAc(2×50mL) 萃取， 将合并的有机萃取液用饱和 NaHCO3(50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了苏 - 和赤 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 硝基丙 -1- 醇 1 的 1.5 ∶ 1 混合物， 为无色油状物。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 苏 - 非对映体 ：
     δ7.88(br s， 1H)， 7.86(br s， 2H)， 5.22(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.77(dq， J ＝ 8.4， 6.9Hz， 1H)， 3.03(br s 1H)， 1.42(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)，
     赤 - 非对映体 ：
     δ7.90(br s， 1H)， 7.86(br s， 2H)， 5.59(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 4.72(dq， J ＝ 3.2， 6.9Hz， 1H)， 3.03(br s 1H)， 1.50(d， J ＝ 6.9Hz， 3H).
     实施例 16
     2- 氨基 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -1- 醇
     将阮内镍 (50mg) 在苏 - 和赤 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 硝基丙 -1- 醇的 1.5 ∶ 1 混合物 (50mg， 0.158mmol) 在 30％ (v/v)HCO2H 水溶液 (0.75mL) 和 MeOH(10mL) 中的
     溶液内的悬浮液在室温于 15psi H2 下搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土过滤， 并将该 滤液真空浓缩以除去 MeOH。用 28％ NH4OH 水溶液将该水浆液调节至 pH 9-10， 用水 (20mL) 稀释， 并用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液用盐水 (10mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真 空浓缩， 获得了苏 - 和赤 -2- 氨基 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -1- 醇的混合物， 为 + 1 无色固体。 LCMS 计算值＝ 288.08 ； 实测值＝ 288.1(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 苏型 - 非 对映体 ：
     δ7.79(br s， 3H)， 4.35(br s， 1H)， 3.25(br s， 1H)， 2.59(br s， 3H)， 0.86(d， J＝ 6.1Hz， 3H)，
     赤型 - 非对映体 ：δ7.79(br s， 3H)， 4.71(br s， 1H)， 3.00(br s， 1H)， 2.59(br s， 3H)， 1.06(d， J＝ 5.0Hz， 3H).
     实施例 17
     5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮在 0℃于氮气下， 将二异丙基乙胺 (106mg， 142μL， 0.817mmol) 和三光气 (20.2mg， 0.068mmol) 依 次 加 到 2- 氨 基 -1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 丙 -1- 醇 (39.1mg， 0.136mmol) 在无水 CH2Cl2(10mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应在 0℃搅拌 1 小时， 然后 真空浓缩至约 5mL 的体积。将该混合物用水 (50mL) 稀释， 用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合 并的有机萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了苏 -5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-4- 甲基 -1， 3基 -1， 3唑烷 -2- 酮 (17.5mg) 和赤 -5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (14.4mg)， 为无色固体， 苏型 - 非对映体 ： Rf ＝ 0.63(50％ EtOAc/己烷 )。LCMS 计算值＝ 314.06 ； 实测值＝ 314.1(M+1)+。 1
     H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.90(br s， 1H)， 7.83(br s， 2H)， 6.71(br s， 1H)， 5.17(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 3.86(br pentet， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 1.48(d， J ＝ 6.2Hz， 1H).
     使用手性 HPLC(AS 柱， 20×250mm， 20％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将该化合物 分离成其对映体 (4R， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3(4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮和 唑烷 -2- 酮， 赤型 - 非对映体 ：Rf ＝ 0.38(50％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 314.06 ； 实测值＝ 314.1(M+1)+。 1
     H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.90(br s， 1H)， 7.79(br s， 2H)， 5.83(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.34(br s， 1H)， 4.31(br pentet， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 0.84(d， J ＝ 6.6Hz， 1H).
     使用手性 HPLC(AS 柱， 20×250mm， 15％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将该化合物分 离成其两种对映体 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3和 (4R， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮。手性合成 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-该中间体可通过下面三步法由手性原料 CBZ-1- 丙氨酸直接制得。化合物 (4R， 唑 烷 -2- 酮 可 通 过 类 似 方 法 由5S)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3CBZ-D- 丙氨酸制得。
     步骤 1
     在氮气下， 将 CBZ-1- 丙氨酸 (6.5kg， 28.5mol)、 HOBT- 水合物 (4.8kg， 34.8mol)、 Weinreb 胺 -HCl 盐 (3.4kg， 36.2mol) 和 THF(32L) 加到干净的烧瓶中。将该混合物冷却至 0-10℃， 然后在低于 25℃的温度下缓慢地加入 DFEA(12.4L)。之后在 15℃ -25℃冷却下缓 慢地加入 EDC-HCl(7Kg， 36.2mol)。将该浆液在 20℃～ 25℃老化过夜。然后将该混合物冷 却至 0℃ -10℃， 缓慢地加入 3N HCl(12L)。然后加入 IPAC(32L)， 并分离各层。将有机层 用 HCl(13L) 洗涤一次， 用 8％ NaHCO3(13L) 洗涤两次 ( 注意 ： 形成泡沫 )。然后将有机层在 50℃真空浓缩至约 15L。 将该澄清溶液缓慢地冷却至室温， 让产物结晶。 然后缓慢地加入庚 烷 ( ～ 70L)。把该浆液过滤， 用庚烷 (18L) 洗涤， 在滤器容器中于室温干燥。获得了具有＞ 99.9％ ee 的产物， 通过手性 HPLC 测定的。
     步骤 2
     将得自步骤 1 的 Weinreb 酰胺 (6kg， 22.5mol) 和 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 溴苯 (4.85L， 28.1mol) 溶解在无水 THF(24L) 中。将该溶液用氮气吹扫以除去氧气。这是水含量应当 ＜ 500ppm。如果需要的话， 进行常压蒸馏以除去水。将该溶液冷却至 -10℃， 通过加液漏 斗向该反应中缓慢地 (2 小时 ) 加入异 -PrMgCl 在 THF 中的溶液 (56.4mol)， 保持反应温度 ≤ -5℃。让该溶液温热至 20℃， 在 20℃老化过夜直至酰胺＜ 0.5LCAP。然后将该溶液在氮 气下冷却至 -10℃， 用 2 小时缓慢地加到保持在 0-5℃的 5N HCl(14L) 中。加入 MTBE(12L)， 将该双相混合物搅拌 5 分钟。温热至 20℃ -25℃后， 将其放置 30 分钟， 然后分离各层。将 有机层用水 (12L) 洗涤两次。将有机层通过 1 微米在线 PTEE 容器转移到蒸馏烧瓶中， 然后 真空浓缩 ( 内温＜ 40℃ ) 至～ 12L 以保持搅拌体积。将该溶液用搅拌共沸干燥， 再次浓缩 至最小搅拌体积， 该溶液直接用于下一步骤。
     如果需要固体产物， 将庚烷加到有机层中， 然后浓缩至最小搅拌体积。继续 在 40 ℃ -55 ℃进行真空蒸馏直至终体积为 40L。将该溶液冷却至 35 ℃ -37 ℃， 加入晶种 (-0.5％， 30 克 )， 然后老化 30 分钟以生长完全的晶种床。 用 2-3 小时把该浆液冷却至 10℃。 然后将该浆液过滤， 用 5℃庚烷 (18L) 洗涤， 使用真空 / 氮气吹扫过夜让其在滤器容器中完 全干燥。 获得的干燥的固体， 其具有＞ 99.9ee％。 如果旋光纯度不足的话， 可将该酰胺从纯 庚烷中重结晶。
     步骤 3
     在惰性气氛下， 将 TFA(9L) 加到 100L Buchi 反应器中， 并冷却至 -5℃。加入固体 形式的得自步骤 2 的酮产物 (5.50kg， 13.1mol)， 然后加入 TFA 洗涤液 (2L)。将该溶液冷却 至 -5℃， 并且搅拌直至所有固体溶解。用 1 小时 ( 分两批 ) 缓慢地加入甲硅烷 (2.18kg， 15.7mol)， 同时把温度保持在＜ 0℃。让该反应在 -2 至 -6℃老化 15-20 小时， 这时 LC 表明 剩余＜ 2％的酮。通过将 13.6kg KOH 丸 (87w％ ) 缓慢地加到 10L 水中， 同时保持该高放热 溶解＜ 30℃来制备 50w/w％ KOH 溶液。将该溶液在冰箱中贮藏。
     用～ 2L 50w/w ％ KOH 溶液在剧烈搅拌和冷却下中止该反应， 把温度保持在约 20℃。加入 THF(16.5L， 上述在冰箱中贮藏的 )， 然后缓慢地加入剩余 KOH 溶液 ( 约 13.7L)， 加入 2L 水洗涤液， 同时保持温度＜ 20℃。KOH 的加入完成后， 将该反应在室温老化。3 小时 后， 将 27.5L PAC 和 20L 20％ w/v NaCl 水溶液处理该反应。
     分离出水层和有机层。将有机层依次用 26L 20％ w/v NaCl 水溶液、 36L 水、 31L 0.5N HCl 和 32L 水洗涤。将有机层浓缩至约 10L。加入庚烷 (20L)， 形成了晶体。将有机 层浓缩至约 10L。再次加入庚烷 (20L)， 并将有机层浓缩至约 10L。加入庚烷 (22L)， 把该浆 液在室温老化。过滤出固体， 用 24L 庚烷洗涤。获得了固体产物 (98.8％纯度， ＞ 99.95％ ee， 通过 LC 测定 )。将固体再溶解在 12.5L MeOH 中 ( 放热 )。在室温加入 3L 水， 将该混合 物老化以开始结晶。在室温用 60 分钟加入水 (9.5L)。老化 60 分钟后， 把该浆液过滤， 将固 体用 5L MeOH/ 水 (1/1.5)、 5L MeOH/ 水 (1/4) 和 4L 水洗涤。将固体产物在 50℃真空干燥 (99.9％纯度， 通过 LC 测定， ＞ 99.95％ ee)。
     还使用 Al(O-i-Pr)3 作为还原剂来进行步骤 3 中的反应。例如， 将酮 (6kg) 与 0.3 当量 Al(O-i-Pr)3(790g) 在 12L IPA 和 18L 甲苯中于 50℃加热 15.5 小时。将该溶液冷却 至室温， 在剧烈搅拌下加入固体 KOH 丸 (1.35kg)， 同时将温度保持在＜ 25℃。约 2 小时后， 当 HPLC 表明＞ 99.5％结晶时， 加入 33L 1N HCl 溶液以中止反应， 将其保持在＜ 25℃。如 果形成了碎片层固体， 应当将其过滤以提高对映体过量。然后将有机层首先用 36L 0.5N HCl 洗涤。然后用 6L IPA 与 45L 水的混合物洗涤， 最后用 6L IPA 与 36L 水的混合物洗涤。 将有机层转移到在线滤器内。在约 40℃把溶剂替换为庚烷 ( 目标体积是～ 42L) 直至剩余 ＜ 2v％的甲苯。在室温老化 2 小时， 获得了固体产物。
     用于步骤 3 所用分析的 HPLC 方法 ：
     Ace-C8 柱 250×4.6mm A ： MeCN ； B： 0.1％ H3PO4 的 H2O 溶液 ；
     梯度 ： 在 0 分钟的 5A ∶ 95B 至在 9 分钟的 95A ∶ 5B ； 保持 95A ∶ 5B 直至 13 分钟 ； 返回 5A ∶ 95B 保持 13-15 分钟
     条件 ： 35℃， 1.5mL/ 分钟， 210nm
     实施例 18
     赤型 -5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (50mg， 在室温于氮气下， 将二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂 (172μL 1M 在 THF 中的溶液，甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     0.172mmol) 加到赤 -5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.129mmol) 在无水 THF(1mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应搅拌 15 分钟， 通过套管加入 2-( 溴甲基 )-5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 (27.0mg， 0.0861mmol) 在 无水 THF(2mL) 内的溶液。将该反应在室温搅拌 3 天。用饱和 NH4Cl(10mL) 中止反应， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的有机萃取液用盐水 (10mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓 缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的 混合物梯度 )， 获得了赤型 -5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮， 为无色油状物。 Rf ＝ 0.64(20％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 620.18 ； 实测值＝ 620.2(M+1)+。1H NMR( 苯 -d6， 600MHz， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )
     δ7.94(s， 0.5H)， 7.72(s， 0.5H)， 7.64(s， 0.5H)， 7.63(s， 0.5H)， 7.39-7.34(m， 3H)， 7.12-7.04(m， 2H)， 6.95(d， J ＝ 2.1Hz， 0.5H)， 6.86(d， J ＝ 1.7Hz， 0.5H)， 6.64(d， J＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.56(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 4.99(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.93(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.73(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 4.61(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 3.88(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.82(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.35(s， 1.5H)， 3.24(s， 1.5H)， 3.05( 七重峰， J ＝ 6.9Hz， 0.5H)， 3.01( 七重峰， J ＝ 6.9Hz， 0.5H)， 2.75(m， 1H)， 1.19(dd， J ＝ 6.9， 2.7Hz， 3H)， 1.17(dd， J＝ 10.9， 6.9Hz， 3H)， -0.18(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H)， -0.33(t， J ＝ 6.4Hz， 1.5H).
     使用手性 HPLC(AD 柱， 20×250mm， 3％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将该化合物分 离成其两种对映体 (4R， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮和 (4S， 5R)-5-[3，5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮。 实施例 194-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 咪唑烷 -2- 酮
     步骤 A ： {2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯
     向 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 ( 实施例 6 步骤 B， 325.0mg， 0.561mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 内的溶液中加入 BOC2O(122mg， 0.561mmol) 和 DIPEA(98μL， 0.561mmol)。将该反应在室温 0.229mmol) 和 DIPEA(50μL， 0.287mmol)。将该反应 搅拌。5 小时后， 再加入 BOC2O(50mg， 在室温搅拌 48 小时。然后将该溶液浓缩至～ 2mL， 用己烷 (8mL) 稀释， 通过快速色谱法纯 化， 用 10-20％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 {2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基乙基 } {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.38(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 580.3(M+1-BOC)+.1H NMR(CD2Cl2， 500MHz)δ7.78(s， 1H)， 7.54-7.67(m， 4H)， 7.23-7.33(m， 2H)， 6.90-6.95(m， 2H)， 3.15-4.82(m， 9H)， 2.87(m， 1H)， 1.19-1.43(m， 15H).
     步骤 B ： 甲磺酸 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-(( 叔丁氧基羰基 ){[5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基酯
     向 {2-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-2- 羟 基 乙 基 }{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 } 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (350.1mg， 0.516mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 内 的 溶 液 中 加 入 DIPEA(450μL， 2.58mmol)。 将 该 溶 液 冷 却 至 0 ℃， 加入 MsCl(100μL， 1.29mmol)。在 0 ℃搅拌 45 分钟后， 将该反应用 EtOAc(100mL) 稀释， 用饱和 NaHCO3(25mL)、 盐水 (25mL)、 1N HCl(25mL) 和盐水 (2×25mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干
     燥， 过滤， 并浓缩。 让残余物通过短的硅胶塞， 用 25％ EtOAc/ 己烷洗涤并浓缩。 产物甲磺酸 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-(( 叔丁氧基羰基 ){[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基酯不用进一步特征鉴定而立即用于下一反应。Rf ＝ 0.33(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     步骤 C ： {2- 叠氮基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯
     将得自前一反应的甲磺酸 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-(( 叔丁氧基羰基 ) {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基酯溶解在 DMPU(15mL) 和中， 用 NaN3(140mg， 2.15mmol) 处理。将该反应在室温搅拌 15 小时， 然后用EtOAc(75ml) 稀释。将该溶液用 H2O(5×40mL) 和盐水 (40mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干 燥， 过滤， 并浓缩。用 20％ EtOAc/ 己烷纯化残余物， 获得了 {2- 叠氮基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨 基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.52(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 605.3(M+1-BOC)+.1H NMR(C6D6， 500MHz， 70℃ )δ7.80(s， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.48(s， 2H)， 7.36(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.01-7.11(m， 2H)， 6.89(m， 1H)， 6.64(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 4.22-4.69(m， 3H)， 3.28(s， 3H)， 2.61-3.16(m， 3H)， 1.34(s， 9H)， 1.13-1.18(m， 6H).
     步骤 D ： {2- 氨基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯和 [1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的混合物
     向 {2- 叠氮基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯 (300mg， 0.426mmol) 在 EtOAc(15mL) 内的溶液中加入 10％ Pd/C(100mg)。 将该反应置于 H2 下并在室温搅拌 5 小时。 这时反应完 全， 获得了两种产物的混合物， {2- 氨基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯和 [1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯。过滤出催化剂并将该滤液浓缩， 获得了产物混合物。LCMS + ＝ 679.3(M+1) 。产物不用进一步纯化或特征鉴定而用于下一反应。
     步骤 E ： 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 乙烷 -1， 2- 二胺
     向 283.5mg(0.418mmol){2- 氨基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 }{[5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯和 [1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的混合物在 CH2Cl2(15mL) 内的溶液中加入 TFA(1.5mL)。 将该 反应在室温搅拌 5 小时， 然后倒入 1N NaOH(50mL) 内。 将该混合物用 CH2Cl2(3×50mL) 萃取， 将有机萃取液合并， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物， 使用 5-10％ 2 MeOH/CH2Cl2 洗脱， 获得了 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N -{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 乙烷 -1， 2- 二胺。Rf ＝ 0.46(10％ MeOH/CH2Cl2)。 + 1
     LCMS ＝ 579.2(M+1) . H NMR(CD2Cl2， 500MHz)δ7.83(s， 2H)， 7.77(s， 2H)， 7.55(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.24(dd， J ＝ 8.4， 2.3Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.06(m， 1H)， 3.59-3.76(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 2.88(m， 1H)， 2.67(dd， J ＝ 11.9， 4.3Hz， 1H)， 2.51(m， 1H)， 1.22(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).
     步骤 F ： 4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 咪唑烷 -2- 酮
     将 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 乙烷 -1， 2- 二胺 (125.2mg， 0.217mmol) 在 CH2Cl2(30mL) 中的溶 液冷却至 0℃， 加入 DIPEA(227μL， 1.30mmol)。然后加入三光气 (32.2mg， 0.109mmol)。将 该反应在 0℃搅拌 45 分钟， 然后倒入饱和 NaHCO3(20mL) 内。将该混合物用 EtOAc(100mL)萃取， 将有机层用盐水 (25mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱 法纯化， 用 40 ％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5 ′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 咪唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.22(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 605.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz)( 阻转异构体以 1 ∶ 1 比例存 在； 观察到某些峰重叠 )
     δ7.83(s， 1H)， 7.78(s， 2H)， 7.55-7.62(m， 2H)， 7.32(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.22(m， 1H)， 6.94(s， 1H)， 6.88(d， .J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.33 & 5.24(2 单 峰， 1H)， 4.80-4.88(m， 1H)， 4.00-4.61(m， 2H)， 3.72 & 3.70(2 单 峰， 3H)， 3.55-3.59(m， 1H)， 2.83-2.93(m， 2H)， 1.17-1.23(m， 6H).
     可使用 AD 手性柱， 使用 5％ IPA/ 庚烷洗脱， 来分离出该化合物的两种对映体。
     实施例 20
     (4R)-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 苯 基咪唑烷 -2- 酮
     步骤 A ： [(1R)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
     向 (2R)-2- 氨基 -2- 苯基乙醇 (400mg， 2.91mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 内的溶液中加 入 BOC2O(636mg， 2.91mmol) 和 DIPEA(507μL， 2.91mmol)。将该反应在室温搅拌 18 小时， 用 EtOAc(75mL) 稀释， 用 H2O、 盐水、 1N HCl、 盐水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 25mL) 洗涤。将 有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 50％ EtOAc/ 己烷 洗脱， 获得了 [(1R)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.23(40％ EtOAc/ 己 烷 )。 1
     H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.27-7.37(m， 5H)， 5.27(bs， 1H)， 4.78(bs， 1H)， 3.83(bs， 2H)， 2.46(bs， 1H)， 1.44(bs， 9H).
     步骤 B ： [(1R)-2- 氧代 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
     在 0℃， 向 [(1R)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (200mg， 0.844mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 内的溶液中加入 Dess-Martin periodinane(447mg， 1.05mmol)。将该反应在 0 ℃搅拌 15 分钟， 然后在室温搅拌 30 分钟。然后将该溶液用 EtOAc(75mL) 稀释， 用 10 ％ K2CO3(2×30mL) 迅速洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。在短硅胶柱上纯化残余 物， 用 50％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [(1R)-2- 氧代 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3， 600MHz)( 观察到主要和次要构象异构体 ) 给出主要构象异构体的数据 )
     δ9.53(s， 1H)， 7.29-7.40(m， 5H)， 5.80(bs， 1H)， 5.31(m， 1H)， 1.42(s， 9H).
     该产物立即用于以下反应。
     步骤 C ： [(1R)-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 基 } 氨基 )-1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯
     向 [(1R)-2- 氧 代 -1- 苯 基 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (113.8mg， 0.484mmol) 在 MeOH(7mL) 内的溶液中加入 1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 胺 (98mg， 0.303mmol)， 然后加入 NaCNBH3(30mg， 0.477mmol) 和 HOAc(2 滴 )。将该反应在室 温搅拌过夜， 用 EtOAc 稀释 (75mL)， 用 1N NaOH(25mL) 和盐水 (25mL) 洗涤。 将有机层用硫酸 钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 5-25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [(1R)-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 )-1- 苯 基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.30(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 543.4(M+1)+。
     步骤 D ： (1R)-N2-{[5- 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-1- 苯基乙烷 -1， 2- 二胺
     向含有少量杂质的 [(1R)-2-({[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 )-1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (150mg， 0.277mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 内的溶液中加入 TFA(1mL)。 将该反应在室温搅拌 2 小时， 然后倒入 1N NaOH(25mL)。 将该混 合物用 CH2Cl2(3×25mL) 萃取。 将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速 2 色谱法纯化所得残余物， 用 0-10％ MeOH/CH2Cl2 洗脱， 获得了 (1R)-N -{[5- 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1- 苯基乙烷 -1， 2- 二胺。 Rf ＝ 0.27(10％ MeOH/ + CH2Cl2)。LCMS ＝ 443.4(M+1) 。
     步骤 E ： (4R)-1-{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 苯基咪唑烷 -2- 酮
     将 (1R)-N2-{[5- 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1- 苯 基 乙 烷 -1， 2- 二 胺 (96.0mg， 0.22mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中 的 溶 液 冷 却 至 0 ℃， 加入 DIPEA(230μL， 1.32mmol)， 然后加入三光气 (32.6mg， 0.11mmol)。45 分钟后， 将该反应倒 入饱和 NaHCO3(25mL) 中。将该混合物用 EtOAc(75mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸 钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 10-60％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得 了 (4R)-1-{[5′ - 异丙基 -2′～甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 苯基咪 唑烷 -2- 酮。通过手性 HPLC， 使用 AD 手性柱和 15％ IPA/ 庚烷来除去次要对映体， 获得了 + 对映体纯的产物。Rf ＝ 0.16(40 ％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 469.3(M+1) 。1H NMR(CDCl3， 500MHz)( 阻转异构体以 1 ∶ 1 比例存在， 观察到某些峰重叠 )
     δ7.65(m， 1H)， 7.54(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.21-7.36(m， 7H)， 6.87-6.94(m， 2H)， 4.65-4.77(m， 2H)， 4.10-4.49(m， 2H)， 3.71 & 3.72(2 单 峰， 3H)， 3.49-3.53(m， 1H)， 2.94-2.97(m， 1H)， 2.87(m， 1H)， 1.19-1.24(m， 6H).
     实施例 21
     4-(4- 氯苯基 )-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 基 } 咪唑烷 -2- 酮
     步骤 A ： 1-(4- 氯 苯 基 )-2-({[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
     将 1-[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲胺 (300mg， 1.1mmol) 和 2-(4- 氯苯基 ) 环氧乙烷 (143μL， 1.2mmol) 在异丙醇 (10.5mL) 中的溶液加热 回流 24 小时。 将该反应浓缩， 并通过快速色谱法纯化， 用 5％ -80％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得 了 1-(4- 氯苯基 )-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇。Rf ＝ 0.37(50％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 478.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.70(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.33-7.19(m， 6H)， 6.97(s， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.52(m， 1H)， 3.77-3.62(m， 5H)， 2.89(m， 1H)， 2.71(m， 1H)， 2.51(m， 1H)， 1.24(d， J ＝ 7.0Hz， 6H).
     步骤 B ： [2-(4- 氯苯基 )-2- 羟基乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯
     向 1-(4- 氯苯基 )-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 (40mg， 0.08mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 内的溶液中加入二碳酸二苄酯 (24mg， 0.08mmol)。 将 该 反 应 在 室 温 搅 拌 24 小 时， 然 后 倒 入 H2O(15mL) 内。 将 所 得 混 合 物 用 EtOAc(50mL) 萃取， 将有机层用盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速 色谱法纯化残余物， 使用 5％ -60％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [2-(4- 氯苯基 )-2- 羟基乙 基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.20(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 612.2(M+1)+。1H NMR(C6D6， 600MHz， 峰变宽和 / 或重 叠； 存在旋转异构体和 / 或阻转异构体 )
     δ 7.98-6.45(m ， 15H) ， 5.00-3.46(m ， 6H) ， 3.20-2.96(m ， 5H) ， 2.72(m ， 1H) ， 1.20-1.15(m， 6H).
     步骤 C ： [2- 叠氮基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯
     将 [2-(4- 氯苯基 )-2- 羟基乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯 (44mg， 0.07mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液冷却至 0℃， 加入 N， N- 二异丙基乙胺 (63μL， 0.36mmol)， 然后加入甲磺酰氯 (14μL， 0.18mmol)。将该 反应在 0℃搅拌 30 分钟， 然后倒入饱和碳酸氢钠 (15mL) 内。将所得混合物用 EtOAc(50mL) 萃取， 并将有机层用盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 经由短的硅胶柱过滤， 并浓缩。将残
     余物再溶解在 DMPU(6mL) 内， 加入叠氮化钠 (12mg， 0.18mmol)。将该反应在室温搅拌 24 小 时， 然后倒入 H2O(15mL) 内。将所得混合物用 EtOAc(50mL) 萃取， 将有机层用 H2O(2×15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 [2- 叠氮基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.66(25％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS ＝ 637.3(M+1)+。1H NMR(C6D6， 600MHz， 峰重叠 ； 存在旋转异构体和 / 或阻转异构体 )
     δ8.03-6.52(m， 15H)， 5.00-5.08(m， 2H)， 4.76-4.12(m， 3H)， 3.28-2.86(m， 5H)， 2.77(m， 1H)， 1.23-1.18(m， 6H).
     步骤 D ： [2- 氨基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯
     向 [2- 叠氮基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯 (30mg， 0.05mmol) 在 THF(1mL) 内的溶液中加入 PtO2(8mg)， 将该反应在室温于氢气下搅拌 1 小时。 通过经由硅藻土塞过滤来除去催化剂， 用 100％ EtOAc 洗涤， 并将该滤液浓缩， 获得了 [2- 氨基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯粗产物。 Rf ＝ 0.66(25％ + EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 611.3(M+1) 。
     步骤 E ： 4-(4- 氯 苯 基 )-1-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 } 咪唑烷 -2- 酮
     向 [2- 氨基 -2-(4- 氯苯基 ) 乙基 ]{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯 (30mg， 0.05mmol) 在 THF(2mL) 内的溶液中加入二 ( 三 甲基甲硅烷基 ) 氨基锂 (295μL 0.5M 在甲苯中的溶液， 0.147mmol)， 将该反应在室温搅拌 30 分钟， 然后用饱和 NH4Cl(15mL) 中止反应。将所得混合物用 EtOAc(25mL) 萃取， 将有机层 用 H2O(15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余 物， 使用 5％ -60％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 4-(4- 氯苯基 )-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 咪唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.46(5％ MeOH/CH2Cl2)。 LCMS ＝ 503.1(M+1)+。1H NMR(C6D6， 600MHz， 观察到阻转异构体 ； 峰重叠 )
     δ 7.90-7.03(m ， 6H) ， 6.89-6.20(m ， 4H) ， 4.69-3.88(m ， 3H) ， 3.16(s ， 3H) ， 2.88-2.30(m， 3H)， 1.18-1.13(m， 6H).
     实施例 22
     (4R)-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-3- 甲基 -4- 苯基咪唑烷 -2- 酮
     向 (4R)-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 苯 基 咪 唑 烷 -2- 酮 (12.6mg， 0.0269mmol) 在 THF(1.5mL) 内 的 溶 液 中 加 入 MeI(10μL， 0.162mmol)， 然后加入 KHMDS(162μL 0.5M 在甲苯中的溶液， 0.081mmol)。将该反应在室温 搅拌 10 分钟， 然后倒入水 (10mL) 内。将该混合物用 EtOAc(30mL) 萃取， 将有机层用盐水 (10mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 50％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (4R)-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 基 }-3- 甲基 -4- 苯基咪唑烷 -2- 酮。 Rf ＝ 0.26(40％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS ＝ 483.2(M+1)+。 1 H NMR(CDCl3， 500MHz， 观察到阻转异构体 ； 峰重叠 )
     δ7.68-7.53(m， 2H)， 7.21-7.36(m， 7H)， 6.87-6.94(m， 2H)， 4.08-4.56(m， 3H)， 3.72 & 3.71(2 单峰， 3H)， 3.34-3.38(m， 1H)， 2.77-2.89(m， 2H)， 2.67 & 2.63(2 单峰， 3H)， 1.18-1.26(m， 6H).
     按照实施例 1-22 中描绘的方法制得了在表 1 中列出的化合物 ：
     表1
     实施例 504-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 2， 5- 噻二唑烷 1， 1- 二氧化物
     将 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 乙烷 -1， 2- 二胺 (8.0mg， 0.014mmol) 和磺酰胺 (2.0mg， 0.021mmol) 在吡啶 (300μL) 中的溶液在密封管中加热至 120℃。3 小时后， 将该反应冷却至室温， 用 25mL EtOAc 稀释。 将该有机溶液用 1N HCl(2×5mL) 和盐水 (1×5mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余物， 使用 25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 4-[3， 5- 二 ( 三 氟甲基 ) 苯基 ]-2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 2， 5- 噻二唑烷 1， 1- 二氧化物。Rf ＝ 0.29(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 641.1(M+1)+。1H
     NMR(CDCl3， 500MHz ； 存在阻转异构体 )
     δ7.58-7.85(m， 5H)， 7.35-6.86(m， 4H)， 4.82-4.94(m， 2H)， 3.54-4.42(m， 6H)， 2.71-2.91(m， 2H)， 1.11-1.26(m， 6H).
     实施例 51
     5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮步骤 A ： [5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇向 1.08g 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲腈 ( 实施例 3) 在 25mL n-PrOH 内的溶液中加入 0.97g KOH。将该混合物加热至回流， 并在该温度下搅拌 36 小时， 然后冷却并浓缩至澄清油状物。将该油状物在 15mL 水与 10mL Et2O 之间分配。将 水相用 10mL Et2O 萃取。将合并的有机层用盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。将 残余物在 Biotage Horizon 4OS 柱上通过快速色谱法纯化， 使用 1CV95％己烷 -5％ 5％甲 酸在丙酮中的混合物洗脱， 然后使用 5-100％丙酮在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度 洗脱。将所得白色固体溶解在 10mL 9 ∶ 1 苯 -MeOH 中， 加入过量 TMSCH2N2。将该混合物在 室温搅拌 10 分钟， 然后用三氟乙酸中止反应并浓缩。把残余物溶解在 15mL 乙醚中并冷却 至 0℃。经由加液漏斗滴加 1-M LiAlH4 在乙醚中的溶液 (5.4mL)。一旦加入完全， 移去冷却 浴， 将该混合物在室温搅拌 2 小时， 然后再冷却至 0℃， 通过滴加 0.2mL 水、 0.2mL 15％ NaOH水溶液和 0.5mL 水来中止反应。一旦加入完全， 移去冷却浴， 并将该混合物在室温搅拌 30 分钟， 过滤 ( 用 Et2O 洗涤固体 ) 并浓缩。在 Biotage Horizon， 4OS 柱上进行快速色谱法纯 化， 使用 1CV 4％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 4-100％ EtOAc 在己烷中的混合 物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)307.2(M-17)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.85(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.25(dd， J ＝ 2Hz， 9Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.49(m， 2H)， 3.74(s， 3H)， 2.90( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 1.25(d， J ＝ 7Hz， 6H).
     步骤 B ： 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛
     向 0.725g[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇在 10mL CH2Cl2 内的溶液中加入 1.14g Dess-Martin periodinane。将该混合物在室温搅拌 30 分 钟， 然后过滤并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 4OS 柱上通过快速色谱法纯化， 用 1CV 1％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 1-100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进 行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)323.2(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ9.81(s， 1H)， 8.28(s， 1H)， 7.88(dd， J ＝ 1.5Hz， 8Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 2Hz， 8Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 3.74(s， 3H)， 2.95( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 1.29(d， J ＝ 7Hz， 6H).
     步骤 C ： 2- 氨基 -1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 乙 醇
     向 0.679g 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛在 1.5mLCH2Cl2 内的溶液中加入约 5mg ZnI2， 然后加入 0.23g 三甲基甲硅烷基氰化物。将该混合物在室温 搅拌 3 小时， 然后在 15mL 水与 10mL Et2O 之间分配。将水相用 2×10mL Et2O 萃取。将合并 的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。把残余物溶解在 15mL 乙醚中， 冷却至 0℃。经由加液漏斗 滴加 1-M L1AIH4 在乙醚中的溶液 (4.2mL)。一旦加入完全， 移去冷却浴， 将该混合物在室温 搅拌过夜， 然后在冷却至 0℃， 滴加 0.15mL 水、 0.15mL 15％ NaOH 水溶液和 0.4mL 水来中止 反应。一旦加入完全， 移去冷却浴， 将该混合物在室温搅拌 30 分钟， 过滤 ( 用 Et2O 洗涤固 体 ) 并浓缩， 获得了本标题化合物， 其不用进一步纯化直接使用。质谱 (ESI)354.2(M+1)。 1 某些 H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz ，CDCl 3 ) ： δ 7.88(s ， 1H) ， 7.55(app t ，J ＝ 7.5Hz ， 1H) ， 7.22-7.28(m， 2H)， 6.99， 6.95(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.92， 6.90(sm 1H)， 4.52(m， 1H)， 3.70(s， 3H)， 2.90( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 2.81(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 1.23-1.28(m， 6H).
     步骤 D ： 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮
     向 0.44g 2- 氨基 -1-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 乙醇在 15mL CH2Cl2 内的 0℃溶液中加入 0.241g 二异丙基乙胺， 然后加入 0.185g 三光气。 将该混合物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后用 30mL EtOAc 和 20mL 饱和 NaHCO3 稀释。 分离各相， 将 有机相用 20mL 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 4OS 柱上通 过快速色谱法纯化， 用 1CV 5％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 5-100％ EtOAc 在 己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。 质谱 (ESI)380.2(M+1)。 1 H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠61102304096 A CN 102304102
     1说明书58/205 页H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.90， 7.86(s， 1H)， 7.66(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.27(dd， J ＝ 2.5Hz， 8.5Hz 1H)， 7.03(d， J ＝ 2.5Hz， 0.5H)， 6.87-6.93(m， 1.5H)， 5.65， 5.50(t， J ＝ 8Hz， 1H)， 5.23， 5.09(s， 1H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.69(s， 1.5H)， 3.68， 3.51(t， J ＝ 9Hz， 1H)， 3.31， 3.19(t， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 2.90( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 1.25， 1.24(d， J ＝ 7Hz， 6H).
     在 Chiralpak AD 2×25cm 上通过 HPLC 进一步纯化， 使用 10％异丙醇在庚烷中的 混合物以 9mL/ 分钟洗脱， 获得了两种对映体 ： 对映体 A， tR ＝ 15.1 分钟 ； 对映体 B， tR ＝ 17.4 分钟。
     实施例 52
     3- 苄基 -5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3向 44mg 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮
     唑烷 -2- 酮在 1mL DMF 内的 0℃溶液中加入 10mg 氢化钠。将该混合物在室温搅拌 10 分钟， 然后加入 24mg 苄基溴。将该混合物在室温搅拌过夜， 然后用 15mL EtOAc 和 5mL 水稀释。 分离各相， 将有机相用各 5mL 水和盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快速色谱法纯化， 用 1CV 己烷洗脱， 然后使用 0-50％ EtOAc 在己烷中 的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)470.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.86， 7.76(s， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.14-7.40(m， 7H)， 7.01， 6.77(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.87， 6.83(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.45， 5.53(m， 1H)， 4.30-4.53(m， 2H)， 3.73， 3.55(s， 3H)， 3.48， 3.30(m， 1H)， 3.10， 2.96(t， J ～ 8.5Hz， 1H)， 2.89， 2.82( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 1.24， 1.16(m， 6H).
     实施例 53
     3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮 ( 外消旋 )62联苯 -2- 基 ]-1， 3
     按照实施例 50 中描述的方法， 使用 43mg 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三102304096 A CN 102304102说明书59/205 页氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮和 43mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基溴， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)606.1(M+1)。1H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.58-7.88(m， 5H)， 7.34(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.23(m， 1H)， 7.02， 6.79(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 6.88， 6.85(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.45， 5.42(m， 1H)， 4.52-4.64(m， 1.5H)， 4.36(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.74， 3.57(s， 3H)， 3.49， 3.34(m， 1H)， 3.09， 2.99(t， J～ 8.5Hz， 1H)， 2.89， 2.81( 七重峰， J ＝ 7Hz， 1H)， 1.24， 1.12(m， 6H).
     实施例 54
     3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮 ( 对映体 A) 唑烷 -2- 酮， 对映体 A 和 43mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 按照实施例 50 中描述的方法， 使用 43mg 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三联苯 -2- 基 ]-1， 3
     氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-溴， 获得了本标题化合物。在 Chiralpak AS 4.6×250mm 上进行分析 HPLC， 用 5％异丙醇在 庚烷中的混合物以 0.5mL/ 分钟洗脱 ： tR ＝ 9.9 分钟
     实施例 55
     3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮 ( 对映体 B) 唑烷 -2- 酮， 对映体 B 和 43mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 按照实施例 50 中描述的方法， 使用 44mg 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三联苯 -2- 基 ]-1， 3
     氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-溴， 获得了本标题化合物。在 Chiralpak AS 4.6×250mm 上进行分析 HPLC， 用 5％异丙醇在 庚烷中的混合物以 0.5mL/ 分钟洗脱 ： tR ＝ 11.0 分钟
     实施例 56
     1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丙酮
     在 氮 气 氛 下， 将 LaCl3(26mg， 0.104mmol) 在 无 水 THF(7.8mL) 中 的 悬 浮 液 冷 却 至 -78℃并搅拌 1 分钟。加入 n-BuLi 溶液 (1.6M 在己烷中的溶液， 195μL， 0.312mmol) 加 入并继续搅拌 15 分钟。将该反应温热至 0℃并搅拌 30 分钟。加入三甲基甲硅烷基氰化物 (31mg， 42μL， 0.312mmol)， 将该反应在 0℃搅拌 30 分钟， 并用 30 分钟温热至室温。 通过套管 加入乙酰基三甲基甲硅烷 (Cunico， R.F.， Kuan， C.-P.， J.Org.Chem.， 1985， 50， 5410-5413) (121mg， 1.04mmol) 和 4- 氟苯甲醛 (142mg， 1.14mmol) 在无水 THF(19mL) 中的溶液中， 并将 该反应在室温搅拌 2 小时。 然后加入 1N HCl(24mL)， 将该反应搅拌 1 小时。 加入 Et2O(25mL)， 分离出有机层并用水 (2×25mL) 洗涤。 将合并的水层用乙醚 (3×50mL) 萃取。 将合并的有机 萃取液干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 25×160mm， 0-50％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 1-(4- 氟苯基 )-1- 羟基丙酮， 为无色固体。 Rf ＝ 0.31(20％ EtOAc/ 己烷 )。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.29(m， 2H)， 7.08-7.04(m， 2H)， 5.06(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 4.35(t， J ＝ 6.5Hz， 1H)， 2.05(s， 3H).
     实施例 57
     赤型 - 和苏型 -1-(4- 氟苯基 )-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇
     在室温， 将 NaCNBH3(19mg， 0.306mmol) 加到 {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 胺 (67mg， 0.204mmol) 和 1-(3， 5- 二氯苯基 )-1- 羟基丙酮 (45mg， 0.204mmol) 在 MeOH 内的溶液中， 然后加入乙酸 (2 滴 )。 将该反应在室温搅拌 5 小时。 将该反应混合物用 EtOAc(20mL)、 H2O(20mL) 和盐水 (5mL) 稀释。将水层用 EtOAc(2×20mL) 萃取。将合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱 法纯化 (Si， 12×160mm， 0-50％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了两种可能的非对映 体， 赤型 -1-(4- 氟苯基 )-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇 (68.4mg) 和苏型 -1-(4- 氟苯基 )-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇 (48.9mg)， 为无色油状物。 赤型 - 非 对映体 ： Rf ＝ 0.40(20％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 476.22 ； 实测值＝ 476.2(M+1)+。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.72(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.36(m， 1H)，
     7.27(dd ，J ＝ 8.5 ， 2.3Hz ， 1H) ， 7.19(m ， 2H) ， 7.04-6.92(m ， 4H) ， 4.63-4.56(m ， 1H) ， 3.85-3.65(m， 7H)， 2.92(m， 1H)， 2.72(m， 1H)， 1.26(t， J ＝ 8.0Hz， 6H)， 0.64(t， J ＝ 5.4Hz， 3H).
     苏型 - 非对映体 ： Rf ＝ 0.20(20％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 476.22 ；
     实测值＝ 476.2(M+1)+。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.73(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.32(m， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.07-6.97(m， 3H)， 6.92(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.05(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 3.82-3.70(m， 5H)， 3.59(d， J ＝ 13Hz， 1H)， 3.51(d， J ＝ 13Hz， 1H)， 2.90(m， 1H)， 2.51(m， 1H)， 1.25(m， 6H)， 0.73(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     实施例 58
     赤 型 -5-(4- 氟 苯 基 )-3-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -2- 酮苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     按照实施例 7 步骤 3 中的方法进行制备。Rf ＝ 0.38(20％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 502.20 ； 实测值＝ 502.2(M+1)+。1H NMR(500MHz， 苯 -d6， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合 物)
     δ7.96(s， 0.5H).7.75(s， 0.5H)， 7.35(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.10-7.06(m， 2H)， 6.94(d， J ＝ 2.1Hz， 0.5H)， 6.88(d， J ＝ 2.1Hz， 0.5H)， 6.69-6.62(m， 4.5H)， 6.55(d， J＝ 8.4Hz， 0.5H)， 4.95(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.86(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.80(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 4.70(d， J ＝ 7.8Hz， 0.5H)， 4.04(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.93(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 1.5H)， 3.22(s， 1.5H)， 3.14(m， 0.5H)， 3.05(m， 0.5H)， 2.79-2.71(m， 1H)， 1.18(m， 3.36(s， 6H)， 0.02(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， -0.04(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).
     使用手性 HPLC(AD 柱， 20×250mm， 3％ EtOH 在庚烷中的混合物 ) 将该化合物分离 成其两种对映体 (4R， 5S)-5-(4- 氟苯基 )-3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮和 (4S， 5R)-5-(4- 氟苯基 )-3-{[5′ - 异 唑烷 -2- 酮。丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3按照实施例 58 中描述的方法制得了在表 2 中列出的化合物 ： 表2
     实施例 641-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 苯基吡 咯烷 -2- 酮
     在室温于氮气下将二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基钠 (114μL 1M 在 THF 中的溶液， 0.114mmol) 加到 4- 苯基吡咯烷 -2- 酮 (Winans， C.F.， Adkins， H.， J.Am.Chem.Soc， 1933， 55， 4167-4176)(17mg， 0.103mmol) 在无水 THF(1mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应搅拌 5 分钟， 通过套管加入 2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 (20mg， 0.0516mmol) 在无水 THF(2mL) 内的溶液。将该反应在室温搅拌 3 天。将该反应用饱和 NH4Cl(10mL) 处理， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的有机萃取液用盐水 (10mL) 洗涤， 干 燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-90％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 苯基吡咯烷 -2- 酮， 为无色油状物。Rf ＝ 0.11(20％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS 计算值＝ 468.22 ； 实测值＝ 468.2(M+1)+。1H NMR(600MHz， 苯 -d6， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )
     δ7.79(s， 0.5H)， 7.73(s， 0.5H)， 7.33(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.08-7.04(m， 4H)， 6.99(m， 1H)， 6.92(s， 0.5H)， 6.88(s， 0.5H)， 6.76(dd， J ＝ 16.0， 7.4Hz， 2H)， 6.60(dd， J ＝ 8.5， 3.1Hz， 1H)， 4.58(d， J ＝ 15.4Hz， 1H)， 4.38(t， J ＝ 13.9Hz， 1H)， 3.29(s， 1.5H)， 3.26(s， 1.5H)， 2.85-2.73(m， 3H)， 2.63-2.57(m， 1H)， 2.38-2.28(m， 1H)， 2.21-2.11(m， 1H)， 1.20-1.16(m， 6H).
     实施例 65
     4-(3， 4- 二氟苯基 )-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷 -2- 酮
     按照类似于实施例 64 中描述的方法， 使用 4-(3， 4- 二氟苯基 ) 吡咯烷 -2- 酮 ( 通过类似于 Marivet， M.C， Bourguignon， J.-J. ； Lugnier， C， Mann， A.， Stoclet， J.-C， Wermuth， C.-G.J.Med.Chem.， 1989， 32， 1450-1457 中描述的方法制得 ) 制得。LCMS 计算值 + ＝ 504.20 ； 实测值＝ 504.2(M+1) 。
     实施例 66
     5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮
     在 0 ℃ 于 氮 气 氛 下， 将 氢 化 钠 (60 ％ 在 油 中 的 分 散 液， 167mg， 4.18mmol) 在 THF(5mL) 中的搅拌着的悬浮液用溶解在 THF(1mL) 中的 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮 (500mg， 1.67mmol) 处理。
     将 该 反 应 搅 拌 20 分 钟， 滴 加 2-( 溴 甲 基 )-1- 碘 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 (610mg， 1.67mmol) 在 THF(1mL) 内的溶液。将该反应在室温搅拌 18 小时。将该反应用 H2O(1mL) 处理， 在 EtOAc(80mL) 和 H2O(25mL) 之间分配。将水相再用 EtOAc(2×20mL) 萃取， 将合并 获得了粗产物。通过快速硅 的有机萃取液用盐水 (30mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 胶色谱纯化 (0-30％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3烷 )。 唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.55(515％ EtOAc/ 己LCMS 584(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.05(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.95(br s， 1H)， 7.85(br s， 2H)， 7.51(br s， 1H)， 7.32(m， 1H)， 5.72(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.74(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 4.64(d， J ＝ 15.3Hz)， 4.14(t， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 3.47(dd， J ＝ 7.1， 1.6Hz).
     实施例 67
     (4S)-4- 苄基 -3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 步骤 A ： (4S)-4- 苄基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]1， 3-基 }-1， 3
     在 0℃于氮气氛下， 将氢化钠 (60％在油中的分散液， 27mg， 0.68mmol) 在 THF(3mL) 唑烷酮 (49mg， 0.27mmol)中的搅拌着的悬浮液用溶解在 THF(1mL) 中的 (S)-4- 苄基 -2-处理。 将该反应搅拌 20 分钟， 滴加 2-( 溴甲基 )-1- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯 (100mg， 0.27mmol) 在 THF(1mL) 内的溶液。将该反应在室温搅拌 18 小时。将该反应用 H2O(1mL) 处理， 在EtOAc(80mL) 与 H2O(25mL) 之间分配。将水相再用 EtOAc(2×20mL) 萃取， 将合并的有机萃 取液用盐水 (30mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 通过快速硅胶色谱纯化 (0-30％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (4S)-4- 苄基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]1， 3
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.45(15％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 462(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.04(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.54(br s， 1H)， 7.33-7.27(m， 5H)， 7.11-7.10(m， 2H)， 7.32(m， 1H)， 4.80(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.49(d， J ＝ 16.1Hz)， 4.28(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.25(t， J ＝ 9.1， 4.8Hz， 1H)， 3.94(m， 1H)， 3.16(dd， J ＝ 13.5， 4.8Hz， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 9.1， 4.4Hz， 1H).
     步骤 B ： (4S)-4- 苄 基 -3-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3
     唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 (63mg，将 (45)-4- 苄 基 -3-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]1， 3-0.34mmol) 和 0.137mmol)、 2- 甲氧基 -5- 异丙基苯基硼酸 (52mg， 0.274mmol)， K2CO3(47mg， Pd(OAc)2(9.2mg， 0.0137mmol) 在丙酮∶ H2O(5 ∶ 1)(6mL) 中的搅拌着的悬浮液加热回流 1 小时。将该反应混合物真空浓缩， 用 H2O(15mL) 稀释， 用 EtOAc(3×30mL) 萃取。将合并的 有机萃取液用盐水 (30mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-20％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (4S)-4- 苄基 -3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.35(15％ EtOAc/己烷 )。LCMS 484(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz)( 存在阻转异构体 ； 在 1H NMR 中观察到某 些峰重叠 )
     δ7.72(br s1H)， 7.65(br s， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.32-7.22(m， 3H)， 7.08(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 6.90-6.84(m， 3H)， 4.80(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.35(d， J ＝ 15.8Hz)， 4.28(t， J＝ 8.7Hz， 1H)， 3.96-3.92(m， 3H)， 3.78(s， 3H)， 3.62-3.52(m， 1H)， 2.94-2.86(m， 1H)， 2.82(dd， J ＝ 9.4， 3.9Hz， 1H)， 2.42(dd， J ＝ 9.6， 3.9Hz)， 1.26(s， 3H)， 1.10(s， 3H).
     实施例 68
     2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
     将氢氧化钾 (3.78g ； 0.0673mol) 加到 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈 ( 实施例 2 ； 4g ； 0.0135mol) 在 1 ∶ 1 异丙醇∶ H2O 溶液 (60mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应加热回流 14 小时， 然后在 H2O(50mL) 和 EtOAc(50mL) 之间分配。将水层用 EtOAc(50mL) 萃取， 并用 6N HCl 酸化至 pH5。将水层进一步用 EtOAc(4×50mL) 萃取， 将合并的萃取液用盐水 (50mL) 洗 涤， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并真空浓缩， 获得了 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸， 为黄色固体。 + 1
     LCMS ＝ 317.0(M+1) . H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ8.27(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 8.2， 1.8Hz， 1H).
