CN200880022261.6
2008.06.26
CN101687881A
2010.03.31
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 491/22公开日:20100331|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 491/22申请日:20080626|||公开
C07D491/22; A61K31/407; A61P35/00
C07D491/22
百时美施贵宝公司
D·J·诺里斯; A·V·加维; J·A·巴洛; J·F·奥斯丁; W·山; Y·赵; A·J·纳蒂安; W·韩
美国新泽西州
2007.6.27 US 60/946,486
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万雪松;李连涛
公开了式(I)的稠合杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。也公开在治疗至少一种雄激素受体-相关的状况，例如癌症中使用该化合物的方法，和包括该化合物的药学组合物。
1. 式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：L是键，CR8R9，或CR8R9CR10R11；R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；R2是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，-NO2，-ORa，或-SO2Ra；R3是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子；R4是H，烷基，或取代的烷基；R5是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra；-NO2，-ORa，或-SO2Ra；R6和R7各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，F，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，条件是当L是键时，R6和R7不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc；R8和R9各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，F，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，条件是当L是CR8R9时，R8和R9不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc；R10和R11各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟基酰胺，硫醇，烷基硫基，取代的烷基硫基，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；各Rb独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；各Rc独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起，可以形成4-7元杂环或取代的杂环；和各Rd独立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环，和/或取代的杂环。2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，-CN，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；R2是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa；R3是1-或2-环芳基或杂芳基，其任选地被取代；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11各自独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，且Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa。3. 根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1是H，任选地被OH取代的C1-4烷基，其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，或其中Rb和Rc独立地是H和/或C1-4烷基的-C(＝O)NRbRc；R2是i)H，ii)任选地被OH取代的C1-4烷基，iii)-C(＝O)ORa，其中Ra是任选地被芳基取代的C1-4烷基，或iv)-C(＝O)NHRc，其中Rc是任选地被芳基或-CF3取代的C1-2烷基或苯基；R3是1-或2-环芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立选自如下基团的取代基所取代：甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra独立地是任选地被1个或更多个卤素取代的C1-3烷基；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11独立地是H和/或C1-4烷基；和Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是：i)H，ii)OH，iii)-N3，iv)CN，v)任选地被OH，-C(＝O)NHCH3，或-C(＝O)N(CH3)2取代的C1-4烷基，vi)单环杂环，vii)-NHORa，其中Ra是C1-4烷基，viii)-C(＝O)Rb，其中Rb是H或C1-4烷基；ix)其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，X)-C(＝O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H或C1-4烷基，xi)-NHC(＝O)ORa，其中Ra是任选地被OH，OCH3，或单环杂环取代的C1-4烷基，xii)-NHC(＝O)Ra，其中Ra是任选地被-OCH3，-N(CH3)2，或单环杂环取代的C1-4烷基，xiii)-NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H或任选地被卤素或-CF3取代的单环杂环，xiv)-NHSO2Ra，其中Ra是单环杂环，任选地被-CF3，C3-6环烷基，或苯基取代的C1-4烷基，或任选地被卤素或-NHC(＝O)(C1-4烷基)取代的苯基，xv)-NHSO2NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H和/或C1-4烷基，或xvi)-SO2Ra，其中Ra是任选地被卤素取代的苯基或C1-4烷基；或Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是：i)＝CHRd，其中Rd是H，-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRbRc，其中Ra，Rb，和Rc独立地是H和/或C1-4烷基，ii)＝O，iii)＝NORb，其中Rb是H，苯基，单环杂环，或任选地被苯基取代的C1-4烷基，iv)＝NRd，其中Rd是单环杂环，v)＝NNRcRd，其中Rc和Rd独立地是H或C1-4烷基；或Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。4. 根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1是H，甲基，乙基，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CH2OH，-C(＝O)OH，或-C(＝O)OCH3；R2是H，甲基，-CH2OH，-C(＝O)OCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CH3，或-C(＝O)NH-苯基；R3是i)苯基，或ii)苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，其被1-3个独立选自以下的取代基所取代：甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2；R4是H或甲基；R5，R6，R7，R10，和R11各自是H；R8和R9独立地是H和/或甲基；和Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-CH3，-CH2OH，-CN，-N3，-NH2，-NHOCH3，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-NHC(＝O)OCH3，-NHC(＝O)OCH2CH3，-NHC(＝O)OCH(CH3)2，-NHC(＝O)OCH2CH2OH，-NHC(＝O)OCH2CH2OCH3，-NHC(＝O)CH3，-NHC(＝O)CH2CH3，-CH2C(＝O)NHCH3，-CH2C(＝O)N(CH3)2，-NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2，-NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3，-NHSO2-苯基，-NHSO2CH2CF3，-NHSO2NHCH3，-SO2CH2CH3，或Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是＝CH2，＝CHC(＝O)OH，＝CHC(＝O)NHCH3，＝CHC(＝O)OCH3，＝CHC(＝O)N(CH3)2，＝O，＝NOH，＝NOCH3，＝NOCH2CH3，＝NOCH(CH3)2，＝NOC(CH3)3，＝N-O-苯基，＝N-NHCH3，＝N-OCH2-苯基，或或Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。5. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中L是CR8R9。6. 根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少两个是H。7. 根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是：其中：Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自独立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，环丙基，取代的环丙基，炔基，取代的炔基，ORe，卤代，和/或CN；和Re是烷基或取代的烷基；条件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz中的至少一个不是H。8. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：L是-CH2-；R1是甲基；R2，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H；和R3是取代的芳基或取代的杂芳基。9. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：10. 药学组合物，包括至少一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；和药学上可接受的载体或稀释剂。11. 治疗状况或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述状况或病症是良性的前列腺增生，女性多毛症，粉刺，前列腺的腺瘤和瘤形成，包含雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞，毛发过多，皮脂溢，子宫内膜异位，多囊卵巢综合征，雄激素性脱发，性腺机能减退，骨质疏松，抑制精子生成，性欲，恶病质，厌食，用于男性的年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，热潮红，和肯尼迪氏疾病。12. 根据权利要求11的方法，其中所述状况或病症是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。13. 根据权利要求12的方法，其中所述状况或病症是前列腺癌。14. 调节哺乳动物中雄激素受体功能的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用雄激素受体调节有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
可用作核激素受体功能调节剂的稠合杂环化合物 技术领域 [0001]本发明一般性地涉及稠合杂环化合物，涉及在雄激素受体-相关的状况如癌症的治疗中使用该化合物的方法，和涉及包括该化合物的药学组合物。 背景技术 [0002]前列腺癌瘤(CaP)是男性的癌症-相关的死亡的第二主要原因。据报道，在2003年估计有221,000个诊断为CaP的新案例，估计有28,900例死亡。参见American Cancer Society，Key Statistics about ProstateCancer 2003；Jemal等，CA Cancer J.Clin.卷52(2002)， p.23-47。CaP呈现较高速率的发病率和死亡率，迫使需要迅速的探测和有效的治疗。 [0003] CaP一般用手术，即根治性前列腺切除术处理。该程序呈现的缺点是在手术风险和损伤方面，另外，它的有用性可能局限于早期阶段，器官限制的癌症。在晚期情况中，癌症可能已经扩展到被除去的组织范围外，使得手术不太可能成为成功的治疗。放射疗法也已经广泛用作选项和/或手术的补充，但是成功有限。 [0004]近年来，各种治疗策略已经集中于抑制雄激素[睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)]在前列腺肿瘤生长中的作用。雄激素受体(AR)是核激素受体(NHR)总科中结合配体的转录因子，其是前列腺癌发展和生长的重要介导体。雄激素(T和DHT)竞争结合到AR(DHT比T具有较高结合亲合性)，T和DHT二者均活化AR，影响细胞功能并刺激前列腺及其他组织，包括前列腺肿瘤细胞的生长。 [0005]近来针对治疗CaP的尝试已经集中于开发充当雄激素受体调节剂的化合物。结合到AR和模仿天然配体(例如T或DHT)的效果的化合物称为“激动剂”，而抑制天然配体结合到AR的效果的化合物称为“拮抗剂”。已证明AR拮抗剂和/或激动剂(统称为“抗雄激素类”)对治疗CaP有用。 [0006]然而，AR与NHR′s亚科的其它成员有关，其彼此具有序列同源性。该亚科中其它成员包括雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)，糖皮质激素受体(GR)，盐皮质素类受体(MR)，和醛甾酮受体(ALDR)。已知这些受体的配体在男人和女人的健康中起重要作用。考虑到这些NHR′s的序列同源相似性，对一种或多种类固醇受体具有良好特异性，但对其它类固醇受体具有减少的或没有交叉反应性(由此减少或避免不希望的副作用)的化合物的发展已经成为挑战。存在数种已知的经批准的非甾体抗雄激素，包括比卡鲁胺，氟他胺，和Anandrone。然而，这些抗雄激素可以可逆结合至AR，且如果治疗持续数年时间，肿瘤可能变得具有雄激素独立性。雄激素-独立性肿瘤不受天然配体(T和DHT)的影响，由此抗雄激素可能在雄激素-独立性肿瘤的治疗中损失有效性。 [0007]如可以认识到的，仍然需要相比现在已知的抗雄激素更有效的AR拮抗剂和/或AR拮抗剂(具有不同的药理学分布特性)。 发明内容 [0008]本文中所述的是式(I)的化合物： 或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中： L是键，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R2是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，-NO2，-ORa，或-SO2Ra； R3是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子； R4是H，烷基，或取代的烷基； R5是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra；-NO2，-ORa，或-SO2Ra； R6和R7各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，F，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc ，-C(＝O)ORa ，-NRbRc ，-NRaC(＝O)Ra ，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，条件是当L是键时，R6和R7不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc； R8和R9各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，F，Cl，Br，CN，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，和/或-SO2NRbRc，条件是当L是CR8R9时，R8和R9不是F，Cl，Br，-NRbRc，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，或-SO2NRbRc； R10和R11各自独立地是H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟基酰胺，硫醇，烷基硫基，取代的烷基硫基，卤代，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，NO2，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或 Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或 Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； 各Ra独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环； 各Rb独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环； 各Rc独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起，可以形成4-7元杂环或取代的杂环；和 各Rd独立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环，和/或取代的杂环。 [0009]本文中进一步所述的是至少一种药学组合物，其包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [0010]本文中甚至进一步所述的是调节至少一种核激素受体功能的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。 [0011]本文中还甚至进一步所述的为至少一种治疗状况或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。 附图简述 [0012]本发明参考如下所述的附图举例说明。 [0013]图1显示实施例1化合物的N-1形式的观察到的(在室温)和模拟的(在大约-30℃)PXRD图案()。 [0014]图2显示实施例3化合物的N-1形式的观察到的(在室温(r.t.))和模拟的(在约25℃温度(T))粉末x射线衍射(PXRD)图案()。 [0015]图3显示实施例3化合物的N-2形式的观察到的(在室温)和模拟的(在大约25℃)PXRD图案()。 [0016]图4显示实施例37化合物的N-1形式的模拟的PXRD(在大约-50℃)。 [0017]图5显示实施例37化合物的N-2形式的模拟的(在室温)和观察到的(在室温)PXRD。 [0018]图6显示实施例119化合物的N-1形式在大约室温的模拟的(顶部)和观察到的(底部)PXRD。 [0019]图7显示实施例174化合物的CHF-1形式在大约室温的模拟的(顶部)和观察到的(底部)PXRD。 [0020]图8显示实施例185化合物的N-1形式在大约室温的模拟的(顶部)和观察到的(底部)PXRD。 发明的详细说明 [0021]在阅读以下详细说明时，本领域技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优势。将理解到本发明某些出于清楚原因在分开的实施方案上下文中所述的特征，也可合并形成单一实施方案。反之，出于简洁的原因，在单一实施方案范围中所述的本发明各种特征，也可合并以形成其子组合。 [0022]本文作为示例或优选而标识的实施方案是用于例证性的而非限制。 [0023]除非本文另外具体地声明，单数引用对象也可包括复数。例如，″a″和“an”可涉及一种，或一种或更多种。 [0024]除非另行指明，具有不饱和原子价的任何杂原子被认为具有足够满足原子价的氢原子。 [0025]本文阐述的定义优先于任何通过参考引入本文的专利，专利申请，和/或专利申请出版物中阐述的定义。 [0026]用于描述本发明的术语定义在下文阐述。除非另行指明，为基团或术语而提供的初始定义每次都适用，使得该基团或术语单独地或作为另一基团的一部分使用。说明书通篇中，基团和其取代基可以被本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。 [0027]术语“烷基”和“烷”指包含1至12个碳原子，优选地1-6个碳原子，和更优选1-4个碳原子的直链或支链链烷(烃)基团。示例性“烷基”和/或“烷”基团包括但不局限于例如，甲基；乙基；丙基；异丙基；正丁基，异丁基；叔丁基；戊基；己基；异己基；庚基；4，4-二甲基戊基；二乙基戊基；辛基；2，2，4-三甲基戊基；壬基；癸基；十一烷基；和十二烷基。 [0028]术语“低级烷基”是指包含1-4个碳原子和优选地1至2个碳原子的烷基和/或“烷”基团。当下标关于烷基或其它基团被使用时，该下标是指该基团可包含的碳原子数目。例如，术语“C0-4烷基”包括键和包含1-4个碳原子的烷基，和术语“℃1-4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基。示例性低级烷基包括但不局限于例如，甲基；乙基；丙基；异丙基；正丁基；叔丁基；和异丁基。 [0029]术语“取代的烷基”是指烷基在任何可获得的和可取代的位置被至少一个、优选地1-4个取代基取代。示例性取代基包括但不局限于例如，卤代(例如单卤代取代基或多卤代取代基形成(就后者来说)基团，例如全氟烷基基团或携带-CCl3或-CF3的烷基)；烷氧基；烷基硫基；羟基；羧基(即，-COOH)；烷氧羰基；烷基羰基氧基；CN；氨基(即，-NH2)；烷基氨基；二烷基氨基；氨基甲酰基；氨基甲酸酯基；脲；脒基；硫醇(即，-SH)；杂环；环烷基；杂环烷基；-S-芳基；-S-杂环；-S(＝O)-芳基；-S(＝O)-杂环；芳基烷基-O-；S(O)2-芳基；-S(O)2-杂环；-NHS(O)2-芳基；-NHS(O)2-杂环；NHS(O)2NH-杂环；-NHS(O)2NH-芳基；-O-芳基；-O-杂环；-NH-芳基；-NH-杂环；-NHC(＝O)-芳基；-NHC(＝O)-烷基；-NHC(＝O)-杂环；-OC(＝O)-芳基；-OC(＝O)-杂环；-NHC(＝O)NH-芳基；-NHC(＝O)NH-杂环；-OC(＝O)O-烷基；-OC(＝O)O-芳基；-OC(＝O)O-杂环；-OC(＝O)NH-芳基；-OC(＝O)NH-杂环；-NHC(＝O)O-芳基；-NHC(＝O)O-杂环；-NHC(＝O)O-烷基；-C(＝O)NH-芳基；-C(＝O)NH-杂环；-C(＝O)O-芳基；-C(＝O)O-杂环；-N-(烷基)S(O)2-芳基；-N-(烷基)S(O)2-杂环；-N-(烷基)S(O)2NH-芳基；-N-(烷基)S(O)2NH-杂环；-N-(烷基)-芳基；-N-(烷基)-杂环；-N-(烷基)C(＝O)-芳基；-N-(烷基)C(＝O)-杂环；-N-(烷基)C(＝O)NH-芳基；N-(烷基)C(＝O)NH-杂环；-OC(＝O)N-(烷基)-芳基；-OC(＝O)N-(烷基)-杂环；-N-(烷基)C(＝O)O-芳基；-N-(烷基)C(＝O)O-杂环；-C(＝O)N-(烷基)-芳基；-C(＝O)N(烷基)-杂环；-NHS(O)2N(烷基)-芳基；-NHS(O)2N(烷基)-杂环；-NHP(O)2N(烷基)-芳基；-NHC(＝O)N-(烷基)-芳基；-NHC(＝O)N-(烷基)-杂环；-N-(烷基)S(O)2N(烷基)-芳基；-N-(烷基)S(O)2N(烷基)-杂环；-N-(烷基)C(＝O)N-(烷基)-芳基；-N-(烷基)C(＝O)N-(烷基)杂环；和-Si(烷基)3。上述的示例性取代基中，在各情况下，基团如“烷基″和“环烷基”可以自身被选自-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2的基团取代。上述的示例性取代基中，在各情况下，基团如“芳基”，和“杂环”可以自身被选自甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2的基团取代。 [0030]术语“取代的低级烷基”是指低级烷基在任何可获得的和可取代的位置由在以上定义术语“取代的烷基”中作为示例性烷基取代基的至少一种取代基所取代。 [0031]术语“芳基”是指环状的芳族烃基团，具有1至3个芳族环，特别是单环或二环基团，例如苯基，联苯基，或萘基。当芳基包含两个或更多个芳族环(例如二环等)，该芳族环可以在单点接合(例如联苯基)或稠合(例如萘基和菲基)。 [0032]术语“取代的芳基”是指由至少一个取代基，优选地1至5个取代基取代的芳基，该取代是在任何可获得的和可取代的环位置，或在稠合或连接到其上的任何环上的化合价允许之处。示例性取代基包括但不局限于例如，烷基，取代的烷基，或在上文针对取代的烷基叙述的那些。 [0033]术语“烯基”是指包含2到12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。示例性烯基包括但不局限于例如，乙烯基和烯丙基。术语“取代的烯基”是指烯基被至少一个取代基，优选地1-4个取代基，在任何可获得的连接点取代。示例性取代基包括但不局限于例如，取代的烷基；烯基；和在定义术语“取代的烷基”中作为示例性烷基取代基引述的取代基。 [0034]术语“环烷基”是指包含1-4个环和每个环3-8个碳的完全饱和的烃基团。示例性环烷基包括但不局限于例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和环庚基。 [0035]术语“取代的环烷基”是指环烷基被至少一个取代基，优选地1-4个取代基，在任何可获得的连接点取代。示例性取代基包括针对取代的烷基所述的那些基团。 [0036]术语“环烯基”是指在环中具有至少一个双键并包含1-4个环和每个环3-8个碳的部分饱和烃基团。示例性环烯基包括但不局限于例如，环丁烯基，环戊烯基，和环己烯基。 [0037]术语“取代的环烯基”是指环烯基被至少一个取代基，优选地1-4个取代基，在任何可获得的连接点取代。示例性取代基包括但不局限于例如，在以上对术语“取代的烯基”的定义中作为示例性烯基取代基所述的取代基。 [0038]术语“烷基氨基”是指一个氢原子替换为烷基的氨基。由此，烷基氨基是指基团-NH(烷基)。 [0039]术语“取代的烷基氨基”是指一个氢原子被替换为取代的烷基的烷基氨基。由此，烷基氨基是指基团-NH(取代的烷基)。 [0040]术语“二烷基氨基”是指两个氢原子被替换为选自烷基和/或取代的烷基的基团的氨基。 [0041]术语“烷氧基”或“烷基硫基”分别地是指通过氧键合(-O-)或硫键合(-S-)结合的烷基。 [0042]术语“取代的烷氧基”或“取代的烷基硫基”分别地指通过氧或硫键合结合的取代的烷基。 [0043]术语“羰基”是指C(＝O)。 [0044]术语“烷氧基羰基”是指通过羰基结合的烷氧基。由此，烷氧羰基是指基团-C(＝O)O(烷基)。 [0045]术语“烷基羰基”是指通过羰基结合的烷基。由此，烷基羰基是指基团-C(＝O)(烷基)。 [0046]术语“烷基羰基氧基”是指通过氧键合结合的烷基羰基。由此，烷基羰基氧基是指基团-OC(＝O)(烷基)。 [0047]术语“杂环”，“杂环的”指完全饱和，部分饱和，或完全不饱和的芳族(即，“杂芳基”)或非芳族环状基团例如3-7元单环，7-11元双环，或10-16元三环体系(在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子)。包含杂原子的杂环的各环可以具有1，2，3，或4个选自N，O，和/或S的杂原子，其中N和/或S杂原子可任选地被氧化和N杂原子可任选地被季铵化。杂环可以在所述环或环系统的任何杂原子或碳原子处连接于分子其余部分。 [0048]包含季铵化N的示例性基团包括但不局限于例如，四烷基铵基团，例如四甲基铵和N-甲基吡啶鎓；质子化的铵物质，例如三甲基氢化铵和N-氢化吡啶鎓；胺N-氧化物，例如N-甲基-吗啉-N-氧化物和吡啶-N-氧化物；和N-氨基-铵基团，例如N-氨基吡啶鎓。 [0049]示例性单环杂环或杂环族化合物包括但不局限于例如，环氧乙烷；氮杂环丁烷基；吡咯烷基；吡咯基；吡唑基；环氧丙烷基；吡唑啉基；咪唑基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑啉基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻唑烷基；呋喃基；四氢呋喃基；噻吩基；噁二唑基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；2-氧代氮杂基；氮杂基；六氢二氮杂基；4-哌啶酮基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；三嗪基；三唑基；四唑基；四氢吡喃基；吗啉基；硫吗啉基；硫吗啉基亚砜；硫吗啉基砜；1，3-二氧戊环；和四氢-1，1-二氧代噻吩基。 [0050]示例性双环杂环或杂环族化合物包括但不局限于例如，吲哚基；异吲哚基；苯并噻唑基；苯并间二氧杂环戊烯基；苯并噁唑基；苯并噁二唑基；苯并噻吩基；奎宁环基；喹啉基；四氢异喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并吡喃基；吲嗪基；氧茚基；苯并呋咱基；色原酮基；香豆素基；苯并吡喃基；噌啉基；喹喔啉基；吲唑基；吡咯并吡啶基；呋喃并吡啶基，例如呋喃[2，3-c]吡啶基，呋喃[3，2-b]吡啶基]，和呋喃[2，3-b]吡啶基；二氢苯并二噁英基；二氢二氧苯并噻吩基；二氢异吲哚基；二氢吲哚基；二氢喹啉基；二氢喹唑啉基，例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基；三嗪基氮杂基；和四氢喹啉基。 [0051]示例性三环杂环，或杂环族化合物包括但不局限于例如，咔唑基；benzidolyl；菲咯啉基；二苯并呋喃基；吖啶基；菲啶基；和呫吨基。 [0052]术语“取代的杂环”和“取代的杂环的”是指在任何可获得的连接点由至少一个、优选地1-4个选自烷基和针对取代的烷基所述的那些基团的取代基取代的杂环。 [0053]术语“杂芳基”是指芳族杂环。 [0054]术语“取代的杂芳基”是指在任何可获得的连接点被至少一个取代基，优选地1-4个取代基取代的芳族杂环。示例性取代基包括但不局限于例如以上定义术语“取代的杂环”中描述的取代基。 [0055]术语“硝基”是指基团-NO2。 [0056]术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NH-，其在一端结合于分子其余部分，而另一端结合于氢或有机部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，烷基羰基，羟基，和取代的氮。 [0057]术语“氨基甲酸酯基”是指基团-O-C(＝O)NH-，其在一端结合于分子其余部分，而另一端结合于氢或有机部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，烷基羰基，羟基，和取代的氮。 [0058]术语“脲”是指基团-NH-C(＝O)NH-，其在一端结合于分子其余部分，而另一端结合于氢或有机部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，烷基羰基，羟基，和取代的氮。 [0059]术语“脒基”是指基团-C(＝NH)(NH2)。 [0060]术语“取代的氨基甲酰基”，“取代的氨基甲酸酯基”，“取代的脲”，和“取代的脒基”分别是指氨基甲酰基，氨基甲酸酯基，脲，和脒基，其中一个更多的氢基团被有机部分，例如烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，烷基羰基，羟基，和取代的氮替代。 [0061]术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。 [0062]如本文使用的术语“盐”，表示与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，且如本文中使用的该术语进一步包括两性离子(“内盐”)。 [0063]如本文使用的术语“两性离子”，表示既含有碱性部分，包括但不限于例如胺，吡啶和咪唑；又含有酸性部分包括但不限于例如羧酸，的化合物。 [0064]如本文使用的术语“药学上可接受的”，表明被鉴定为″药学上可接受的″主题对于向患者的施用是合适的和生理学可接受的。例如，术语“药学上可接受的盐”表示合适的和生理学可接受的盐。 [0065]当官能团被称为“被保护”时，官能团为经修饰的形式以减轻，特别是排除，在被保护位点的不希望有的副反应。针对本文中所述的方法和化合物的合适保护基包括但不限于标准教科书中所述的那些，如Greene，T.W.等，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)。式(I)的化合物还可以形成盐。因此，当本文涉及式(I)的化合物时，除非另行指明，该对象包括其盐。在一个实施方案中，式(I)的化合物形成药学上可接受的盐。在另一实施方案中，式(I)的化合物形成可以例如用来分离和/或纯化式(I)的化合物的盐。式(I)化合物的盐可以由例如，式(I)化合物与例如介质(其允许如此形成的盐例如被沉淀出或经冻干分离)中当量数的酸或碱反应形成。 [0066]式(I)的化合物可以和无机和/或有机酸形成的示例性的酸式盐包括但不局限于例如，包括醋酸盐，抗坏血酸，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，柠檬酸盐，硫酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对-甲苯磺酸盐，和乳酸盐。该盐可以根据本领域普通技术人员已知的方法形成。 [0067]式(I)的化合物可以与无机和/或有机碱形成的示例性碱式盐包括但不局限于例如，铵盐；碱金属盐，例如钠，锂和钾盐：碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱，例如苄星青霉素，二环基胺，哈胺(例如N，N-双(dehydroabietyl)乙二胺)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-咪唑双酰胺，和叔丁基胺形成的盐；与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸形成的盐；和使用例如低级烷基卤化物(例如甲基，乙基，丙基，和丁酰基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二甲基，二乙基，二丁基，和二戊基硫酸酯)，长链卤化物(例如癸基，月桂基，十四烷基和硬脂酰基氯化物，溴化物和碘化物)，和芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)以季铵化含碱性氮的基团而形成的盐。该盐可以根据本领域普通技术人员已知的方法形成。 [0068]式(I)的化合物的前体药物和溶剂合物也被本文所考虑。如本文使用的术语“前体药物”，表示这样的化合物，其一旦施用至受试者，则经历通过新陈代谢和/或体内化学过程的化学转化以得到式(I)的化合物和/或衍生物，或其盐和/或溶剂合物。各种形式的前体药物在本领域中是众所周知的。例如该前体药物衍生物参见： a)Design of Prodrugs，编者H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，卷112，p.309-396，编者K.Widder等(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development，编者Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“Design and Application ofProdrugs，”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；和 c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。 [0069]如本文使用的术语“溶剂合物”，表示通过至少一种溶剂与至少一种包括至少一个式(I)的化合物的溶质通过化学相互作用产生的化合物。示例性溶剂合物包括但不局限于例如，水合物。 [0070]式(I)的化合物的全部立体异构体和几何异构体，例如由于在各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，以混合物或以纯或基本上纯的形式，进一步为本文所考虑。在一个实施方案中，式(I)的化合物的全部对映体，互变异构体，和非对映体，以及由其产生的混合物，化合物，外消旋化合物，外消旋混合物，和外消旋体被本文所考虑。在另一实施方案中，式(I)的化合物的全部旋光异构体，包括纯或基本上纯的旋光异构体，即，基本上无其它异构体的旋光异构体由本文所考虑。 [0071]当希望包含式(I)的化合物的单一对映体的化合物时，该化合物可以通过拆分最终产品或者通过从异构体纯的原材料或任何适宜中间体的立体有择合成而获得。最终产品，中间体，或原材料的拆分可用任何合适的本领域已知的方法实施，包括，例如，物理方法，例如分级结晶，分离或结晶非对映衍生物，和通过手性柱色谱法分离。单独的旋光异构体可以从外消旋体例如如此获得：通过例如常规方法，例如与有旋光力的酸成盐随后结晶。根据式(I)的化合物的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。 [0072]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是键。该实施方案的化合物具有由式(Ia)表示的结构： 或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7如上文所定义。 [0073]在另一实施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9。该实施方案的化合物具有由式(Ib)表示的结构： 或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，和R9如上文所定义。 [0074]在进一步的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9CR10R11。该实施方案的化合物具有由式(Ic)表示的结构： 或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11如上文所定义。 [0075]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R4是H，甲基，或取代的甲基。优选地，R4是H或甲基，和更优选，R4是H。例如，该实施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9和R4是H。 [0076]在另一实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合适的R2基团的实例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，和取代的乙基。优选地，R2是H或甲基，和更优选，R2是H。例如，该实施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9且R2是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R2是H，和R4是H。 [0077]在进一步的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R5是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合适的R5基团的实例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，和取代的乙基。优选地，R5是H或甲基，和更优选，R5是H。例如，该实施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9且R5是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R5是H，且R4是H；和式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R5是H，R4是H，和R2是H。 [0078]更进一步的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R1是H，-C(＝O)NRbRc，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基。合适的R1基团的实例包括但不局限于H，甲基，取代的甲基，乙基，取代的乙基，和-C(＝O)NRbRc，其中Rb是H，烷基，或取代的烷基，和Rc是H，烷基，或取代的烷基，或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元杂环或取代的杂环。优选地R1是H，甲基，或取代的甲基，和更优选，R1是甲基。例如，该实施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9和R1是甲基。此外，该实施方案提供式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，和R4是H；以及式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，R4是H，和R5是H；和式(I)的化合物，其中L是CR8R9，R1是甲基，R5是H，R4是H，和R2是H。 [0079]根据一个实施方案，提供式(I)的化合物，其中R3是取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基，优选地取代的芳基或取代的杂芳基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子。对于R3的合适的基团的实例包括但不局限于取代的苯基，取代的萘基，取代的吡啶基，取代的喹啉，取代的异喹啉，和取代的苯并噁二唑。优选地，R3被1，2，或3个取代基取代。合适的取代基的实例包括但不局限于烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，F，Cl，Br，CN，O-烷基，和O-(取代的烷基)。优选取代基包括-CH3，-CF3，F，Cl，CN，环丙烷基，和-OCF3。 [0080]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R3是具有以下结构的取代的芳基： 或具有以下结构的取代的杂芳基： 其中：Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自独立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，环丙基，取代的环丙基，炔基，取代的炔基，ORe，卤代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，条件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。该实施方案的一个实例中，R3是： 其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。该实施方案的另一个实例中，R3是： 其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。R3的实例包括但不局限于： [0081]在另一实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R1是H，烷基，或取代的烷基。优选地，R1是H，C1-4烷基，或取代的C1-4烷基，和更优选，R1是H或CH3。 [0082]在进一步的实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2是H，烷基，取代的烷基，或-C(＝O)NRbRc。 [0083]在另一实施方案中，提供式(I)的化合物，其中Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，N3，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，条件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；其中各Ra独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；各Rb独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；和各Rc独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环。在这种实施方案中，优选地各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基。 [0084]一个实施方案提供式(I)的化合物，具有由式(Id)表示的结构： 其中L，R3，R6，R7，Q1，Q2，Q3，和Q4在上文定义。 [0085]在另一实施方案中，提供式(Id)的化合物，其中：R6是H；R7是H；R8和R9，当存在时，是H；R3是取代的芳基或取代的杂芳基，优选地取代的苯基或取代的吡啶基；Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaSO2Ra，和/或-NRaC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元杂环或取代的杂环。 [0086]一个实施方案提供式(Id)的化合物，其中R3是具有以下结构的取代的芳基： 或具有以下结构的取代的杂芳基： 其中：Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自独立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，环丙基，取代的环丙基，炔基，取代的炔基，ORe，卤代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，条件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。该实施方案的一个实例中，R3是： 其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。该实施方案的另一个实例中，R3是： 其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。 [0087]在另一实施方案中，提供具有由式(Ie)表示结构的化合物： 其中：R3是取代的芳基或取代的杂芳基，优选地取代的苯基或取代的吡啶基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元杂环或取代的杂环。 [0088]在另一实施方案中，提供式(Ie)的化合物，其中R3是具有以下结构的取代的芳基： 或具有以下结构的取代的杂芳基： 其中：Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz各自独立地是H，C1-4烷基，取代的C1-4烷基，环丙基，取代的环丙基，炔基，取代的炔基，ORe，卤代，和/或CN，其中Re是烷基或取代的烷基，条件是Rn，Rm，Rx，Ry，和Rz的至少之一不是H。该实施方案的一个实例中，R3是： 其中Rm是H；Rn是H；Rx是H，F，Cl，或-CH3；Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。该实施方案的另一个实例中，R3是： 其中Ry是F，Cl，Br，I，-CF3，-OCF3，或-CH3；和Rz是CN，Cl，或Br。 [0089]在进一步的实施方案中，提供式(Ie)的化合物，其中：Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基。 [0090]在另一实施方案中，提供化合物，其具有由式(If)表示的结构： 其中：R3是取代的芳基或取代的杂芳基，优选地取代的苯基或取代的吡啶基(pyrindinyl)，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，条件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元杂环或取代的杂环。 [0091]一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa。该实施方案的化合物通过式(Ig)和(Ih)表示： 或其药学上可接受的盐或立体异构体；和L，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Rb，和Rd如上文所定义。 [0092]在另一实施方案中，提供式(Id)的化合物，其具有由式(If)表示的结构： 其中：R3是取代的芳基或取代的杂芳基，优选地取代的苯基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子；Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-NRbRc，-NRbORa，-NHC(＝O)Ra，-NHSO2Ra，和/或-NHC(＝O)ORa，条件是Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一不是H；或Q1和Q2一起形成＝O＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；和/或Q3和Q4一起形成＝O＝NRb，＝NORb，或＝NNRbRc；或Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，羟胺，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa；各Ra独立地是C1-4烷基，取代的C1-4烷基，苯基，和/或取代的苯基；各Rb独立地是H，烷基，和/或取代的烷基；和各Rc独立地是H，烷基，和/或取代的烷基。 [0093]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中： L是键，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，-CN，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R2是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，-C(＝O)NRbRc，或-C(＝O)ORa； R3是任选地被取代的1-或2-环芳基或杂芳基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子； R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11各自独立地是H，烷基，和/或取代的烷基； Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，-C(＝O)ORa，-NRbRc，-NRbORa，-NRaC(＝O)Ra，-NRaC(＝O)NRbRc，-NRaC(＝O)ORa，-NRaSO2Ra，-NRaSO2NRbRc，N3，-ORa，-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)NRbRc，-SO2Ra，-SO2NRbRc，和/或-SO2ORa；或 Q1和Q2一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；和/或Q3和Q4一起形成＝CRdRd，＝O，＝NRd，＝NORb，或＝NNRcRd；或 Q1和Q3一起形成-O-或NRb，和Q2和Q4各自独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CN，-C(＝O)Rb，-C(＝O)NRbRc，和/或-C(＝O)ORa； 各Ra独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环； 各Rb独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环； 各Rc独立地是H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环；或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起，可以形成4-7元杂环或取代的杂环；和 各Rd独立地是H，-C(＝O)ORa，-C(＝O)NRbRc，-ORa，-SO2Ra，-SO2NRbRc，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，和/或取代的杂环，和/或取代的杂环。 [0094]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中： L是键，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，任选地被OH取代的C1-4烷基，其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)ORa，或其中Rb和Rc独立地是H和/或C1-4烷基的-C(＝O)NRbRc； R2是i)H，ii)任选地被OH取代的C1-4烷基，iii)-C(＝O)ORa，其中Ra是任选地被芳基取代的C1-4烷基，或iv)-C(＝O)NHRc，其中Rc是任选地被芳基或-CF3取代的C1-2烷基或苯基； R3是1-或2-环芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立选自如下基团的取代基所取代：甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra独立地是任选地被1或多个卤素取代的C1-3烷基，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子； R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11独立地是H和/或C1-4烷基；和 Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是： i)H，ii)OH，iii)-N3，iv)CN，v)任选地被OH，-C(＝O)NHCH3，或-C(＝O)N(CH3)2取代的C1-4烷基，vi)单环杂环，vii)-NHORa，其中Ra是C1-4烷基，viii)-C(＝O)Rb，其中Rb是H或C1-4烷基；ix)其中Ra是H或C1-4烷基的-C(＝O)O Ra，x)-C(＝O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H或C1-4烷基，xi)-NHC(＝O)ORa，其中Ra是任选地被OH，OCH3，或单环杂环取代的C1-4烷基，xii)-NHC(＝O)Ra，其中Ra是任选地被-OCH3，-N(CH3)2，或单环杂环取代的C1-4烷基，xiii)-NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H或任选地被卤素或-CF3取代的单环杂环，xiv)-NHSO2Ra，其中Ra是单环杂环，任选地被-CF3，C3-6环烷基，或苯基取代的C1-4烷基或任选地被卤素或-NHC(＝O)(C1-4烷基)取代的苯基，xv)-NHSO2NRbRc，其中Rb和Rc独立地是H和/或C1-4烷基，或xvi)-SO2Ra，其中Ra是C1-4烷基或苯基，任选地被卤素取代；或 Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是： i)＝CHRd，其中Rd是H，-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRbRc，其中Ra，Rb，和Rc独立地是H和/或C1-4烷基，ii)＝O，iii)＝NORb，其中Rb是H，苯基，单环杂环，或任选地被苯基取代的C1-4烷基，iv)＝NRd，其中Rd是单环杂环，v)＝NNRcRd，其中Rc和Rd独立地是H或C1-4烷基；或 Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。在该实施方案中，优选地Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少两个是H。 优选地，R3是苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，任选地被1-3个独立选自以下基团的取代基所取代：甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-NO2，和/或-ORa，其中各Ra独立地是任选地被1个或更多个卤素取代的C1-3烷基。 [0095]在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中： L是键，CR8R9，或CR8R9CR10R11； R1是H，甲基，乙基，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CH2OH，-C(＝O)OH，或-C(＝O)OCH3； R2是H，甲基，-CH2OH，-C(＝O)OCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2-苯基，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CH3，或-C(＝O)NH-苯基； R3是i)苯基，或ii)苯基，萘基，吡啶基，或喹啉基，被1-3个独立选自以下的取代基所取代：甲基，环丙基，-CF3，卤素，-C≡CH，-CN，-NH2，-OCF3，和-NO2，其中R3经R3的碳原子连接到该核环的N原子； R4是H或甲基； R5，R6，R7，R10，和R11各自是H； R8和R9独立地是H和/或甲基；和 Q1，Q2，Q3，和Q4各自独立地是H，OH，-CH3，-CH2OH，-CN，-N3，-NH2， -NHOCH3，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2， -NHC(＝O)OCH3，-NHC(＝O)OCH2CH3，-NHC(＝O)OCH(CH3)2， -NHC(＝O)OCH2CH2OH，-NHC(＝O)OCH2CH2OCH3，-NHC(＝O)CH3， -NHC(＝O)CH2CH3，-CH2C(＝O)NHCH3，-CH2C(＝O)N(CH3)2， -NHC(＝O)CH(CH3)2，-NHC(＝O)CH2OCH3，-NHC(＝O)CH2N(CH3)2， -NHSO2CH3，-NHSO2CH2CH3，-NHSO2-苯基，-NHSO2CH2CF3， -NHSO2NHCH3，-SO2CH2CH3， 或 或Q1和Q2一起或Q3和Q4一起是＝CH2，＝CHC(＝O)OH，＝CHC(＝O)NHCH3，＝CHC(＝O)OCH3，＝CHC(＝O)N(CH3)2，＝O，＝NOH，＝NOCH3，＝NOCH2CH3，＝NOCH(CH3)2，＝NOC(CH3)3，＝N-O-苯基，＝N-NHCH3，＝N-OCH2-苯基，或 Q1和Q3一起是＝O，其中Q2和Q4各自是H。