     实施例 69
     [2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇
     在 0 ℃ 于 氮 气 氛 下， 将 硼 烷 -THF(1.0M 在 THF 中 的 溶 液 ； 94mL ； 94mmol) 加 到 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 (2.97g ； 9.4mmol) 在 THF(300mL) 内的搅拌着的溶液中。将 该反应加热回流 90 分钟， 然后小心地用 6N HCl 处理直至没有气体释放出来。将该反应用 水 (250mL) 稀释， 用 EtOAc(3×250mL) 萃取。将合并的萃取液用盐水 (300mL) 洗涤， 用硫酸 镁干燥， 过滤， 并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得 了 [2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇， 为白色固体。 + 1
     LCMS ＝ 285.0(M-17) . H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.97(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.75(s， 2H).
     另一种方法如下所述 ： 在 0℃向 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 ( 实施例 80， 步骤 A， 9g) 在 THF(100mL) 和水 (10mL) 内的溶液中加入 NaBH4(0.5g)。将该反应搅拌 30 分钟。 向该反应混合物中加入稀盐酸 ( 小心地 )。将该混合物用乙醚萃取， 将乙醚层依次用水和 盐水洗涤。然后将乙醚层用无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。通过二氧化硅色谱纯化粗产 1 ∶ 1CH2Cl2/ 己烷和 100％ CH2Cl2 进行梯度洗脱， 获得了 物， 依次使用 1 ∶ 3CH2Cl2/ 己烷、 [2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇， 为白色固体。
     实施例 70
     2-( 溴乙基 )-1- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯
     在 0 ℃于氮气氛下， 将四溴化碳 (1.86g ； 5.6mmol) 和三苯基膦 (1.47g ； 5.6mmol) 依次加到 [2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇 (1.13g ； 3.74mmol) 在 CH2Cl2(25mL) 内的搅拌 着的溶液中。将该反应在室温搅拌 48 小时。再加入一部分四溴化碳 (1.2g ； 3.74mmol) 和 三苯基膦 (0.98g ； 3.74mmol)， 将该反应再搅拌 14 小时。真空除去溶剂并将残余物通过快 速色谱法纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 2-( 溴乙基 )-1- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯， 为澄清油状物。
     H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ8.02(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.26(dd， J ＝ 8.3， 1.8Hz， 1H)， 4.64(s， 2H).
     实施例 71
     170102304096 A CN 102304102
     说明书唑烷 -2- 酮67/205 页5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3-按照实施例 13 中描述的方法， 使用 5.46g 2- 氨基 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 唑烷 -2- 酮， 为灰白色固体。+ 1基 ] 乙醇， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3
     LCMS ＝ 300.1(M+1) . H NMR(CDCl 3， 500MHz) ： δ 7.94(s ， 1H) ， 7.89(s ， 2H) ， 5.81-5.77(m， 1H)， 5.29(s， 1H)， 4.17-4.12(m， 1H)， 3.59-3.55(m， 1H).
     实施例 72
     5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮 唑 将 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3-氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3
     烷 -2- 酮 (60mg ； 0.103mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (27mg ； 0.129mmol)、 乙 酸 钯 (7mg ； 0.0103mmol) 和 碳 酸 钾 (36mg ； 0.257mmol) 在 5 ∶ 1 丙 酮 / 水 (6mL) 中 的 混合物加热回流 1 小时。真空除去丙酮， 把残余物用水 (10mL) 稀释， 用 CH2Cl2(3×10mL) 萃取。将合并的萃取液用盐水 (10mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并真空浓缩。将残余 物通过快速色谱法纯化 (0-25 ％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS ＝ 624.2(M+1)+。1H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异 构体的 1 ∶ 1 混合物 ) ：
     δ 7.60(s ， 1.5H) ， 7.45(s ， 0.5H) ， 7.31-7.25(m ， 3H) ， 6.98-6.94(m ， 1H) ， 6.87-6.82(m， 1H)， 6.43-6.37(m， 1H)， 4.54(d， J ＝ 15.6Hz， 0.5H)， 4.40-4.36(m， 1H)， 4.47(d， J ＝ 15.6Hz， 0.5H)， 3.96(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.80(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.24-3.15(m， 1H)， 3.02(s， 3H)， 2.62-2.58(m， 0.5H)， 2.53-2.48(m， 0.5H)， 2.12-2.07(m， 0.5H)， 2.04-2.00(m， 0.5H)1.22-1.11(m， 6H).
     使用 15％ IPA/ 庚烷和 OD 柱， 通过手性 HPLC 将外消旋产物分离成其两种对映体。
     (5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3唑 烷 -2- 酮 ： LCMS ＝ 624.2(M+1)+。1H 500MHz， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 ) ： NMR( 苯 -d6，
     δ 7.62(s ， 1.5H) ， 7.47(s ， 0.5H) ， 7.34-7.27(m ， 3H) ， 6.99-6.95(m ， 1H) ， 6.88-6.83(m， 1H)， 6.44-6.39(m， 1H)， 4.54(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.47-4.41(m， 1H)， 4.33(d， J ＝ 15.6Hz， 0.5H)， 3.98(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H)， 3.82(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)，3.24-3.15(m， 1H)， 3.05(s， 3H)， 2.67-2.62(m， 0.5H)， 2.57-2.52(m， 0.5H)， 2.16-2.11(m， 0.5H)， 2.09-2.04(m， 0.5H)1.22-1.11(m， 6H).
     (5S)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3唑 烷 -2- 酮 ： LCMS ＝ 624.2(M+1)+。1H 500MHz， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 ) ： NMR( 苯 -d6，
     δ 7.63(s ， 1.5H) ， 7.48(s ， 0.5H) ， 7.35-7.27(m ， 3H) ， 7.00-6.95(m ， 1H) ， 6.88-6.83(m， 1H)， 6.44-6.38(m， 1H)， 4.54(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.48-4.42(m， 1H)， 4.34(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.99(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.83(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.25-3.15(m， 1H)， 3.05(s， 3H)， 2.68-2.63(m， 0.5H)， 2.58-2.53(m， 0.5H)， 2.18-2.12(m， 0.5H)， 2.10-2.05(m， 0.5H)1.23-1.11(m， 6H).
     实施例 73
     步骤 1 ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 唑烷 -2- 酮基 ]-4- 甲基 -1， 3
     在 0 ℃于氮气氛下， 向氢化钠 (60 ％在矿物油中的分散液 ； 1.3g ； 0.0325mol) 在 THF(60mL) 内的搅拌着的悬浮液中滴加 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 17)(4.077g ； 0.013mol) 在 THF(50mL) 中的溶液。观察到基 -1， 3-气体释放出来。将所得混合物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后加入 2-( 溴甲基 )-1- 碘 -4-( 三氟 甲基 ) 苯 (4.754g ； 0.013mol) 在 THF(20mL) 中的溶液。将该反应温热至室温并搅拌 14 小 时。将该反应小心地用水 (15mL) 处理， 在 EtOAc(250mL) 和 H2O(75mL) 之间分配。将水层用 EtOAc(3×100mL) 萃取。 将合并的有机层用盐水 (100mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并真空浓 缩。 将残余物通过快速色谱法纯化 (0-20％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 6.4g(82.5％ )(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3烷 -2- 酮， 为白色固体。
     唑LCMS ＝ 598.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ8.03(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.79(s， 2H)， 7.58(s， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 8.2Hz， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 5.76(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.88(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.37(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.09-4.02(m， 1H)， 0.8(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     步骤2： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 唑烷 -2- 酮
     基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 372将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲102304096 A CN 102304102说明书69/205 页基 -1， 3-唑烷 -2- 酮 (4.29g ； 7.19mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施例 78)(4.57g ； 21.57mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(1.0g ； 0.86mmol) 和碳酸钠 (6.35g) 在 C6H6/EtOH/H2O(120mL/17mL/51mL) 中的搅拌着的混合物于氮气氛下加热回流 (100℃ )14 小时。将该反应在 EtOAc(200mL) 和 H2O(100mL) 之间分配。将水相用 EtOAc(3×200mL) 萃 取。将合并的有机相用盐水 (100mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并真空浓缩。将残余物通过 快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 基 -1， 3唑烷 -2- 酮， 为黄色固体。为了除去黄色杂质， 将 2.7g 溶解在 165mL EtOH 中， 加入 275mg 脱色用炭 ( 活性炭， Darco， G-60， 100 目粉末， Aldrich)。将该混合物在室温搅 拌 40 分钟， 过滤， 并真空浓缩。用约 25mL 己烷研制， 获得了 2.46g 本标题化合物， 为白色固 1 体。 H NMR 表明通过快速硅胶色谱除去的微量杂质 (0-15％ EtOAc/ 己烷梯度 )。通过从 乙腈中冷冻干燥来除去残余溶剂。LCMS ＝ 638.3(M+1)+。1H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异构 体的 1 ∶ 1 混合物 ) ：
     δ7.82(s， 0.5H)， 7.60(s， 0.5H)， 7.57(s， 1H)， 7.33(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 9.9Hz， 2H)， 7.02-6.98(m， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.82(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.45(d， J ＝ 12.1Hz， 0.5H)， 6.35(d， J ＝ 11.9Hz， 0.5H)， 4.94(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 4.87(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.54(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.50(d， J ＝ 7.8Hz， 0.5H)， 3.74-3.66(m， 1H)， 3.23-3.15(m， 1H)， 3.12(s， 1.5H)， 2.99(s， 1.5H)， 2.97-2.92(m， 0.5H)， 2.89-2.84(m， 0.5H)， 1.21-1.09(m， 6H)， -0.27(d， J ＝ 6.7Hz， 1.5H)， -0.40(d， J ＝ 6.7Hz， 1.5H).
     制备 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮的另一种方法 ：将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (50mg ； 0.084mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施基 -1， 3-例 78， 22mg ； 0.105mmol)、 乙酸钯 (6mg ； 0.0103mmol) 和碳酸钾 (29mg ； 0.257mmol) 在 5 ∶ 1 丙酮 / 水 (6mL) 中的混合物加热回流 1 小时。 真空除去丙酮， 将残余物用 (10mL) 水稀释， 用 CH2Cl2(3×10mL) 萃取。 将合并的萃取液用 (10mL) 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并真空浓 缩。 将残余物通过快速色谱法纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3述的方法制得。
     实施例 74
     唑烷 -2- 酮为澄清玻璃状物。该产物还可以通过实施例 372 中描(4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基咪唑烷 -2- 酮
     步骤 A ： (4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧
     基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 )将 ((4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-(46.2mg， 0.148mmol) 置 于 无 水 烧 瓶 中， 加 入 DMA(3mL)。 加 入 NaHMDS(296μL 1M 在 THF 中的溶液， 0.296mmol)， 将该反应搅拌分钟。通过套管加入在 DMA(2mL) 中的 2 ′ -( 溴甲 基 )-5- 异 丙 基 -4 ′ -( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 甲 基 醚 (80.0mg， 0.207mmol)。30 分 钟 后， 将该反应用饱和 NH4Cl(2mL) 处理。将该混合物用 EtOAc(40mL) 稀释。将有机层用水 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使 用 25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。Rf＝ 0.27(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 620.2(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz ； 存在阻转异构 体)
     δ 6.90-7.88(m ， 9H) ， 4.04-5.05(m ， 3H) ， 3.25-3.74(m ， 4H) ， 2.88(m ， 1H) ， 1.19-1.24(m， 6H)， 0.99-1.07(m， 3H).
     步骤 B ： (1S， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇
     向 (4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 (147.7mg， 0.239mmol) 在 EtOH(7.5mL) 内的溶液中加入 H2O(1.5mL) 和 KOH(150mg， 2.67mmol)。 将该溶液于 75℃加 热 30 小时， 然后冷却至室温。 加入 EtOAc(75mL) 内的溶液中， 将有机层用 H2O(15mL) 和盐水 (2×15mL) 洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 将残余物通过快速色谱法纯化， 获 得了 (1S， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-({[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇。Rf ＝ 0.44(40％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 594.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ6.93-7.78(m， 9H)， 3.51-4.20(m， 6H)， 2.91(m， 1H)， 2.49(m， 1H)， 1.22-1.26(m， 6H)， 0.79-0.81(m， 3H).
     步骤C： {(1S， 2S)-2-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-2- 羟 基 -1- 甲 基 乙 基 } {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯
     向 (1S， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-2-({[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 丙 -1- 醇 (135.5mg， 0.228mmol) 在 CH2Cl2(5mL)内的溶液中加入 BOC2O(49.7mg， 0.228mmol)。将该反应在室温搅拌 2 天 ； 期间再加入两 批 BOC2O(25mg each)。2 天后， 将该反应浓缩， 并将残余物通过快速色谱法纯化， 用 20 ％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 {(1S， 2S)-2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基 -1- 甲基乙基 } {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.41(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 594.2(M+1-BOC)+。
     步骤 D ： {(1S， 2R)-2- 叠 氮 基 -2-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-1- 甲 基 乙 基 } {[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯
     向 干 燥 烧 瓶 中 加 入 THF(1mL)、 偶 氮 二 甲 酸 二 乙 酯 (DEAD)(11μL， 0.0698mmol) 和二苯基磷酰叠氮 (DPPA)(15μL， 0.0698mmol)。通过套管加入在 THF(1mL) 中的 {(1S， 2S)-2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基 -1- 甲基乙基 }{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯 (20.7mg， 0.0698mmol)。然后加 入 Ph3P(18.3mg， 0.0698mmol)。将该反应在室温搅拌 30 分钟， 然后再加入 DEAD(11μL， 0.0698mmol)、 DPPA(15μL， 0.0698mmol) 和 Ph3P(18.3mg， 0.0698mmol)。30 分钟后， 将该反 应用 EtOAc(40mL) 稀释， 用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 15％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 {(1S， 2R)-2- 叠 氮基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基乙基 }{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯。Rf ＝ 0.60(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 619.3(M+1-BOC)+。
     步骤 E ： (1R， 2S)-1- 叠 氮 基 -1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-N-{[5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺
     向 {(1S， 2R)-2- 叠氮基 -2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基乙基 }{[5′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 } 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (21.7mg， 0.030mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 内的溶液中加入 TFA(200μL)。将该反应在室温搅拌 1 小时， 然 后用 CH2Cl2(25mL) 稀释。 将该 CH2Cl2 溶液用 1N NaOH(15mL) 洗涤， 将水相再用 CH2Cl2(25mL) 萃取。将有机萃取液合并， 用盐水 (20mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速 色谱法纯化残余物， 使用 15 ％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (1R， 2S)-1- 叠氮基 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺。Rf ＝ 0.45(15％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 619.2(M+1)+。
     步骤 F ： (1R， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1， 2- 二胺
     向 (1R， 2S)-1- 叠氮基 -1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -2- 胺 (17.8mg， 0.0288mmol) 在 THF(3mL) 内的溶液中加入 PtO2(12mg， 0.053mmol)。将该反应置于氢气囊气氛下， 并在室温搅拌 3 小 时。通过过滤除去催化剂并将该滤液浓缩。让残余物通过短的硅胶塞， 用 0-10％ MeOH/ 2 CH2Cl2 洗涤， 获得了 (1R， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N -{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1， 2- 二胺。LCMS ＝ 619.2(M+1)+。
     步骤 G ： (4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基咪唑烷 -2- 酮
     将 (1R， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-N2-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1， 2- 二胺 (8.0mg， 0.0135mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中 的溶液冷却至 0 ℃， 加入 DIPEA(14μL， 0.081mmol)， 然后加入三光气 (2mg， 0.00657mmol)。 将该反应在 0℃搅拌 30 分钟， 然后用 EtOAc(30mL) 稀释。将该反应用饱和碳酸氢钠 (10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物， 使用 40％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5′ - 异 丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基咪唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 1 0.24(40％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS ＝ 619.2(M+1)+。 H NMR(CD2Cl2， 600MHz ； 存在阻转异构体 )
     δ 6.91-7.84(m ， 9H) ， 3.84-4.94(m ， 4H) ， 3.64-3.80(m ， 4H) ， 2.88(m ， 1H) ， 1.18-1.26(m， 6H)， 0.27-0.42(m， 3H).
     实施例 75
     (3S， 4R)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-3- 甲基 -1， 2， 5- 噻二唑烷 1， 1- 二氧化物
     向玻璃反应管中加入 (1R， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N2-{[5 ′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1， 2- 二胺 (15.9mg， 0.0269mmol)、 磺酰胺 (4mg， 0.0403mmol) 和吡啶 (600μL)。 将反应管用氮气吹扫， 密封， 在 120℃加热 2 小 时。 然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(40mL) 稀释， 用 H2O、 1N HCl 和盐水 ( 分别是 10mL) 洗 涤。 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物， 使用 25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (3S， 4R)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-3- 甲基 -1， 2， 5- 噻二唑烷 1， 1- 二氧化物。Rf ＝ + 1 0.27(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 655.2(M+1) 。 H NMR(C6D6， 500MHz ； 存在阻转异构体 )
     δ 6.51-8.19(m ， 9H) ， 3.64-4.53(m ， 4H) ， 3.00-3.18(m ， 4H) ， 2.73(m ， 1H) ， 1.13-1.20(m， 6H)， -0.03-0.09(m， 3H).
     实施例 76
     2- 氟 -1- 异丙烯基 -4- 甲氧基苯 步骤 A ： 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙 -2- 醇 在 0℃， 向 2′ - 氟 -4′ - 甲氧基苯乙酮 (4.45g， 26.5mmol) 在 THF(50ml) 内的溶液中加入 2.4M MeMgBr 溶液 (11.6mmol， 27.8mmol)。将该混合物在 0℃搅拌， 然后在室温搅 拌 4 小时。将该反应用饱和氯化铵溶液处理。将有机相用乙酸乙酯 (3×50ml) 萃取。将 合并达到乙酸乙酯层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 2 ∶ 8 作为洗脱剂， 获得了所得醇， 为油状物。
     步骤 B ： 2- 氟 -1- 异丙烯基 -4- 甲氧基苯
     在 0℃向得自步骤 A 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙 -2- 醇 (3.89g， 21.14mmol) 在 二氯甲烷 (50ml) 内的溶液中加入 MsCl(1.95ml， 25.4mmol) 和三乙胺 (6.52ml， 46.5mmol)。 将该溶液在 0℃搅拌， 然后在室温搅拌 2 小时。将该溶液用二氯甲烷 (100ml) 稀释， 用水洗 涤， 并用硫酸钠干燥。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 1 ∶ 9 作为洗脱剂， 获得了本 标题化合物， 为油状物。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.25(t， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 6.68(dd， J ＝ 8.5， 2.5Hz， 1H)， 6.63(dd， J ＝ 13， 2.5Hz， 1H)， 5.20(d， J ＝ 17.0Hz， 2H)， 3.82(s， 3H)， 2.18(s， 3H).
     制备 2- 氟 -1- 异丙烯基 -4- 甲氧基苯的另一种方法 ：
     将二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基钠， 1.0M 在四氢呋喃中的溶液 (714ml， 0.714m) 加 到溴化甲基三苯基 (255g， 0.714m) 在 THF(2.50L) 内的用冰浴冷却的溶悬浮液中。将所 得黄色悬浮液在冰浴温度搅拌 30 分钟， 然后冷却至 -78℃。滴加在 THF(200mL) 内的所有 2- 氟 -4- 甲氧基苯乙酮 (100g， 0.595m)， 在 -78℃搅拌 1.5 小时。将该反应混合物温热至 室温并保持小时， 用乙酸 ( ～ 80ml) 处理， 观察到颜色从黄色变为灰白色， 并搅拌 30 分钟 (pH ～ 7)( 注意到轻度放热 )。 将该混合物浓缩至浆液， 用 7 ∶ 2 己烷∶乙酸乙酯稀释， 让其 静置过夜。通过过滤除去固体并将该滤液浓缩至黄色油状物。通过快速柱纯化， 使用 9 ∶ 1 己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂， 获得了本标题化合物。
     实施例 77
     1- 氟 -4- 碘 -2- 异丙基 -5- 甲氧基苯
     将 2- 氟 -1- 异丙烯基 -4- 甲氧基苯 ( 实施例 76， 1.96g， 11.81mmol) 在 MeOH(30ml) 中的溶液施加 1atm 氢气和催化量的 Pd/C。将该混合物在室温搅拌 1 小时。将该混合物经 由硅藻土过滤。然后把滤液加到硫酸银 (3.68g， 11.81mmol) 和碘 (3.00g， 11.81mmol) 在 MeOH(10ml) 内的混合物中。将该混合物在室温搅拌 3 小时直至溶液颜色变为浅黄色。将该 混合物过滤并将该滤液浓缩。通过快速柱纯化， 使用 EtOAe 己烷 5 ∶ 95 作为洗脱剂， 获得 了本标题化合物。
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.61(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.56(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3.18(m， 1H)， 1.28(m， 6H).
     实施例 78
     1(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸
     在 -78℃， 向 1- 氟 -4- 碘 -2- 异丙基 -5- 甲氧基苯 ( 实施例 77， 2.61g， 8.88mmol) 在 THF 内的溶液中滴加 n-BuLi(4.26ml， 10.65mmol， 2.5M)。将该溶液在 -78 ℃搅拌 30 分 钟。加入硼酸三甲酯 (2.98ml， 26.6mmol)。然后将该溶液在 -78℃搅拌 3 小时。将该反应 在 -78℃用饱和氯化铵处理， 将该混合物温热至室温。将有机相用乙酸乙酯 (3×50ml) 萃 取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。获得了本标题化合物， 为纯度足以 用于下一步骤的固体。通过硅胶进一步纯化， 因为产物分解。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.74(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 6.62(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 5.65(br s， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.20(m， 1H)， 1.22(m， 6H).
     该硼酸中间体还可以通过下面的四步法制得 ：
     将 1 转化成 2 ：
     在室温将 THF(24L) 加到 100L 圆柱形反应器中。向其中加入 2.75kg CeCl3。把所 得浆液在室温老化 1.5 小时。 然后在显微镜下监测样本， 以证实已经发生了所需形式。 把浆 液冷却至 9℃， 加入 MeMgCl。 调节加入速度以保持内温低于 19℃。 将该混合物冷却至 -11℃， 滴加苯乙酮 1(4.0kg 用 THF 稀释至 10L)。保持内温低于 0℃。然后将该反应混合物在 0℃ 以下的温度老化 1 小时。向该反应中滴加 5.7L 3N HCl， 保持内温低于 15℃。然后将处理 的该反应混合物在 5-10℃老化 1.5 小时， 经由 Solka Floe 塞过滤。
     将 2 氢化成 3 ：
     将 2 的 THF 溶液中的溶剂替换为乙醇 ( ～ 18L 体积 )， 加入 1.9LHCl， 然后加入 190g 10％ Pd/C(50％水 )。将该混合物在 15psi 氢气下于 40℃放置直至 HPLC 分析表明反应完 全。将该混合物冷却至室温。通过过滤除去催化剂， 使用 Solka-Flok 作为滤器辅助剂。然 后将乙醇中的茴香醚产物的溶剂转换为乙腈以用于下一步骤。
     将 3 溴化成 4 ：
     将茴香醚 3 在乙腈中稀释 (1.72L， 4mL MeCN/mMol 3)。将该混合物温热至 35℃， 一次性加入固体 NBS(1.1eq， 84g)。反应在 2-4 小时内完全。将该溶液浓缩至 400mL 总体
     积， 用 1L 甲苯稀释。然后将该溶液用硫代硫酸钠和水洗涤以除去琥珀酰亚胺副产物。然后 将有机层浓缩， 并且把溶剂换为甲苯。
     将芳基溴化物 4 转化成硼酸 5 ：
     向 75L 玻璃反应容器中加入 1.87kg 芳基溴 4(7.6MoI)， 其是作为 6.4kg 29.1wt％ 4 在甲苯中的溶液加入的。将该溶液用 5.6L THF 稀释。用氮气吹扫容器， 加入硼酸三异丙 酯 (1.35eq， 2.35L， 10.3Mol)。将该混合物冷却至＜ -70℃。然后用 4 小时缓慢地加入 5.9L 1.6M n-BuLi 在己烷中的溶液 (9.5Mol)， 保持温度＜ -55℃。n-BuLi 加入完成后 30 分钟， 通过 LC 分析表明反应完全。将该反应温热至 -35℃， 用 3.0M H2SO4 溶液 (5.6L) 处理。处 理后的水相应当呈酸性 (pH ～ 2)。将 MTBE(7.5L) 加到该混合物中以稀释有机层。将该混 合物搅拌 (15 分钟 )， 将水层除去。将有机层用 5.6L 3.0M H2SO4 溶液 (15min) 洗涤。再次 分离各层后， 将 MTBE/ 甲苯层用 1M KOH( 首先 15.1L， 然后 7.6L) 萃取两次。将两份 KOH 萃 取液合并， 用 2- 丙醇 (6.4L) 稀释， 冷却至 15℃。然后使用 3.0M 硫酸 ( ～ 7.6L) 将该溶液 缓慢地酸化至 pH ～ 2， 同时把温度保持在 15-20℃。将所得浆液搅拌 1 小时， 然后过滤。把 滤饼用水 (2×6L) 洗涤， 在空气流下干燥 1 天。将过滤的固体置于 50℃真空烘箱中 2-3 天， 以分解二芳基杂质和干燥固体。分离出灰白色固体结晶， 获得了 1.59kg 硼酸 5。
     实施例 79
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 氯 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 唑烷 -2- 酮 步骤 A ： 1- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 氯苯基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3
     将 2- 溴 -5- 氯 - 甲苯 (2.00g， 9.75mmol)、 NBS(2.08g， 11.7mmol) 和催化量的 AIBN 在四氯化碳 (50ml) 中的混合物在回流条件下搅拌 4 小时。TLC(EtOAc ∶己烷＝ 5 ∶ 95) 表明没有原料。将该混合物过滤并将该滤液浓缩。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 5 ∶ 95 作为洗脱剂， 获得了本标题化合物， 为白色固体。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.53(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 8.5， 2.5Hz， 1H)， 4.60(s， 2H).
     步 骤 B.(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 溴 -5- 氯 苄 基 )-4- 甲 基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮 在 0℃， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮(0.050g， 0.16mmol) 在 THF(1ml) 内的溶液中加入 NaH(7.6mg， 0.19mmol， 60％ )。将该混合物在 0℃搅拌 30 分钟。加入得自步骤 A 的本标题化合物 (0.059g， 0.21mmol)。将整个混合 物在 0℃搅拌 1 小时， 温热至室温保持 4 小时。将该反应用饱和氯化铵处理。将有机相用乙 酸乙酯 (3×15ml) 萃取。将合并达到乙酸乙酯层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。制备 TLC 纯 化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 2 ∶ 8 作为洗脱剂， 获得了本标题化合物。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.92(s， 1H)， 7.82(s， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 8.5， 2.5Hz， 1H)， 5.77(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.86(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.36(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.11(m， 1H)， 0.82(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     步骤 C.(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 氯 -4′ - 氟 -5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 氯苄基 )-4- 甲基 -1，3-唑烷 -2- 酮 (44mg， 0.085mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施例78， 23mg， 0.11mmol)、 碳酸钾 (25mg， 0.18mmol) 和催化量的 PdOA 在丙酮 / 水 4 ∶ 1 混合物 中的混合物加热回流 1 小时。除去丙酮， 并加入水。将有机层用二氯甲烷 (3×15ml) 萃取。 将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过制备反相 HPLC 纯化， 获得了本标题 1 化合物， 为固体。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物
     δ7.90(s， 1H)， 7.73(s， 2H)， 7.49(m， 1H)， 7.40(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.00(m， 1H)， 6.68(dd， J ＝ 12.0， 3.0Hz， 1H)， 5.63(d， J ＝ 8.0Hz， 1/2H)， 5.44(d， J ＝ 8.0Hz， 1/2H)， 4.85(d， J ＝ 10.0Hz， 1/2H)， 4.82(d， J ＝ 10.0Hz， 1/2H)， 4.03(d， J ＝ 16.0Hz， 1/2H)， 3.84(m， 11/2H)， 3.80(s， 3H)， 3.20(m， 1H)， 1.20(m， 6H)， 0.56(d， J ＝ 6.5Hz， 3/2H)， 0.38(d， J ＝ 6.5H， 3/2H).LC-MS(M+1) ： 604.3， 4.61min.
     实施例 80
     5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3步骤 A ： 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛唑烷 -2- 酮在 -78℃， 向 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄腈 ( 实施例 2， 42g) 在 CH2Cl2(300mL) 内的溶 液中用 30 分钟加入 DIBAL 在 CH2Cl2 中的溶液 (175mL， 1M)。形成了沉淀。将该反应温热至 0℃。用 30 分钟滴加 25mL DIBAL 溶液。将该反应倒入 200mL 2N 盐酸中， 用乙醚稀释， 搅拌 1 小时。TLC 分析表明仍然存在亚胺， 加入 100mL 2N 水溶液， 将该反应搅拌过夜。TLC 分析 表明仍然存在亚胺， 加入 200mL 2N 盐酸， 将该混合物搅拌 2 小时。分离各层， 用乙醚反萃取 水层。合并乙醚萃取液， 用盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化 产物， 使用 95 ∶ 5 己烷 /EtOAc 洗脱， 获得了 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛， 为白色固体。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ10.00(s， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.11(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.53(dd， J ＝ 2Hz， 8Hz， 1H).
     步骤 B ： 5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 380唑烷 -2- 酮102304096 A CN 102304102
     说明书77/205 页向 0.2g 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛在 3mL EtOH 内的 0℃溶液中加入 0.13mL 硝基甲烷， 然后加入 0.28mL 2.5N NaOH 溶液。将该混合物在 0℃搅拌 3 小时， 然后通过加 入 2.1mL 0.33N AcOH 水溶液来中和。将该混合物在 10mL 水和 10mL EtOAc 之间分配。将 水相用 2×5mL EtOAc 萃取。将合并的有机层用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。把 残余物溶解在 4mL MeOH 中， 加入 0.5mL 88％甲酸水溶液。加入约 200mg 阮内镍浆液， 将该 混合物用氢气吹扫， 在氢气囊下搅拌 4 小时。将该混合物经由硅藻土过滤， 用 MeOH 洗涤， 并 将该滤液浓缩。将残余物在 10mL 10％ NH4OH 水溶液和 20mL EtOAc 之间分配。将水相用 2×10mL EtOAc 萃取。将合并的有机层用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。把残余物 溶解在 2mL CH2Cl2 中。向该溶液中加入加入 0.114mL 二异丙基乙胺， 然后加入 0.065g 三光 气。将该混合物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后用 10mL EtOAc 和 10mL 饱和 NaHCO3 稀释。将水相 用 2×10mL EtOAc 萃取。将合并的有机层用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。将残 余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快速色谱法纯化， 使用 1CV 4％ EtOAc 在己烷中的 混合物洗脱， 然后使用 4-100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得 了本标题化合物。质谱 (ESI)350.0(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.00(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.74(br s， 1H)， 7.33(br d， J＝ 8Hz， 1H)， 5.80(dd， J ＝ 7Hz， 9Hz1H)， 5.05-5.50(br， 1H)， 4.28(t， J ＝ 9Hz， 1.5H)， 3.36(dd， J ＝ 7Hz， 9Hz， 1H).
     实施例 81
     5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮 唑向 65mg 5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1， 3-烷 -2- 酮、 45mg(5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸和 66mg 碳酸钾在 6mL 丙酮和 1.5mL 水内的 溶液中加入约 5mg 乙酸钯。 将该混合物加热至回流， 在该温度下搅拌 1.5 小时。 通过旋转蒸 发除去丙酮和将残余物， 用 10mL EtOAc 和 10mL 水稀释。将水相用 10mL EtOAc 萃取。将合 并的有机层用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。 将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱 上通过快速色谱法纯化， 使用 1CV 10％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 10-100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。光谱数据在实 施例 49 中提供。
     按照实施例 52 中描述的方法制得了在表 3 中列出的化合物。
     表3
     实施例 90
     5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮按照实施例 80 中描述的方法， 使用硝基乙烷、 0.2g 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲 醛， 获得了 0.102g 所需产物， 通过以下方法将其分离成顺式和反式非对映体 ： 在 Biotage Horizon， 25S 柱上进行快速色谱法， 使用 1CV 10％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使 用 10-100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱。反式 -5-[2- 碘 -5-( 三 氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 ： 质谱 (ESI)372.1(M+1)。1H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.02(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 2Hz， 8Hz， 1H)， 6.16(s， 1H)， 5.39(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 3.76(dq， J ＝ 6Hz， 4.5Hz， 1H)， 1.62(d， J ＝ 6Hz， 3H).
     顺 式 -5-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-唑 烷 -2- 酮 ： 质谱(ESI)372.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.98(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.60(br s， 1H)， 7.33(dd， J＝ 1.5Hz， 8Hz， 1H)， 6.25(s， 1H)， 5.85(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 3.76(dq， J ＝ 8Hz， 7Hz， 1H)， 0.81(d， J ＝ 7Hz， 3H).
     实施例 91
     反式 -5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 向 0.036g 反式 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮、3-唑烷 -2- 酮 ( 外消旋 )
     0.024g(5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸和 0.04g 碳酸钾在 2mL 丙酮和 0.5mL 水内的溶液 中加入 2mg 乙酸钯。 将该混合物加热至回流， 在该温度下搅拌 1.5 小时。 通过旋转蒸发除去 丙酮和将残余物， 用 10mLEtOAc 和 10mL 水稀释。 将水相用 10mL EtOAc 萃取。 将合并的有机 层用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。 将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快 速色谱法纯化， 使用 1CV 10％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 10-100％ EtOAc 在 己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。 质谱 (ESI)394.2(M+1)。 1 H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.80， 7.78(s， 1H)， 7.64， 7.63(d， J ～ 8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.27， 7.26(d， J ～ 8Hz 1H)， 7.00， 6.95(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.93， 6.92(d， J ～ 8Hz， 1H)， 5.87， 5.81(s， 1H)， 5.16， 5.10(d， J ～ 5Hz， 1H)， 3.70-3.78(m， 3.5H)， 3.49(m， 0.5H)， 2.89(m， 1H)， 1.24(m， 6H)， 0.90， 0.70(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 92
     顺式 -5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 按照实施例 91 中描述的方法， 使用 0.046g 顺式 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯 唑烷 -2- 酮， 获得了所需产物。质谱 (ESI)394.2(M+1)。1H NMR 信号3-唑烷 -2- 酮 ( 外消旋 )
     基 ]-4- 甲基 -1， 3-由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.89， 7.88(s， 1H)， 7.65， 7.64(d， J ～ 7.5Hz， 1H)， 7.34， 7.32(d， J ～ 8Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.98， 6.86(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.91， 6.89(d， J ～ 8Hz， 1H)， 5.83， 5.75(s， 1H)， 5.69， 5.61(d， J ～ 8Hz， 1H)， 3.75(s， 1.8H)， 3.58-3.70(m， 2H)， 3.32(m， 0.6H)， 2.88(m， 1H)， 1.23(m， 6H)， 0.89， 0.71(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 93
     反式 -3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 唑烷 -2- 酮 ( 外消旋 ) 向 30mg 反式 -5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮在 1mL DMF 内的 0℃溶液中加入 8mg 氢化钠。将该混合物在室温搅甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 -1， 3-拌 10 分钟， 然后加入 32mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基溴。将该混合物在室温搅拌过夜， 然 后用 10mL EtOAc 和 10mL 水稀释。分离各层并且将水相用 5mL EtOAC 萃取。将合并的有机 层用 5mL 盐水洗涤， 干燥 (Na2S04) 并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快 速色谱法纯化， 使用 1CV 4％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 4-100％ EtOAc 在己 烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)620.2(M+1)。 1 H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.53-7.80(m， 5H)， 7.33(d， J ＝ 8Hz， 1Hz， 7.21-7.29(m， 1H)， 7.00， 6.76(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.91， 6.86(d， J ＝ 8.5Hz， 0.4H)， 5.15， 5.10(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 4.80， 4.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.25， 4.21(d， 16Hz， 1H)， 3.76(s， 2H)， 3.49(s， 1H) ， 3.43(m ， 0.4H) ， 3.18(m ， 0.5H) ， 2.77-2.98(m ， 1H) ， 1.24(m ， 3H) ， 1.16(m ， 3H) ， 0.78 ， 0.61(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 94
     顺式 -3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 唑烷 -2- 酮 ( 外消旋 ) 唑烷 -2- 酮和 42mg 3， 5- 二 ( 三氟甲 按 照 实 施 例 93 中 描 述 的 方 法， 使 用 40mg 顺 式 -5-[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3-基 ) 苄基溴， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)620.2(M+1)。1H NMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.82-7.94(m， 2H)， 7.62-7.74(m， 3H)， 7.39， 7.37(d， J～ 8Hz， 1H)， 7.25， 7.17(br d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.00， 6.78(s， 1H)， 6.87， 6.84(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.59， 5.56(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 4.96(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.22， 4.11(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.76(s， 2H)， 3.58(s， 1H)， 3.40(m， 0.4H)， 2.85-3.00(m， 1H)， 2.78(m， 0.5H)， 1.23(d， J ＝ 7Hz， 3H)， 1.06(m， 3H)， 0.88， 0.69(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 95
     (4R， 5R)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮步骤 A ： (4S)-4- 苄基 -3-{(2R， 3S)-3- 羟基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙酰基 }-1， 3
     将 1.8g 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛 ( 实施例 80， 唑烷 -2- 酮、 0.048g 氯化镁、 1.40mL 三乙步骤 A)、 1.16g(4S)-4- 苄基 -3- 丙酰基 -1， 3-胺和 0.91mL 氯三甲基甲硅烷在 10mL EtOAc 中的混合物于室温搅拌 24 小时， 然后过滤经由 10×10cm 硅胶塞过滤， 用 400mLEt2O 洗脱。将该滤液浓缩， 加入 10mL MeOH 和 2 滴三氟乙 酸。将该溶液在室温搅拌 30 分钟， 浓缩至浅黄色油状物。将残余物在 Biotage Horizon， 65i 柱上通过快速色谱法纯化， 使用 15CV 10％丙酮在己烷中的混合物洗脱， 获得了本标题 化合物。质谱 (ESI)516.2(M-OH)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.00(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 7.22-7.32(m.4H)， 7.07(br d， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 5.18(dd， J ＝ 6.5Hz， 7.5Hz， 1H)， 4.67(m， 1H)， 4.46(dq， J ＝ 6.5Hz， 7.5Hz， 1H)， 4.17(t， J ＝ 9Hz， 1H)， 4.11(dd， J ＝ 3Hz， 9Hz， 1H)， 3.97(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 3.19(dd， J ＝ 7Hz， 13.5Hz， 1H)， 2.57(dd， J ＝ 9.5Hz， 13.5Hz， 1H)， 1.34(d， J ＝ 7.5Hz， 3H).
     步骤 B ： (4R， 5R)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮向 0.65g(4S)-4- 苄 基 -3-{(2R， 3S)-3- 羟 基 -3-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 唑烷 -2- 酮在 6mL 3 ∶ 1 四氢呋喃 - 水内的 0℃溶液中加入基 ]-2- 甲基丙酰基 }-1， 3-0.102g 氢氧化锂在 1.5mL 水中的溶液， 然后加入 0.554mL30％过氧化氢水溶液。将该溶液 在 0℃搅拌 1 小时， 这时 LC/MS 分析表明没有任何原料。向该冷溶液中加入 1.5M 亚硫酸钠溶液 (3.7mL)， 然后倒入分液漏斗中， 用 2×10mL 二氯甲烷萃取。将合并的 CH2Cl2 萃取液用 20mL 3 ∶ 1 水 - 饱和碳酸氢钠水溶液反萃取。用 6N HCl 将合并的水层酸化 (pH ＜ 1)， 用 4×10mL EtOAc 萃取。将合并的 EtOAc 萃取液用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。将 残余物溶解在 10mL 甲苯中。加入二苯基磷酰叠氮 (0.315mL) 和 0.24mL 三乙胺， 将该混合 物在 100℃搅拌过夜， 然后冷却并浓缩。 将残余物在 Biotage Horizon， 4OS 柱上通过快速色 谱法纯化， 使用 1CV 5％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 5-100％ EtOAc 在己烷中 的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)372.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.02(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 2Hz， 8Hz， 1H)， 6.16(s， 1H)， 5.39(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 3.76(dq， J ＝ 6Hz， 4.5Hz， 1H)， 1.62(d， J ＝ 6Hz， 3H).
     在 Chiralpak AD 4.6×250mm 上进行分析 HPLC， 用 4％乙醇在庚烷中的混合物以 0.75mL/ 分钟洗脱 (tR ＝ 21.56 分钟， 对于 R， R； tR ＝ 18.00 分钟， 对于 S， S)， 表明 98％ e.e。
     实施例 96
     (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 向 95mg(4R， 5R)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮在基 -1， 3
     1mL DMF 内的 0℃溶液中加入 20mg 氢化钠。将该混合物在 0℃搅拌 10 分钟 ； 然后加入 94mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基溴。将该混合物在 0℃搅拌 10 分钟， 然后用 10mL EtOAc 和 10mL 水稀释。 分离各层并且将水相用 10mL EtOAc 萃取。 将合并的有机相用 10mL 盐水洗涤， 用硫 酸钠干燥， 并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 25M 柱上通过快速色谱法纯化， 使用 1CV 2％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 2-100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进 行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)598.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.00(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.58(br s， 3H)， 7.34(dd， J ＝ 1.5Hz， 8Hz， 1H)， 5.36(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 4.89(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.31(d， J＝ 16Hz， 1H)， 4.48(dq， J ＝ 6Hz， 4Hz， 1H)， 1.55(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 97
     (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮和 17mg(5- 异丙基 -2- 甲 按 照 实 施 例 81 中 描 述 的 方 法， 使 用 41mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-氧基苯基 ) 硼酸， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)620.4(M+1)。1H NMR 信号由于旋转对 映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.53-7.80(m， 5H)， 7.33(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.21-7.29(m， 1H)， 7.00， 6.76(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.91， 6.86(d， J ＝ 8.5Hz， 0.4H)， 5.15， 5.10(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 4.80， 4.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.25， 4.21(d， 16Hz， 1H)， 3.76(s， 2H)， 3.49(s， 1H) ， 3.43(m ， 0.4H) ， 3.18(m ， 0.5H) ， 2.77-2.98(m ， 1H) ， 1.24(m ， 3H) ， 1.16(m ， 3H) ， 0.78 ， 0.61(d， J ＝ 6.5Hz， 3Hz).
     实施例 98
     (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮和 18mg(4- 氟 -5- 异丙 按照实施例 81 中描述的方法， 使用 38.5mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施例 78)， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)638.3(M+1)。1HNMR 信号由于旋转对映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.55-7.80(m， 5H)， 7.29(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.00， 6.77(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.68， 6.63(d， J ～ 12Hz， 1H)， 5.08， 5.04(d， J ～ 5Hz， 1H)， 4.81， 4.75(d， J ＝ 16Hz ， 1H) ， 4.26 ， 4.23(d ， 15.5Hz ， 1H) ， 3.75(s ， 2H) ， 3.50(s ， 1H) ， 3.43(m ， 0.5H) ， 3.12-3.24(m， 1.5H)， 1.24， 1.22(d， J ～ 5Hz， 3H)， 1.17， 1.06(d， J ＝ 7Hz， 3H)， 0.84， 0.70(d， J ＝ 6Hz， 3H).
     实施例 99
     (4S， 5S)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮步骤 A ： (4R)-4- 苄基 -3-{(25， 3R)-3- 羟基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙酰基 }-1， 3-按 照 实 施 例 95 步 骤 A 中 描 述 的 方 法， 使 用 0.72g 5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛 ( 实施例 80， 步骤 A)、 0.466g(4R)-4- 苄基 -3- 丙酰基 -1，
     3-唑烷 -2- 酮、 0.02g 氯化镁、 0.56mL 三乙胺和 0.38mL 氯三甲基甲硅烷， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)516.2(M-OH)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.00(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 7.22-7.32(m.4H)， 7.07(br d， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 5.18(dd， J ＝ 6.5Hz， 7.5Hz， 1H)， 4.67(m， 1H)， 4.46(dq， J ＝ 6.5Hz， 7.5Hz， 1H)， 4.17(t， J ＝ 9Hz， 1H)， 4.11(dd， J ＝ 3Hz， 9Hz， 1H)， 3.97(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 3.19(dd， J ＝ 7Hz， 13.5Hz， 1H)， 2.57(dd， J ＝ 9.5Hz， 13.5Hz， 1H)， 1.34(d， J ＝ 7.5Hz， 3H).
     步骤 B ： (4S， 5S)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮按照实施例 95 步骤 B 中描述的方法， 使用 0.214g(4R)-4- 苄基 -3-{(25， 3R)-3- 羟 唑烷 -2- 酮、 0.034g 氢氧化基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙酰基 }-1， 3-锂、 0.16mL 30％过氧化氢水溶液、 0.1mL 二苯基磷酰叠氮和 0.072mL 三乙胺， 获得了本标题 化合物。质谱 (ESI)372.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.02(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 2Hz， 8Hz， 1H)， 6.16(s， 1H)， 5.39(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 3.76(dq， J ＝ 6Hz， 4.5Hz， 1H)， 1.62(d， J ＝ 6Hz， 3H).在 Chiralpak AD 4.6×250mm 上进行分析 HPLC， 用 4％乙醇在庚烷中的混合物以 0.75mL/ 分钟洗脱 (tR ＝ 21.56 分钟， 对于 R， R； tR ＝ 18.00 分钟， 对于 S， S)， 表明 99％ e.e。
     实施例 100
     (4S， 5S)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 按照实施例 96 中描述的方法， 使用 0.108g(4S， 5S)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯 唑烷 -2- 酮、 23mg 氢化钠和 107mg 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基溴， 获基 -1， 3
     基 ]-4- 甲基 -1， 3-得了本标题化合物。质谱 (ESI)598.1(M+1)。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ8.00(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.58(br s， 3H)， 7.34(dd， J ＝ 1.5Hz， 8Hz， 1H)， 5.36(d， J ＝ 4Hz， 1H)， 4.89(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.31(d， J＝ 16Hz， 1H)， 4.48(dq， J ＝ 6Hz， 4Hz， 1H)， 1.55(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 101
     (4S， 5S)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮和 17mg(5- 异丙基 -2- 甲 按 照 实 施 例 81 中 描 述 的 方 法， 使 用 40mg(4S， 5S)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-氧基苯基 ) 硼酸， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)620.4(M+1)。1H NMR 信号由于旋转对 映异构现象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.53-7.80(m， 5H)， 7.33(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.21-7.29(m，1H)， 7.00， 6.76(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.91， 6.86(d， J ＝ 8.5Hz， 0.4H)， 5.15， 5.10(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 4.80， 4.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.25， 4.21(d， 16Hz， 1H)， 3.76(s， 2H)， 3.49(s， 1H) ， 3.43(m ， 0.4H) ， 3.18(m ， 0.5H) ， 2.77-2.98(m ， 1H) ， 1.24(m ， 3H) ， 1.16(m ， 3H) ， 0.78 ， 0.61(d， J ＝ 6.5Hz， 3Hz).
     实施例 102
     (4R， 5R)-5-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -2- 酮 按照实施例 81 中描述的方法， 使用 240mg(4R， 5R)-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯 唑烷 -2- 酮和 171mg(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 ]-4- 甲基 -1， 3-施例 78)， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)412.3(M+1)。1H NMR 信号由于旋转对映异构现 象而重叠。 1
     H NMR(500MHz， CDCl3) ： δ7.79， 7.77(s， 1H)， 7.64， 7.62(dd， J ～ 2.5Hz， 8Hz， 1H)， 7.32， 7.31(d， J ～ 8Hz， 1H)， 7.00， 6.95(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.70， 6.67(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 6.47， 6.43(s， 1H)， 5.08， 5.04(d， J ＝ 5Hz， 0.1H)， 3.68-3.80(m， 3.5H)， 3.53(m， 0.5H)， 3.21(m， 1H)， 1.19-1.30(m， 6H)， 0.95， 0.77(d， J ＝ 6Hz， 3H).
     按照实施例 96 中描述的方法， 由 (4R， 5R)-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3合物 ：
     唑烷 -2- 酮制得了在表 4 中列出的化表4
     92实施例 ((4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基咪唑烷 -2- 亚基 ) 氨基氰
     向 (1R， 2S)-1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-N2-{[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1， 2- 二胺 (25.1mg， 0.0424mmol) 在二氯乙 烷 (1.5mL) 内的溶液中加入三乙胺 (15μL， 0.105mmol) 和氰基甲亚胺酸二苯酯 (13mg， 0.053mmol)。将该反应在 60℃加热过夜， 冷却至室温， 过滤， 直接负载到硅胶柱以通过快速 色谱法纯化， 使用 10-40％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 ((4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-1-{[5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基咪唑 烷 -2- 亚基 ) 氨基氰。Rf ＝ 0.20(25％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 643.3(M+1)+。1H NMR(C6D6，
     500MHz ； 存在阻转异构体， 某些峰重叠 )
     δ 6.53-8.83(m ， 10H) ， 3.61-4.91(m ， 3H) ， 3.28-2.70(m ， 5H) ， 1.14-1.25(m ， 6H)， -0.39--0.26(m， 3H).
     按照上述一般方法制得了在表 5 中的化合物 ：
     表5
     中间体 1
     (4S， 5S)-5-(3， 5- 二氟苯基 )-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮步骤 A ： [(1S)-2-(3， 5- 二氟苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯
     向 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 (1.96g， 7.36mmol) 在 THF(9.4mL) 内的 -15℃溶液中加入异丙基氯化镁 (3.6mL 2M 在乙醚中的溶 液， 7.2mmol)。将该反应在 -15℃搅拌 15 分钟， 然后 3， 5- 二氟苯基溴化镁 (29.44mL 0.5M 在 THF 中的溶液， 14.72mmol)。将该反应温热至室温并搅拌 24 小时。然后将该溶液倒入饱 和 NH4Cl(100mL) 内， 用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。将有机萃取液用水和盐水洗涤 ( 分别是 100mL)， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (15％ EtOAc/ 己烷 )， 获 得了 [(1S)-2-(3， 5- 二氟苯基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.34(15％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 342.3(M+Na)+。步骤 B ： [(1S， 2S)-2-(3， 5- 二氟苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸苄酯
     向 [(1S)-2-(3， 5- 二 氟 苯 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 代 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 苄 酯 (1.35g， 4.23mmol) 在 THF(75mL) 内的 -78 ℃溶液中加入 1-Selectride(6.35mL 1M 在 THF 中的溶 液， 6.35mmol)。在 -78 ℃搅拌 1 小时后， 将该反应倒入 IN HCl(50mL) 内。将该混合物用 EtOAc(2×100mL) 萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤 ( 分别是 50mL)， 用硫酸钠干燥， 过 滤， 并浓缩。 通过快速硅胶色谱法纯化 (5-40％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 [(1S， 2S)-2-(3， 5- 二 + 氟苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸苄酯 ( 主产物 )。LCMS ＝ 322.3(M+1) 。
     步骤 C ： (4S， 5S)-5-(3， 5- 二氟苯基 )-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮[(1S， 2S)-2-(3， 5- 二氟苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸苄酯 (900mg， 2.80mmol) 在 THF(28.6mL) 内的溶液中加入 MeOH(14.3mL) 和 7.5N KOH(7.2mL)。将该反应 在室温搅拌 4 小时， 然后用 EtOAc(2×75mL) 萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤 ( 分别是 50mL)， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速硅胶色谱法纯化 (10-75％ EtOAc/ 己烷 )， 获 唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.07(25％ EtOAc/得了 (4S， 5S)-5-(3， 5- 二氟苯基 )-4- 甲基 -1， 3己烷 )。
     LCMS ＝ 214.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ6.89-6.93(m， 2H)， 6.82(m， 1H)， 6.24(bs， 1H)， 5.01(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 3.79(m， 1H)， 1.42(d， J ＝ 6.2Hz， 3H).
     中间体 2
     6- 氯 -5- 氟 -2- 碘吡啶 -3- 醇
     向 6- 氯 -5- 氟 吡 啶 -3- 醇 (307.8mg， 2.08mmol) 在 水 (11mL) 内 的 溶 液 中 加 入 Na2CO3(441mg， 4.16mmol) 和 I2(549mg， 2.08mmol)。2 小时后， 将该反应混合物用 1N HCl 酸 化至 pH 3， 用 EtOAc(100mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液和盐水 ( 分别是 50mL) 洗涤。将有机层 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 获得了 6- 氯 -5- 氟 -2- 碘吡啶 -3- 醇。
     LCMS ＝ 273.9(M+1)+.WH NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.11(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.47(d， J ＝ 1.4Hz， 1H).
     中间体 3
     2- 溴 -6- 异丙烯基 -3- 甲氧基吡啶
     向 管 中 加 入 2- 溴 -6- 碘 -3- 甲 氧 基 吡 啶 (700mg， 2.236mmol)、 异丙烯基硼酸 (212mg， 2.460mmol)、 DME(7.5mL)、 EtOH(2.8mL) 和 1M Na2CO3 水溶液 (5.6mL)。将该混合物 用氮气脱气。加入 Pd(PPh3)4(206mg， 0.179mmol)， 再次将该混合物用氮气脱气。将管密封， 在 80℃加热 16 小时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(100mL) 稀释， 用饱和 NaHCO3 和 盐水 ( 分别是 50mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯
     化 (0-15 ％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 2- 溴 -6- 异丙烯基 -3- 甲氧基吡啶。Rf ＝ 0.38(25 ％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 230.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.36(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 5.81(s， 1H)， 5.21(s， 1H)， 3.92(s， 3H)， 2.16(s， 3H).
     中间体 4
     2- 碘 -3- 甲氧基吡啶
     向 2- 碘 吡 啶 -3- 醇 (45.3mg， 0.205mmol) 在 DMF(3mL) 内 的 溶 液 中 加 入 Cs2CO3(334mg， 1.030mmol) 和 MeI(25μL， 0.410mmol)。1 小时后， 将该反应倒入水 (10mL) 中， 用 EtOAc(20mL) 稀释， 用水 (3×10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过 滤， 并浓缩。获得了 2- 碘 -3- 甲氧基吡啶。
     LCMS ＝ 236.1(M+1)+.1H MR(CDCl3， 500MHz)δ8.00(dd， J ＝ 1.4， 4.6Hz， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 4.6， 8.0Hz， 1H)， 7.00(dd， 1.4， 8.3Hz， 1H)， 3.90(s， 3H).
     中间体 52- 溴 -6- 碘吡啶 -3- 醇
     向 2- 溴吡啶 -3- 醇 (1.00g， 5.80mmol) 在水 (30mL) 内的溶液中加入 Na2CO3(1.23g， 11.60mmol) 和 I2(1.53g， 5.80mmol)。1 小 时 后，将 该 反 应 用 N HCl(20mL) 处 理，用 EtOAc(2×100mL 萃取 )， 用 NaHSO3 水溶液和盐水 ( 分别是 50mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠 干燥， 过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (20-40％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 2- 溴 -6- 碘 吡啶 -3- 醇。Rf ＝ 0.44(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 301.9(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.56(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.65(s， 1H).
     中间体 6
     1-(2- 溴 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇
     向 2- 溴 -5- 甲酰基噻唑 (100.6mg， 0.524mmol) 在 THF(5mL) 内的 0 ℃溶液中加 入 MeMgBr(175μL 3M 在乙醚中的溶液， 0.524mmol)。30 分钟后， 加热 MeMgBr(50μL 3M 在乙醚中的溶液， 0.150mmol)。30 分钟后， 将该反应倒入饱和 NH4Cl(20mL) 内。将该混合 物用 EtOAc(50mL) 萃取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 25mL)。将有机层用硫酸钠干 燥， 过滤， 并浓缩。通过快速色谱法纯化 (0-80％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 1-(2- 溴 -1， 3- 噻
     唑 -5- 基 ) 乙醇。Rf ＝ 0.13(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 210.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.40(s， 1H)， 5.12(q， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 1.59(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     中间体 7
     4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-2- 碘 -1， 3- 噻唑
     步骤 A ： 4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-1， 3- 噻唑
     向 1， 3- 噻 唑 -4- 基 甲 醇 (311.4mg， 2.7mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 内 的 溶 液 中 加 入 Et3N(1.9mL， 13.6mmol)。将该溶液冷却至 -78℃， 加入 TBSOTf(776μL， 3.38mmol)。将该反 应温热至室温并搅拌 1 小时。然后将该反应用 EtOAc(75mL) 稀释， 用饱和 NaHCO3、 盐水、 1N HCl 和盐水 ( 分别是 20mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。将残余物通过快 速硅胶色谱法纯化 (0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧 基 } 甲基 )-1， 3- 噻唑。Rf ＝ 0.28(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 230.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 600MHz)δ8.77(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.25(m， 1H)， 4.93(d， J ＝ 1.1Hz， 2H)， 0.95(s， 9H)， 0.12(s， 6H).
     步骤 B ： 4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-2- 碘 -1， 3- 噻唑
     向 4-({[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 甲 基 )-1， 3- 噻 唑 (106.4mg， 0.465mmol) 在 THF(5mL) 内的 -78 ℃溶液中滴加 n-BuLi(465μL 1.6M 在己烷中的溶液， 0.744mmol)。 将 该 反 应 在 -78 ℃ 搅 拌 30 分 钟， 然 后 通 过 套 管 碘 (295mg， 1.16mmol) 在 THF(5mL) 中的溶液。 将该反应温热至室温保持 15 分钟， 然后倒入 NaHSO3 水溶液 (20mL) 内。 将该混合物用 EtOAc(60mL) 萃取。将有机层用盐水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 20mL) 洗 涤， 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速色谱法纯化 (15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得 了 4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-2- 碘 -1， 3- 噻唑。Rf ＝ 0.55(15 ％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 356.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.16(s， 1H)， 4.86(s， 2H)， 0.93(s， 9H)， 0.10(s， 6H).
     中间体 8
     97102304096 A CN 102304102
     说明书唑烷 -2- 酮94/205 页(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (975mg， 1.633mmol) 在 DMSO(16mL) 内的溶液中加入二 ( 频哪醇 )2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3
     基 -1， 3-二硼 (1.24g， 4.899mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 )- 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 与二氯甲 烷的络合物 (1 ∶ 1)(133mg， 0.1633mmol) 和 KOAc(320mg， 3.266mmol)。将该混合物用氮气 脱气， 然后在 80℃加热 16 小时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc 稀释 (200mL) 和， 用 经由二氧化硅塞过滤， 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 80mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 并浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化 (C-18， 10-95％ MeCN/ 水， 含有 0.1％ TFAA)， 获得 了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3
     + 1唑烷 -2- 酮。LCMS ＝ 598.1(M+1) . H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.98(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.78(s， 2H)， 7.67(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.68(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 5.01(d， J＝ 15.6Hz， 1H)， 4.76(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 3.98-3.93(m， 1H)， 1.35(d， J ＝ 6.9Hz， 12H)， 0.77(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 118
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[3 ′ - 异丙基 -4-( 三氟甲基 ) 联 唑烷 -2- 酮 向管中加入 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 唑 烷 -2- 酮 (52.5mg， 0.0879mmol)、 3- 异 丙 基 苯 硼 酸 (17.3mg，苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     苄 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-0.106mmol)、 DME(370[mu]h)、 EtOH(120μL) 和 1M Na2CO3 水溶液 (264μL， 0.264mmol)。 将该 -3 混合物用氮气脱气然后加入 Pd(PPh3)4(10.2mg， 8.8×10 mmol)， 将该混合物再次用氮气脱 气。将管密封， 在 100℃加热 2 小时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(50mL) 稀释， 用水 和盐水 ( 分别是 15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法 纯化 (0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[3′ - 异 丙基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.29(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 590.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.85(s， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.68(s， 2H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.39(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.15(bs， 1H)， 7.11(bd， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 5.46(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.91(d，J ＝ 15.7Hz， 1H)， 4.21(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 3.69(m， 1H)， 2.96(m， 1H)， 1.26-1.28(m， 6H)， 0.38(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     实施例 119
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 异丙烯基 -4-( 三氟 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 146)(30.2mg， 向管中加入 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[3′ - 氯 -4′ - 氟 -4-( 三甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -1， 3-0.0504mmol)、 异丙烯基硼酸 (27mg， 0.31mmol)、 1， 1- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 二茂铁二氯化钯 -3 (5.5mg， 8.4×10 mmol)、 THF(350μL) 和 1M K2CO3 水溶液 (350μL)。将管用氮气脱气， 密 封， 在 100℃加热 5 小时。 然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(50mL) 稀释， 用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 异丙 烯基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.29(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 606.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.86(s， 1H)， 7.70(s， 3H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 7.8， 2.0Hz， 1H)， 7.12-7.17(m， 2H)， 5.54(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.28(s， 1H)， 5.26(s， 1H)， 4.90(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.18(d， J＝ 15.8Hz， 1H)， 3.78(m， 1H)， 2.16(s， 3H)， 0.47(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 120
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(1H- 吡咯 -3- 基 )-5-( 三 唑烷 -2- 酮99氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3-102304096 A CN 102304102
     说明书96/205 页向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-{5-( 三氟甲基 )-2-[1-( 三 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 149)(22.6mg，异丙基甲硅烷基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ] 苄基 }-1， 3-0.0326mmol) 在 THF(2mL) 内 的 0 ℃ 溶 液 中 加 入 TBAF(65μL 1M 在 THF 中 的 溶 液， 0.065mmol)。30 分钟后， 将该反应用饱和 NH4Cl(5mL) 处理。将该混合物用 EtOAc(35mL) 萃 取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通 过快速硅胶色谱法纯化 (25-60％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(1H- 吡咯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.11(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 537.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 600MHz)δ8.49(s， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.71(s， 2H)， 7.64(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.88-6.91(m， 2H)， 6.33(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 5.53(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.02(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 4.46(d， J＝ 15.6Hz， 1H)， 3.80(m， 1H)， 0.49(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 121
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -3-[2-(1H- 吡 唑烷 -2- 酮 (6.8mg， 0.0127mmol)( 实施例 120)咯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     咯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3-在 DMSO(300μL) 的溶液中加入粉末 KOH(3.6mg， 0.0643mmol)。搅拌 15 分钟后， 加入 2- 碘 丙烷 (3.2μL， 0.032mmol)。在室温搅拌 1.5 小时后， 加入水 (5mL)， 将该混合物首先用 CH2Cl2(2×15mL) 萃取， 然后用 EtOAc(2×15mL) 萃取。 将合并的有机相用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余物 (25％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲 基 ) 苯基 ]-3-[2-(1- 异丙基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.33(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 579.2(M+1)+.1HNMR(CDCl3， 500MHz)δ7.85(s， 1H)， 7.71(s， 2H)， 7.61(s， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.83(t， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 6.79(t， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 6.24(t， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 5.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.04(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 4.48(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 4.27(m， 1H)， 3.76(m， 1H)， 1.48(d， J ＝ 6.6Hz， 6H)， 0.49(d， J＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 122
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]0-3-{[2′ - 甲氧基 -5′ - 硝基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 143)(159.4mg， 0.276mmol) 在氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-再加入 HNO3(1.5mL)。45 分钟后， 将 HOAc(5mL) 内的溶液中加入 HNO3(1.5mL)。45 分钟后， 该反应倒入冰水 (30mL) 内。将该混合物用 EtOAc(75mL) 萃取， 用 1N NaOH、 饱和 NaHCO3 和 盐水 ( 分别是 25mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯 化 (8-40％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2′ - 甲 氧基 -5′ - 硝基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.11(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 623.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz， rotamers present)δ8.34(m， 1H)， 8.10(m， 1H)， 7.85(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 7.61-7.71(m， 4H)， 7.40(m， 1H)， 7.11(m， 1H)， 5.66(d， J ＝ 8.0Hz)， 5.28(d， J ＝ 8.2Hz)， 4.89-4.94(m， 1H)， 3.74-4.09(m， 5H)， 0.61(d， J ＝ 6.6Hz)， 0.47(d， J ＝ 6.5Hz).
     实施例 123
     (4S， 5R)-3-{[5′ - 氨基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3， 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 122)(48.2mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2′ - 甲氧基 -5′ - 硝基 -4-( 三5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3
     氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -1， 3-0.077mmol) 在 EtOAc(4mL) 内的溶液中加入 PtO2(12mg)， 将该反应置于氢气氛下 ( 气囊 )， 剧 烈搅拌。 45 分钟后， 通过经由硅胶塞过滤除去催化剂， 用 100％ EtOAc 洗涤。 将该滤液浓缩， 获得了 (4S， 5R)-3-{[5′ - 氨基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3，101102304096 A CN 102304102说+ 1明书98/205 页5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.20(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 593.2(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz， 存在旋转异构体 )
     δ 7.85(s ， 1H) ， 7.60-7.70(m ， 4H) ， 7.36(d ，J ＝ 7.8Hz ， 1H) ， 6.74-6.84(m ， 2H)， 6.56(s， 1H)， 5.45-5.54(m， 1H)， 4.82-4.87(m， 1H)， 3.64-4.17(m， 2H)， 3.70(s， 3H)， 0.43-0.53(m， 3H).
     实施例 124
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2′ - 甲氧基 -5′ -( 甲硫基 )-4-( 三 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 123) 向 (4S， 5R)-3-{[5 ′ - 氨 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     基 }-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-(40mg， 0.0676mmol) 在 CHCl3(1mL) 内的已经用氮气脱气的溶液中加入二甲二硫 (10μL， 0.101mmol) 和亚硝酸叔丁酯 (16μL， 0.135mmol)。将该反应在室温搅拌 30 分钟， 然后 加热回流 2 小时。将该溶液冷却至室温， 用己烷 (3mL) 稀释。将该溶液直接负载到硅胶 柱上， 用 25 ％ EtOAc/ 己烷洗脱。将含有所需产物的级份合并， 通过硅胶色谱再纯化， 用 5-25％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2′ - 甲氧 基 -5′ -( 甲硫基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。Rf＝ 0.52(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 624.1(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 600MHz， 存在旋转异构 体)
     δ6.94-7.85(m， 9H)， 5.58(d， J ＝ 8.1Hz)5.25(d， J ＝ 7.8Hz)， 4.94(d， J ＝ 15.8Hz)， 4.85(d， J ＝ 15.7Hz)， 3.65-4.12(m， 5H)， 2.47(s)， 2.44(s)， 0.54(d， J ＝ 6.6Hz)， 0.40(d， J ＝ 6.6Hz).
     实施例 125
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -5 ′ -( 甲基亚磺酰 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 124) 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[2 ′ - 甲 氧 基 -5 ′ -( 甲 硫基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -1， 3-(32.5mg， 0.0522mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 内的 -60 ℃溶液中加入 m-CPBA(14.6mg， 77 ％纯度， 0.0652mmol)。将该反应缓慢地温热至 -20℃， 然后用 EtOAc(35mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液、 盐水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通 过快速硅胶色谱纯化 (20-100％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-3-{[2′ - 甲氧基 -5′ -( 甲基亚磺酰基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.10(75％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 640.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.10-7.86(m， 9H)， 4.87-5.59(m， 2H)， 3.56-4.14(m， 5H)， 2.79(s)， 2.75(s)， 2.73(s)， 0.61(d， J ＝ 6.5Hz)， 0.57(d， J ＝ 6.4Hz)， 0.46(d， J ＝ 6.4Hz)， 0.43(d， J ＝ 6.5Hz).
     实施例 126
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[2 ′ - 甲 氧 基 -5 ′ -( 甲 基 磺 酰 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 124)(7.8mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[2 ′ - 甲 氧 基 -5 ′ -( 甲 硫基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-0.013mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 内的 0 ℃溶液中加入 m-CPBA(14mg， 77 ％纯度， 0.063mmol)。将 该反应在室温搅拌 30 分钟， 然后用 EtOAc(35mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液、 盐水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余 物 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2′ - 甲氧103102304096 A CN 102304102说明书+ 1100/205 页基 -5′ -( 甲基磺酰基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.11(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 656.2(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 600MHz， 存在旋转异 构体 )
     δ 7.99-8.02(m ， 1H) ， 7.84-7.86(m ， 1H) ， 7.75-7.78(m ， 1H) ， 7.58-7.72(m ， 4H)， 7.38-7.42(m， 1H)， 7.15-7.18(m， 1H)， 5.55(d， J ＝ 8.0Hz)， 5.26(d， J ＝ 8.1Hz)， 4.91-4.97(m， 1H)， 3.63-4.03(m， 5H)， 3.12(s)， 3.10(s)， 0.62(d， J ＝ 6.6Hz)， 0.48(d， J＝ 6.6Hz).
     实施例 127
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(6- 异丙烯基吡啶 -2- 基 )-5-( 三 唑烷 -2- 酮氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     步骤 A ： 2- 溴 -6- 异丙烯基吡啶
     向 管 中 加 入 2， 6- 二 溴 吡 啶 (100mg， 0.422mmol)、异 丙 烯 基 硼 酸 (40mg， 0.464mmol)、 DME(1.5mL)、 EtOH(500μL) 和 1M 碳酸钠水溶液 (1mL， 1.0mmol)。将该混合物 用氮气脱气。然后加入 Pd(PPh3)4(37mg， 0.032mmol)， 将该混合物再次用氮气脱气。将管密 封和在 100℃加热 1 小时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(50mL) 稀释， 用水和盐水洗 涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (5％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 2- 溴 -6- 异丙烯基吡啶。Rf ＝ 0.45(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 200.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.49(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.93(s， 1H)， 5.32(m， 1H)， 2.17(s， 3H).
     步 骤 B： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(6- 异 丙 烯 基 吡 啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮向 管 中 加 入 2- 溴 -6- 异 丙 烯 基 吡 啶 (17.5mg， 0.0878mmol)、 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -3-[2-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮 (26.2mg， 0.0439mmol)、 DME(190μL)、EtOH(62μL) 和 1M 碳酸钠水溶液 (100μL， 0.1mmol)。将该混合物用氮气脱气。然后加入 -3 Pd(PPh3)4(9mg， 7.8×10 mmol)， 将该混合物再次用氮气脱气。将管密封， 在 100℃加热 2 小 时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(50mL) 稀释， 用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将 有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (5-25％ EtOAc/ 己烷 )， 获 得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(6- 异丙烯基吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟 甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.15(15％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 589.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.81-7.85(m， 2H)， 7.74(s， 1H)， 7.69-7.69(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 5.94(s， 1H)， 5.48(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 5.36(s， 1H)， 5.06(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.47(d， J ＝ 16.1Hz， 1H)， 3.91(m， 1H)， 2.23(s， 3H)， 0.50(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 128
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(3- 甲氧基 -6- 甲基 -1- 氧代吡 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 174)(7.6mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(3- 甲 氧 基 -6- 甲 基 吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.0128mmol) 在 CH2Cl2(1.3mL) 内的 0℃溶液中加入 m-CPBA(5.8mg， 77％纯度， 0.0256mmol)。 将该反应在室温搅拌 1 小时， 然后用 CH2Cl2(10mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液、 饱和 K2CO3 和盐 水 ( 分别 5mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余物 (50％ Et2O/CH2Cl2)， 获得了本标题化合物。
     Rf ＝ 0.23(50 ％ Et2O/CH2Cl2).LCMS ＝ 609.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz) δ7.85(s， 1H)， 7.78(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.62(s， 1H)， 7.53(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.04(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 5.74(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.88(d， J ＝ 14.8Hz， 1H)， 4.11-3.96(m， 1H)， 3.88(d， J ＝ 14.9Hz， 1H)， 3.86(s， 3H)， 2.49(s， 3H)， 0.65(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 129
     (4S， 5R)-3-[2-(3- 氨基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[3， 唑烷 -2- 酮1055- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-102304096 A CN 102304102
     说明书102/205 页向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(6- 异 丙 烯 基 -3- 硝 基 吡 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 177)(19.3mg，啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.0305mmol) 在 EtOH(300μL) 内的溶液中加入 10％ Pd/C(5mg)。 将该反应将该反应置于氢 气氛下 ( 气囊 )， 剧烈搅拌。90 分钟后， 将该混合物负载到 PTLC 板上， 并纯化 (30％ EtOAc/ 己烷， 展开两次 )， 获得了 (4S， 5R)-3-[2-(3- 氨基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.63(30 ％ EtOAc/ 己烷， 展开两次 )。
     LCMS ＝ 606.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.84(s， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.69(s， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.09-7.05(m， 2H)， 5.53-5.52(m， 1H)， 4.92(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 4.15-4.10(m， 1H)， 3.89-3.78(m， 1H)， 3.48(s， 2H)， 3.00-2.95(m， 1H)， 1.26-1.23(m， 6H)， 0.44(d， J ＝ 5.1Hz， 3H).
     实施例 130
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(3- 氯 -6- 异 丙 基 吡 唑烷 -2- 酮啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     向 CuCl2(9.3mg) 和 亚 硝 酸 叔 丁 酯 (6.6μL， 0.0559mmol) 在 MeCN(300μL) 内 的 溶 液 中 经 由 套 管 加 入 在 MeCN(300μL) 中 的 (4S， 5R)-3-[2-(3- 氨 基 -6- 异 丙 基 吡 啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 ( 实施例 129)(16.9mg， 0.0279mmol)。将该反应在 60℃加热 1 小时， 然后冷却至 室温， 用 EtOAc(20mL) 稀释， 用水和盐水洗涤 ( 分别 8mL)。 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并 浓缩。通过 PTLC 纯化残余物 (30％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲 基 ) 苯基 ]-3-[2-(3- 氯 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.56(30％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 625.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.85(s， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.73-7.71(m， 2H)， 7.68(s， 2H)， 7.53(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.55(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 5.05(d， J ＝ 15.4Hz， 1H)， 3.97(d， J ＝ 15.4Hz， 1H)， 3.88-3.82(m， 1H)， 3.17-3.08(m， 1H)， 1.30-1.32(m， 6H)， 0.53(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 131
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(2- 异 丙 烯 基 -1， 3- 噻 唑烷 -2- 酮唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 1-4- 甲基 -1， 3
     步骤 A ： 4- 溴 -2- 异丙烯基 -1， 3- 噻唑
     向 管 中 加 入 2， 4- 二 溴 噻 唑 (100mg， 0.411mmol)、异 丙 烯 基 硼 酸 (39mg， 0.452mmol)、 DME(1.625mL)、 EtOH(563μL) 和 IM 碳酸钠水溶液 (1.03mL， 1.03mmol)。将该 混合物用氮气脱气。然后加入 Pd(PPh3)4(24mg， 0.0206mmol)， 将该混合物再次用氮气脱气。 将管密封和在 100℃加热 2 小时。 然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(50mL) 稀释并用水和 盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯 化 (0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 4- 溴 -2- 异丙烯基 -1， 3- 噻唑 ； NMR 表明存在没有被除 去的杂质。Rf ＝ 0.53(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 206.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.13(s， 1H)， 5.87(s， 1H)， 5.33(d， J ＝ 1.3Hz， 1H)， 2.21(s， 3H).
     步骤 B ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(2- 异 丙 烯 基 -1， 3- 噻 唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮向管中加入 4- 溴 -2- 异丙烯基 -1， 3- 噻唑 (20mg， 0.097mmol)、 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -3-[2-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮 (29.4mg， 0.0492mmol)、 THF(340μL)、1- 二 ( 二 叔 丁 基 膦 基 ) 二 茂 铁 二 氯 化 钯 (3.2mg， 1M K2CO3 水 溶 液 (340μL) 和 1， -3 4.9×10 mmol)。将该混合物用氮气脱气。将管密封， 在 100 ℃加热 1.5 小时。然后将该 溶液冷却至室温， 用 EtOAc 稀释 (50mL) 并用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫 酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (5-25％ EtOAc/ 己烷 )， 然后通过 PTLC 纯化 (90％ CH2Cl2/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(2- 异 丙烯基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.16(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 595.1(M+1)+.1H NMR(CD2Cl2， 500MHz)δ7.90(s， 1H)， 7.64-7.76(m， 5H)， 7.38(s， 1H)， 5.89(s， 1H)， 5.60(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.37(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 4.99(d， J＝ 16.0Hz， 1H)， 4.66(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 3.94(m， 1H)， 2.25(s， 3H)， 0.59(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     实施例 132
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[4-( 羟 基 甲 基 )-1， 3- 噻 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     基 ] 氧基 } 甲基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-( 实施例 178)(54.0mg， 0.0774mmol) 在 THF(10mL) 内的 0℃溶液中加入 TBAF(194μL 1M 在 THF 中的溶液， 0.194mmol)。将该反应在 0℃搅拌 30 分钟， 然后倒入饱和 NH4Cl(15mL) 内。 将该混合物用 EtOAc(60mL) 萃取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用 硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (60 ％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-( 羟基甲基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲 基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.11(40％ EtOAc/ 己烷 )。+ 1LCMS ＝ 585.1(M+1) . H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.85(s， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.70-7.73(m， 4H)， 7.36(s， 1H)， 5.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.39(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 4.81(s， 2H)， 4.55(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 3.87(m， 1H)， 0.69(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 133
     2-[2-({(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-唑烷 -3- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 甲醛
     向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[4-( 羟 基 甲 基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 ( 实施例 132)(40.9mg， 0.070mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 内的 0℃溶液中加入 DMP(59.4mg， 0.140mmol)。 将该反应温热至 室温并搅拌 45 分钟。Next 将该反应用 EtOAc 稀释 (40mL)， 并用 1N NaOH(2×15mL) 和盐水 (2×15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 2-[2-({(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -2- 氧代 -1，3-唑烷 -3- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 甲醛。Rf ＝ 0.24(40 ％EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 583.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ10.09(s， 1H)， 8.33(s， 1H)， 7.87(s， 2H)， 7.82(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.79(s， 2H)， 7.72， (d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 5.70(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.13(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.83(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.23(m， 1H)， 0.75(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 134
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[4-(1- 羟 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑烷 -2- 酮 向 2-[2-({(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -3- 基 } 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3- 噻唑 -4- 甲醛 ( 实施例 133)(43.9mg， 0.075mmol) 在 Et2O(7.5mL) 内的 -40 ℃溶液中加入 MeMgBr(30μL 3M 在乙醚中的溶液， 0.10mmol)。将该反应通过 TLC 紧密监测， 再滴加 MeMgBr 直至几乎所有原料醛消耗完。然 后将该反应倒入饱和 NH4Cl(15mL) 内。 将该混合物用 EtOAc(50mL) 萃取， 将有机层用水和盐 水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (5-50％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-(1- 羟 基乙基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.17(40％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 599.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.70-7.86(m， 6H)， 7.31-7.32(m， 1H)， 5.53-5.55(m， 1H)， 5.35-5.41(m， 1H)， 5.06(m， 1H)， 4.57-4.62(m， 1H)， 3.88(m， 1H)， 1.61-1.63(m， 3H)， 0.69(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 135
     (4S， 5R)-3-[2-(4- 乙酰基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[3， 5- 二 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 134)(31.0mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[4-(1- 羟 基 乙 基 )-1， 3- 噻( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.052mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 内的 0℃溶液中加入 DMP(55mg， 0.130mmol)。将该反应温热至 室温并搅拌 45 分钟。然后将该反应用 EtOAc(40mL) 稀释， 用 1N NaOH(2×15mL) 和盐水 (2×15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (40％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-3-[2-(4- 乙酰基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄 基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3己烷 )。 LCMS ＝ 597.1(M+1) + . 1 H NMR(CDCl 3 ， 600MHz) δ 8.27(s ， 1H) ， 7.89(s ， 1H) ， 7.77-7.82(m， 4H)， 7.71(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 5.68(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 5.22(d， J ＝ 16.3Hz， 1H)， 4.85(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 4.08(m， 1H)， 2.70(s， 3H)， 0.71(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     实施例 136
     唑烷 -2- 酮。 Rf ＝ 0.26(40％ EtOAc/
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 )-1， 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-3-[2-(4- 乙酰基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[3， 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 135)(38.1mg， 0.064mmol)3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-在 THF/ 庚 烷 (1 ∶ 1， 8mL) 内 的 -40 ℃ 溶 液 中 加 入 MeMgBr(21μL 3M 在 乙 醚 中 的 溶 液， 0.07mmol)。将温度保持在 -40℃至 -20℃并， 将该反应通过 TLC 紧密监测， 再滴加 MeMgBr 直至几乎所有原料酮消耗完。然后将该反应倒入饱和 NH4Cl(15mL) 内。将该混合物用 EtOAc(50mL) 萃取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速硅胶色谱法纯化 (10-60％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.20(40％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS ＝ 613(M+1)+.1H NMR(CD2Cl2， 500MHz)δ7.90(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.77(s， 3H)， 7.71(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.32(s， 1H)， 5.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.28(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.74(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 3.89(m， 1H)， 3.01(bs， 1H)， 1.63(s， 3H)， 1.62(s， 3H)， 0.64(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).
     实施例 137
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(4- 异 丙 烯 基 -1， 3- 噻 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 136)(9.5mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[4-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 )-1，唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.015mmol) 在甲苯 (4mL) 内的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物 (20mg， 0.105mmol)。 将该反 应在 80℃加热 30 分钟， 然后冷却至室温， 用 EtOAc(35mL) 稀释， 用饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分 别是 15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (25％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(4- 异丙烯基 -1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3己烷 )。 LCMS ＝ 595.1(M+1)+.1H NMR(CD2Cl2， 500MHz)δ7.91(s， 1H)， 7.78-7.83(m， 4H)， 7.68(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.33(s， 1H)， 5.95(d， J ＝ 0.9Hz， 1H)， 5.66(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.24(m， 1H)， 5.07(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 5.00(d， J ＝ 16.3Hz， 1H)， 4.03(m， 1H)， 2.17(s， 3H)， 0.63(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     实施例 138
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.55(40％ EtOAc/
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 异丙基 -4-( 三氟甲 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 119)(18.8mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 异丙烯基 -4-( 三基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -1， 3-0.031mmol) 在 EtOH(4.5mL) 内的溶液中加入 10 ％ Pd/C(15mg)。将该反应置于氢气氛下 ( 气囊 )， 剧烈搅拌。45 分钟后， 通过过滤除去催化剂。将该滤液浓缩， 并将残余物通过快速 硅胶色谱法纯化， 用 15％ EtOAc/ 己烷洗脱。 通过 PTLC 进一步纯化， 使用 75％ CH2Cl2/ 己烷 洗脱， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 异丙基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3烷 )。 LCMS ＝ 608.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.86(s， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.15(m， 1H)， 7.08-7.12(m， 2H)， 5.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.89(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 4.18(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 3.76(m， 1H)， 3.28(m， 1H)， 1.25-1.29(m， 6H)， 0.42(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).
     实施例 139
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.35(15 ％ EtOAc/ 己
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[5-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-1， 3- 噻 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 154)(13.2mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-[5-(1- 羟 基 乙 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-0.0221mmol) 在 THF(1mL) 内 的 0 ℃ 溶 液 中 加 入 NaHMDS(26.5μL 1M 在 THF 中 的 溶 液， 0.0265mmol)， 然后加入 MeI(1 滴 )。1.5 小时后， 再向该反应中加入 NaHMDS(15μL 1M 在 THF 中的溶液， 0.015mmol) 和 MeI(1 滴 )。将该反应温热至室温保持 20 分钟， 然后倒入饱和 NH4Cl(10mL) 内。将该混合物用 EtOAc(35mL) 萃取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。 将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。 通过快速硅胶色谱法纯化 (15-75％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-[5-(1- 甲氧基乙基 )-1， 3- 噻 唑 -2- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3己烷 )。 LCMS ＝ 613.0(M+1) +. 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) δ 7.87(s ， 1H) ， 7.74-7.82(m ， 5H)， 7.67(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.63-5.66(m， 1H)， 5.08-5.14(m， 1H)， 4.83-4.88(m， 1H)， 4.64-4.68(m， 1H)， 4.01-4.08(m， 1H)， 3.34(m， 3H)， 1.60(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 0.69(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     实施例 140 和 141
     唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.37(40％ EtOAc/
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(1， 1- 二 氧 化 -1- 苯 并 噻 唑 烷 -2- 酮 和 2.2mg(15 ％ )(4S，吩 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-4- 甲 基 -1， 3氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3
     5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(1- 氧化 -1- 苯并噻吩 -2- 基 )-5-( 三 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 150)(14.5mg， 0.024mmol) 在 向 (4S， 5R)-3-[2-(1- 苯 并 噻 吩 -2- 基 )-5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-5-[3， 5- 二( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-CH2Cl2(2mL) 内的溶液中加入 m-CPBA(16mg， 77％纯度， 0.071mmol)。将该反应在室温搅拌 3 小时， 然后用 EtOAc(40mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液 (15mL)、 饱和 NaHCO3(15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过 PTLC 纯化残余物 (25％ EtOAc/ 己烷， 2 个洗脱液 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(1， 1- 二氧化 -1- 苯 并噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3
     唑烷 -2- 酮和 2.2mg(15％ )(4S，5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2-(1- 氧化 -1- 苯并噻吩 -2- 基 )-5-( 三 唑烷 -2- 酮。141 的数据 ： Rf ＝ 0.09(25％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS ＝ 636.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.96(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)， 7.68-7.77(m， 5H)， 7.63(m， 1H)， 7.57(m， 1H)， 7.50(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.28(s， 1H)， 5.75(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 5.21(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.21(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.01(m， 1H)， 0.70(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     140 的数据 ： Rf ＝ 0.06(25％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 620.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.15-7.95(m， 11H)， 5.72-5.75(m，1H)， 5.36(d， J ＝ 15.6Hz)， 5.07(d， J ＝ 15.8Hz)， 4.41(d， J ＝ 16.0Hz)， 4.22(d， J ＝ 15.8Hz)， 3.88-4.08(m， 1H)， 0.68(d， J ＝ 6.6Hz)， 0.61(d， J ＝ 6.6Hz).
     实施例 142
     (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 步骤 A ： 2-( 溴甲基 )-1- 硝基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 -4-( 三氟甲氧基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     将发烟硝酸 (5mL) 冷却至 0℃， 加入 3-( 三氟甲氧基 ) 苄基溴 (1mL， 6.16mmol)。 15 分钟后， 将该反应倒入冰水 (100mL) 内， 用 EtOAc(200mL) 萃取。将有机层用水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别 75) 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化 残余物 (0-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 2-( 溴甲基 )-1- 硝基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯。Rf ＝ 0.54(15％ EtOAc/ 己烷 )。 1
     H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.14(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.43(m， 1H)， 7.31(m， 1H)， 4.82(s， 2H).
     步骤 B ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2- 硝基 -5-( 三氟 3甲氧基 ) 苄基 ]-1，
     唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (840mg，向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-2.68mmol) 在 DMA(25mL) 内的溶液中加入 NaHMDS(2.68mL1M 在 THF 中的溶液， 2.68mmol)。 将该反应在室温搅拌 5 分钟， 然后通过套管加入在 DMA(5mL) 中的 2-( 溴甲基 )-1- 硝 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯 (967mg， 3.22mmol)。15 分钟后， 将该反应倒入饱和 NH4Cl(50mL) 内。将该混合物用 EtOAc(150mL) 萃取， 将有机层用水和盐水洗涤 ( 分别是 40mL)。将有机 层用硫酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (5-25％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2- 硝基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.10(15％ EtOAc/ 己烷 )。 LCMS ＝ 533.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.16(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.80(s， 2H)， 7.44(s， 1H)， 7.33(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 5.78(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.94(d， J ＝ 17.0Hz， 1H)， 4.79(d， J ＝ 16.9Hz， 1H)， 4.25(m， 1H)， 0.81(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).
     步骤 C ： (4S， 5R)-3-[2- 氨基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 )
     苯基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3-[2- 硝基 -5-( 三氟甲氧基 ) 唑烷 -2- 酮 (1.07g， 2.01mmol) 在 EtOAc(30mL) 内的溶液中加入 PtO2(100mg，114苄基 ]-1， 3-102304096 A CN 102304102说明书111/205 页0.44mmol)。将该反应置于氢气氛下 ( 气囊 )， 剧烈搅拌。1 小时后， 通过过滤除去催化剂， 并将该滤液浓缩。通过快速色谱法纯化 (5-40％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-3-[2- 氨 基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。 Rf ＝ 0.45(40％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 503.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 600MHz)δ7.89(s， 1H)， 7.75(s， 2H)， 7.03(dd， J ＝ 8.7， 2.0Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 5.67(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.73(d， J ＝ 15.4Hz， 1H)， 4.35(bs， 2H)， 4.09(d， J ＝ 15.4Hz， 1H)， 4.04(m， 1H)， 0.78(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     步骤 D ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄 基 ]-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (582mg， 1.16mmol) 在 CHCl3(35mL) 内的溶液中加入亚向 (4S， 5R)-3-[2- 氨 基 -5-( 三 氟 甲 氧 基 ) 苄 基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-硝酸叔丁酯 (275μL， 2.32mmol)。10 分钟后， 加入 I2(736mg， 2.9mmol)。将该反应在室温 搅拌 30 分钟， 然后在 65℃加热 2 小时。然后将该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(150mL) 稀释， 用 NaHSO3 水溶液、 水、 盐水、 饱和 NaHCO3 和盐水 ( 分别是 50mL) 洗涤。将有机层用硫酸钠 干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物 (2-15 ％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.30(15％ EtOAc/ 己烷 )。
     LCMS ＝ 614.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.89-7.91(m， 2H)， 7.79(s， 2H)， 7.23(m， 1H)， 6.95(m， 1H)， 5.75(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.81(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.32(d， J＝ 15.8Hz， 1H)， 4.07(m， 1H)， 0.78(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).
     步骤E： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲氧基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3
     唑烷 -2- 酮向微波管中加入 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲氧 唑烷 -2- 酮 (41.6mg， 0.0679mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3-氧 基 苯 基 ) 硼 酸 (18mg， 0.085mmol)、 DME(305μL)、 EtOH(100μL) 和 1M 碳 酸 钠 水 溶 液 (140μL， 0.140mmol)。将该混合物用氮气脱气。然后加入 Pd(PPh3)4(4mg， 3.4×10-3mmol)， 将该混合物再次用氮气脱气。将管密封， 在微波下于 150℃和 200W 照射 10 分钟。然后将 该溶液冷却至室温， 用 EtOAc(40mL) 稀释， 用水和盐水洗涤 ( 分别是 15mL)。将有机层用硫 酸钠干燥， 过滤， 并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化 (2-15％ EtOAc/ 己烷 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲氧基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.24(15％ EtOAc/ 己 烷 )。LCMS ＝ 654.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz， 存在旋转异构体 )
     δ7.85(s， 1H)， 7.69(s， 2H)， 7.21-7.30(m， 4H)， 6.95-7.00(m， 1H)， 6.65-6.68(m， 1H)， 5.59(d， J ＝ 8.0Hz)， 5.41(d， J ＝ 8.0Hz)， 4.74-4.81(m， 1H)， 3.75-4.09(m， 5H)， 3.19(m， 1H)， 1.16-1.27(m， 6H)， 0.51(d， J ＝ 6.7Hz)， 0.36(d， J ＝ 6.6Hz).
     通过上述一般方法制得了表 6 中的化合物 ：
     表6
     通过上述一般方法制得了表 7 中的化合物 ： 表7
     中间体 94′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇

    [1003] 将 [2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 甲 醇 ( 实 施 例 69)(3.09g， 10.2mmol)、 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (4.34g， 20.5mmol)、 (Ph3P)4Pd(1.42g， 1.23mmol) 和 Na2CO3(9.11g， 85.9mmol) 在苯 /EtOH/H2O(7 ∶ 1 ∶ 3， 250mL) 中的混合物于氮气下加热回 流 24 小时。冷却至室温后， 将水相分离出来， 用 CH2Cl2(3×50mL) 萃取。将合并的有机层干 燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 65×200mm， 0-20％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇。Rf ＝ 0.50(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1004] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.86(s， 1H)， 7.59(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， 4.52(br s， 1H)， 4.46(br s， 1H)， 3.73(s， 3H)， 3.25-3.17(m， 1H)， 1.82(br s， 1H)， 1.24(d， J ＝ 6.8Hz， 6H).

    [1005] 中间体 10

    [1002] 2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯

    [1008] 在 0℃于氮气氛下， 通过套管将三苯基膦 (3.11g， 11.8mmol) 在无水 CH2Cl2(7mL) 内 的溶液加到四溴化碳 (3.93g， 11.8mmol) 和 4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇 (3.38g， 9.87mmol) 在无水 CH2Cl2(56mL) 内的搅拌着的溶液中。 将该反应温热至室温。2 小时后， 将该反应混合物真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速

    [1007] 色谱法纯化 (Si， 65×200mm， 0-20％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2′ -( 溴甲 基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯。 1

    [1009] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.83(s， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， 4.43(br d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 4.30(br d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.30-3.22(m， 1H)， 1.29(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).

    [1010] 中间体 11

    [1011] 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4， 4- 二甲基 -1， 3

    [1013] 步骤 A ： {2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1， 1- 二甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯

    [1014] 在 0 ℃于氮气氛下， 将 N- 甲基吗啉 (682mg， 741μL， 6.74mmol) 和氯甲酸异丁酯 (460mg， 441μL， 3.37mmol) 依次加到 N- 苄氧羰基 -2- 甲基丙氨酸 (0.64g， 2.69mmol) 在无 水 CH2Cl2 内的搅拌着的溶液中。将所得浑浊混合物在 0℃搅拌 90 分钟。分批加入 N， O- 二 甲基羟基胺盐酸盐 (316mg， 3.24mmol)， 将该混合物温热至室温并搅拌 3 小时。将该混合物 倒入 1N HCl(30mL)， 用 CH2Cl2(3×40mL) 萃取。将合并的萃取液用 1N HCl(30mL) 洗涤， 干 燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 40×160mm， 0-80％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 {2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1， 1- 二甲基 -2- 氧代 乙基 } 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.47(50％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 303.1 ； 实测值＝ 303.2(M+Na)+。 1

    [1015] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.37-7.29(m， 5H)， 5.82(s， 1H)， 5.09(s， 2H)， 3.60(s， 3H)， 3.18(s， 3H)， 1.60(s， 6H).

    [1016] 步骤 B ： (1， 1- 二甲基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苄酯

    [1017] 在 -78℃于氮气下， 将氢化二异丁基铝 (1.77mL， 1M 在甲苯中的溶液， 0.708mmol) 加入 {2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1， 1- 二甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 (198.5mg， 0.708mmol) 在无水 THF(7.1mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应在 -78℃搅拌 4 小时。加 入 MeOH(100μL) 和 1N HCl(250μL)， 并将该反应温热至室温。将该混合物用 Et2O(50mL) 稀释， 用 1N HCl(2×50mL)、 50％饱和 NaHCO3(50mL) 和水 (50mL) 洗涤， 然后干燥 (MgSO4) 并 真空浓缩， 获得了 (1， 1- 二甲基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.40(20％ EtOAc 在 己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 244.1 ； 实测值＝ 244.1(M+Na)+。 1

    [1018] H NMR(500MHz， CDCl3)δ9.43(s， 1H)， 7.38-7.30(m， 5H)， 5.34(s， 1H)， 5.09(s， 2H)， 1.37(s， 6H).

    [1019] 步骤 C ： {2-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 } 氨基甲酸苄 酯在室温于氮气下， 将溴化乙基镁 (1.63mL， 1M 在 THF 中的溶液， 1.63mmol) 滴加到 1- 碘 -3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 (608mg， 317μL， 1.79mmol) 在无水 THF(1mL) 内的搅拌着的 溶液中。并将该反应搅拌 30 分钟。在 -20 ℃， 将所得溶液加到 (1， 1- 二甲基 -2- 氧代乙 基 ) 氨基甲酸苄酯 (163.5mg， 0.739mmol) 在无水 THF(1mL) 内的搅拌着的溶液中。并将该 反应用 3 小时温热至室温。加入饱和 NH4Cl(10mL) 和水 (10mL)， 并将该混合物用 EtOAc 萃 取 (3×20mL)。 将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色 谱法纯化 (Si， 25×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 {2-[3， 5- 二 ( 三 氟甲基 ) 苯基 ]-2- 羟基 -1， 1- 二甲基乙基 } 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.40(20％ EtOAc 在己 烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 436.1 ； 实测值＝ 436.0(M+1)+。 1

    [1021] H NMR(600MHz ，CDCl 3 ) δ 7.80(s ， 1H) ， 7.77(s ， 2H) ， 7.39-7.33(m ， 5H) ， 5.12-5.08(m， 2H)， 1.36(s， 1H)， 4.90(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 4.81(s， 1H)， 1.36(s， 3H)， 1.23(s， 3H).

    [1022] 中间体 12

    [1023] [(1S)-2-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1025] 将 2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 醇 (471mg， 531mL， 5.28mmol) 在 无 水 己 烷 (3.3mL) 中 的 溶液冷却至 -5 ℃， 在氮气下滴加正丁基锂 (1.6M 在己烷中的溶液， 6.60mL， 10.6mmol)。 在 0 ℃保持 30 分钟后， 将该溶液冷却至 -78 ℃， 通过套管滴加 4- 氯吡啶 ( 通过将相应 的 HCl 盐 (264mg， 1.76mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 中 的 溶 液 用 饱 和 K2CO3(10mL) 洗 涤， 然后 用 CH2Cl2(2×20mL) 反 萃 取， 合 并 有 机 层， 干 燥 (Na2SO4) 并 真 空 浓 缩 而 获 得 的 ) 在 己 烷 (3.3mL) 内的溶液在 -78 ℃ 1 小时后， 该溶液变为深红色。通过套管加入亲电子试剂的 溶液 ( 通过在 -15 ℃于氮气下将异丙基氯化镁 (2M 在 THF 中的溶液， 1.29mL， 2.59mmol) 加到 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 (702mg， 2.64mmol) 在无水 THF(3.5mL) 中的溶液中并搅拌 15 分钟而制备的 )。 让该反应缓慢地温热 至室温并保持过夜。加入水 (25mL) 和饱和 NH4Cl(50mL)， 并将该混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法 纯化 (Si， 40×160mm， 0-30 ％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(1S)-2-(4- 氯吡 啶 -2- 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.46(20％ EtOAc 在己烷中的混 合物 )。LCMS 计算值＝ 319.1 ； 实测值＝ 319.3(M+1)+。 1

    [1026] H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.58(d， J ＝ 5.0Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 5.2， 2.0Hz， 1H)， 7.35-7.30(m， 5H)， 5.78(s， 1H)， 5.72(m， 1H)， 5.11(m， 2H)， 1.47(d， J ＝ 7.0Hz， 3H).

    [1027] 中间体 13

    [1024] [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代 -2-(1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1030] 在 -78℃于氮气下， 将正丁基锂 (1.6M 在己烷中的溶液， 1.76mL， 2.83mmol) 滴加到 2- 溴噻唑 (462mg， 251μL， 2.82mmol) 在无水 THF(13mL) 内的搅拌着的溶液中， 搅拌 45 分 钟。单独地， 在 -15℃于氮气下， 将异丙基氯化镁 (2M 在 THF 中的溶液， 0.94mL， 1.99mmol) 加到 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 (500mg， 1.88mmol) 在无水 THF(4mL) 内的搅拌着的溶液中。 将该溶液在 -15℃搅拌 15 分钟， 在 -78℃ 滴加到上述 2- 锂化噻唑溶液中。将该反应温热至室温过夜， 加入饱和 NH4Cl(20mL) 和水 (10mL)， 并将该混合物用 EtOAc(3×30mL) 萃取。 将合并的萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 25×160mm， 0-50％ EtOAc 在己 烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代 -2-(1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ] 氨基 甲酸苄酯。Rf ＝ 0.28(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 291.1 ； 实测值＝ + 291.3(M+1) 。

    [1029] H NMR(600MHz， CDCl3)δ8.03(s， 1H)， 7.70(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 7.34-7.29(m， 5H)， 5.79(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 5.53-5.49(m， 1H)， 5.14-5.08(m， 2H)， 1.55(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1032] 中间体 14

    [1031] 1[(1S)-1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1035] 将 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 (64mg， 0.24mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液于氮气下冷却至 -20 ℃， 滴加异丙基氯化镁 (120μL 2.0M 在 THF 中的溶液 )。将该混合物在 -20 ℃搅拌 20 分钟。在一个单独的烧瓶中， 于室 温将乙基溴化镁 (480μL2.0M 在乙醚中的溶液 ) 加到 4- 碘 -1- 甲基 -1-H- 咪唑 (109mg， 0.48mmol) 在无水 CH2Cl2(1.5mL) 内的溶液中。将所得混合物搅拌 20 分钟， 然后通过套管 缓慢地加入上述溶液。 所得溶液搅拌过夜。 将饱和 NH4Cl 加入该反应溶液中， 将该混合物用 水稀释， 将水相用 CH2Cl2(2×25mL) 萃取。将合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩。 通过快速色谱法纯化残余物， 获得了 [(1S)-1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-2- 氧 代乙基 ] 氨基甲酸苄酯。LCMS 计算值＝ 288.14 ； 实测值＝ 288.3(M+1)+。 1

    [1036] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.65(s， 1H) ； 7.47(s， 1H) ； 7.35-7.28(m， 5H) ； 5.93(d， J ＝ 6.9Hz， 1H) ； 5.29-5.25(m， 1H) ； 5.13(s， 2H) ； 3.73(s， 3H) ； 1.26(d， J ＝ 7.1Hz， 3H).

    [1037] 中间体 15

    [1034] ((1S)-2-{1-[( 苄氧基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑 -2- 基 }-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苄酯 步骤 A ： 1-[( 苄氧基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑

    [1041] 将氯甲基醚 (4.3mL， 29mmol) 和咪唑 (6g， 58mmol) 在乙腈 (200mL) 中的混合物加 热回流 3.5 小时。真空除去溶剂。把所得油状残余物在 CH2Cl2(300mL) 和水 (150mL) 之间 分配。然后将有机萃取液用水 (2×150mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了 1-[( 苄 氧基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑， 不用进一步纯化而直接使用。LCMS 计算值＝ 189.10 ； 实测值＝ 189.1(M+1)+。 1

    [1042] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.63(s， 1H) ； 7.40-7.30(m， 5H) ； 7.16(t， J ＝ 6.5Hz， 1H) ； 7.09(t， J ＝ 10.6Hz， 1H) ； 5.34(s， 2H) ； 4.45(s， 2H).

    [1043] 步骤 B ： ((1S)-2-{1-[( 苄氧基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑 -2- 基 }-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苄酯

    [1044] 在 -78 ℃ 于 氮 气 下， 向 1-[( 苄 氧 基 ) 甲 基 ]-1H- 咪 唑 (706mg， 3.75mmol) 在 THF(4mL) 内的溶液中加入正丁基锂 (2.3mL 1.6M 在己烷中的溶液 )。将该混合物在 -78℃ 搅拌 30 分钟。在 -15℃于氮气下， 向 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙 基 } 氨基甲酸苄酯 (200mg， 0.75mmol) 在 THF(2mL) 内的溶液中加入异丙基氯化镁 (375μL 2.0M 在 THF 中的溶液 )。将所得混合物在 -15℃搅拌 15 分钟。在 -78℃， 通过套管将该混 合物加到上述溶液中。将该混合物在 -78 ℃搅拌约 3 小时， 然后逐渐温热至室温， 搅拌过 夜。将该混合物用饱和 NH4Cl 处理。将水层用 CH2Cl2(3×25mL) 萃取。将有机层合并， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化， 获得了 ((1S)-2-{1-[( 苄氧基 ) 甲 基 ]-1H- 咪唑 -2- 基 }-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸苄酯， 含有约 30％未反应的原料 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯。将该混合物不用 进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS 计算值＝ 394.18 ； 实测值＝ 394.2(M+1)+。

    [1045] 中间体 16

    [1040] 2- 溴 -4， 5- 二氯 -1- 甲基 -1H- 咪唑

    [1048] 将 2- 溴 -4， 5- 二 氯 咪 唑 (1g， 4.6mmol)、 甲 基 碘 (346μL， 5.56mmol)、 碳酸钾 (1.27g， 9.2mmol) 和溴化四丁基铵 (148mg， 0.46mmol) 在乙腈 (2mL) 中的混合物在 70-80℃ 剧烈搅拌 1.0 小时。冷却至室温后， 过滤出无机盐， 用乙腈洗涤。将滤液蒸发并将残余物通 过快速色谱法纯化 (Si)， 获得了 2- 溴 -4， 5- 二氯 -1- 甲基 -1H- 咪唑， 为白色固体。LCMS + 计算值＝ 230.89 ； 实测值＝ 230.9(M+1) 。

    [1047] 127102304096 A CN 102304102

    [1049] 1说明书124/205 页H NMR(500MHz， CDCl3)δ3.61(s， 3H). 中间体 174- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑

    [1053] 在氮气下向 18- 冠 -6(132mg， 0.5mmol) 在 Et2O(8mL) 内的溶液中加入叔丁醇钾 (616mg， 5.5mmol)。 将该混合物搅拌， 在室温一次性加入 4- 碘吡唑 (1g， 5mmol)。 将该反应冷 却至 0℃， 在 0℃滴加碘甲烷 (342μL， 5.5mmol) 在 Et2O(2mL) 内的溶液。 将所得混合物温热 至室温， 搅拌过夜。然后将该溶液用水稀释， 用 Et2O(2×50mL) 萃取。将合并的有机层用盐 水 (45mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化， 获得了 4- 碘 -1- 甲 + 基 -1H- 吡唑。LCMS 计算值＝ 208.96 ； 实测值＝ 209.0(M+1) 。 1

    [1054] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.52(s， 1H) ； 7.43(s， 1H) ； 3.95(s， 3H).

    [1055] 中间体 18

    [1052] 3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑

    [1058] 将 1- 甲 基 -1-H- 吡 唑 -3- 胺 (250mg， 2.57mmol) 与 亚 硝 酸 叔 丁 酯 (336μL， 2.83mmol) 在二碘甲烷 (5mL) 中加热回流 3 小时。 真空除去溶剂和挥发性物质， 通过快速色 谱法纯化所得残余物 (Si)， 获得了 3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑。LCMS 计算值＝ 208.96 ； 实测 + 值＝ 209.0(M+1) 。 1

    [1059] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.21(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 642(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； 3.94(s， 3H).

    [1060] 中间体 19， 20

    [1057] (4S， 5S)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑 烷 -2- 酮 和 (4S，苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -5-(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 )-1， 3基 -5-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-1， 3

    [1063] 5S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 唑烷 -2- 酮 步骤 A ： [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(1H- 四 唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯和 [{1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲 基 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1064] 将 ((1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2- 氰基 -1- 甲基乙基 ) 氨基甲酸苄酯 (106.6mg， 0.306mmol)、 三乙胺盐酸盐 (211mg， 1.53mmol) 和叠氮化钠 (99.4mg， 1.56mmol) 在无水甲苯 (6mL) 中的混合物在氮气下加热回流 20 小时， 在室温保持 2 天。将 该反应用 1N HCl(20mL) 稀释， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并 真空浓缩， 获得了粗产物。其不用进一步纯化直接使用。LCMS 计算值＝ 392.2 ； 实测值＝ + 392.1(M+1) 。

    [1065] 步骤 B ： [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(1- 甲 基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯和 [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1066] 在室温于氮气下， 将 ( 三甲基甲硅烷基 ) 重氮甲烷 (2M 在己烷中的溶液， 459μL， 0.918mmol) 滴加到 [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(1H- 四 唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯和 [{1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲 基 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯粗产物在二氯甲烷 / 甲醇 (3 ∶ 2， 5mL) 内 的溶液中。15 分钟后， 气体释放停止， 将该反应混合物真空浓缩， 获得了粗产物。将其通 过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸苄酯和 [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(2- 甲 基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯， 为区域异构体的 2 ∶ 1 混合物。LCMS 计算值＝ + 406.2 ； 实测值＝ 406.2(M+1) 。

    [1067] 步骤 C ： [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基 甲酸苄酯和 [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄 酯.

    [1068] 在 0℃， 将氟化四丁基铵 (1M， 在 THF 中的溶液， 177μL， 0.177mmol) 滴加到 [(1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 苄 酯 和 [(1S， 2S)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯 ( 区域异构体的 2 ∶ 1 混合物， 65.2mg， 0.161mmol) 在 THF(2mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应在 0℃搅拌 2 小时， 用饱 和 NH4Cl(10mL) 稀释， 用 EtOAc(3×30mL) 萃取。 将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-80％ EtOAc 在己烷中的混合物 梯度 )， 获得了 [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸 苄酯和 [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸苄酯。 2- 甲基异构体 ( 中间体 20) ： LCMS 计算值＝ 292.1 ； 实测值＝ 292.1(M+1)+。 1

    [1069] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.33-7.29(m， 5H)， 5.59(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.09-5.00(m， 5H)， 4.49(m， 1H)， 4.26(s， 3H)， 1.07(d， J ＝ 6.9Hz， 3H).

    [1070] 1- 甲基异构体 ( 中间体 19) ： LCMS 计算值＝ 292.1 ； 实测值＝ 292.1(M+1)+。 1

    [1071] H NMR(500MHz， CDCl3)δ733-7.29(m， 5H)， 5.72(s， 1H)， 5.07(m， 3H)， 4.99(m， 2H)， 4.18(m， 1H)， 4.10(s， 3H)， 1.24(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).

    [1072] 实施例 196

    [1073] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮甲基 }-4- 甲基 -5- 吡啶 -4- 基 -1， 3

    [1075] 步骤 A ： [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代 -2- 吡啶 -4- 基乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1076] 在 -15℃于氮气下， 将异丙基氯化镁 (1.6mL， 1M 在 THF 中的溶液， 3.23mmol) 滴加 到 {(1S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 ]-1- 甲基 -2- 氧代乙基 } 氨基甲酸苄酯 ( 实施例 17， 步 骤 1)(879mg， 3.30mmol) 在无水 THF(4.2mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应在 -15℃搅拌 30 分钟， 然后通过通过滴加 4- 吡啶基溴化镁在无水 THF 中的溶液 ( 通过在室温于氮气下将 乙基溴化镁 (6mL， 2M 在 THF 中的溶液， 6.00mmol) 加到 4- 碘吡啶 (1.35g， 6.60mmol) 在无水 THF(45mL) 内的搅拌着的溶液中并搅拌 30 分钟而制得的 )。将该反应温热至室温并搅拌 5 小时。 加入 1N HCl(15mL) 以中止反应， 用饱和 NaHCO3 将该混合物调节至碱性 pH。 将该混合 物用 EtOAc(2×50mL) 和 CH2Cl2(3×50mL) 萃取。 将 EtOAc 和 CH2Cl2 萃取液分别用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 合并， 真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 40×160mm， 0-100％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(2R)-1- 甲基 -2- 氧代 -2- 吡啶 -4- 基 乙基 ] 氨基甲酸苄酯， 为无色固体。Rf ＝ 0.33(50％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 计算值＝ 285.1 ； + 实测值＝ 285.3(M+1) 。 1

    [1077] H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.85(d， J ＝ 3.3Hz， 2H)， 7.76(d， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 7.36-7.32(m， 5H)， 5.70(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 5.31-5.25(m， 1H)， 5.13(s， 2H)， 1.43(s， 3H).

    [1078] 步骤 B ： [(1S， 2R)-2- 羟基 -1- 甲基 -2- 吡啶 -4- 基乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1079] 在 -78℃于氮气下， 将三叔丁氧基氢化锂铝 (964mg， 3.79mmol) 加到 [(2R)-1- 甲 基 -2- 氧代 -2- 吡啶 -4- 基乙基 ] 氨基甲酸苄酯 (539.1mg， 1.90mmol) 在无水 EtOH(40mL) 内的溶液中。将该反应在 -78 ℃搅拌 2 小时。加入 2 ％乙酸水溶液以中止反应， 用饱和 NaHCO3( 约 50mL) 将该混合物调节至碱性 pH。 将该混合物用 EtOAc(3×100mL) 萃取， 将合并 的萃取液用盐水 (50mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色 谱法纯化 (Si， 40×160mm， 0-100％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(1S， 2R)-2- 羟 基 -1- 甲基 -2- 吡啶 -4- 基乙基 ] 氨基甲酸苄酯， 为无色固体。Rf ＝ 0.49(EtOAc)。LCMS + 计算值＝ 287.1 ； 实测值＝ 287.3(M+1) 。 1

    [1080] H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.41(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 7.36-7.32(m， 7H)， 5.27(d， J＝ 7.4Hz， 1H)， 5.10(s， 2H)， 4.89(s， 1H)， 4.02(br s， 1H)， 0.96(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).

    [1081] 步骤 C ： (4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联130102304096 A CN 102304102说明书唑烷 -2- 酮127/205 页苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5- 吡啶 -4- 基 -1， 3

    [1082] 在室温于氮气下， 将氢化钠 (52.4mg， 60 ％在矿物油中的分散液， 1.31mmol) 加到 [(1S， 2R)-2- 羟基 -1- 甲基 -2- 吡啶 -4- 基乙基 ] 氨基甲酸苄酯 (150mg， 0.524mmol) 在无 水 THF(6mL) 内的溶液中。在室温搅拌 30 分钟后， 通过套管加入 2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 (255mg， 0.629mmol) 在无水 THF(3mL) 内的溶液。 将该 反应混合物在室温搅拌过夜。加入饱和 NH4Cl(10mL)， 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 萃取。 将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 25×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5- 吡啶 -4- 基 -1， 3唑 烷 -2- 酮， 为无色油状物。 Rf ＝ 0.49(EtOAc)。 LCMS 计算值＝ 503.2 ； 实测值＝ 503.3(M+1)+。 1 H NMR(600MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1083] δ8.61(d， J ＝ 4.1Hz， 2H)， 7.68(s， 0.5H)， 7.61(s， 1H)， 7.60(s， 0.5H)， 7.33(dd， J ＝ 7.4， 3.8， Hz 1H)， 7.16(br s， 2H)， 6.97(dd， J ＝ 17.8， 8.4Hz， 1H)， 6.67(dd， J ＝ 12.0， 3.4Hz， 1H)， 5.44(d， J ＝ 8.2Hz， 0.5H)， 5.28(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.79(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.76(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.15-4.09(m， 1H)， 3.88(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 1H) ， 1.26-1.16(m ， 6H) ， 0.52(d ， J ＝ 3.79-3.70(m ， 0.5H) ， 3.74(s ， 3H) ， 3.23-3.17(m ， 6.5Hz， 1.5H)， 0.38(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1084] 实施例 197

    [1085] (4S， 5S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮甲基 }-4- 甲基 -5-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1， 3

    [1087] 步骤 A ： [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1088] 在 -78 ℃ 于 氮 气 下， 将 二 甲 基 亚 砜 (1.01g， 918μL， 12.9mmol) 滴 加 到 草 酰 氯 (790mg， 543μL， 6.23mmol) 在无水 CH2Cl2(12.6mL) 内的搅拌着的溶液中， 将该反应搅拌 15 分钟。通过套管滴加 [(1S)-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸酯 (965mg， 4.61mmol) 在 无水 CH2Cl2(12.6mL) 内的溶液， 将该混合物在 -78 ℃搅拌 30 分钟。加入三乙胺 (1.34g， 1.85mL， 13.2mmol)， 将该反应温热至室温并搅拌 2 小时。加入水 (15mL)， 分离出水相， 用 CH2Cl2(3×15mL) 萃取。将合并的有机萃取液用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤， 然后干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了 [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯， 为无色油状物。Rf ＝ 0.75(50％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。131102304096 A CN 102304102

    [1089] 1说明书128/205 页H NMR(500MHz， CDCl3)δ9.58(s， 1H)， 7.39-7.35(m， 5H)， 5.39(br s， 1H)， 5.15(s， 2H)， 4.33(m， 1H)， 1.40(d， J ＝ 7.1Hz， 3H).

    [1090] 步骤 B ： [(1， S)-2- 氰基 -2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸苄酯

    [1091] 在 -78 ℃于氮气下， 将二乙基氰化铝 (4.53mL， 1M 在甲苯中的溶液， 4.53mmol) 滴 加到 [(1S)-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸苄酯 (0.853g， 4.12mmol) 在无水甲苯 (33mL) 内的搅拌着的溶液中。将该混合物在 -78℃搅拌 6 小时， 然后温热至室温过夜。加入饱和 NH4Cl(20mL) 和水 (10mL)， 然后将该混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的萃取液干 燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 40×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 [(1， S)-2- 氰基 -2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸 苄酯， 为非对映体的 3 ∶ 1 混合物。Rf ＝ 0.63(50％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计 算值＝ 257.1 ； 实测值＝ 257.1(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3) 主要非对映体 ：

    [1092] δ 7.39-7.31(m ， 5H) ， 5.11(m ， 2H) ， 4.60br(s ， 1H) ， 3.96(m ， 1H) ， 1.34(d ， J ＝ 6.7Hz， 3H)，

    [1093] 次要非对映体 ：

    [1094] δ 7.39-7.31(m ， 5H) ， 5.14(m ， 2H) ， 4.50br(s ， 1H) ， 4.10(m ， 1H) ， 1.30(d ， J ＝ 7.0Hz， 3H).

    [1095] 步骤 C ： ((1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2- 氰基 -1- 甲基乙 基 ) 氨基甲酸苄酯

    [1096] 在室温于氮气下， 叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (471mg， 3.12mmol) 和咪唑 (483mg， 7.10mmol) 依 次 加 到 [(1S)-2- 氰 基 -2- 羟 基 -1- 甲 基 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 苄 酯 (665mg， 2.84mmol) 在无水 CH2Cl2(13mL) 内的搅拌着的溶液中。将该混合物搅拌过夜。加入水 (30mL)， 将该混合物用 Et2O(3×30mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获 得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 40×160mm， 0-15％ EtOAc 在己烷中的混合物梯 度 )， 获得了 ((1S， 2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2- 氰基 -1- 甲基乙基 ) 氨基甲酸苄酯和 ((1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2- 氰基 -1- 甲基乙 基 ) 氨基甲酸苄酯。 (1S， 2R)- 非对映体 ： Rf ＝ 0.29(10％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 LCMS + 计算值＝ 349.2 ； 实测值＝ 349.1(M+1) 。 1

    [1097] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.39-7.33(m， 5H)， 5.16(d， J ＝ 12.1Hz， 1H)， 5.07(d， J＝ 12.1Hz， 1H)， 4.89(br d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 4.68(br， d， 3.6Hz， 1H)， 3.92(m， 1H)， 1.31(d， J＝ 6.7Hz， 3H)， 0.91(s， 9H)， 0.21(s， 3H)， 0.17(s， 3H).

    [1098] (1S， 2S)- 非对映体 ： Rf ＝ 0.24(10％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ + 349.2 ； 实测值＝ 349.1(M+1) 。 1

    [1099] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.38-7.32(m， 5H)， 5.10(s， 2H)， 4.76(brd， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.63(br s， 1H)， 4.00(m， 1H)， 1.31(d， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 0.90(d， J ＝ 2.9Hz， 9H)， 0.17(s， 3H)， 0.08(s， 3H).

    [1100] 步骤 D ： ((1S， 2S)-3- 氨 基 -2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 -3- 硫代丙基 ) 氨基甲酸苄酯 将 ((1S， 2S)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-2- 氰基 -1- 甲基乙基 ) 氨基甲酸苄酯 (115.6mg， 0.287mmol)、 二硫代磷酸二乙酯 (1mL) 和水 (3 滴 ) 的混合物在室

    [1101] 温搅拌过夜。将该反应混合物在饱和 NaHCO3(40mL) 和 EtOAc(40mL) 之间分配。分离出水 层， 用 EtOAc(2×40mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 ((1S， 2S)-3- 氨基 -2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -3- 硫代丙基 ) 氨 基甲酸苄酯， 为无色油状物。Rf ＝ 0.30(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 383.2 ； 实测值＝ 383.1(M+1)+。 1

    [1102] H NMR(500MHz， CDCl3)δ8.36(s， 1H)， 7.87(s， 1H)， 7.37-7.29(m， 5H)， 5.13(m， 2H)， 4.85(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.72(s， 1H)， 4.47(m， 1H)， 1.05(d， J ＝ 6.7Hz， 3H)， 0.96(s， 9H)， 0.08(s， 3H)， 0.07(s， 3H).

    [1103] 步骤 E ： [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ] 氨基 甲酸苄酯

    [1104] 将 ((1S， 2S)-3- 氨基 -2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基 -3- 硫 代丙基 ) 氨基甲酸苄酯 (96.8mg， 0.253mmol) 和氯丙酮 (117mg， 101μL， 1.27mmol) 在无水 EtOH(5mL) 中的溶液于氮气下加热回流 20 小时， 然后在室温搅拌 2 天。将该反应混合物真 空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-100％ EtOAc 在己烷 中的混合物梯度 )， 获得了 [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸苄酯。Rf ＝ 0.44(50％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 307.1 ； 实测值＝ 307.1(M+1)+。 1

    [1105] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.31(m， 5H)， 6.80(s， 1H)， 5.49(br s， 1H)， 5.06(m， 3H)， 4.26-4.18(m， 1H)， 2.38(s， 3H)， 1.09(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).

    [1106] 步骤 F ： (4S， 5S)-4- 甲基 -5-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1， 3-唑烷 -2- 酮将 [(1S， 2S)-2- 羟基 -1- 甲基 -2-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酸 苄酯 (53.4mg， 0.174mmol) 在 7.5N KOH 水溶液 (1mL)、 MeOH(2mL) 和 THF(4mL) 中的溶液在 室温搅拌过夜。将该反应混合物用 3N HCl 酸化， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取 液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了产物。LCMS 计算值＝ 199.1 ； 实测值＝ + 199.1(M+1) 。 1

    [1108] H NMR(500MHz， CDCl3)δ6.92(s， 1H)， 6.82(s， 1H)， 5.91(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.39-4.35(m， 1H)， 2.44(s， 3H)， 0.95(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1109] 步骤 G ： (4S， 5S)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1， 3

    [1110] 唑烷 -2- 酮在室温于氮气下， 将氢化钠 (60 ％在矿物油中的分散液， 8.1mg， 0.202mmol) 加到 唑烷 -2- 酮 (33.4mg， 0.168mmol)(4S， 5S)-4- 甲基 -5-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1， 3-在无水 THF(1mL) 内的搅拌着的溶液中。 将该反应搅拌 15 分钟， 然后通过套管加入 2′ -( 溴 甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 (81.0mg， 0.202mmol) 在无水 THF(2mL) 内的溶液中。将该反应在室温搅拌过夜。加入饱和 NH4Cl(10mL)， 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通 过快速色谱法 (Si， 25×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 ) 和手性 HPLC(IA 柱， 20×250mm， 5％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 纯化， 获得了 (4S， 5S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异 丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-(4- 甲基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1， 3-唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.18(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 523.2 ； 实测值＝ 523.1(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1111] δ7.68(s， 0.5H)， 7.63(s， 0.5H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.95(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.88(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 5.0Hz， 0.5H)， 6.66(d， J ＝ 4.9Hz， 0.5H)， 5.70(d， J ＝ 8.3Hz， 0.5H)， 5.55(d， J ＝ 8.2Hz， 0.5H)， 4.72(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.64(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.20(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.95(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.91-3.83(m， 1H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.74(s， 1.5H)， 3.23-3.15(m， 1H)， 2.40(s， 3H)， 1.26-1.18(m， 6H)， 0.65(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.55(d， J＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1112] 按照上述一般方法， 制得了表 8 中的化合物。制备实施例 198 是用作参照化合物。

    [1113] 表8

    [1114] 实施例 253， 254

    [1123] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 253) 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 254) 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 (45， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 在氮气下于 0℃， 向 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 }-4- 甲基 -5-[3-( 甲基亚磺酰基 ) 苯基 ]-1， 3

    [1124] 甲基 }-4- 甲基 -5-[3-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ]-1， 3

    [1125] 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-[3-( 甲硫基 ) 苯基 ]-1， 3-208)(25mg， 0.0457mmol) 在无水二氯甲烷 (1.5mL) 内的溶液中滴加 3- 氯过苯甲酸 (77％， 26mg， 0.114mmol) 在 CH2Cl2(0.5mL) 中的溶液。加入后， 将该混合物温热至室温并搅拌 2 小 时。 将该反应混合物用饱和 Na2SO3(15mL) 处理。 将水层用 Et2O(3×20mL) 萃取。 将合并的有 机萃取液用饱和 NaHCO3 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物 (Si， 12×160mm， 0-60％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-[3-( 甲基亚磺酰基 ) 苯基 ]-1， 3唑烷 -2- 酮和 (45， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮。+ 1氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-[3-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ]-1， 3-实施例 253 ： LCMS 计算值＝ 564.19 ； 实测值＝ 564.3(M+1) 。 H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异 构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1126] δ7.73(s， 0.5H) ； 7.66-7.52(m， 4.5H) ； 7.42(s， 0.5H) ； 7.40(s， 0.5H) ； 7.37(d， J ＝ 3.4Hz， 0.5H) ； 7.36(d， J ＝ 3.5Hz， 0.5H) ； 7.02(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.71(d， J ＝ 3.1Hz， 0.5H) ； 6.69(d， J ＝ 2.9Hz， 0.5H) ； 5.59(d， J ＝ 5.9Hz， 0.5H) ； 5.57(d， J ＝ 5.9Hz， 0.5H) ； 5.42(t， J ＝ 8.4Hz， 1H) ； 4.85(d， J ＝ 3.4Hz， 0.5H) ； 4.82(d， J ＝ 3.4Hz， 0.5H) ； 4.80(d， J ＝ 7.8Hz， 0.5H) ； 4.77(d， J ＝ 7.7Hz， 0.5H) ； 4.16(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 3.92(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 3.76(s， 3H) ； 3.85-3.72(m， 1H) ； 3.26-3.19(m， 1H) ； 2.73(d， J ＝ 4.7Hz， 3H) ； 1.30-1.26(m， 4.5H) ； 1.20(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.55(d， J＝ 6.7Hz， 0.75H) ； 0.52(d， J ＝ 6.7Hz， 0.75H) ； 0.41(d， J ＝ 4.0Hz， 0.75H) ； 0.39(d， J ＝ 4.1Hz， 0.75H). 1

    [1127] 实施例 254 ： LCMS 计算值＝ 580.17 ； 实测值＝ 580.3(M+1)+。 H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1128] δ7.95(s， 0.5H) ； 7.94(s， 0.5H) ； 7.81(s， 0.5H) ； 7.80(s， 0.5H) ； 7.73(s， 0.5H) ； 7.65-7.58(m， 3H) ； 7.57(s， 0.5H) ； 7.38(d， J ＝ 3.5Hz， 0.5H) ； 7.36(d， J ＝ 3.8Hz， 0.5H) ；7.02(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.72(s， 0.5H) ； 6.69(s， 0.5H) ； 5.58(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H) ； 5.42(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H) ； 4.86(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.81(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.17(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 3.91(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 3.81-3.75(m， 1H) ； 3.78(s ， 3H) ； 3.27-3.19(m ， 1H) ； 3.07(s ， 3H) ； 1.30-1.26(m ， 4.5H) ； 1.21(t ， J ＝ 8.7Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H) ； 0.39(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1129] 实施例 255

    [1130] 3-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -5- 基 ) 苯甲醛 唑烷 -2- 酮 ( 实 将 (4S， 5R)-5-[3-(1， 3- 二氧杂环己烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3

    [1132] 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-施例 210)(380mg， 0.647mmol) 在 THF 和 1N HCl(3 ∶ 1)(4mL) 中的溶液在室温搅拌 2 小时。 将该反应混合物用 EtOAc 稀释， 用碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。通过 快速色谱法纯化粗产物 (Si)， 获得了 3-((4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3+ 1唑烷 -5- 基 ) 苯甲醛。CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 LCMS 计算值＝ 530.19 ； 实测值＝ 530.4(M+1) 。 H NMR(500MHz， 混合物 )

    [1133] δ10.03(s， 1H) ； 7.88(s， 0.5H) ； 7.87(s， 0.5H) ； 7.77-7.52(m， 5H) ； 7.37(d， J ＝ 3.5Hz， 0.5H) ； 7.36(d， J ＝ 3.4Hz， 0.5H) ； 7.02(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.71(d， J ＝ 3.5Hz， 0.5H) ； 6.69(d， J ＝ 3.4Hz， 0.5H) ； 4.17(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 6.98(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 3.78(s， 3H) ； 3.85-3.71(m， 1H) ； 3.26-3.19(m， 1H) ； 1.30-1.26(m， 4.5H) ； 1.19(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H) ； 0.40(d， J＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1134] 实施例 256

    [1135] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 基 }-5-[3-( 羟基 )-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3-( 羟基

    [1137] 在 0 ℃ 于 氮 气 氛 下， 向 3-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧

    [1136] 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-唑烷 -5- 基 ) 苯甲醛0.119mmol)。 将该 (12mg， 0.023mmol) 在无水 EtOH(1mL) 内的溶液中加入 NaBH4 粉末 (4.5mg， 溶液温热至室温并搅拌 1 小时。 将该混合物用 2％ HOAc 处理， 用水稀释。 将水层用 EtOAc 萃 取 (3×10mL)。 将合并的有机萃取液用饱和 NaHCO3(12mL) 和盐水 (12mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3-( 羟基 )-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异 丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3-( 羟基。LCMS 计算值＝ 532.0 ； 实测值＝ 532.4(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1138] δ7.73(s， 0.5H) ； 7.67(s， 0.5H) ； 7.64(s， 0.5H) ； 7.62(s， 0.5H) ； 7.42-7.32(m， 3H) ； 7.24(s， 1H) ； 7.15(s， 0.5H) ； 7.14(s， 0.5H) ； 7.01(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.71(s， 0.5H) ； 6.68(s， 0.5H) ； 5.51(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H) ； 5.37(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H) ； 4.81(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.74(d， J ＝ 16Hz， 0.5H) ； 4.73(s， 2H) ； 4.15(d， J ＝ 15.9Hz， 1H) ； 3.92(d， J ＝ 15.9Hz， 1H) ； 3.77(s， 3.0H) ； 3.79-3.74(m， 0.5H) ； 3.74-3.68(m， 0.5H) ； 3.25-3.18(m， 1H) ； 1.29-1.25(m， 4.5H) ； 1.19(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H) ； 0.40(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H).

    [1139] 实施例 257

    [1140] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮 唑烷 -5- 基 ) 苯甲 在 -78 ℃ 于 氮 气 下， 向 3-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧甲基 }-5-[3-(1- 羟基乙基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1142] 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-醛 (11mg， 0.021mmol) 在 THF(1mL) 内的溶液中加入甲基溴化镁 (30μL3.0M 在乙醚中的溶 液 )。将该混合物在 -78℃搅拌 2 小时。将该混合物用饱和 NH4Cl(10mL) 处理。将水层用 EtOAc(3×10mL) 萃取。将合并的有机层用盐水 (15mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si)， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3-(1- 羟基乙基 ) 苯基 ]-4- 甲 基 -1， 3唑烷 -2- 酮。LCMS 计算值＝ 546.22 ； 实测值＝ 546.4(M+1)+。1H NMR(500MHz， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 ) CDCl3，

    [1143] δ7.74(s， 0.5H) ； 7.67(s， 0.5H) ； 7.64(s， 0.5H) ； 7.63(s， 0.5H) ； 7.36(m， 3H) ； 7.24(s， 1H) ； 7.15(s， 0.5H) ； 7.14(s， 0.5H) ； 7.01(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.71(s， 0.5H) ； 6.68(s， 0.5H) ； 5.52(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H) ； 5.36(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H) ； 4.92(q， J ＝ 6.4Hz， 1H) ； 4.83(d， J ＝ 15.7， 0.5H) ； 4.77(d， J ＝ 16.0， 0.5H) ； 4.16(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H) ； 3.92(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H) ； 3.77(d， J ＝ 7.1Hz， 3H) ； 3.81-3.68(m， 1H) ； 3.25-3.18(m， 1H) ； 1.64(br， s， 1H) ； 1.49(d， J ＝ 6.4Hz， 3H) ； 1.30-1.26(m， 4.5H) ； 1.19(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H) ； 0.40(d， J＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1144] 按照上述一般方法， 制得表 9 中的化合物 ： 表9

    [1147] 实施例 258 259

    [1148] R Et n-Pr LCMS(M+1)+ 560.4 574.4实施例 260

    [1150] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮 向 3-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -5- 基 ) 苯甲醛 (15mg， 0.028mmol) 在甲基 }-4- 甲基 -5-{3-[( 甲基氨基 ) 甲基 ] 苯基 }-1， 3

    [1151] 苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-1， 2- 二氯乙烷 (1mL) 内的溶液中加入甲基胺 (1mL 2.0M 在 THF 中的溶液 )。将所得混合物 用三乙酰氧基硼氢化钠 (34.8mg， 0.16mmol) 和 AcOH(0.05mL) 处理。将该混合物在氮气下 于室温搅拌 5 天。将该反应混合物用 1N NaOH 处理， 并将水层用乙醚 (3×15mL) 萃取。将 乙醚萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化 (Si)， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-{3-[( 甲基氨基 ) 甲基 ] 苯基 }-1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。LCMS 计算值＝545.23 ； 实测值＝ 545.4(M+1) 。 H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1152] δ7.74(s， 0.5H) ； 7.67(s， 0.5H) ； 7.64(s， 0.5H) ； 7.62(s， 0.5H) ； 7.33(m， 3H) ；7.20(s， 1H) ； 7.13(s， 0.5H) ； 7.12(s， 0.5H) ； 7.01(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.71(d， J ＝ 2.9Hz， 0.5H) ； 6.68(d， J ＝ 2.8Hz， 0.5H) ； 5.51(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H) ； 5.37(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H) ； 4.82(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.75(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.16(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 3.92(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 3.77(m， 5.5H) ； 3.70(t， J ＝ 6.6Hz， 0.5H) ； 3.25-3.18(m， 1H) ； 2.45(s， 3H) ； 1.93(br， s， 1H) ； 1.27(m， 4.5H) ； 1.19(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H) ； 0.40(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1153] 实施例 261

    [1154] (4S， 5R)-5-{3-[( 二甲基氨基 ) 甲基 ] 苯基 }-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 向 3-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -5- 基 ) 苯甲醛 (15mg， 0.028mmol) 在氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1156] 苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3-EtOH(1mL) 内的溶液中加入二甲基胺 (140μL 2.0M 在 MeOH 中的溶液 ) 和异丙醇钛 (79μL， 0.28mmol)。将所得白色悬浮液搅拌过夜。加入硼氢化钠 (7.1mg， 0.188mmol)， 将该混合物 搅拌过夜。通过将该混合物倒入 2N 氨水 (2mL) 内来中止反应。过滤出所得无机沉淀， 用二 氯甲烷洗涤。将合并的滤液用二氯甲烷 (2×15mL) 萃取。将萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓 缩。将残余物通过快速色谱法纯化 (Si)， 获得了 (4S， 5R)-5-{3-[( 二甲基氨基 ) 甲基 ] 苯 基 }-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 基 -1， 3唑烷 -2- 酮。LCMS 计算值＝ 559.25 ； 实测值＝ 559.4(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1157] δ7.74(s， 0.5H) ； 7.67(s， 0.5H) ； 7.64(s， 0.5H) ； 7.62(s， 0.5H) ； 7.37-7.29(m， 3H) ； 7.18(s， 1H) ； 7.16(s， 0.5H) ； 7.13(s， 0.5H) ； 7.01(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.71(d， J ＝ 3.0Hz， 0.5H) ； 6.68(d， J ＝ 2.9Hz， 0.5H) ； 5.52(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H) ； 5.37(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H) ； 4.82(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 4.77(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H) ； 4.15(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H) ； 3.91(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H) ； 3.76(s， 3H) ； 3.80-3.73(m， 0.5H) ； 3.72-3.68(m， 0.5H) ； 3.43(s， 2H) ； 3.25-3.18(m， 1H) ； 2.23(s， 6H) ； 1.27(m， 4.5H) ； 1.19(d， J ＝ 6.9Hz， 1.5H) ； 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H) ； 0.39(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1158] 实施例 262

    [1159] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施 将 (4S， 5S)-5-{1-[( 苄氧基 ) 甲基 ]-1H- 咪唑 -2- 基 }-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙甲基 }-5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1， 3

    [1161] 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-例 244)(16.9mg， 0.028mmol)、 20％氢氧化钯 / 碳 (8.3mg) 和 1N HCl(28uL) 在 MeOH(1mL) 中 的混合物在氢气 ( 气囊 ) 下搅拌过夜， 然后将该混合物经由硅藻土过滤， 并真空浓缩。通过 快速色谱法纯化粗产物， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-(1H- 咪唑 -2- 基 )-4- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮。LCMSCDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合 计算值＝ 492.18 ； 实测值＝ 492.2(M+1) 。 H NMR(500MHz， 物)

    [1162] δ7.71(s， 0.5H) ； 7.67(s， 0.5H) ； 7.65(s， 0.5H) ； 7.64(s， 0.5H) ； 7.37(d， J ＝ 3.2Hz， 0.5H) ； 7.35(d， J ＝ 3.3Hz， 0.5H) ； 7.09(d， 2H) ； 7.02(d， J ＝ 8.4Hz， 0.5H) ； 6.99(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H) ； 6.72(d， J ＝ 4.3Hz， 0.5H) ； 6.69(d， J ＝ 4.2Hz， 0.5H) ； 5.76(d， J ＝ 8.3Hz， 0.5H) ； 5.64(d， J ＝ 8.7Hz， 0.5H) ； 4.72(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 4.68(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H) ； 4.20(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H) ； 4.01(d， J ＝ 15.7Hz， 0.5H) ； 3.90(br， s， 1H) ； 3.79-3.72(m， 4H) ； 3.25-3.18(m， 1H) ； 1.28-1.22(m， 6H) ； 0.67(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H) ； 0.59(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1163] 实施例 263

    [1164] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]147102304096 A CN 102304102说明书唑烷 -2- 酮144/205 页甲基 }-4- 甲基 -5-(1- 氧化吡啶 -4- 基 )-1， 3

    [1166] 在 0 ℃ 将 间 氯 苯 甲 酸 (77 ％， 47.9mg， 0.214mmol) 加 到 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 基 -5- 吡啶 -4- 基 -1， 3唑烷 -2- 酮 (53.7， 0.107mmol) 在无水 CH2Cl2(10.8mL) 内的 溶液中。在 0℃保持 15 分钟后， 将该反应在室温搅拌 3 小时。将该反应用 CH2Cl2(40mL) 稀 释， 用饱和 Na2SO3(20mL) 和饱和 K2CO3(2×20mL) 洗涤。 将有机层干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-(1- 氧化吡啶 -4- 基 )-1， 3519.2 ； 实测值＝ 519.3(M+1) 。

    [1167] 实施例 264

    [1168] +唑烷 -2- 酮， 为油状物。LCMS 计算值＝

    [1169] 4-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -5- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -2- 氧代 -1， 3

    [1170] 在室温于氮气下， 将三甲基甲硅烷基氰化物 (39.9mg， 54μL， 0.402mmol) 加到 (4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -5-(1- 氧 化 吡 啶 -4- 基 )-1， 3唑 烷 -2- 酮 (37.9mg， 0.0732mmol) 在 无水 CH2Cl2(2mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应搅拌 5 分钟， 加入苯甲酰氯 (20.5mg， 17μL， 0.146mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。加入 50 ％饱和 K2CO3(10mL)， 将该混合 物 用 CH2Cl2(20mL) 稀 释。 分 离 出 水 层 并 用 CH2Cl2(2×10mL) 萃 取。 将 合 并 的 有 机 萃 取 液干燥 (K2CO3) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了产物 (11.6mg， 30％ )， 为无色油状物。通 过手性 HPLC(AD 柱， 20×250mm， 10 ％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将产物拆分成其对映 体， 获 得 了 4-((4S， 5R)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 3基 -2- 氧代 -1， 3唑 烷 -5- 基 ) 吡 啶 -2- 甲 腈 和 4-((4R， 5S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 唑烷 -5- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈。Rf ＝ 0.72(50％ EtOAc 在己烷中的混 合物 )。LCMS 计算值＝ 528.2 ； 实测值＝ 528.3(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体 的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1171] δ8.73(s， 1H)， 7.67-7.59(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 3.3Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 4.2Hz，1H)， 7.35(dd， J ＝ 7.8， 3.3Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 5.47(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 5.30(d， J＝ 8.1Hz， 0.5H)， 4.81(t， J ＝ 15.1Hz， 1H)， 4.11(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.89(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.83-3.73(m， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.24-3.16(m， 1H)， 1.27-1.17(m， 6H)， 0.54(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.39(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1172] 实施例 265

    [1173] (4S， 5R)-5-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (53.7mg， 0.104mmol) 在三氯 将 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1175] 甲基 }-4- 甲基 -5-(1- 氧化吡啶 -4- 基 )-1， 3-氧化磷 (4mL) 中的溶液于氮气下加热回流 2 小时。将该反应混合物冷却至室温， 真空浓缩， 用 EtOAc(20mL) 和水 (5mL) 稀释， 然后用饱和 NaHCO3(10mL) 洗涤。 将水层用 EtOAc(2×20mL) 萃取。将合并的有机层干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯 化 (Si， 12×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了产物， 为无色油状物。 将 产物拆分成其对映体手性 HPLC(AD 柱， 20×250mm， 5％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 )， 获得了 (4S， 5R)-5-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.17(20％ EtOAc 在己烷中的混 合物 )。LCMS 计算值＝ 537.2 ； 实测值＝ 537.3(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体 的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1176] δ8.40(br s， 1H)， 7.70(s， 0.5H)， 7.63(s， 1.5H)， 7.37(m， 1H)， 7.24(br s， 1H)， 7.10(br s， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.2Hz， 0.5H)， 6.98(d， J ＝ 8.2Hz， 0.5H)， 6.72-6.68(m， 1H)， 5.44(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 5.29(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 4.81(t， J ＝ 16.9Hz， 1H)， 4.14(d， J＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.91(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.81-3.71(m， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.27-3.19(m， 1H)， 1.29-1.19(m， 6H)， 0.58(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.44(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1177] 实施例 266

    [1178] (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 (20.9mg， 将 (4S， 5R)-5-(2- 氯 吡 啶 -4- 基 )-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲甲基 }-4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1， 3

    [1180] 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲 基 }-4- 甲 基 -1， 3-0.0389mmol)、 三甲基环硼氧烷 (14.7mg， 16μL， 0.116mmol)、 Cs2CO3(38.0mg， 0.117mmol) 和 0.00778mmol) 在无水 1， 4- 二氧杂环己烷 (1mL) 中的溶液加热回流过夜。 (Ph3P)4Pd(9.0mg， 将该反应混合物经由硅藻土塞过滤， 用 EtOAc 洗涤。将该滤液真空浓缩， 获得了粗产物。将 其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-70％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了产 物， 为无色油状物。 通过手性 BDPLC(AD 柱， 20×250mm， 10％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将 产物拆分成其对映体， 获得了 (4S， 5R)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1， 3基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1， 3唑烷 -2- 酮和 (4R， 5S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.22(50％ EtOAc 在己烷中的混 合物 )。LCMS 计算值＝ 517.2 ； 实测值＝ 517.1(M+1)+。1H NMR(500MHz， CDCl3， 阻转异构体 的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1181] δ8.48(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 7.69(s， 0.5H)， 7.61(s， 1H)， 7.60(s， 0.5H)， 7.33(m， 1H)， 7.05(s， 1H)， 6.99-6.93(m， 2H)， 6.69(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 6.66(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 5.40(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 5.24(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 4.79(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.74(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 4.13(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.89(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.78-3.66(m， 1H)， 3.75(s， 3H)， 3.23-3.17(m， 1H)， 2.56(s， 3H)， 1.25-1.17(m， 6H)， 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.39(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1182] 按照上述一般方法制得了在表 10 中的化合物 ：

    [1183] 表 10

    [1184] 按照上述一般方法制得了在表 11 中的化合物 ： 表 11

    [1189] 按照上述一般方法制得了在表 12 中的化合物 ： 表 12

    [1193] 实施例 281

    [1197] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -2 ′ - 羟基 -5 ′ - 异丙 唑烷 -2- 酮基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1198] 步骤 A ： 4- 氟 -2′ -( 碘甲基 )-5- 异丙基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 醇

    [1199] 在密封管中， 将 [4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇 (71.5mg， 0.209mmol) 和碘 (610mg， 2.40mmol) 在苯基三甲基甲硅烷 (877μL) 中的溶 液于 110℃加热过夜。将该反应冷却至室温， 用 1N HCl(10mL) 稀释， 用 EtOAc(3×20mL) 萃 取。 将合并的萃取液用 10％ Na2S2O3(20mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-20％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 4- 氟 -2′ -( 碘甲基 )-5- 异丙基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 醇。Rf ＝ 0.65(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1200] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.81(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 11.1Hz， 1H)， 4.82(s， 1H)， 4.41(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 4.23(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 3.27-3.19(m， 1H)， 1.27(br s， 6H).

    [1201] 步骤 B ： 2-{[4- 氟 -2′ -( 碘甲基 )-5- 异丙基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 氧基 } 四氢 -2H- 吡喃

    [1202] 在室温于氮气下， 将对甲苯磺酸 (2.8mg， 0.0145mmol) 加到 4- 氟 -2 ′ -( 碘甲 基 )-5- 异丙基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 醇 (63.4mg， 0.145mmol) 和 3， 4- 二氢 -2H- 吡 喃 (60.8mg， 66μL， 0.723mmol) 在无水 CH2Cl2(7.2mL) 内的溶液中， 将该反应搅拌 3 天。将 该反应混合物用饱和 NaHCO3(20mL) 稀释， 并用 CH2Cl2(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干 燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-20％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2-{[4- 氟 -2′ -( 碘甲基 )-5- 异丙基 -4′ -( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 氧基 } 四氢 -2H- 吡喃。Rf ＝ 0.74(10％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1203] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.75(s， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.3Hz， 0.5H)， 7.59(d， J ＝ 8.3Hz， 0.5H)， 7.53(t， J ＝ 7.3Hz， 0.5H)， 7.41(s， 0.5H)， 7.32(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 7.25(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 7.15(t， J ＝ 9.4Hz， 0.5H)， 6.99(d， J ＝ 12.2Hz， 0.5H)， 6.94(d， J ＝ 12.2Hz， 0.5H)， 6.69(d， J ＝ 11.0Hz， 0.5H)， 5.37(s， 0.5H)， 5.23(s， 0.5H)， 5.13(s， 1H)， 4.45(d， J ＝ 9.6Hz， 0.5H)， 4.40(d， J ＝ 9.6Hz， 0.5H)， 4.31(d， J ＝ 9.6Hz， 0.5H)， 4.23(d， J ＝ 9.6Hz， 0.5H)3.76(m， 0.5H)， 3.66-3.54(m， 1.5H)， 3.29-3.21(m， 1H)， 1.68-1.44(m，4H)1.32-1.26(m， 6H).

    [1204] 步骤 C ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′ - 羟基 -5′ - 异 丙基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1205] 唑烷 -2- 酮将氢化钠 (60 ％在矿物油中的分散液， 1.9mg， 0.0485mmol) 加到 (4S， 5R)-5-[3， 唑 烷 -2- 酮 在 无 水 DMF(1mL) 内 的 搅 拌 着5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-的溶液中。将该反应搅拌 30 分钟， 通过套管加入 2-{[4- 氟 -2 ′ -( 碘甲基 )-5- 异丙 基 -4 ′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 氧基 } 四氢 -2H- 吡喃 (16.9mg， 0.324mmol) 在无水 DMF(1mL) 内的溶液， 并将该反应在室温搅拌过夜。 将该反应用饱和 NH4Cl(10mL) 和水 (5mL) 稀释， 用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产 物。将粗产物和对甲苯磺酸 (0.6mg， 0.00324mmol) 在 MeOH(5mL) 中的溶液在室温搅拌过 夜。将该反应混合物真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-35 ％ EtOAc 在 己 烷 中 的 混 合 物 梯 度 )， 获 得 了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -2 ′ - 羟基 -5 ′ - 异丙基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲 基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.33(20 ％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ CDCl3， 阻转异构体的 1 ∶ 1 混合物 ) 624.2 ； 实测值＝ 624.3(M+1)+。1H NMR(500MHz，

    [1206] δ7.86(s， 1H)， 7.67(m， 4H)， 7.42(d， J ＝ 7.1Hz， 0.5H)， 7.41(d， J ＝ 7.1Hz， 0.5H)， 6.95(d， J ＝ 7.3Hz， 0.5H)， 6.94(d， J ＝ 7.3Hz， 0.5H)， 6.70(d， J ＝ 5.6Hz， 0.5H)， 6.68(d， J ＝ 5.6Hz， 0.5H)， 5.66(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.36(d， J ＝ 8.1Hz， 0.5H)， 4.93(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.88(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.18(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.00(d， J＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.87-3.83(m， 0.5H)， 3.77-3.71(m， 0.5H)， 3.22-3.14(m， 1H)， 1.77(br s， 1H)， 1.27-1.17(m， 6H)， 0.57(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.45(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1207] 按照上述一般方法制得了在表 13 中的化合物 ：

    [1208] 表 13

    [1209] 实施例 283

    [1212] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -3 ′ - 羟基 -5 ′ - 异丙 唑烷 -2- 酮基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1213] 步骤 A ： 叔 丁 基 {[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲氧基 } 二甲基甲硅烷

    [1214] 在室温于氮气下， 将叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (0.48g， 3.21mmol) 和咪唑 (0.50g， 7.30mmol) 依次加到 [4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲醇 (1.00g， 2.93mmol) 在无水 CH2Cl2(13.4mL) 内的搅拌着的溶液中， 并将该反应搅拌过 夜。加入水 (50mL)， 并将该混合物用 EtOAc(3×50mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 25×160mm， 1％ EtOAc 在己烷 中的混合物 )， 获得了叔丁基 {[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲氧基 } 二甲基甲硅烷， 为无色油状物。Rf ＝ 0.16(1％ EtOAc 在己烷中的混合 物 )。LCMS 计算值＝ 457.2 ； 实测值＝ 457.2(M+1)+。 1

    [1215] H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.94(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 12.1Hz， 1H)， 4.63(br s， 1H)， 4.50(br s， 1H)， 3.75(s， 3H)， 3.29-3.21(m， 1H)， 1.28(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 0.93(s， 9H)， 0.03(s， 6H).

    [1216] 步骤 B ： 2 ′ -({[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 } 甲 基 )-4- 氟 -5- 异 丙 基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇

    [1217] 在 -78℃于氮气下， 将正丁基锂 (1.6M 在己烷中的溶液， 261μL， 0.417mmol) 经由 注射器泵用 30-45 分钟滴加到叔丁基 {[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲氧基 } 二甲基甲硅烷 (200mg， 0.438mmol) 在无水 THF(0.5mL) 内的搅 拌着的溶液中。加入完成后， 将该反应在 -78℃搅拌 2 小时， 获得了紫色溶液。滴加硼酸三 甲酯 (43.4mg， 47μL， 0.417mmol)， 并将该反应在 -78℃搅拌 3 小时。将该反应混合物温热 至 0℃， 迅速加入乙酸 (25.1mg， 24μL， 0.626mmol)， 然后滴加 30％过氧化氢水溶液 (52μL， 0.459mmol)。将该反应在室温搅拌过夜， 用水稀释 (10mL) 并用 Et2O(3×20mL) 萃取。将合 并的萃取液用 50％饱和 FeSO4(20mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将 其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-100％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2′ -({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇。Rf ＝ 0.32(10％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 473.1 ； 实测值＝ 473.2(M+1)+。 1

    [1218] H NMR(600MHz， CDCl3)δ7.95(s， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.53(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.65(s， 1H)， 4.68(br s， 1H)， 4.54(brs， 1H)， 3.42(s， 3H)， 3.26-3.20(m， 1H)， 1.25(d， J ＝ 6.9Hz， 6H)， 0.90(s， 9H)， 0.02(s， 6H).

    [1219] 步骤 C ： 4- 氟 -2 ′ -( 羟基甲基 )-5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4 ′ -( 三氟甲基 ) 联 苯 -3- 醇

    [1220] 在 0 ℃， 将 氟 化 叔 丁 基 铵 (1M 在 THF 中 的 溶 液， 179μL， 0.179mmol) 滴 加 到 2′ -({[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三 氟甲基 ) 联苯 -3- 醇 (76.8mg， 0.163mmol) 在 THF(2mL) 内的搅拌着的溶液中， 并将该反应温 热至室温过夜。加入饱和 NH4Cl(10mL)， 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃 取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 4- 氟 -2′ -( 羟基甲基 )-5- 异丙基 -2- 甲 氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇。Rf ＝ 0.26(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1221] H NMR(600MHz， CDCl3)δ7.85(s， 1H)， 7.63(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 3.42(s， 3H)， 3.25-3.19(m， 1H)， 1H)， 6.53(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.50(br s， 1H)， 4.47(s， 1.24(br s， 6H).

    [1222] 步骤 D ： 2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇

    [1223] 在 0℃于氮气下， 将三苯基膦 (102.8mg， 0.392mmol) 在无水 CH2Cl2(2mL) 中的溶液 中通过套管加到四溴化碳 (130mg， 0.392mmol) 和 4- 氟 -2′ -( 羟基甲基 )-5- 异丙基 -2- 甲 氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇 (58.5mg， 0.163mmol) 在无水 CH2Cl2(2mL) 内的搅拌着的 溶液中， 并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过 快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2′ -( 溴 甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇。 Rf ＝ 0.55(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1224] H NMR(600MHz， CDCl3)δ7.84(s， 1H)， 7.61(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.59(s， 1H)， 4.50(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 4.39(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 3.47(s， 3H)， 3.29-3.23(m， 1H)， 1.27(d， J ＝ 6.9Hz， 6H).

    [1225] 步骤 E ： 2-{[2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联 苯 -3- 基 ] 氧基 } 四氢 -2H- 吡喃

    [1226] 在室温于氮气下， 将 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃 (51.9mg， 56μL， 0.617mmol) 加到对甲 苯磺酸 (2.3mg， 0.0123mmol) 和 2 ′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4 ′ -( 三 氟甲基 ) 联苯 -3- 醇 (52.0mg， 0.123mmol) 在无水 CH2Cl2(6.1mL) 内的搅拌着的溶液中， 并 将该反应搅拌过夜。将该反应混合物用 CH2Cl2(45mL) 稀释， 用饱和 NaHCO3(5mL) 和 30 ％ 饱和 Na2SO3(5mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。将其通过快速色谱法 纯化 (Si， 12×160mm， 0-40 ％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 2-{[2 ′ -( 溴甲 基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 基 ] 氧基 } 四氢 -2H- 吡喃。 Rf ＝ 0.59(20％ EtOAc 在己烷中的混合物 )。 1

    [1227] H NMR(600MHz， CDCl3)δ7.82(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝8.0Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.77(s， 1H)， 4.97(dd， J ＝ 4.9， 2.9Hz， 1H)， 4.49(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 4.37(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 3.89-3.87(m， 1H)， 3.61-3.49(m， 1H)， 3.46(s， 3H)， 3.27-3.21(m， 1H)， 1.89-1.83(m， 1H)， 1.78-1.70(m， 1H)1.64-1.48(m， 3H)， 1.26(d， J＝ 6.8Hz， 6H).

    [1228] 步骤 F ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 羟基 -5′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1229] 唑烷 -2- 酮在 室 温 将 氢 化 钠 (60 ％ 在 矿 物 油 中 的 分 散 液， 14.7mg， 0.368mmol) 加 到 (4S， 唑烷 -2- 酮 (57.7mg， 0.184mmol) 在5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-无水 THF(2mL) 内的搅拌着的溶液中。 30 分钟后， 通过套管加入 2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异 丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 醇 (62.0mg， 0.123mmol) 在无水 THF(2mL) 中的 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 溶液， 并将该反应混合物搅拌过夜。加入饱和 NH4Cl(10mL)， 萃取。 将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过快速色谱法纯化 (Si， 12×160mm， 0-40％ EtOAc 在己烷中的混合物梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3′ - 羟基 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.25(20％ EtOAc 在己烷中的混合 CDCl3， 阻转异构体的 物 )。LCMS 计算值＝ 654.2 ； 实测值＝ 654.2(M+1)+。1H NMR(500MHz， 1 ∶ 1 混合物 ) δ7.86(m， 1H)， 7.73-7.63(m， 4H)7.44(m， 1H)， 6.55(d， J ＝ 7.6Hz， 0.5H)， 6.52(d， J ＝ 7.7Hz， 0.5H)， 5.71(br s， 1H)， 5.60(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.54(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.87(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 4.72(d， J ＝ 16.1Hz， 0.5H)， 4.23(d， J ＝ 16.1Hz， 0.5H)， 3.98(d， J ＝ 15.9Hz， 0.5H)， 3.93-3.85(m， 0.5H)， 3.77-3.71(m， 0.5H)， 3.51(s， 1.5H)， 3.47(s， 1.5H)， 3.25-3.17(m， 1H)， 1.26-1.18(m， 6H)， 0.58(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.38(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1231] 实施例 284

    [1230] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′， 3′ - 二羟基 -5′ - 异 唑烷 -2- 酮丙基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 在 -78 ℃ 于 氮 气 下，将 三 溴 化 硼 (17.4mg， 6.6μL， 0.0692mmol) 加 到 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -3 ′ - 羟基 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 (22.6mg， 0.0346mmol)在无水 CH2Cl2(1mL) 内的搅拌着的溶液中， 并将该反应搅拌 8 小时。将该反应用水 (5mL) 稀 释并用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过手性 HPLC 纯化 (IA 柱， 20×250mm， 15％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′， 3′ - 二羟基 -5′ - 异丙基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮。Rf ＝ 0.24(20％ EtOAc 在己 CDCl3， 阻 烷中的混合物 )。LCMS 计算值＝ 640.2 ； 实测值＝ 640.2(M+1)+。1H NMR(600MHz， 转异构体的 1 ∶ 1 混合物 )

    [1235] δ7.85(s， 1H)， 7.70-7.62(m， 4H)， 7.41(m， 1H)， 6.52(s， 0.5H)， 6.51(s， 0.5H)， 6.20(br s， 2H)， 5.65(d， J ＝ 7.9Hz， 0.5H)， 5.38(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.00(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.92(d， J ＝ 15.6Hz， 0.5H)， 4.15(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.02(d， J ＝ 15.6Hz， 0.5H)， 3.88(t， J ＝ 6.7Hz， 0.5H)， 3.77(t， J ＝ 6.7Hz， 0.5H)， 3.19-3.13(m， 1H)， 1.26-1.17(m， 6H)， 0.59(d， J ＝ 6.1H[z， 1.5H)， 0.48(d， J ＝ 6.2Hz， 1.5H).

    [1236] 中间体 20步骤 A ： 2-(2- 氟 -3， 4- 二甲氧基苯基 ) 丙 -2- 醇

    [1239] 在 -20℃于氮气下， 将甲基氯化镁 (3M 在 THF 中的溶液， 1.74mL， 5.22mmol) 滴加到 1-(2- 氟 -3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙酮 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.2 1994， 547-555)(646mg， 3.26mmol) 在庚烷 (3.1mL) 和 THF(1.4mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应温热至室温， 搅 拌 4 小时。加入 50％饱和 NH4Cl(20mL)， 将该混合物用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃 取液干燥 (Na2SO4) 并真空浓缩， 获得了 2-(2- 氟 -3， 4- 二甲氧基苯基 ) 丙 -2- 醇， 为无色油 + 状物。LCMS 计算值＝ 197.1 ； 实测值＝ 197.1(M-OH) 。 1

    [1240] H NMR(600MHz， CDCl3)δ7.14(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.61(dd， J ＝ 8.8， 1.4Hz， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 2.56-2.25(br s， 1H)， 1.58(s， 6H).

    [1241] 步骤 B ： 2- 氟 -1- 异丙基 -3， 4- 二甲氧基苯

    [1242] 将 10 ％ 披 钯 碳 (69.8mg) 在 2-(2- 氟 -3， 4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 丙 -2- 醇 (698mg， 3.26mmol) 在 5N HCl(0.7mL) 和 EtOH(5.6mL) 中的溶液中的悬浮液在室温于 H2(15psi) 下 搅拌过夜。将该混合物经由硅藻土塞过滤并用 EtOAc( ～ 75mL) 洗涤。将滤液用 50％饱和 盐水 (10mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了 2- 氟 -1- 异丙基 -3， 4- 二甲氧基苯。 1

    [1243] H NMR(500MHz， CDCl3)δ6.86(t， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.63(dd， J ＝ 8.7， 1.5Hz， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 3.19-3.11(m， 1H)， 1.22(d， J ＝ 6.8Hz， 6H).

    [1244] 步骤 C ： 1- 溴 -3- 氟 -2- 异丙基 -4， 5- 二甲氧基苯

    [1245] 在室温将溴 (80.6mg， 26μL， 0.504mmol) 加到 2- 氟 -1- 异丙基 -3， 4- 二甲氧基

    [1238] 苯 (50.0mg， 0.252mmol) 和乙酸钾 (49.5mg， 0.504mmol) 在乙酸 (1mL) 内的溶液中， 并将该 反应搅拌过夜。将该反应用水 (10mL) 和饱和 Na2SO3(10mL) 稀释， 任何用 EtOAc(3×20mL) 萃取。将合并的萃取液用饱和 NaHCO3(2×10mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并真空浓缩， 获得了 1- 溴 -3- 氟 -2- 异丙基 -4， 5- 二甲氧基苯。 1

    [1246] H NMR(600MHz， CDCl3)δ6.86(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.81(s， 3H)， 3.43-3.34(m， 1H)， 1.31-1.29(dd， J ＝ 7.1， 1.4Hz， 6H).

    [1247] 按照上述一般方法制得了在表 14 中的化合物 ：

    [1248] 表 14

    [1249] 实施例 289

    [1253] 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ -( 二氟甲基 )-2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 唑烷 -2- 酮 唑烷 -3- 基 } 甲 步骤 A ： 2′ -({5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 氧代 -1， 3-基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3

    [1254] 基 )-6- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 甲醛

    [1255] 将 5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-1， 3-唑 烷 -2- 酮 ( 实 施 例 66， 50mg ； 0.0858mmol)、 5- 甲 酰 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 硼 酸 (46mg ； 0.257mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(12mg ； 0.0103mmol) 和碳酸钠 (74mg) 在苯 / 乙醇 / 水 (2.8/0.4/1.2mL) 中的混合物加热回流 60 小时。将该反应用 EtOAc(30mL) 稀释， 依次用 用硫酸镁干燥， 过滤， 并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色 H2O(10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤， 谱纯化 (0-50％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 2′ -({5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 氧 代 -1， 3唑烷 -3- 基 } 甲基 )-6- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 -3- 甲醛， 为黄色油状 物。LCMS ＝ 592.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1256] δ9.98(s， 1H)， 7.99-7.96(m， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.75(s， 2H)， 7.69-7.64(m， 2Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.41-7.38(m， 1H)， 7.17-7.14(m， 1H)， 5.37(t， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.59(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 4.37(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.67-3.64(m， 1Hz)， 3.19-3.16(m， 1H).

    [1257] 步骤 B ： 5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[5 ′ -( 二 氟 甲 基 )-2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3

    [1258] 唑烷 -2- 酮在 0 ℃， 将三氟化二乙基氨基硫 (22μL， 0.1675mmol) 滴加到 2 ′ -({5-[3， 5- 二 唑烷 -3- 基 } 甲基 )-6- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 )( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 氧代 -1， 3-联苯 -3- 甲醛 ( 步骤 A， 50mg， 0.0838mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 内的搅拌着的溶液中。将该反应 在室温搅拌 14 小时。在 0℃将该反应用水处理， 用 CH2Cl2(10mL) 稀释， 用 H2O(10mL) 和盐 水 (10mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ -( 二氟甲基 )-2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS ＝ 594.2(M-19)+。1H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1259] δ7.64(s， 1H)， 7.38-7.36(m， 2H)， 7.30-7.26(m， 2H)， 7.14-7.11(m， 2H)， 6.85(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 6.45(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.37-6.13(m， 1H)， 4.46-4.38(m， 2H)， 3.79-3.76(m， 1H)， 3.21(s， 3H)， 2.36(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.05(t， J ＝ 8.4Hz， 1H).

    [1260] 使用手性 HPLC(15％ IPA/ 庚烷， AS 柱 ) 将该化合物分离成其对映体 (5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5′ -( 二氟甲基 )-2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]161102304096 A CN 102304102说明书唑烷 -2- 酮。158/205 页甲基 }-1， 3

    [1261] 唑烷 -2- 酮和 (5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[5 ′ -( 二氟甲基 )-2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3实施例 290

    [1263] 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4， 5 ′ - 二 ( 三氟甲基 )- 联 唑烷 -2- 酮苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3

    [1264] 步骤 A ： 2- 碘 -1- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯

    [1265] 向 2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯胺 (500mg， 2.62mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 内的搅拌 着溶液中加入亚硝酸叔丁酯 (467μL， 3.93mmol)。 将该反应搅拌 5 分钟， 然后加入碘 (1.3g， 5.24mmol)， 在 70℃加热 2 小时。 将该反应冷却， 用 CH2Cl2(10mL) 稀释、 用饱和 Na2S2O3(10mL) 和盐水 (10mL) 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 ( 己 烷 )， 获得了 2- 碘 -1- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯， 为浅黄色固体。 1

    [1266] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ8.05(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 8.7， 1.8Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 3.97(s， 3H).

    [1267] 步骤 B ： [2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸

    [1268] 在 -78℃于氮气下将正丁基锂 (1.6M 在己烷中的溶液， 456μL， 0.729mmol) 滴加到 2- 碘 -1- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯 ( 步骤 A， 200mg， 0.662mmol) 在 THF(1， 5mL) 内的搅拌 着的溶液中。 将该反应在 -78℃搅拌 30 分钟， 然后加入硼酸三异丙酯 (458μL， 1.986mmol)。 将该反应在 -78℃再搅拌 2 小时， 用饱和 NH4Cl 中止反应。将该混合物用 CH2Cl2 萃取， 将有 机相用 NaHCO3(15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 真空浓缩， 获得了 [2- 甲氧 基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸其不用纯化直接使用。

    [1269] 步骤 C ： 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4， 5 ′ - 二 ( 三氟甲 基 )- 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3

    [1270] 唑烷 -2- 酮 唑将 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1， 3-烷 -2- 酮 ( 实施例 66， 100mg ； 0.171mmol) 用 [2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸 ( 步 骤 B， 113mg ； 0.514mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(24mg ； 0.0206mmol) 和碳酸钠 (148mg) 如 实施例 291 所述进行处理， 获得了 5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4， 5′ - 二 ( 三氟甲基 )- 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3+ 1唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS＝ 612.1(M-19) 。 H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1271] δ7.61(s， 1H)， 7.40-7.36(m， 1H)， 7.31(s， 1H)， 7.27-7.23(m， 4H)， 6.74-6.72(m，1H)， 6.35(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.42-4.32(m， 2H)， 3.70(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 3.14(s， 3H)， 2.28(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 1.98(t， J ＝ 8.2Hz， 1H).

    [1272] 使用手性 HPLC(5％ EtOH/ 庚烷， AS 柱 ) 将该化合物分离成其对映体 (5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4， 5 ′ - 二 ( 三氟甲基 )- 联苯 -2- 基 ] 甲 基 }-1， 3

    [1273] 唑烷 -2- 酮和 (55)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[2 ′ - 甲氧基 -4， 唑烷 -2- 酮。5′ - 二 ( 三氟甲基 )- 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3中间体 21

    [1275] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮 (400mg，基 -1， 3

    [1276] 1.28mmol) 用 NaH(60％在油中的分散液， 128mg， 3.2mmol) 和 2-( 溴甲基 )-1- 碘 -4-( 三氟 甲基 ) 苯 ( 实施例 70， 466mg， 1， 28mmol) 如实施例 66 所述进行处理， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮， 为白色固体。

    [1277] LCMS ＝ 598.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ8.06(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.82(s， 2H)， 7.61(s， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 8.2， 1.4Hz， 1H)， 5.79(d， J ＝ 7.8hz， 1H)， 4.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.40(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.16-4.06(m， 1H)， 0.83(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1278] 实施例 291

    [1279] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[2-(2- 甲 氧 基 -5- 甲 基 -3- 噻 吩 唑烷 -2- 酮 步骤 A ： 3， 5- 二溴 -2- 甲氧基噻吩163基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1281] 102304096 A CN 102304102

    [1282] 说明书160/205 页在 0℃， 向 2- 甲氧基噻吩 (1g， 8.76mmol) 在 CH2Cl2(18mL) 内的搅拌着的溶液中缓 慢地加入 N- 溴琥珀酰亚胺 (3.12g， 17.52mmol)。将该反应温热至室温并搅拌 14 小时。将 该反应在冰浴中冷却并过滤。将滤液用饱和 NaHCO3(2×25mL) 洗涤。将水层用 1N HCl 中 和并用 CHCl3(3×25mL) 萃取。将合并的有机层用盐水 (25mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并 真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 ( 己烷 )， 获得了 3， 5- 二溴 -2- 甲氧基噻吩， 为浅 + 粉红色油状物。LCMS ＝ 272.9(M+) 。

    [1283] 步骤 B ： 3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 甲基噻吩

    [1284] 在 -78℃于氮气下将正丁基锂 (2.0M 在戊烷中的溶液， 0.97mL， 1.93mmol) 加到 3， 5- 二溴 -2- 甲氧基噻吩 ( 步骤 A， 500mg， 1.84mmol) 在 THF(5mL) 内的搅拌着的溶液中。将 该反应在 -78℃搅拌 1 小时， 然后加入甲基碘 (114μL， 1.84mmol)。将该反应温热至室温并 搅拌 20 小时。减压除去溶剂， 将残余物在 EtOAc(15mL) 和 H2O(15mL) 之间分配。将水层再 用 (2×15mL) 萃取， 将合并的有机层用 H2O(15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤 并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 ( 己烷 )， 获得了 3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 甲基噻 吩， 为黄色油状物。 1

    [1285] HNMR(CDCl3， 500MHz) ： δ6.44(s， 1H)， 3.95(s， 3H)， 2.41(s， 3H).

    [1286] 步骤 C ： (2- 甲氧基 -5- 甲基 -3- 噻吩基 ) 硼酸

    [1287] 在氮气下， 将 3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 甲基噻吩 ( 步骤 B， 296mg， 1.43mmol) 和硼酸三 异丙酯 (396μL， 2.15mmol) 在甲苯 /THF(2.3/0.6mL) 中的搅拌着的混合物冷却至 -70℃。 通过注射器泵用 1 小时滴加正丁基锂 (2.0M 在戊烷中的溶液， 1.07mL， 2.15mmol)。将该反 应搅拌在 -70℃再搅拌 40 分钟， 用 2N HC。(2mL) 于 -20℃处理。将该反应在 EtOAc(15mL) 和 H2O(15mL) 之间分配。 将水层用 EtOAc(10mL) 萃取 ； 将合并的有机层用盐水 (15mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)、 过滤， 并真空浓缩， 获得了 (2- 甲氧基 -5- 甲基 -3- 噻吩基 ) 硼酸， 为黄色油 状物。产物不用进一步纯化直接使用。

    [1288] 步骤 D ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2-(2- 甲氧基 -5- 甲基 -3- 噻 吩基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1289] 唑烷 -2- 酮将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑 烷 -2- 酮 ( 中 间 体 21， 13mg ； 0.0219mmol) 用 (2- 甲 氧 基 -5- 甲 基 -3- 噻基 -1， 3-吩基 ) 硼酸 ( 步骤 C， 10.4mg ； 0.0657mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(3mg ； 0.0026mmol) 和 碳酸钠 (20mg) 如实施例 291 所述进行处理， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-3-[2-(2- 甲氧基 -5- 甲基 -3- 噻吩基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3唑 烷 -2- 酮， 为黄色玻璃状物。

    [1290] LCMS ＝ 598.2(M+1) +.1H NMR(benzcne-d 6， 500MHz) ： δ 7.75(s ， 1H) ， 7.57(s ， 1H)， 7.31-29(m， 1H)， 7.24(s， 2H)， 7.12-7.10(m， 1H)， 6.14(s， 1H)， 4.96(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.57(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 3.99(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 3.30(s， 3H)， 2.95-2.92(m， 1H)， 2.05(s， 3H)， -0.28(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).

    [1291] 按照上述一般方法制得了在表 15 中的化合物 ：

    [1292] 表 15

    [1293] 实施例 298

    [1298] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′ - 甲氧基 -5′ -(2- 甲 唑烷 -2- 酮 将 (4S， 5S)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 ( 中间体 21， 7.34g， 12.29mol)、 [4- 氟 -2- 甲氧基 -5-(2- 甲基 -1，基 -1， 3- 二氧杂环戊烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4-1， 3

    [1299] 基 -1， 3-3- 二 氧 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯 基 ] 硼 酸 (5.5g， 21.48mol)、 四 ( 三 苯 基 膦 ) 钯 (0)(1.7g ； 1.47mol) 和碳酸钠 (10g) 在苯 /EtOH/H2O(203/29/86mL) 中的混合物加热回流 14 小时。将 在 EtOAc(250mL) 和 H2O(75mL) 之间分配。 将水层再用 EtOAc(3×200mL) 该反应用 H2O 处理， 萃取。将合并的萃取液用盐水 (100mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并真空浓缩。粗产物通过 快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′ - 甲氧基 -5′ -(2- 甲基 -1， 3- 二氧杂环戊烷 -2- 基 )-4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4-1， 31唑烷 -2- 酮， 为无定形固体。LCMS ＝ 682.2(M+1)+。H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1300] δ7.86(s， 1H)， 7.71(S， 3H)， 7.65-7.61(m， 1H)， 7.37-7.34(m， 1H)， 7.32-7.28(m， 1H)， 6.75(dd， J ＝ 12.4， 3.6Hz， 1H)， 5.58(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.89(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.08-4.04(m， 2H)， 3.91-3.76(m， 7H)， 1.73(d， J ＝ 10.5Hz， 3H)， 0.4(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).

    [1301] 实施例 299

    [1302] (4S， 5R)-3-{[5′ - 乙酰基 -4′ - 氟 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 唑烷 -2- 酮甲基 }-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1304] 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -2 ′ - 甲 氧 基 -5′ -(2- 甲基 -1， 3- 二氧杂环戊烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4-1， 3唑烷 -2- 酮 (8g， 0.0118mol) 在丙酮 (400mL) 内的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物 (670mg， 0.0035mol)。将该反应在室温搅拌 14 小时。将该反应在 EtOAc(250mL) 和饱 和 NaHCO3(250mL) 之间分配。将水层再用 EtOAc 萃取 (3×250mL)， 将合并的有机层用盐 水 (200mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-3-{[5′ - 乙酰基 -4′ - 氟 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮，为黄色固体。LCMS ＝ 638.2(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1305] δ7.87(s， 1H)， 7.81-7.79(m， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.59(s， 1H)， 7.39(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 5.27(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.97(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 4.04(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.72-3.66(m， 1H)， 2.67-2.64(m， 3H)， 0.62(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1306] 实施例 300

    [1307] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙烯基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1309] 在 室 温 将 甲 基 碘 化 镁 (29μL， 0.085mmol) 滴 加 到 (4S， 5R)-3-{[5 ′ - 乙 酰 基 -4′ - 氟 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 唑烷 -2- 酮 (30mg， 0.047mmol) 在乙醚 (2mL) 内的溶液中。将该反苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-应小心地加热回流 4 小时。在加入甲基碘化镁 (63μL， 0.19mmol) 和乙醚 (1mL)， 将该反应 回流 3 小时。将该反应用饱和 NH4Cl 处理并用 EtOAc(3×25mL) 萃取。将合并的萃取液用盐 水 (25mL) 洗涤、 干燥 (Na2SO4)、 过滤， 并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异 丙烯基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS ＝ 636.3(M+1)+。1H NMR( 苯 -d6， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1310] δ 7.59(s ， 1H) ， 7.55(s ， 1H) ， 7.35(d ，J ＝ 8Hz ， 1H) ， 7.30-7.27(m ， 2H) ， 6.99-6.96(m， 2H)， 6.45(d， J ＝ 12.9Hz， 1H)， 5.32(d， J ＝ 16.9Hz， 1H)， 5.16-5.15(m， 1H)， 4.90(d， J ＝ 16.3Hz， 1H)， 4.48(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 3.70(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.85-2.79(m， 1H)， 2.12(s， 3H)， -0.025(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).

    [1311] 实施例 301

    [1312] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′ - 羟基 -5′ - 异丙烯 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 300， 50mg， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙烯基 -2′ - 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1314] 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-0.078mmol) 在 DMF(450μL) 内的搅拌着的溶液中加入氯化锂 (13.4mg， 0.315mmol)。 将瓶密 封， 并将该反应在 160℃加热 14 小时。 加入 10％ NaOH(10mL)， 将所得溶液用乙醚 (3×10mL) 萃取。将水层用 3N HCl 酸化至 pH ～ 3， 用乙醚 (3×25mL) 再萃取。将合并的有机萃取液用 过滤， 并真空浓缩。 粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-25％ 盐水 (25mL) 洗涤、 干燥 (MgSO4)、 EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -2′ - 羟 基 -5′ - 异丙烯基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS ＝ 622.1(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混合物 ) ：

    [1315] δ7.90(s， 1H)， 7.76-7.70(m， 4H)， 7.48-7.45(m， 1H)， 7.11-7.07(m， 1H)， 6.75(d， J ＝ 11.7Hz， 1H)， 5.71(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.59-5.56(m， 1H)， 5.25-5.21(m， 2H)， 4.81(d， J＝ 15.4Hz， 1H)， 4.04(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 3.97-3.92(m， 1H)， 2.13(s， 3H)， 0.58(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).

    [1316] 实施例 302

    [1317] (4S)-4- 苄 基 -3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -2- 酮 唑烷酮 (33mg， 0.185mmol) 在 0℃于氮气下， 将氢化钠 (60％在油中的分散液， 37mg， 0.926mmol) 在 THF(1mL)苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3

    [1319] 中的搅拌着的悬浮液用溶解在 THF(1mL) 中的 (S)-4- 苄基 -2-处理。将该反应搅拌 20 分钟， 滴加 2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三 氟甲基 ) 联苯 ( 中间体 10， 50mg， 0.124mmol) 在 THF(1mL) 内的溶液。将该反应在室温搅 拌 60 小时。将该反应用 H2O(1mL) 处理， 在 EtOAc(25mL) 和 H2O(10mL) 之间分配。将水相再用 EtOAc(3×15mL) 萃取， 将合并的有机萃取液用盐水 (25mL) 洗涤、 干燥 (MgSO4) 并真空浓 缩， 获得了粗产物。 通过快速硅胶色谱纯化 (0-25％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S)-4- 苄 基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-1， 3唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。LCMS ＝ 502.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混 合物 )

    [1320] δ7.69-7.64(m， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.39-7.36(m， 1H)， 7.29-7.24(m， 3H)， 7.06(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.97-6.91(m， 2H)， 6.73(d， J ＝ 11.7， 1H)， 4.79(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.30(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.08-4.05(m， 1H)， 3.99-3.97(m， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.65-3.58(m， 1H)， 3.27-3.17(m， 1H)， 2.81(dd， J ＝ 13.5， 4.1Hz， 1H)， 2.45-2.40(m， 1H)， 1.30-1.4(m， 6H).

    [1321] 实施例 303

    [1322] (4S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 唑烷 -2- 酮基 }-4-(4- 甲基苄基 )-1， 3

    [1324] 步骤 A ： (2S)-2- 氨基 -3-(4- 甲基苯基 ) 丙 -1- 醇

    [1325] 将氢化锂铝 (254mg， 6.696mmol) 在 THF(20mL) 中的混合物加热回流 1 小时， 然 后在冰浴中冷却。分批加入 (S)-4- 甲基苯基丙氨酸 (500mg， 2.79mmol)， 将使得混合物 加热回流 14 小时。将过量氢化锂铝通过依次加入 H2O(1mL)、 10 ％ NaOH 水溶液 (10mL) 和 H2O(2.5mL) 来分解。 将该混合物过滤， 用 THF 洗涤固体。 将该滤液真空浓缩和把残余物溶解 在 CHCl3(50mL) 中， 用 5％ NaOH 水溶液 (25mL)、 H2O(25mL) 和盐水 (25mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并真空浓缩， 获得了 (25)-2- 氨基 -3-(4- 甲基苯基 ) 丙 -1- 醇， 为灰白色固体。 1

    [1326] H NMR(CD3OD， 500MHz)δ7.13-7.09(m， 4H)， 3.52(dd， J ＝ 10.7， 4.6Hz， 1H)， 3.36(dd， J ＝ 10.7， 6.9Hz， 1H)， 3.04-2.99(m， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 13.5， 6.2Hz， 1H)， 2.53(dd， J ＝ 13.5， 7.7Hz， 1H)， 2.30(s， 3H).

    [1327] 步骤 B ： (4S)-4-(4- 甲基苄基 )-1， 3-唑烷 -2- 酮在 0 ℃于氮气下， 将 (2S)-2- 氨基 -3-(4- 甲基苯基 ) 丙 -1- 醇 ( 步骤 A， 460mg， 2.79mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 中的搅拌着的溶液用二异丙基乙胺 (2.92mL， 16.74mmol) 和三光 气 (414mg， 1.39mmol) 处理。 将该反应在 0℃搅拌 3 小时。 将该反应用饱和 NaHCO3(10mL) 处理 并用 EtOAc (4×20mL) 萃取。将合并的有机层用盐水 (25mL) 洗涤、 干燥 (MgSO4)、 过滤并真 空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱纯化 (0-70％ EtOAc/ 己烷梯度 )， 获得了 (4S)-4-(4- 甲 基苄基 )-1， 3

    [1329] 唑烷 -2- 酮， 为白色固体。LCMS ＝ 192.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.17(d， J ＝ 8Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 5.39(br s， 1H)， 4.48(t， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.37(dd， J ＝ 8.6， 5.6Hz， 1H)， 4.11-4.06(m， 1H)， 2.86(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.36(s， 3H).步骤 C ： (4S)-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 ( 步骤 B， 14mg， 0.074mmol) 用氢 将 (4S)-4-(4- 甲基苄基 )-1， 3-苯 -2- 基 ] 甲基 }-4-(4- 甲基苄基 )-1， 3

    [1331] 化钠 (60％在油中的分散液， 6.2mg， 0.154mmol) 和 2′ -( 溴甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲 氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 ( 中间体 10， 25mg， 0.062mmol) 如实施例 305 中所述进行处 理， 获得了 (4S)-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4-(4- 甲基苄基 )-1， 3唑烷 -2- 酮， 为澄清树胶状物。LCMS ＝ 516.4(M+1)+。1H 500MHz， 阻转异构体混合物 ) NMR(CDCl3，

    [1332] δ 7.65-7.60(m ， 1H) ， 7.53(s ， 1H) ， 7.35-7.32(m ， 1H) ， 7.06-7.20(m ， 2H) ， 6.82-6.75(m， 2H)， 6.69(d， J ＝ 11.7Hz， 1H)， 4.67(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.06(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.04-4.00(m， 1H)， 3.96-3.93(m， 1H)， 3.73(s， 3H)， 3.55-3.48(m， 1H)， 3.23-3.15(m， 1H)， 2.63(dd， J ＝ 13.5， 3.6Hz， 1H)， 2.35(d， J ＝ 13.5Hz， 1H)， 2.29(s， 3H)， 1.25-1.13(m， 6H).

    [1333] 按照上述一般方法制得了在表 16 中的化合物 ：

    [1334] 表 16

    [1335] 实施例 317

    [1340] (4S， 5S)-4- 苄基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 唑烷 -2- 酮苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1， 3

    [1341] 步骤 A ： [1(S)-1- 苄基 -2- 氧代丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯

    [1342] 在 -15℃于氮气下， 将 N-( 叔丁氧基羰基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基 -1- 苯基丙氨酰胺 (500mg， 1.62mmol) 在 THF(3mL) 中的搅拌着的溶液用甲基溴化镁 (540μL， 1.62mmol) 处理。 将该反应在 -15℃搅拌 15 分钟， 然后滴加甲基溴化镁 (1.08mL， 3.24mmol)。将该反应搅拌 在室温搅拌 14 小时， 用 1N HCl(5mL) 处理。将该混合物在 H2O(15mL) 和 EtOAc(20mL) 之间 分配， 将水层再用 EtOAc(2×20mL) 萃取。将合并的有机层用 H2O(20mL) 和盐水 (20mL) 洗 涤， 干燥 (Na2SO4)、 过滤并真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化， 获得了 [1(S)-1- 苄 基 -2- 氧代丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯， 为白色固体。LCMS ＝ 164.2(M-BOC)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.34-7.26(m， 3H)， 7.18(d， J＝ 7.1Hz， 2H)， 5.15(br s， 1H)， 4.59-4.56(m， 1H)， 3.14-2.99(m， 2H)， 2.16(s， 3H)， 1.44(s， 9H).

    [1344] 步骤 B ： [(1S)-1- 苄基 -2- 羟基丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯

    [1345] 在 -20 ℃， 将 [1(S)-1- 苄 基 -2- 氧 代 丙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 步 骤 A， 150mg， 0.57mmol) 在 无 水 MeOH(5mL) 中 的 搅 拌 着 的 溶 液 用 硼 氢 化 钠 (44.2mg， 1.169mmol) 处 理。将该反应搅拌在 -20 ℃搅拌 1 小时， 用 H2O(1mL) 处理并真空浓缩。把残余物溶解在 EtOAc(25mL) 中， 依次用 H2O(15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并真空浓缩。 粗 产物通过制备薄层色谱法纯化， 用 15％丙酮 / 己烷洗脱， 获得了 [(1S， 2R)-1- 苄基 -2- 羟基 丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (45mg) 和 [(1S， 2S)-1- 苄基 -2- 羟基丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯， 为白 色固体。[(1S， 2R)-1- 苄基 -2- 羟基丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ：

    [1346] LCMS ＝ 166.2(M-BOC)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.34-7.31(m， 2H)， 7.26-7.23(m， 3H)， 4.81(br s， 1H)， 3.83(dq， J ＝ 6.4， 2.7Hz， 1H)， 3.71-3.69(m， 1H)， 2.90(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 1.43(s， 9H)， 1.22(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).

    [1347] [(1S， 2S)-1- 苄基 -2- 羟基丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯

    [1348] LCMS ＝ 166.2(M-BOC)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.34-7.31(m， 2H)， 7.26-7.23(m， 3H)， 4.58(br s， 1H)， 3.3.93-3.85(m， 2H)， 2.90(dd， J ＝ 14.2， 5Hz， 1H)， 2.82-2.73(m， 1H)， 1.40(s， 9H)， 1.25(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1349] 步骤 C ： (4S， 5S)-4- 苄基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1， 3

    [1350] 唑烷 -2- 酮将 [(1S， 2S)-1- 苄基 -2- 羟基丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 步骤 B， 39mg， 0.148mmol) 用 氢 化 钠 (60 ％ 在 油 中 的 分 散 液， 12mg， 0.309mmol) 和 2 ′ -( 溴 甲 基 )-4- 氟 -5- 异 丙 基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 ( 中间体 10， 50mg， 0.123mmol) 如实施例 305 所述进 行处理， 获得了 (4S， 5S)-4- 苄基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1， 31唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物。 LCMS ＝ 516.4(M+1)+。H NMR(CDCl3， 500MHz， 阻转异构体混合物 )

    [1351] δ7.68(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 7.66-7.63(m， 1H)， 7.39-7.36(m， 1H)， 7.28-7.23(m， 3H)， 7.07(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 6.73(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 4.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)4.38(d， J ＝ 16.1Hz， 1H)， 4.28-4.23(m， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.29-3.17(m， 2H)， 2.81(dd， J ＝ 13.3， 3.9Hz， 1H)， 2.38-2.28(m， 1H)， 1.29-1.13(m， 6H)， 0.98(d， J ＝ 6.2Hz， 3H).

    [1352] 实施例 318

    [1353] (4S， 5R)-4- 苄基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 唑烷 -2- 酮苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1， 3

    [1355] 将 [(15， 25)-1- 苄 基 -2- 羟 基 丙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 实 施 例 317， 步 骤 B， 39mg， 0.148mmol) 用 氢 化 钠 (60 ％ 在 油 中 的 分 散 液， 12mg， 0.309mmol) 和 2 ′ -( 溴 甲 基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4′ -( 三氟甲基 ) 联苯 ( 中间体 10， 50mg， 0.123mmol) 如 实施例 305 所述进行处理， 获得了 (4S， 5R)-4- 苄基 -3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1， 3+ 1唑烷 -2- 酮， 为澄清玻璃状物，500MHz， 阻转异构体混合物 ) LCMS ＝ 516.4(M+1) 。 H NMR(CDCl3，

    [1356] δ 7.64-759(m ， 2H) ， 7.33-7.30(m ， 1H) ， 7.28-7.21(m ， 2H) ， 7.16(s ， 1H) ， 7.00-6.91(m ， 3H) ， 6.67(d ，J ＝ 3Hz ， 1H) ， 4.70(d ，J ＝ 2.7Hz ， 1H) ， 4.52-4.47(m ， 1H) ， 3.95(d ， .J ＝ 15.8Hz ， 1H) ， 3.70(s ， 3H) ， 3.68-3.62(m ， 1H) ， 3.24-3.18(m ， 1H) ， 2.72-2.53(m， 2H)， 1.28-1.21(m， 6H)， 1.19(d， J ＝ 6.8Hz， 3H).

    [1357] 实施例 319

    [1358] (4R)-4- 苄基 -3-{[5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲 唑烷 -2- 酮 唑烷酮 (49mg， 本标题化合物是根据实施例 67 中描述的方法由 (R)-4- 苄基 -2-基 }-1， 3

    [1360] 0.27mmol) 和 2-( 溴甲基 )-1- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯 (100mg， 0.27mmol) 制得的， 获得了本标 + 1 题化合物， 为无色油状物。Rf ＝ 0.35(15％ EtOAc/ 己烷 )。LCMS 484(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz)( 存在阻转异构体 )

    [1361] δ7.72(br s 1H)， 7.65(br s， 1H)， 7.42(m， 1H)， 7.32-7.22(m， 3H)， 7.08(m， 1H)， 6.90-6.84(m， 3H)， 4.81(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.35(d， J ＝ 15.8Hz)， 4.28(t， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 3.96-3.92(m， 3H)， 3.78(s， 3H)， 3.62-3.52(m， 1H)， 2.94-2.86(m， 1H)， 2.82(dd， J ＝ 9.4， 1.10(s， 3H). 3.9Hz， 1H)， 2.42(dd， J ＝ 9.6， 3.9Hz)， 1.26(s， 3H)，

    [1362] 实施例 320

    [1364] 实施例 322 是根据实施例 14 中描述的方法由 (S)-4- 苄基 -5， 5- 二甲基 -2-唑烷酮 (10mg， 0.05mmol) 和 2-( 溴甲基 )-5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 (20mg， 0.05mmol) 制得的， 获得了本标题化合物， 为无色油状物。LCMS 512(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz)( 存在阻转异构体 )

    [1365] δ 7.72(br s 1H) ， 7.31(br s ， 1H) ， 7.12-7.02(m ， 2H) ， 6.85-6.82(m ， 3H) ， 6.45-6.35(m， 4H)， 4.61(d， J ＝ 15.8Hz， 1H)， 4.21(d， J ＝ 15.8Hz)， 3.21(s， 2H)， 3.16(s， 3H)， 2.62-2.52(m， 1H)， 2.42-218(m， 1H)， 1.98(m， 2H)， 1.22(d， J ＝ 7.1Hz)， 1.05(d， J ＝ 7.1Hz)， 0.98(s， 3H)， 0.88(s， 3H).

    [1366] 实施例 321(4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 ]-2′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 - 吡咯烷 -2- 酮

    [1369] 步骤 A ： 3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙烯酸乙酯

    [1370] 在 0℃于氮气下向 NaH(60％在油中的悬浮液， 168mg， 4.96mmol) 在 THF(3mL) 内的 溶液中加入膦酰乙酸三乙酯 (0.5mL， 2.52mmol)。 将该反应在 0℃搅拌 30 分钟， 加入 3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (609mg， 2.52mmol)。将该反应温热至室温， 再搅拌 2 小时， 然后真空浓 缩。将残余物用 EtOAc(20mL) 稀释， 用 H2O、 盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 浓缩， 并通过快速色谱 法纯化， 用 10％ EtOAc/ 己烷洗脱， 获得了本标题化合物， 为白色固体。LCMS 313(M+1)+。

    [1371] 步骤 B.3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 硝基戊酸甲酯

    [1372] 将 3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙烯酸乙酯 (170mg， 0.54mmol) 和硝基甲烷 (736uL， 10.29mmol) 用四丁基氢氧化铵溶液 (1.0M 在 MeOH 中的溶液， 1.5mL) 处理， 将该混 合物加热回流 3 小时， 用 10％氯化铵水溶液 (10mL) 稀释并用 EtOAc(4×30mL) 萃取。将合 并的有机萃取液用 10％氯化铵 (20mL) 洗涤， 用硫酸镁干燥， 真空浓缩， 获得了粗产物。将

    [1368] 其通过快速色谱法纯化， 使用 10％ EtOAC/ 己烷洗脱， 获得了 3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-4- 硝基戊酸甲酯， 为无色油状物。 1

    [1373] HNMR(CDCl3， 500MHz)δ7.82(br s 1H)， 7.64(br s， 2H)， 4.91(m， 1H)， 3.91(m， 1H)， 3.61(s， 3H)， 2.82(m， 2H)， 1.42(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).

    [1374] 步骤 C ： 4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 甲基吡咯烷 -2- 酮

    [1375] 将阮内镍的悬浮液 (50％ w/v 在水中的浆液， 200mg) 加入 3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 硝基戊酸甲酯在无水 EtOH(5mL) 内的溶液中， 将所得混合物在室温于氢气囊下 搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩以除去 EtOH。将残余物 通过快速色谱法纯化， 使用 75％ EtOAC/ 己烷洗脱， 获得了苏 -4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯 基 ]-5- 甲基吡咯烷 -2- 酮和赤 -4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 甲基吡咯烷 -2- 酮， 为 白色固体。苏型 - 非对映体 ：

    [1376] LCMS 353(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.82(brs 1H)， 7.64(br s， 2H)， 5.72(br s， 1H)， 3.85(m， 1H)， 3.31(dd， J ＝ 8.9， 8.2Hz， 1H)， 2.61(dd， J ＝ 8.9， 8.2Hz， 1H)， 1.34(d， J ＝ 6.1Hz， 3H).

    [1377] 赤型 - 非对映体 ：

    [1378] LCMS 353(M+1) +. 1H NMR(CDCl 3， 500MHz) δ 7.82(br s 1H) ， 7.64(br s ， 2H) ， 5.76(br s， 1H)， 4.20(m， 1H)， 3.90(m， 1H)， 2.81(dd， J ＝ 8.5， 8.2Hz， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 8.5， 8.2Hz， 1H)， 0.88(d， J ＝ 6.7Hz， 3H).

    [1379] 步骤D： (4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-1-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 ]-2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 - 吡咯烷 -2- 酮

    [1380] 在 0℃于氮气下， 向 NaH(60％在油中的分散液， 4.4mg， 0.11mmol) 在 THF(3mL) 内的 搅拌着的悬浮液中加入赤 -4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (16mg， 0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液。将所得混合物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后加入 2′ -( 溴 甲基 )-4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基 -4 ′ -( 三氟甲基 ) 联苯 (16mg， 0.051mmol)。3 小时 后， 将该反应用 15mL EtOAc 和 5mL H2O 稀释。分离各层并且将有机相用 H2O、 盐水洗涤， 干 燥 (MgSO4) 并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化， 使用 10％ EtOAC/ 己烷洗脱， 获得了本 + 1 标题化合物， 为无色油状物。LCMS 636(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz)( 存在阻转异构体 ) 1

    [1381] H NMR δ7.82(br s1H)， 7.80(br s， 1H)， 7.45-7.36(m， 3H)， 7.32-7.22(m， 3H)， 7.08(d， J ＝ 10.1Hz， 1H)， 6.60(m， 1H)， 5.05(m， 1H)， 4.01(d， J ＝ 15.5Hz)， 3.78(s， 3H)， 3.71-3.52(m， 2H)， 3.24(m， 1H)， 1.32-1.20(m， 6H)， 0.56(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1382] 使用手性 HPLC(IA 柱， 20×250mm， 3 ％ i-PrOH 在庚烷中的混合物 ) 将该化合物 分离成其两种对映体 (4R， 5S)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙 基 ]-2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 - 吡咯烷 -2- 酮和 (4S， 5R)-4-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 ]-2′ - 甲氧基 -4-( 三氟 甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 - 吡咯烷 -2- 酮。

    [1383] 按照上述一般方法制得了在表 17 中的化合物 ：

    [1384] 表 17

    [1386] 实施例 327

    [1390] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1391] 步骤 A ： [2， 6- 二甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺

    [1392] 将 2， 6- 二溴 -4- 三氟甲基苯胺 (1.00g， 3.14mmol)、 三甲基环硼氧烷 (1.16ml， 1.04g， 8.33mmol)、 碳酸钾 (1.15g， 8.33mmol) 和催化量 (10％ )Pd(PPh3)4 在 DMF(5ml) 中的 混合物在 90℃加热 14 小时。加入水 (10ml)。将该混合物用乙酸乙酯 (3×20ml) 萃取。将 合并的 EtOAc 层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己烷 (1 ∶ 9) 作为洗脱剂， 获得本标题化合物， 为无色油状物。 1

    [1393] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.28(s， 1H)， 7.22(s， 1H)， 3.88(br s， 2H)， 2.21(s， 6H).

    [1394] 步骤 B ： 2- 碘 -1， 3- 二甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯

    [1395] 将得自步骤 A 的标题化合物 (0.27g， 1.43mmol)、 亚硝酸正戊酯 (0.50g， 2.86mmol) 和 I2(0.72g， 2.86mmol) 在氯仿 (10ml) 中的混合物回流 1 小时。将该混合物用二氯甲烷 (20ml) 稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥。 通过快速柱纯 化， 使用己烷洗脱， 获得本标题化合物， 为浅黄色液体。 1

    [1396] H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.31(s， 2H)， 2.58(s， 6H).

    [1397] 步骤 C ： 1-( 溴甲基 )-2- 碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯

    [1398] 将得自步骤 B 的标题化合物 (0.26g， 0.87mmol)、 NBS(0.154g， 0.87mmol) 和催化量 的 AEBN 中 CCl4 中的混合物回流 6 小时。TLC( 己烷 ) 表明存在原料混合物和新的点。再加 入 AIBN 后， 将该反应再回流 2 小时。 没有观察到变化。 将该反应混合物冷却至室温， 除去溶 获得本标题化合物， 为白色固体， 以及原料。 剂。通过制备 TLC 纯化， 使用己烷作为洗脱剂， 1

    [1399] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.54(s， 1H)， 7.42(s， 1H)， 4.67(s， 2H)， 2.60(s， 3H).

    [1400] 步骤 D.(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲 基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1401] 唑烷 -2- 酮 唑烷酮 (0.058g， 0.186mmol) 在 THF(5ml)在 0 ℃， 向得自实施例 xx 步骤 xx 的内的溶液中加入 NaH。将该混合物在 0℃搅拌 30 分钟。通过注射器加入得自步骤 C 的苄基 溴 (0.064g， 0.169mmol) 在 THF(5mL) 内的溶液。然后将该混合物在室温搅拌 12 小时。将 该反应用饱和氯化铵溶液处理。将该混合物用乙酸乙酯 (3×15ml) 萃取。将合并的 EtOAc 层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过制备 TLC 板纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 1 ∶ 9 作为洗脱剂， 获得本标题化合物。 1

    [1402] HNMR(CDCl 3， 500MHz) ： δ 7.92(s ， 1H) ， 7.82(s ， 2H) ， 7.49(s ， 1H) ， 7.38(s ， 1H) ， 5.77(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.45(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 4.05(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 0.81(d， J ＝ 6.5Hz， 3H).

    [1403] 步骤E： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1404] 唑烷 -2- 酮将 得 自 步 骤 D 的 标 题 化 合 物 (0.07g， 0.11mmol)、 2- 甲 氧 基 -4- 氟 -5- 异 丙 基 苯 基 硼 酸 (0.036g， 0.17mmol)、 碳 酸 钠 (0.024g， 0.23mmol) 和 催 化 量 的 Pd(PPh3)4 在 2 ∶ 1 ∶ 4EtOH/H2O/ 甲苯混合物中的混合物加热回流 3 小时。除去溶剂， 将水层用二氯甲 烷 (3×20ml) 萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤， 并用硫酸钠干燥。通过制备 TLC 板 纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 1 ∶ 9 作为洗脱剂， 获得本标题化合物。通过手性 OD 柱， 使用 EtOH/n- 庚烷作为洗脱剂来分离本标题化合物的两种非对映阻转异构体。 异构体 A( 较快洗 脱下来 ) ： 1

    [1405] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.89(s， 1H)， 7.75(s， 2H)， 7.52(s， 2H)， 6.85(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.63(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.93(m， 1H)， 3.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.22(m， 1H)， 2.09(s， 3H)， 1.26(m， 6H)， 0.53(d， J ＝ 6.5Hz， 3H) ； LC-MS(M+1) ： 652.3. 异构体 B( 较慢洗脱下来 ) ： H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.89(s， 1H)， 7.73(s， 2H)， 7.53(s， 2H)， 6.90(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.60(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.69(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 3.88(m， 1H)， 3.86(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.22(m， 1H)， 2.11(s， 3H)， 1.23(m， 6H)， 0.48(d， J ＝ 6.5Hz， 3H) ； LC-MS(M+1) ： 652.3.

    [1407] 实施例 328

    [1406] 1

    [1409] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[6- 氯 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 唑烷 -2- 酮基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1410] 步骤 A.[2- 氯 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺

    [1411] 将 2- 溴 -6- 氯 -4- 三氟甲基苯胺 (1.00g， 3.64mmol)、 三甲基环硼氧 (0.66ml， 0.59g， 4.47mmol)、 碳酸钾 (1.00g， 7.30mmol) 和催化量 (10 ％ ) 的 Pd(PPh3)4 在 DMF(5ml)中的混合物在 90 ℃加热 14 小时。加入水 (20ml)。将该混合物用乙酸乙酯 (3×50ml) 萃 取。将合并的 EtOAc 层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己烷 (1 ∶ 9) 作为洗脱剂， 获得本标题化合物， 为无色油状物。 1

    [1412] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.43(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 4.38(br s， 2H)， 2.22(s， 3H).

    [1413] 步骤 B[2- 氯 -6-( 碘甲基 )4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺

    [1414] 将得自步骤 A 的标题化合物 (0.67g， 3.20mmol)、 亚硝酸正戊酯 (0.75g， 6.41mmol) 和 I2(1.05g， 4.17mmol) 在氯仿 (10ml) 中的混合物回流 1 小时。将该混合物用二氯甲烷 (20ml) 稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥。 通过快速柱纯 化， 使用己烷作为洗脱剂， 获得 2- 碘 -3- 氯 -4- 三氟甲基苄基碘。 1

    [1415] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.60(s， 2H)， 4.65(s， 2H).

    [1416] 步骤 C.(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[3- 氯 -2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1417] 唑烷 -2- 酮 唑烷酮 (0.058g， 0.186mmol) 在 THF(5ml)在 0 ℃， 向得自实施例 xx 步骤 xx 的内的溶液中进入 NaH。将该混合物在 0 ℃搅拌 30 分钟。通过注射器加入得自步骤 B 的 2- 碘 -3- 氯 -4- 三氟甲基苄基碘 (0.226g， 0.51mmol) 在 THF(5mL) 内的溶液。将该混合物 在室温搅拌 3 小时。将该反应用饱和氯化铵溶液处理， 将该混合物用乙酸乙酯 (3×20ml) 萃取。将合并的 EtOAc 层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过快速柱纯化， 使用 EtOAc ∶己 烷＝ 1 ∶ 9 作为洗脱剂， 获得本标题化合物。LC-MS(M+1) ： 432.0。

    [1418] 步骤 D ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[6- 氯 -4′ - 氟 -5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1419] 唑烷 -2- 酮将得自步骤 C 的标题化合物 (0.10g， 0.16mmol)、 2- 甲氧基 -4-fruoro-5- 异丙 基 苯 基 硼 酸 (0.067g， 0.32mmol)、 碳 酸 钠 (0.034g， 0.32mmol) 和 催 化 量 的 Pd(PPh3)4 在 2 ∶ 1 ∶ 4 EtOH/H2O/ 甲苯混合物中的混合物加热回流 4 小时。除去溶剂， 将水层用氯甲烷 (3×15ml) 萃取。 将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤， 并用硫酸钠干燥。 通过制备 TLC 板纯化， 使用 EtOAc ∶己烷＝ 1 ∶ 9 作为洗脱剂， 获得本标题化合物。通过手性 AD 柱， 使用 i-PrOH/ n- 庚烷来分离本标题化合物的两种非对映阻转异构体。异构体 A( 较快洗脱下来 ) ： 1

    [1420] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.91(s， 1H)， 7.75(s， 3H)， 7.61(s， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.64(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 4.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.95(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.93(m， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.22(m， 1H)， 1.23(m， 6H)， 0.55(d， J ＝ 7Hz， 3H) ； LC-MS(M+1) ： 672.1. 异构体 B( 较慢洗脱下来 ) ： 1

    [1422] H NMR(CDCl3， 500MHz) ： δ7.89(s， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.73(s， 2H)， 7.62(s， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.61(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 3.87(m， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.22(m， 1H)， 1.22(m， 6H)， 0.48(d， J ＝ 6.5Hz， 3H) ； LC-MS(M+1) ： 672.1.

    [1423] 中间体 22

    [1421] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 氟苄基 )-4- 基 -1， 3在 0℃， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮

    [1426] (2.0g， 6.39mmol) 在 THF(40mL) 内的溶液中一次性加入 NaH(285mg， 60w/w％在矿物油中的 悬浮液， 7.13mmol， 1.1eq.)。将所得泡沫混合物在冰浴中搅拌。将 THF(50mL) 加到该反 应中。将该混合物在 0 ℃搅拌 30 分钟。加入 2- 溴 -5- 氟苄基溴 (1.712g， 6.39mmol) 在 THF(20mL) 中的溶液。将所得混合物搅拌冷却 30 分钟， 然后温热至室温。将该反应在 3 小 时完全。通过 LC-MS 监测。将该反应用饱和氯化铵水溶液处理 (80mL)。真空除去挥发性组 分。将粗混合物用 EtOAc 萃取， 并用硫酸钠干燥。把所得澄清凝胶状物通过二氧化硅纯化 (Biotage 40+M cartridge， EtOAc/ 己烷， 梯度 )。获得本标题化合物， 为澄清油状物。 + 1

    [1427] LC-MS ： 500.09(M+1) . H NMR(CDCl 3 ， 500MHz) δ 7.88(s ， 1H) ， 7.79(s ， 2H) ， 7.55(dd， J ＝ 8.8， 5.2Hz， 1H)， 7.17(dd， J ＝ 8.7， 4.5Hz， 1H)， 6.95(m， 1H)， 5.74(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.83(d， J ＝ 15.8， 1H)， 4.54(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.11(m， 1H)， 0.80(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).

    [1428] 实施例 329

    [1429] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4， 4′ - 二氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 溴 -5- 氟 苄 基 )-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (1.0g， 2.0mmol) 在 1， 4- 二氧杂环己烷 (6mL) 内的溶液中加入氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1431] 基 -1， 3-(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (509mg， 2.4mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 )- 二 茂铁 ] 二氯化钯 (II)(82mg， 5mol％ ) 和氢氧化钾水溶液 (1.3mL， 3M， 2eq.)。将该反应混合 物用氮气吹扫， 然后在微波容器中密封。 将该反应容器在 150℃进行微波照射 40 分钟。 将粗混合物用水后处理。用将挥发性物质蒸发。将所得混合物用 EtOAc 萃取。将合并的萃取液 用硫酸钠干燥。 所得紫色残余物通过二氧化硅纯化 (Biotage 40+M 筒， 用 EtOAc/ 己烷洗脱， 梯度 ； 5％ -25％ )。获得本标题化合物， 为澄清固体。LC-MS ： 588.23(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 6 ∶ 4 混合物

    [1432] δ7.85(s， 1H)， 7.69(s， 2H)， 7.16-7.21(m， 1.5H)， 7.04-7.13(m， 1.5H)， 6.96(dd， J ＝ 14.3， 8.80Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 5.59(d， J ＝ 8.0Hz， 0.6H)， 5.43(d， J＝ 8.0Hz， 0.4H)， 4.85(d， J ＝ 15.8Hz， 0.6H)， 4.82(d， J ＝ 15.8Hz， 0.4H)， 4.02(d， J ＝ 15.8Hz， 0.6H)， 3.85(m， 0.6H)， 3.76-3.81(m， 0.8H)， 3.75(s， 1.8H)， 3.73(s， 1.2H)， 3.19(m， 1H)， 1.14-1.26(m， 6H)， 0.56(d， J ＝ 6.6Hz， 1.2H)， 0.38(d， J ＝ 6.6Hz， 1.8H).

    [1433] 中间体 23

    [1434] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 氯 -4- 氟苄基 )-4- 甲基 -1， 3在 0℃， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮

    [1436] (1.0g， 3.19mmol)/THF(40mL) 溶液中一次性加入 NaH(153mg， 60w/w ％在矿物油中的悬浮 液， 3.83mmol， 1.2eq.)。将所得泡沫混合物在冰浴中搅拌 30 分钟， 然后加 2- 氯 -4- 氟苄基 氯 (572mg， 3.19mmol)。将所得混合物在 0℃搅 30 分钟， 温热至室温过夜。将该反应在室温 不能进行， 将其在 60℃油浴中温热 20 小时。等份试样表明将该反应完全。将其用 NH4Cl 水 溶液 (50mL) 处理。将挥发性物质蒸发。将所得混合物用 EtOA 萃取。将合并的萃取液用硫 酸钠干燥， 过滤并真空浓缩至黄色油状物。油状物通过二氧化硅纯化 (Biotage 40+M 筒， 用 EtOAc/ 己烷洗脱， 梯度 ； 5％ -40％ )。获得本标题化合物， 为无色玻璃状物。 + 1

    [1437] LC-MS ： 456.12(M+1) . H NMR(CDCl 3 ， 500MHz) δ 7.89(s ， 1H) ， 7.77(s ， 2H) ， 7.46(dd， J ＝ 8.7， 6.0Hz， 1H)， 7.17(dd， J ＝ 8.4， 2.5Hz， 1H)， 7.03(m， 1H)， 5.68(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.83(d， J ＝ 15.6， 1H)， 4.36(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 4.06(m， 1H)， 0.79(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1438] 实施例 330

    [1439] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′， 5- 二氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 氯 -4- 氟 苄 基 )-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (100mg， 0.22mmol) 在 1， 4- 二氧杂环己烷 (1mL) 内的溶液中加氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1441] 基 -1， 3-入 (4- 氟 -5- 异 丙 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 ) 硼 酸 (55.8mg， 0.26mmol)、 乙 酸 钯 (II)(10mg， 20mol ％ )、 氢 氧 化 钾 水 溶 液 (147μL， 3M， 2eq.) 和 三 - 叔 丁 基 膦 (13.4mg， 0.066mmol， 30mol％， 10％ w/w 己烷溶液 )。将该反应混合物用氮气吹扫， 在微波容器中密封。将该反应 容器在 140℃进行微波照射 40 分钟。LC-MS 表明形成了所需产物。将其用水 (50mL) 处理。 将挥发性物质蒸发。将所得混合物用 EtOAc 萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥， 过滤并 真空浓缩至油状物。通过采用硅胶进行和一个反相 prep-HPLC 进行两次纯化后， 获得本标 + 题化合物 LC-MS ： 588.25(M+1) 。

    [1442] 中间体 24

    [1444] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-4- 甲基 -1， 3在 0℃， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮

    [1445] (1.0g， 3.19mmol) 在 THF(40mL) 内的溶液中一次性加入 NaH(153mg， 60w/w ％在矿物油中 的悬浮液， 3.83mmol， 1.2eq.)。将所得泡沫混合物在冰浴中搅拌 30 分钟， 然后加入苄基氯 (572mg， 3.19mmol)。将所得混合物在 0℃搅拌 30 分钟， 然后温热至 60℃保持 30 小时。等 份试样表明剩余约 10％起始 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑 烷 -2- 酮。将该反应冷却， 用饱和 NH4Cl(50mL) 处理。将挥发性物质蒸发。将所得混合物 用 EtOAc 萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩至黄色油状物。通过 SiO2 纯化 (Biotage 40+M， 用 EtOAc/ 己烷洗脱， 梯度 ； 5％ -40％ ) 后， 获得本标题化合物， 为无色玻璃状物。

    [1446] LC-MS ： 456.11(M+1) + . 1 H NMR(CDCl 3 ， 500MHz) δ 7.87(s ， 1H) ， 7.77(s ， 2H) ， 7.22-7.34(m， 2H)， 7.01-7.09(m， 1H)， 5.62(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.01(dd， J ＝ 14.8， 2.0Hz， 1H)， 4.45(d， J ＝ 14.6Hz， 1H)， 3.91(m， 1H)， 0.81(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1447] 实施例 331

    [1448] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(3， 4′ - 二氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 氯 -6- 氟苄基 )-4- 甲基 -1， 唑 烷 -2- 酮 (327mg， 0.72mmol) 在 1， 4- 二 氧 杂 环 己 烷 (4mL) 内 的 溶 液 中 加 入氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1450] 3-(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (228mg， 1.08mmol)、 乙酸钯 (II)(33mg， 20mol％ )、 氢氧化钾 (588μL， 3M， 2.5eq.) 和三 - 叔丁基膦 (44mg， 0.22mmol， 30mol ％， 10 ％ w/w 己烷 溶液 )。将所得反应混合物用氮气吹扫， 在微波容器中密封。将该反应容器在 135℃进行微 波照射 50 分钟。LC-MS 表明原料 / 产物比例为约 55 ∶ 45。给反应混合物再次施加反应条 件 ( 在 135℃ μw 50 分钟 )。LC-MS 微量测定表明从第二次照射反应没有产生进展。再向 反应混合物中加入乙酸钯 (II)(33mg， 20mol％ )、 氢氧化钾 (588μL， 3M， 2.5eq.) 和三 - 叔 丁基膦 (44mg， 0.22mmol， 30mol％， 10％ w/w 己烷溶液 )。再给反应混合物再次施加反应条 件 ( 在 135℃ μw 1 小时 )LC-MS 表明反应没有显著进展。将反应混合物用水处理。将挥发 性物质蒸发。将所得混合物用 EtOAc 萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓 缩至黄色油状物。把油状物溶解在 DMSO 中， 通过反相 prep-HPLC 纯化两次 ( 柱 ： Kromasil， 100-5C18， 100×21.1mm)， 用 10％ -90％ H2O(0.1％ TFA， v/v)/MeCN(0.1％ TFA， v/v) 洗脱。 所得玻璃状物在 prep-TLC 板上纯化， 用 100％二氯甲烷洗脱， 获得了本标题化合物。 LC-MS ： + 1 588.21(M+1) 。 H NMR (CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1451] δ7.83(s， 1H)， 7.67(s， 1H)7.65(s， 1H)， 7.32-7.41(m， 1H)， 7.09-7.16(m， 1H)， 6.96-7.06(m， 1H)， 6.64-6.70(m， 1H)， 5.47(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.19(d， J ＝ 7.8Hz， 0.5H)， 4.96(d， J ＝ 14.9Hz， 0.5H)， 4.80(d， J ＝ 15.1Hz， 0.5H)， 4.31(d， J ＝ 15.1Hz， 0.5H)， 3.91(d， J ＝ 15.1Hz， 0.5H)， 3.78(s， 1.5H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.62-3.69(m， 1H)， 3.15-3.26(m， 1H)， 1.14-1.25(m， 6H)， 0.54(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H)， 0.33(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H).

    [1452] 实施例 332

    [1453] 步骤 A ： 2- 溴 -5- 硝基苯基 ) 甲醇

    [1455] 将 2- 溴 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (10g， 38.46mmol) 溶解在 THF(100mL) 中， 冷却至内 温＝ -15 ～ -10 ℃。向该混合物中缓慢地加入二异丁基氢化铝溶液 (1.0M 在甲苯中的溶 液， 57mL， 57mmol)， 保持内温＜ 0℃。将所得混合物在室温搅拌 1 小时， 然后用 NH4Cl 水溶液 (150mL) 处理。将粗混合物用 EtOAc(100mL) 稀释， 然后过滤。减压除去挥发性物质， 然后 用 EtOA(200mL×2) 萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥， 过滤并蒸发至油状物。将所得油 状物通过二氧化硅纯化 (Biotage 65i， EtOAc/ 己烷， 梯度 ； 10％ -15％ )。获得本标题化合 物， 为黄色固体结晶。 1

    [1456] H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.44(d， J ＝ 2.74Hz 1H)， 8.02(dd， J ＝ 8.7， 2.8Hz.1H)， 7.72(d， J ＝ 8.7， 1H)， 4.83(s， 3H).

    [1457] 步骤 B ： 1- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 硝基苯

    [1458] 在 0℃向 2- 溴 -5- 硝基苯基 ) 甲醇 (4.746g， 20.45mmol) 在无水二氯甲烷 (150mL) 内的溶液中加入三苯基膦 (6.43g， 24.5mmol) 和四溴化碳 (8.15g， 24.5mmol)。将该混合物 在 0℃搅拌 30 分钟， 然后在 20℃搅拌 1 小时。TLC 表明原料完全消耗。减压除去挥发性物 质。将所得油状物通过二氧化硅纯化 (Biotage 4OM， 用 EtOAc/ 己烷洗脱， 梯度 )， 获得了本 标题化合物， 为无色固体。 1

    [1459] H NMR(CDCl3， 500MHz)δ8.33(d， J ＝ 2.74Hz 1H)， 8.03(dd， J ＝ 8.7， 2.5Hz.1H)， 7.78(d， J ＝ 8.7， 1H)， 4.63(s， 3H).

    [1460] 步骤 C ： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 硝基苄基 )-4- 甲

    [1454] 基 -1， 3

    [1461] 唑烷 -2- 酮 在 0℃， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3唑烷 -2- 酮(5.3g， 16.95mmol) 在 THF(100mL) 内的溶液中一次性加入 NaH(746mg， 60w/w％在矿物油中 的悬浮液， 18.65mmol， 1.1eq.)。 将所得泡沫混合物在冰浴中搅拌。 把 THF(100mL) 加入该反 应。 将该混合物在 0℃搅拌 30 分钟。 加入 1- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 硝基苯 (5.0g， 16.95mmol) 在 THF(25mL) 中的溶液。将所得混合物搅拌冷却 30 分钟， 然后温热至室温。该反应在 1.5 小时完全。将该反应用饱和 NH4Cl 水溶液 (100mL) 处理。将粗混合物用 EtOAc 萃取， 并用 硫酸钠干燥。所得澄清凝胶状物通过二氧化硅纯化 (Biotage 4OM 筒， EtOAc/ 己烷， 梯度， 25％ -45％ )。获得本标题化合物， 为固体结晶。 + 1

    [1462] LC-MS ： 529.11(M+1) . HNMR(CDCl3， 500MHz)δ8.24(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 8.07(dd， J ＝ 8.7， 2.8Hz， 1H)， 7.91(s， 1H)， 7.79-7.83(m， 3H)， 5.82(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.82(d， J＝16.2Hz， 1H)， 4.44(d， J ＝ 16.3， 1H)， 4.11-4.20(m， 1H)， 0.84(d， J ＝ 6.6Hz， 3H).

    [1463] 步骤D： (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基 -4- 硝基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1464] 唑烷 -2- 酮向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 硝基苄基 )-4- 甲基 -1，3-唑烷 -2- 酮 (3.877g， 7.35mmol) 在甲苯 (24mL) ∶乙醇 (12mL) ∶水 (6mL) 混合物内的溶液中加入加入 (4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (2.337g， 11.03mmol)、 四(三 苯基膦 ) 钯 (0)(425mg， 5mol％ ) 和碳酸钠 (1.56g， 14.72mmol)。 将所得混合物中通入氮气， 然后在 90℃油浴中加热 10 小时。等份试样表明原料完全消耗。将该反应用盐水处理。将 所得混合物用 EtOAc 萃取并用硫酸钠干燥。 所得玻璃状混合物通过二氧化硅纯化 (Biotage 4OS 筒， EtOAc/ 己烷， 梯度 )。获得本标题化合物， 为固体结晶。LC-MS ： 615.26(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1465] δ8.31(s， 1H)， 8.20-8.26(m， 1H)， 7.86(s， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.39-7.43(m， 1H)， 6.96-7.01(m， 1H)， 6.67-6.72(m， 1H)， 5.64(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.48(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.90(d， J ＝ 16.3Hz， 0.5H)， 4.86(d， J ＝ 16.3Hz， 0.5H)， 4.10-4.16(m， 0.5H)， 3.84-3.94(m， 1.5H)， 3.77(s， 1.5H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.15-3.26(m， 1H)， 1.15-1.29(m， 6H)， 0.57(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H)， 0.40(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1466] 实施例 333

    [1467] (4S， 5R)-3-[(4- 氨 基 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 联 苯 -2- 基 ) 甲 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (1.94g， 3.16mmol) 在甲 将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1469] 氧基 -4- 硝基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-帕尔摇动器 ) 于 20℃ 1.5 小时。LCMS 表明存在微量原 醇 (20mL) 中的溶液施加 H2(40psi.， 料。将粗混合物经由硅藻土床过滤 (521)。将滤液真空蒸发， 获得了玻璃状产物。LC-MS ： + 1 585.32(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1470] δ 7.83(s ， 1H) ， 7.67(s ， 2H) ， 6.93-7.06(m ， 2H) ， 6.87(s ， 0.5H) ， 6.72-6.82(m ， 1.5H)， 5.57(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.36(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.77(d， J ＝ 5.5Hz， 0.5H)， 4.74(d， J ＝ 6.5Hz， 0.5H)， 3.95(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.75-3.86(m， 1.5H)， 3.73(s， 3H)， 3.12-3.24(m， 1H)， 1.11-1.29(m， 6H)， 0.47(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.29(d， J ＝ 6Hz， 1.5H).

    [1471] 实施例 334

    [1473] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 溴 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (526mg， 0.90mmol) 在溴 向 (4S， 5R)-3-[(4- 氨基 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1474] 基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-仿 (2.5mL) 内的溶液中加入亚硝酸叔丁酯 (186mg， 1.80mmol)。将所得混合物在 80℃搅拌 20 分钟。 等份试样表明反应完全。 通过硅胶色谱纯化反应粗产物， 获得了本标题化合物， 为 + 1 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物 黄色玻璃状物。LC-MS ： 650.09(M+1) 。 H NMR(CDCl3，

    [1475] δ7.85(s， 1H)， 7.69(s， 2H)， 7.60(s， 0.5H)， 7.48-7.53(m， 1.5H)， 7.07-7.11(m， 1H)， 6.93-6.99(m， 1H)， 6.62-6.67(m， 1H)， 5.59(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.39(d， J ＝ 7.0Hz， 0.5H)， 4.82(d， J ＝ 6.5Hz， 0.5H)， 4.75(d， J ＝ 6.5Hz， 0.5H)， 3.98(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 3.76-3.85(m， 1.5H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.74(s， 1.5H)， 3.13-3.23(m， 1H)， 1.13-1.29(m， 6H)， 0.52(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.34(d， J ＝ 7.0Hz， 1.5H).

    [1476] 实施例 335

    [1477] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 环丙基 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (100mg， 0.15mmol) 在 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 溴 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1479] 基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-1， 4- 二氧杂环己烷 (0.5mL) 内的溶液中加入环丙基硼酸 (10mg， 0.19mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(82mg， 8mol ％ )、 二 ( 三叔丁基膦 ) 钯 (0)(10mg， 13mol％ ) 和氢氧化钾水溶液 (78μL， 3M， 1.5eq.)。将该反应混合物用氮气吹扫， 然后密封在微波容器中。给该反应在 150℃施加微波照射 30 分钟。等份试样表明原料完全消耗。将 该反应粗产物用水后处理。将所得混合物用 EtOAc 萃取， 用硫酸钠干燥。使用两个制备 TLC 板纯化， 分别使用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物和 5％ EtOAc 在二氯甲烷中的混合物作为 洗脱剂， 获得了本标题化合物， 为玻璃状物。LC-MS ： 610.26(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1480] δ 7.84(s ， 1H) ， 7.65-7.70(m ， 2H) ， 7.21(s ， 0.5H) ， 7.08-7.14(m ， 1.5H) ， 6.95-7.04(m， 2H)， 6.61-6.67(m， 1H)， 5.52(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 5.27(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.85(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.81(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.00(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H) ， 3.69-3.81(m ， 4.5H) ， 3.13-3.24(m ， 1H) ， 1.90-1.99(m ， 1H) ， 1.12-1.30(m ， 6H) ， 0.98-1.15(m， 2H)， 0.71-0.77(m， 2H)， 0.48(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.29(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1481] 实施例 336

    [1482] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (200mg， 0.34mmol) 在 向 (4S， 5R)-3-[(4- 氨基 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 -4-( 甲硫基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1484] 基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-二甲二硫 (2mL) 内的溶液中加入亚硝酸叔丁酯 (70mg， 0.68mmol)。将所得混合物在 80℃搅 拌 30 分钟。等份试样表明反应完全。使用两个制备 TLC 板纯化， 分别使用 20％ EtOAc 在 己烷中的混合物和 10％ EtOAc 在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂， 获得了本标题化合物， 为玻璃状物。LC-MS ： 616.21(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1485] δ7.84(s， 1H)， 7.67(s， 2H)， 7.35(s， 0.5H)， 7.22-7.28(m， 1.5H)， 7.12-7.19(m， 1H)， 6.94-7.02(m， 1H)， 6.61-6.68(m， 1H)， 5.55(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.31(d， J ＝ 9.5Hz， 0.5H)， 4.85(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 4.83(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.99(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.69-3.81(m， 4.5H)， 3.12-3.24(m， 1H)， 2.54， (s， 1.5H)， 2.53(s， 1.5H)， 1.11-1.27(m， 6H)， 0.50(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.31(d， J ＝ 7.0Hz， 1.5H).

    [1486] 实施例 337

    [1487] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 (156mg， 0.25mmol) 在基 -4-( 甲基磺酰基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1489] 氧基 -4-( 甲硫基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3-二氯甲烷 (3mL) 内的溶液中加入 3- 氯过苯甲酸 (175mg， 1.01mmol)。将所得混合物在 20℃ 搅拌 1 小时。等份试样表明反应完全。将该反应粗产物在水与二氯甲烷之间分配。分离出 有机层， 并用硫酸钠干燥。使用三个制备 TLC 板纯化， 分别使用 50％ EtOAc 在己烷中的混 合物、 20％ EtOAc 在二氯甲烷中的混合物和二氯甲烷作为洗脱剂， 获得了本标题化合物， 为 + 1 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物 玻璃状物。LC-MS ： 648.29(M+1) 。 H NMR(CDCl3，

    [1490] δ7.99(s， 0.5H)， 7.92-7.96(m， 1.5H)， 7.86(s， 1H)， 7.70(s， 2H)， 7.42-7.46(m， 1H)， 6.96-7.00(m， 1H)， 6.69(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.64(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.45(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.93(d， J ＝ 6.0Hz， 0.5H)， 4.90(d， J ＝ 6.5Hz， 0.5H)， 4.09(d， J ＝ 16Hz， 0.5H) ， 3.88(d ， J ＝ 16Hz ， 0.5H) ， 3.80-3.88(m ， 1H) ， 3.78(s ， 1.5H) ， 3.75(s ， 1.5H) ， 3.16-3.25(m， 1H)， 3.14(s， 1.5H)， 3.13(s， 1.5H)， 1.22-1.28(m， 6H)， 0.57(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.38(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1491] 实施例 338

    [1492] 2-({(4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -2- 氧 代 -1， 3-唑烷 -3- 基 } 甲基 )-4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基联苯 -4- 甲腈

    [1494] 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 溴 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3189唑烷 -2- 酮 (100mg， 0.15mmol) 在N， N- 二甲基甲酰胺 (1.5mL) 内的溶液中加入氰化铜 (I)(17mg， 0.19mmol)。将所得反应混102304096 A CN 102304102说明书186/205 页合物与氮气吹扫， 密封在微波容器中。 给该容器在 150℃施加微波照射 30 分钟。 LC-MS 表明 仅存在溴化物原料。向该反应混合物中加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(10mg， 6mol％ )， 再次在 150℃施加微波照射 30 分钟。等份试样表明形成了所需产物， 并且所有原料溴化物都已经 消耗。将该反应粗产物在水与己烷之间分配。将水相用乙醚反萃取。将合并的萃取液用硫 酸钠干燥。 使用两个制备 TLC 板纯化， 分别使用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物和 4％ EtOAc 1 在二氯甲烷中的混合物展开， 获得了本标题化合物， 为玻璃状物。 LC-MS ： 595.03(MH+1)+。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1495] δ 7.86(s ， 1H) ， 7.61(S ， 0.5H) ， 7.67-7.71(m ， 2.5H) ， 7.64-7.68(m ， 1H) ， 7.32-7.36(m， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.95(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.68(d， J ＝ 12Hz， 1H)， 5.62(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.46(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.85(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 4.80(d， J ＝ 16.0Hz， 0.5H)， 4.06(d， J ＝ 16Hz， 0.5H)， 3.79-3.86(m， 1H)， 3.70-3.78(m， 3.5H)， 3.16-3.24(m， 1H)， 3.75(s， 1.5H)， 3.16-3.25(m， 1H)， 3.14(s， 1.5H)， 3.13(s， 1.5H)， 1.15-1.27(m， 6H)， 0.54(d， J ＝ 7.0Hz， 1.5H)， 0.37(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1496] 实施例 339

    [1497] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (82.5mg， 0.13mmol) 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 溴 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙基 -4- 甲基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1499] 基 -2 ′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-在 1， 4- 二 氧 杂 环 己 烷 (1mL) 内 的 溶 液 中 加 入 三 甲 基 环 硼 氧 烷 (39mg， 0.31mmol)、 Pd(PPh3)4(15mg， 10mol ％ ) 和碳酸钾 (35mg， 0.25mmol)。将所得反应混合物用氮气吹扫， 密封在微波容器中。给该容器在 130℃施加微波照射 15 分钟。将该粗混合物用盐水稀释， 用 EtOAc 萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。使用两个制备 TLC 板纯化， 分别使用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物和二氯甲烷展开， 获得了本标题化合物， 为玻璃状物。 LC-MS ： + 1 584.08(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1500] δ 7.84(s ， 1H) ， 7.65-7.70(m ， 2H) ， 7.29(s ， 0.5) ， 7.18-7.22(m ， 1.5H) ， 7.10-7.15(m， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.66(d， J ＝ 5.0Hz， 0.5H)， 6.64(d， J ＝ 5.5Hz， 0.5H)， 5.54(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 5.31(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.82(d， J ＝ 15.5Hz， 1H)， 4.02(d， J ＝ 15Hz， 0.5H)， 3.71-3.82(m， 5H)， 3.15-3.24(m， 1H)， 2.42(s， 1.5H)， 2.41(s， 1.5H)， 1.13-1.27(m， 6H)， 0.48(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.31(d， J＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1501] 实施例 340

    [1502] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′ - 氟 -4- 异丙烯基 -5′ - 异丙 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (38mg， 0.059mmol) 在 1， 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-[(4- 溴 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1504] 基 -2′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-4- 二氧杂环己烷 (0.5mL) 内的溶液中加入 (2- 氯 -5- 异丙基苯基 ) 硼酸 (10mg， 0.12mmol)、 [1， 1 ′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(2.4mg， 5mol ％ ) 和氢氧化钾水溶液 (40μL， 3M， 2eq.)。 将该反应混合物用氮气吹扫， 然后密封在微波容器中。 给该反应在 140℃ 施加微波照射 20 分钟。将粗混合物用水和 EtOAc 后处理。将合并的有机萃取液用硫酸钠 干燥并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过制备 TLC 板纯化， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合 + 1 物洗脱， 获得了本标题化合物。 LC-MS ： 610.04(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1505] δ 7.84(s ， 1H) ， 7.64-7.70(m ， 2H) ， 7.56(s ， 0.5) ， 7.45-7.50(m ， 1.5H) ， 7.18-7.23(m， 1H)， 7.02(d， J ＝ 9.0Hz， 0.5H)， 6.99(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.67(d， J ＝ 7.0Hz， 0.5H)， 6.64(d， J ＝ 5.5Hz， 0.5H)， 5.52(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.43(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 5.26(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.13-5.17(m， 1H)， 4.91(d， J ＝ 15.0Hz， 0.5H)， 4.86(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.04(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 3.83(d， J ＝ 15.5， 0.5H)， 3.70-3.78(m， 3H)， 3.14-3.25(m， 1H)， 2.18-2.22(m， 3H)， 1.14-1.29(m， 6H)， 0.50(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.31(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H).

    [1506] 实施例 341

    [1507] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′ - 氟 -4， 5′ - 二异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (15mg， 0.025mmol) 给 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4′ - 氟 -4- 异丙烯基 -5′ - 异氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1509] 丙基 -2 ′ - 甲氧基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-在甲醇 (1mL) 中的溶液施加 H2( 气囊气氛 ) 于 20℃过夜。将粗混合物经由注射滤器过滤。 将滤液真空蒸发， 通过制备 TLC 板纯化， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物展开， 获得了本标 + 1 题化合物。LC-MS ： 612(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物 δ 7.84(s ， 1H) ， 7.64-7.68(m ， 2H) ， 7.30(s ， 0.5) ， 7.20-7.27(m ， 1.5H) ， 7.13-7.17(m， 1H)， 7.02(d， J ＝ 8.5Hz， 0.5H)， 6.99(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 6.65(d， J ＝ 6.0Hz， 0.5H)， 6.63(d， J ＝ 6.0Hz， 0.5H)， 5.52(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 5.25(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.87(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.82(d， J ＝ 15.5Hz， 0.5H)， 4.03(d， J ＝ 15.0Hz， 0.5H)， 3.81(d， J ＝ 15.0Hz， 0.5H)， 3.69-3.77(m， 4H)， 3.14-3.24(m， 1H)， 2.92-3.02(m， 1H)， 1.14-1.33(m， 12H)， 0.48(d， J ＝ 6.5Hz， 1.5H)， 0.30(d， J ＝ 7.0Hz， 1.5H).

    [1511] 中间体 25

    [1510] (4S， 5R)-3-(5- 氨基 -2- 溴苄基 )-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 硝基苄基 )-4- 甲基 -1， 唑 烷 -2- 酮 (614mg， 1.17mmol)、 氯 化 锡 (II) 脱 水 物 (1.314g， 5.823mmol) 和 乙 醇33-唑烷 -2- 酮

    [1514] (3mL) 的混合物在 20℃搅拌 36 小时。将该反应粗产物用水后处理。将所得混合物用 EtOAc 萃取， 并用硫酸钠干燥。SiO2 纯化 (Biotage 40+M， 梯度， 0％ -35％ EtOAc 在己烷中的混合 物 ) 后， 获得了本标题化合物， 为玻璃状物。 + 1

    [1515] LC-MS ： 499.05(M+1) . H NMR(CDCl3， 500MHz)δ7.88(s， 1H)， 7.77(s， 2H)， 7.31(d，J ＝ 8.5， 1H)， 6.77(d， J ＝ 2.7， 1H)， 6.54(dd， J ＝ 8.5， 2.7Hz， 1H)， 5.69(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.77(d， J ＝ 15.3， 1H)， 4.29(d， J ＝ 15.3Hz， 1H)， 4.05-4.12(m， 1H)， 0.79(d， J ＝ 6.4Hz， 3H).

    [1516] 中间体 26

    [1517] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 溴 -5-( 甲硫基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-3-(5- 氨基 -2- 溴苄基 )-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 唑烷 -2- 酮 (457mg， 0.92mmol) 在二甲二硫 (4mL) 内的溶液中加入亚硝酸叔丁酯基 -1， 3

    [1519] 3-(182μL， d ＝ 0.867， 1.38mmol)。将所得混合物在 80℃搅拌 1 小时。等份试样表明反应完 全。通过制备 TLC 板纯化， 用 25％ EtOAc 在己烷中的混合物， 获得了本标题化合物， 为玻璃 + 状物。LC-MS ： 529.71(M+1) 。

    [1520] 实施例 342

    [1521] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-3-{[2 ′ - 氯 -4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[2- 溴 -5-( 甲硫基 ) 苄基 ]-4- 甲 唑烷 -2- 酮 (60mg， 0.114mmol) 在 1， 4- 二氧杂环己烷 (1mL) 内的溶液中加入基 -4-( 甲硫基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3

    [1523] 基 -1， 3-(2- 氯 -4- 氟 -5- 异丙基苯基 ) 硼酸 (10mg， 0.12mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(28mg， 30mol％ ) 和氢氧化钾水溶液 (95μL， 3M， 2eq.)。 将该反应混合物用氮 气吹扫， 然后密封在微波容器中。给该反应在 150℃施加微波照射 30 分钟。将粗混合物用 水和 EtOAc 后处理。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩， 获得了粗产物。将其 + 1 通过制备 TLC 板纯化， 获得了本标题化合物。LC-MS ： 619.95(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz)旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1524] δ7.83-7.88(m， 1H)， 7.72(s， 1H)7.68(s， 1H)， 7.30-7.35(m， 1H)， 7.24-7.29(m， 1H)， 7.11-7.19(m， 2.5H)， 7.04-7.07(m， 0.5H)， 5.62(d， J ＝ 8.2Hz， 0.5H)， 5.24(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.87(d， J ＝ 15.3Hz， 0.5H)， 4.70(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 3.79-3.98(m， 2H)， 3.18(m， 1H)， 2.55(s， 1.5H)， 2.54(s， 1.5H)， 1.20-1.29(m， 6H)， 0.53(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H)， 0.47(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1525] 实施例 343

    [1526] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(2′ - 氯 -5′ - 异丙基 -4- 硝基联 唑烷 -2- 酮 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(2- 溴 -5- 硝基苄基 )-4- 甲基 -1，苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1528] 3-唑烷 -2- 酮 (950mg， 1.80mmol) 在甲苯 (5.2mL) ∶乙醇 (2.6mL) ∶水 (1.3mL) 混合物内的溶液中加入 (2- 氯 -5- 异丙基苯基 ) 硼酸 (325mg， 1.64mmol)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) (188mg， 10mol ％ ) 和碳酸钠 (346mg， 3.26mmol)。将所得混合物在 80 ℃油浴中加热 12 小 时。将该反应粗产物蒸发至干。将所得残余物通过水与 EtOAc 的混合物进行后处理。将 合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩， 获得了粗产物， 将其通过 SiO2 纯化 (Biotage 40+S 筒， EtOAc/ 己烷， 梯度 )， 获得了本标题化合物。LC-MS ： 601.19(M+1)+。1H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 1 ∶ 1 混合物

    [1529] δ8.31-8.30(m， 1H)， 8.24-8.28(m， 1H)， 7.85-7.89(m， 1H)， 7.68-7.76(m， 2H)， 7.42-7.48(m ， 2H) ， 7.26-7.30(m ， 1H) ， 7.04-7.11(m ， 1H) ， 5.74(d ， J ＝ 7.8Hz ， 0.5H) ， 5.58(d， J ＝ 8.0Hz， 0.5H)， 4.92(d， J ＝ 15.8Hz， 0.5H)， 4.76(d， J ＝ 16.2Hz， 0.5H)， 3.97-4.04(m， 1.5H)， 3.82(dt， J ＝ 8.0， 6.6Hz， 0.5H)， 2.89-2.99(m， 1H)1.22-1.29(m， 6H)， 0.60(d， J ＝ 6.4Hz， 1.5H)， 0.52(d， J ＝ 6.6Hz， 1.5H).

    [1530] 实施例 344

    [1531] (4S， 5R)-3-[(4- 氨基 -2′ - 氯 -5′ - 异丙基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[3， 5- 二 ( 三 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (425mg， 0.71mmol) 在甲醇 (10mL) 中的 将 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(2′ - 氯 -5′ - 异丙基 -4- 硝基氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1533] 联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-溶液于 20℃施加 H2(40psi.， 帕尔摇动器 )6 小时。将粗混合物经由硅藻土床过滤 (521)。 将滤液真空蒸发， 获得了玻璃状物。通过制备 TLC 板纯化， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合 + 1 500MHz) 旋转异构体的 物展开， 获得了本标题化合物。 LC-MS ： 571.22(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 6 ∶ 4 混合物

    [1534] δ7.82-7.86(m， 1H)， 7.65-7.71(m， 2H)， 7.34-7.38(m， 1H)， 7.11-7.17(m， 2H)， 7.02-7.06(m ， 1H) ， 6.76-6.82(m ， 1H) ， 6.68-6.74(m ， 1H) ， 5.58(d ， J ＝ 8.0Hz ， 0.4H) ， 5.51(d， J ＝ 8.2Hz， 0.6H)， 4.82(d， J ＝ 15.3Hz， 0.6H)， 4.70(d， J ＝ 15.6Hz， 0.4H)， 3.69-4.00(m ， 4H) ， 2.84-2.94(m ， 1H) ， 1.19-1.28(m ， 6H) ， 0.45(d ， J ＝ 6.6Hz ， 1.2H) ， 0.40(d， J ＝ 6.6Hz， 1.8H).

    [1535] 实施例 345

    [1536] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 溴 -2 ′ - 氯 -5 ′ - 异丙基联 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (100mg， 0.175mmol) 在溴仿 (0.5mL) 和 向 (4S， 5R)-3-[(4- 氨基 -2′ - 氯 -5′ - 异丙基联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[3， 5- 二苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1538] ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-二氯甲烷 (1mL) 内的溶液中加入亚硝酸叔丁酯 (23μL， d ＝ 0.867， 90％纯， 0.193mmol)。 将 所得混合物在 50℃搅拌 1 小时。等份试样表明反应完全。将该反应粗产物沉积在 2 个制 备 TLC 板上， 用二氯甲烷洗脱， 获得了本标题化合物。LC-MS ： 635.80(M+1)+。1H NMR(CDCl3，500MHz) 旋转异构体的 6 ∶ 4 混合物

    [1539] δ7.84-7.88(m， 1H)， 7.67-7.74(m， 2H)， 7.60-7.63(m， 1H)， 7.51-7.57(m， 1H)， 7.38-7.42(m ， 1H) ， 7.19-7.23(m ， 1H) ， 7.11-7.16(m ， 1H) ， 7.09(d ， J ＝ 2.3Hz ， 0.6H) ， 7.03(d， J ＝ 2.3Hz， 0.4H)， 5.66(d， J ＝ 8.0Hz， 0.4H)， 5.55(d， J ＝ 8.0Hz， 0.6H)， 4.86(d， J ＝ 15.6Hz， 0.6H)， 4.70(d， J ＝ 15.6Hz， 0.4H)， 3.77-4.00(m， 2H)， 2.87-2.95(m， 1H)， 1.20-1.28(m， 6H)， 0.53(d， J ＝ 6.6Hz， 1.2H)， 0.45(d， J ＝ 6.4Hz， 1.8H).

    [1540] 实施例 346

    [1541] (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(2′ - 氯 -4- 环丙基 -5′ - 异丙基 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 (27mg， 0.043mmol) 在 1， 4- 二氧杂环己烷 向 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 溴 -2′ - 氯 -5′ - 异丙基联联苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1543] 苯 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1， 3-(1mL) 内的溶液中加入环丙基硼酸 (9mg， 0.10mmol)、 [1， 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(10.4mg， 30mol％ ) 和氢氧化钾水溶液 (42μL， 3M， 3eq.)。将该反应混合物 用氮气吹扫， 然后密封在微波容器中。给该反应在 120℃施加微波照射 20 分钟。将粗混合 物用水和 EtOAc 后处理。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩， 获得了粗产物。 将其通过制备 TLC 板纯化， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 获得了本标题化合物。 + 1 LC-MS ： 595.99(M+1) 。 H NMR(CDCl3， 500MHz) 旋转异构体的 6 ∶ 4 混合物

    [1544] δ7.82-7.86(m， 1H)， 7.66-7.72(m， 2H)， 7.36-7.40(m， 1H)， 7.21-7.23(m， 0.5H)， 7.11-7.19(m， 3H)， 7.01-7.08(m， 1.5H)， 5.58(d， J ＝ 8.0Hz， 0.4H)， 5.50(d， J ＝ 8.0Hz， 0.6H) ， 4.88(d ， J ＝ 15.1Hz ， 0.6H) ， 4.71(d ， J ＝ 15.6Hz ， 0.4H) ， 3.76-3.95(m ， 2H) ， 2.84-2.95(m， 1H)， 1.92-2.00(m， 1H)， 1.18-1.29(m， 6H)， 1.00-1.07(m， 2H)， 0.71-0.82(m， 2H)， 0.47(d， J ＝ 6.6Hz， 1.2H)， 0.42(d， J ＝ 6.6Hz， 1.8H).

    [1545] 按照实施例 96 中描述的方法， 由 (4R， 5R)-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 )- 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3化合物。

    [1546] 表 18

    [1547] 唑烷 -2- 酮制得了在表 18 中描述的

    [1548] 实施例 360

    [1552] (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-5-[5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ -( 三 氟 甲 氧198102304096 A CN 102304102说明书唑烷 -2- 酮195/205 页基 )-4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1553] 向 80mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 唑烷 -2- 酮在 2mL 苯、 1mL 水和 0.5mL 乙醇内的溶液中加入 100mg基 ]-4- 甲基 -1， 3-5- 异丙基 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯基硼酸、 0.15mL 2M 碳酸钠水溶液和 21mg Pd(PPh3)4。附加 上回流冷凝器， 将该混合物加热至 100℃。将该混合物在 100℃搅拌 24 小时， 然后用 10mL EtOAc 和 10mL 水稀释。 分离各相， 并且将水相用 10mL EtOAc 萃取。 将合并的有机相用 10mL 盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 25M 柱上通过快速色谱法 纯化， 用 1CV 2％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 2-100％ EtOAc 在己烷中的混 合物用 10CV 进行线性梯度洗脱。使用相同条件再纯化产物， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)674.4(M+1)。

    [1554] 按照上述一般方法， 制得了在表 19 中列出的化合物。

    [1555] 表 19

    [1556] 200中间体

    [1561] (4R， 5R)-4- 乙基 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3步骤 A ： (4S)-4- 苄基 -3- 丁酰基 -1， 3用约 1 分钟向 S- 苄基 唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮唑烷酮在 15mL THF 内的 -78℃溶液中加入 n-BuLi， 然后加入丁酰氯。将该混合物在 -78℃搅拌 30 分钟， 然后用约 30 分钟温热至室温。通过加 入 3mL 饱和 NH4Cl 水溶液来处理过量酰氯， 然后通过旋转蒸发除去大部分溶剂。将残余物 用 17mL 饱和 NH4Cl 水溶液和 30mL CH2Cl2 稀释。分离各相并且将水相用 20mL CH2Cl2 萃取。 将合并的有机萃取液用 20mL 1N NaOH 溶液和 20mL 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。将残 余物在 Biotage Horizon， 40M 柱上通过快速色谱法纯化， 用 1CV 2％ EtOAc 在己烷中的混 合物洗脱， 然后使用 2 → 100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱。将残 余物在冷冻室中贮存过夜， 期间残余物结晶。将所得固体用己烷研制， 过滤， 并在高度真空 下干燥。质谱 (ESI)178.2(M-C3H7CO)。

    [1564] 步骤 B ： (4S)-4- 苄基 -3-((2R)-2-{(S)- 羟基 [2- 碘 -5- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 丁酰基 )-1， 3

    [1565] 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮按照实施例 95 步骤 A 中描述的方法， 由 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛 ( 实施例 80， 步骤 A) 和 (4S)-4- 苄基 -3- 丁酰基 -1， 3制得了本标题化合物。质谱 (ESI)530.1(M-OH)。

    [1566] 步骤 C ： (4R， 5R)-4- 乙基 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3-按照实施例 95 步骤 B 中描述的方法， 由 (4S)-4- 苄基 -3-((2R)-2-{(S)- 羟基 唑烷 -2- 酮制得了本标题化合物。[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 丁酰基 )-1， 3质谱 (ESI)386.2(M+1)。

    [1568] 中间体 28

    [1569] (4R， 5R)-4- 苄基 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3步骤 A ： (4S)-4- 苄基 -3-(3- 苯基丙酰基 )-1， 3按照中间体 27 步骤 A 中描述的方法， 由 S- 苄基 -唑烷 -2- 酮唑烷 -2- 酮 唑烷酮和氢化肉桂酰氯制得了本标题化合物。质谱 (ESI)178.2(M-PhC2H4CO)。

    [1573] 步骤 B ： (4S)-4- 苄基 -3-{(2R， 3S)-2- 苄基 -3- 羟基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酰基 }-1， 3唑烷 -2- 酮按照实施例 95 步骤 A 中描述的方法， 由 5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲 唑基 ) 联苯 -2- 甲醛 ( 实施例 80， 步骤 A) 和 (4S)-4- 苄基 -3-(3- 苯基丙酰基 )-1， 3烷 -2- 酮制得了本标题化合物。质谱 (ESI)592.3(M-OH)。

    [1575] 步骤 C ： (4R， 5R)-4- 苄基 -5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1， 3-唑烷 -2- 酮按照实施例 95 步骤 B 中描述的方法， 由 (4S)-4- 苄基 -3-{(2R， 3S)-2- 苄基 -3- 羟 唑烷 -2- 酮制得了本标题化合物。基 -3-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酰基 }-1， 3-质谱 (ESI)448.2(M+1)。

    [1577] 按照上述一般方法， 制得了在表 20 中列出的化合物。

    [1578] 表 20

    [1579] 实施例 372 制备 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-{[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲 唑烷 -2- 酮 ( 实施例 73) 的氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1， 3另一种方法

    [1583] 实施例 73 的化合物可通过如下所示的方法制得 ：

    [1584] 步骤 1 ： 硼酸 1 与芳基氯 2 的 Suzuki 偶联反应

    [1586] 通过将 4.71kg 固体 K2CO3 加到 10.3L 水中来制得 3M K2CO3 溶液。 施加冷却以把该溶 液保持在 20-25℃。 将 THF(12L)、 芳基氯 2(2.69kg) 和在实施例 78 中制得的硼酸 1(2.74kg) 加到该 K2CO3 中， 然后加入 1L THF 洗涤液。使用 HPLC 分析来证实 1/2 的 1.00/1.00 比例。 通过用氮气吹扫 70 分钟来将该溶液脱气。加入固体催化剂 1， 1- 二 ( 二 - 叔丁基膦基 ) 二 茂铁二氯化钯 (42g)， 然后加入脱气的 THF 洗涤液 (1.5L)。有机层立即变为深棕色。将该 双相混合物在剧烈搅拌下于 36℃ -40℃冷却。HPLC 表明转化完全 (15-18 小时 )， 将该混合 物冷却至室温， 除去水层。向有机层中加入庚烷 (25.6L) 和水 (25.6L)， 分离各层。将有机 层用水洗涤 (19L)。将有机层用 680g Darco KB-B 在室温处理 60 分钟， 经由 solka-floc 过 滤， 用 10％ THF/ 庚烷 ( ～ 15L) 洗涤。将溶剂在约 45-50℃换成庚烷 ( ～ 35L) 直至剩余 ＜ 0.5v％ THF。 再加入庚烷以使得总体积为约 45-50L。 如果没有形成晶床的话， 向该溶液中 加入得自以前制备操作的晶种。把该浆液缓慢地冷却至室温， 然后冷却至 -15℃。在 -15℃ 老化 1-2 小时后， 上清液的 LC 表明上清液中损失了～ 2g/l 产物， 把该浆液过滤， 用冷庚烷 ( ～ 25L) 洗涤， 获得了化合物 3。

    [1587] 步骤 2 ： 将 3 氯化成 4 ：

    [1588] 向 保 持 在 10 ℃ 的 联 芳 化 物 3(3.4kg) 在 DMF(17L) 内 的 溶 液 中 加 入 亚 硫 酰 氯 (940ml)， 然后将该混合物温热至室温。将该混合物老化直至通过 HPLC 测定＞ 99.8％的转 化氯。然后加入水 (3.4L)。加入晶种 (1wt％ )， 将该混合物老化 30 分钟， 然后用 1 小时缓 慢地加入 5.1L 水。 将该固体过滤， 首先用 20L 1 ∶ 1 DMF ∶水洗涤， 然后用 3×20L 水洗涤。 将固体产物 4 在 20℃干燥直至剩余＜ 0.1wt％水。

    [1589] 步骤 3 ： 将实施例 17 的产物用化合物 4 烷基化以生成实施例 73 的产物 ：

    [1590] 将 在 实 施 例 17 中 制 备 的 手 性 中 间 体 (4S， 5R)-5-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯

    [1585] 基 ]-4- 甲基 -1， 3-唑烷 -2- 酮溶解在 DMF(2.8kg 溶解在 32.7L 中 )， 冷却至 -15℃。然后用 1.5 小时加入 2.0M NaHMDS(3.92L， 1.05eq)， 之后加入在 DMF 中的联芳基氯 4(2.8kg)。将该混合物温热至 +12℃， 老化直至完全转化。 然后加入 5N HCl(3.4L)， 之后加入 16L 10％ IPAC/ 庚烷和 34L 水， 把温度保持在 10℃ -20℃。 分离各层， 并将有机层用 14L 1 ∶ 1 DMF ∶ 水洗涤两次， 然后用 14L 水洗涤 2 次。分析有机层的产率， 然后经由 2.4kg 硅胶过滤以除 去过量 唑烷酮至＜ 0.5％。用 5％ IPAC/ 庚烷洗涤硅胶。将合并的有机溶液蒸馏以除去 IPAC 至＜ 1％。之后把温热的庚烷溶液缓慢地转移到含有含有 10wt％晶种的 20℃庚烷溶 液中。把浆液冷却至 -20℃并过滤。把滤饼用冷庚烷洗涤， 然后干燥， 获得最初是在实施例 73 中制得的化合物。

    [1591] 中间体 29

    [1592] (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[2- 碘 -3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 苯 唑烷 -2- 酮 唑烷 -2- 酮分批加到 2mL 发烟硝酸中。将该反应混合物在室温搅拌 在 0 ℃将 (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1594] 基 ]-4- 甲基 -1， 3-过夜， 然后在 75℃加热 4 小时。将该反应混合物冷却， 然后滴加到 10mL 水和 10mL EtOAc 的 快速搅拌着的混合物中。分离各相并且将有机相用分别 10mL 饱和 NaHCO3 和盐水洗涤， 干 燥 (Na2SO4) 并浓缩。 将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快速色谱法纯化， 使用 1CV 5％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 5 → 100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)643(M+1)。

    [1595] 实施例 373

    [1596] (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 唑 烷 -2- 酮 和 按 照 实 施 例 81 中 描 述 的 方 法， 使 用 48mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 )基 -6- 硝基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1598] 苄 基 ]-5-[2- 碘 -3- 硝 基 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4- 甲 基 -1， 3-48mg(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施例 78)， 获得了两种阻转异构体， 可在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快速色谱法分离， 用 1CV 5％ EtOAc 在己烷中的混合物洗 脱， 然后使用 5 → 100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了位阻 异构体 A[ 质谱 (ESI)683.4(M+1)] 和位阻异构体 B[ 质谱 (ESI)683.3(M+1)]。

    [1599] 实施例 374

    [1600] (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 ( 位阻异构体 A) 唑烷 -2- 酮， 位 向 17mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-5-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙基 -6- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1602] 基 -2′ - 甲氧基 -6- 硝基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3-阻异构体 A ( 实施例 373) 在 1mL EtOAc 内的溶液中加入 5mg PtO2(Adam′ s 催化剂 )。将 该反应混合物用氢气吹扫， 然后在氢气囊下搅拌 2 小时， 此时 LC/MS 分析表明大部分是亚硝 基产物。将该反应混合物经由硅藻土过滤， 用 EtOAc 洗涤， 将该滤液浓缩， 在于反应条件下 放置过夜。将该反应混合物经由硅藻土过滤， 用 EtOAc 洗涤， 并将该滤液浓缩。把残余物溶解在 0.5mL CH2I2 中， 加入 6μL 亚硝酸叔丁酯。将该反应混合物在 80℃搅拌 1.5 小时。将 该反应混合物在 1000μM 平板上通过制备薄层色谱纯化， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物 洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)764.3(M+1)。

    [1603] 实施例 375

    [1604] (4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧 唑烷 -2- 酮 ( 位阻异构体 B) 向 70mg(4R， 5R)-3-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-5-[2- 碘 -3- 硝基 -4-( 三氟甲 唑烷 -2- 酮 ( 中间体 30) 在 1mL EtOH 内的溶液中加入 124mg基 -6- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-4- 甲基 -1， 3

    [1606] 基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1， 3-SnCl2。将该反应混合物在室温搅拌过夜 ； 然后再加入 60mg SnCl2， 将该混合物加热至 80℃ 并搅拌过夜。 将该反应混合物浓缩， 将残余物在 10mL CH2Cl2 与 10mL 1N NaOH 之间分配。 将 水相用 2×10mL CH2Cl2 萃取， 将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 并浓缩。按照实施例 81 中描述 的方法， 使用得自该还原的残余物和 70mg(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施 例 78)， 获得了相应的联苯化合物， 为位阻异构体的混合物。 将该混合物溶解在 0.5mL CH2I2 中， 加入 14μL 亚硝酸叔丁酯。将该反应混合物在 80℃搅拌 1.5 小时， 然后冷却， 直接加到 两个 1000-μM 薄层色谱平板上， 用 20％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 获得了大约等量的 本标题化合物的位阻异构体 A 和 B。质谱 (ESI)764.2(M+1)。

    [1607] 中间体 31

    [1608] 4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛

    [1610] 按照实施例 81 中描述的方法， 使用 200mg 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 ( 实施例 80， 步骤 A) 和 170mg(4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ( 实施例 78)， 获得了本标题 化合物。质谱 (ESI)341.3(M+1)。

    [1611] 中间体 32

    [1609] 5-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1-(4- 甲 氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮

    [1614] 步骤 A ： [4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ][(4- 甲 氧基苄基 ) 氨基 ] 乙腈

    [1615] 向 203mg 4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 甲醛 ( 中 间体 31) 在 2mL CH2Cl2 内的溶液中加入 100μL TMSCN， 然后加入 1mg ZnI2。将该混合物在 室温搅拌 30 分钟。加入在 2mL MeOH 中的对甲氧基苄基胺 (157μL)， 将该混合物加热回流 1.5 小时。将该反应混合物冷却并浓缩。将残余物在 Biotage Horizon， 25M 柱上通过快速 色谱法纯化， 用 1CV 2％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 2 → 100％ EtOAc 在己烷 中的混合物用 10CV 进行线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)487.2(M+1)。

    [1616] 步 骤 B： 5-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ]-1-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮

    [1617] 向 100mg[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] [(4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ] 乙腈在 4mL THF 内的 0℃溶液中加入 620μL 1M LiAlH4 在 Et2O 内的溶液中。移去冷却浴， 将该混合物在室温搅拌 45 分钟。将该混合物再冷却至 0℃， 通 过小心地滴加 24μL 水、 24μL 15％ NaOH 水溶液和 60μL 水来处理。将固体过滤， 用 Et2O 洗涤， 并将该滤液浓缩。把残余物溶解在 2mL CH2Cl2 中， 冷却至 0℃。加入三乙胺 (55μL)， 然后加入三光气 (32mg)。将该混合物在 0℃搅拌 45 分钟。将该反应混合物在 10mL EtOAc 与 10mL 水之间分配。将水相用 10mL EtOAc 萃取， 把合并的有机层用 10mL 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并浓缩。 将残余物在 Biotage Horizon， 25S 柱上通过快速色谱法纯化， 用 1CV 15％ EtOAc 在己烷中的混合物洗脱， 然后使用 15 → 100％ EtOAc 在己烷中的混合物用 10CV 进行 线性梯度洗脱， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)517.3(M+1)。

    [1618] 实施例 376

    [1613] 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三 氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 咪唑烷 -2- 酮

    [1621] 步骤 A ： 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-3-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮

    [1622] 向 19mg 5-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 联 苯 -2- 基 ]-1-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮 ( 中间体 32) 在 1mL DMF 内的 0℃溶液中加入 3mg NaH(60％在油中的分散液 )。 将该溶液在 0℃搅拌 10 分钟， 然后加入 8μL 3， 5- 二 - 三 氟甲基苄基溴， 将该混合物在 0℃搅拌 3 小时。 将该反应混合物用一滴水处理， 然后过滤， 通 过反相 HPLC 纯化 [Waters XTerra C819×50mm 柱， 以 20mL/ 分钟的流速用 90％水 (0.1％ TFA)-100％乙腈 (0.1％ TFA) 洗脱 5.15 分钟， 保持 1.45 分钟， 然后再用 90％水洗脱 0.5 分 钟 ]， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)743.2(M+1)。

    [1623] 步骤 B ： 1-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 咪唑烷 -2- 酮

    [1624] 将 15mg 1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 ]-4-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2 ′ - 甲 氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-3-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮在 0.5mL TFA 中 的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩， 然后通过反相 HPLC 纯化 [Waters XTerra C819×50mm 柱， 以 20mL/ 分钟的流速用 90％水 (0.1％ TFA)-100％乙腈 (0.1％ TFA) 洗脱 获得了本标题化合物。质谱 5.15 分钟， 保持 1.45 分钟， 然后再用 90％水洗脱 0.5 分钟 ]， (ESI)623.4(M+1)。

    [1625] 实施例 377

    [1626] 1- 苄基 -4-[4′ - 氟 -5′ - 异丙基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ] 咪唑烷 -2- 酮

    [1628] 步骤 A ： 1- 苄基 -4-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ]-3-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮

    [1629] 按 照 实 施 例 379 步 骤 A 中 描 述 的 方 法， 使 用 31mg 5-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异 丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-1-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮 ( 中间 体 32) 和 9μL 苄基溴， 获得了本标题化合物。质谱 (ESI)607.5(M+1)。

    [1630] 步骤 B ： 1- 苄基 -4-[4 ′ - 氟 -5 ′ - 异丙基 -2 ′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联 苯 -2- 基 ] 咪唑烷 -2- 酮

    [1631] 按照实施例 379 步骤 B 中描述的方法， 使用 5mg 1- 苄基 -4-[4′ - 氟 -5′ - 异丙 基 -2′ - 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 联苯 -2- 基 ]-3-(4- 甲氧基苄基 ) 咪唑烷 -2- 酮， 获得了

    [1627] 本标题化合物。质谱 (ESI)487.4(M+1)。209