在该实施方案中，优选地Q1，Q2，Q3，和Q4中的至少两个是H。 [0096]在一个实施方案中，提供具有下式的化合物： 或其药学上可接受的盐。 [0097]在另一实施方案中，式(I)的化合物，其中Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一是OH，可以提供作为前体药物。在该实施方案中，式(I)的化合物可以作为具有式(Ik)或式(Im)的前体药物提供； 其中Rz是这样的基团：其在前体药物给药期间或之后分裂以提供Q1，Q2，Q3，和Q4的至少之一为OH的式(I)的化合物。对于Rz的合适基团的实例包括酯，氨基酸酯，酰胺，酯连接的肽，烷氧基，磷酸基(-P(＝O)(OH)2)，或磷酸酯基(-P(＝O)(OR)2和-P(＝O)(OH)(OR)，其中R是烷基)。 实施例1的化合物的晶形 [0098]在一个实施方案中，实施例1的化合物作为包括结晶形式的结晶物质提供。实施例1的化合物的一种结晶形式包括在本文中称为“形式N-1”或“N-1形式”的净结晶形式。 [0099]在一个实施方案中，实施例1的化合物的N-1形式的特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例1的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.491g/cm3， 其中形式N-1的晶胞参数在约-30℃的温度测量。 [00100]在另一实施方案中，实施例1的化合物的N-1形式特征为基本上根据图3所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图3所示图案的观察到的PXRD图案。 [00101]在又一实施方案中，实施例1的化合物的N-1形式特征为包括四个或更多，优选五个或更多的选自以下的2θ值的PXRD图案(在约25℃的温度，)：7.4±0.2，13.5±0.2，14.3±0.2，14.8±0.2，15.3±0.2，16.2±0.2，19.4±0.2，20.2±0.2，和21.7±0.2，其中形式N-1的PXRD图案在约25℃的温度测量。 [00102]还甚至进一步的实施方案中，实施例1的化合物的N-1形式是基本上纯的。 [00103]仍然又一个实施方案中，实施例1的化合物的N-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％，基于实施例1的化合物的形式N-1的重量。 [00104]在又一实施方案中，实施例1的化合物的基本上纯的形式N-1具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00105]在另一实施方案中，实施例1的化合物的结晶形式基本上由形式N-1组成。该实施方案的结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的实施例1的化合物的形式N-1，基于该结晶形式的重量。 [00106]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括实施例1的化合物的形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00107]又一实施方案中，药学组合物包括基本上纯的实施例1的化合物的形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00108]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的实施例1的化合物的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00109]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例1的化合物，其中实施例1的化合物以包括形式N-1的结晶形式提供。优选地，该增殖疾病是癌症，和更优选是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00110]在一个实施方案中，患者是人类。 [00111]在另一实施方案中，该增殖疾病是前列腺癌。 [00112]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用实施例1的化合物的基本上由形式N-1组成的结晶形式。 实施例3的化合物的晶形 [00113]在一个实施方案中，实施例3的化合物 作为包括一种或多种结晶形式的结晶物质被提供。实施例3的化合物的合适的结晶形式的实例包括形式N-1和形式N-2。 [00114]实施例3的化合物的第一结晶形式包括在本文中称为“形式N-1”或“N-1形式”的净结晶形式。 [00115]在一个实施方案中，实施例3的N-1形式的特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例3的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.466g/cm3， 其中形式N-1的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00116]在另一实施方案中，实施例3的N-1形式特征为基本上根据图1所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图1所示图案的观察到的PXRD图案。 [00117]在又一实施方案中，实施例3的N-1形式特征为包括四个或更多个，优选五个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图案(在约25℃的温度，)：9.1±0.2；11.5±0.2，13.3±0.2；14.1±0.2；16.1±0.2；16.7±0.2，17.3±0.2，21.2±0.2和24.6±0.2；其中形式N-1的PXRD图案在约25℃的温度测量。 [00118]还甚至进一步的实施方案中，实施例3的N-1形式特征为基本上如列在表A中的分级原子坐标。 表A 实施例3的形式N-1的分级原子坐标 (在约25℃的温度计算) 原子 X Y Z B(iso) 占有率(Occupancies) F21 -0.0063(8) 0.4269(6) 0.5385(4) 6.7 0.5 F22 -0.2114(6) 0.3655(5) 0.5937(5) 5.2 0.5 F23 -0.0329(9) 0.4663(5) 0.6448(3) 6.4 0.5 F24 -0.1052(14) 0.4368(8) 0.6568(4) 6.2 0.25 F25 -0.2081(10) 0.3512(8) 0.5669(6) 6.9 0.25 F26 0.0238(12) 0.4759(7) 0.6168(6) 5.9 0.25 F27 -0.058(2) 0.3948(15) 0.5235(8) 9.3 0.25 F28 0.0204(13) 0.4628(10) 0.5640(7) 7.0 0.25 F29 -0.1894(16) 0.3938(12) 0.6319(9) 6.5 0.25 O2 0.8381(3) 0.2720(2) 0.90855(13) 4.4 1 O7 0.5394(2) 0.30719(17) 0.83321(9) 3.1 1 O8 0.5332(3) 0.07157(19) 0.70766(11) 4.0 1 O10 0.1070(3) 0.2438(2) 0.82350(13) 4.8 1 N9 0.2875(3) 0.1452(2) 0.75367(13) 3.6 1 N24 -0.1104(7) 0.1581(5) 0.4503(2) 8.2 1 C1 0.6257(3) 0.1955(3) 0.83209(14) 3.2 1 C2 0.7052(3) 0.1922(3) 0.90357(16) 3.8 1 C3 0.5704(4) 0.2463(3) 0.94718(15) 4.4 1 C4 0.4447(4) 0.2834(3) 0.89348(13) 3.2 1 原子 X Y Z B(iso) 占有率(Occupancies) C5 0.3561(3) 0.1665(3) 0.87030(14) 3.4 1 C6 0.4914(4) 0.0976(3) 0.83343(14) 3.4 1 C8 0.4267(4) 0.0633(3) 0.76217(17) 3.5 1 C10 0.2335(3) 0.1913(3) 0.81493(16) 3.6 1 C11 0.6258(4) 0.1805(3) 0.70561(15) 4.1 1 C12 0.7320(4) 0.1903(3) 0.76845(16) 3.8 1 C13 0.1994(4) 0.1503(3) 0.69092(16) 3.5 1 C14 0.1162(4) 0.2560(3) 0.67431(16) 4.0 1 C15 0.0312(4) 0.2634(3) 0.61376(17) 3.9 1 C16 0.0339(4) 0.1650(3) 0.56763(16) 4.4 1 C17 0.1174(5) 0.0609(3) 0.5859(2) 5.0 1 C 18 0.2007(4) 0.0553(3) 0.6467(2) 4.5 1 C20 -0.0539(5) 0.3764(3) 0.5972(2) 5.0 1 C24 -0.0488(5) 0.1638(5) 0.5026(2) 5.6 1 C41 0.3440(4) 0.3932(3) 0.91222(17) 4.5 1 H2F 0.9276 0.2453 0.8711 - 1括号中的数字是以最小有效位的估计标准差。 [00119]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例3的N-1形式是基本上纯的。 [00120]仍然又一个实施方案中，实施例3的N-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00121]在又一实施方案中，实施例3的基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00122]在另一实施方案中，实施例3的第一结晶形式基本上由形式N-1组成。该实施方案的第一结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00123]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括实施例3的化合物的形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00124]又一实施方案中，药学组合物包括实施例3的化合物的基本上纯的第一结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00125]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的实施例3的化合物的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00126]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例3的化合物，其中实施例3的化合物以包括形式N-1的第一结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00127]在一个实施方案中，患者是人类。 [00128]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00129]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用实施例3的化合物的基本上由形式N-1组成的第一结晶形式。 [00130]实施例3的化合物的第二结晶形式包括在本文中称为“形式N-2”或“N-2形式”的净结晶形式。 [00131]在一个实施方案中，实施例3的化合物的N-2形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例3的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.488g/cm3， 其中形式N-2的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00132]在另一实施方案中，实施例3的N-2形式特征为基本上根据图1所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图1所示图案的观察到的PXRD图案。 [00133]在又一实施方案中，实施例3的N-2形式特征为包括四个或更多个，优选五个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图案(，在约25℃的温度)：6.1±0.2，9.9±0.2；12.1±0.2，14.6.±0.2；18.2±0.2，20.5±0.2；22.0±0.2，22.6±0.2，26.0±0.2和29.5±0.2，其中形式N-2的PXRD图案在约25℃的温度测量。 [00134]还甚至进一步的实施方案中，实施例3的N-2形式特征为基本上如列在表B中的分级原子坐标。 表B 实施例3的形式N-2的分级原子坐标 (在约25℃的温度计算) 原子 X Y Z B(iso) 占有率 F21 1.0446(17) 1.0084(7) 0.3487(3) 9.6 0.66 F22 0.7519(19) 1.0675(4) 0.29868(18) 10.0 0.67 F23 0.6365(15) 1.0449(5) 0.3682(3) 8.7 0.67 F24F 0.7282 1.0355 0.3786 5.1 .2 F25F 0.6507 1.0616 0.3210 10.7 .2 F26F 0.8204 1.0736 0.3130 5.8 .2 F27F 1.0326 1.0042 0.3337 19.6 .2 F28F 0.8785 1.0064 0.3763 12.9 .2 O2 -0.0775(11) 0.2456(5) 0.47649(19) 8.9 1 O7 0.2454(8) 0.4426(4) 0.45423(14) 5.5 1 O8 0.4057(10) 0.4495(4) 0.35875(14) 6.0 1 O10 0.2146(14) 0.7811(5) 0.42623(19) 8.9 1 N9 0.2874(11) 0.6444(4) 0.36905(18) 9.0 1 N25 1.1924(17) 0.9008(6) 0.2413(3) 5.0 1 原子 X Y Z B(iso) 占有率 C1 0.0725(14) 0.3878(6) 0.4217(2) 9.1 1 C2I -0.1335(16) 0.3562(7) 0.4549(3) 5.5 1 C3I -0.1346(15) 0.4586(7) 0.4909(3) 7.1 1 C4 0.0833(15) 0.5325(6) 0.4732(2) 6.1 1 C5I -0.0039(15) 0.5957(7) 0.4269(2) 5.7 1 C6I -0.0025(14) 0.4966(6) 0.3917(3) 5.9 1 C8I 0.1996(15) 0.5273(6) 0.3568(2) 5.6 1 C10 0.1746(16) 0.6847(8) 0.4094(2) 6.4 1 C11I 0.3261(18) 0.3295(6) 0.3537(2) 7.1 1 C12I 0.1963(16) 0.2891(5) 0.3960(3) 6.2 1 C13 0.4649(13) 0.7041(6) 0.3426(2) 5.1 1 C14I 0.5361(14) 0.8178(6) 0.3527(2) 5.1 1 C15 0.7199(17) 0.8718(5) 0.3267(3) 6.0 1 C16 0.8363(15) 0.8144(6) 0.2894(2) 5.9 1 C17I 0.7553(16) 0.7021(7) 0.2795(2) 5.9 1 C18I 0.5739(16) 0.6477(6) 0.3043(2) 5.6 1 C19I 0.2126(18) 0.6056(8) 0.5087(3) 7.5 1 C20 0.818(2) 0.9983(7) 0.3388(3) 8.6 1 C24 1.0320(18) 0.8657(7) 0.2622(3) 6.3 1 H2F -0.2347 0.2192 0.4993 - 1括号中的数字是以最小有效位的估计标准差。 [00135]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例3的化合物的N-2形式是基本上纯的。 [00136]在仍然又一个实施方案中，实施例3的化合物的N-2形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-2，基于第二结晶形式的重量。 [00137]在又一实施方案中，实施例3的基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00138]在另一实施方案中，实施例3的化合物的第二结晶形式基本上由形式N-2组成。该实施方案的第二结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-2，基于第二结晶形式的重量。 [00139]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括实施例3的化合物的形式N-2；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00140]又一实施方案中，药学组合物包括实施例3的化合物的基本上纯的第二结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00141]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的实施例3的化合物的形式N-2与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00142]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例3的化合物，其中实施例3的化合物以包括形式N-2的第二结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00143]在一个实施方案中，患者是人类。 [00144]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00145]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用实施例3的化合物的基本上由形式N-2组成的第二结晶形式。 实施例37化合物的晶形 [00146]在一个实施方案中，实施例37的化合物作为包括一种或多种结晶形式的结晶物质提供。实施例37的化合物的合适的结晶形式的实例包括形式N-1和形式N-2。 [00147]实施例37的化合物的第一结晶形式包括在本文中称为“形式N-1”或“N-1形式”的净结晶形式。 [00148]在一个实施方案中，实施例37的N-1形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例37的分子/不对称单元：3 密度(计算值)＝1.429g/cm3， 其中形式N-1的晶胞参数在约-50℃的温度测量。 [00149]在另一实施方案中，实施例37的N-1形式特征为基本上根据图4所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图4所示图案的观察到的PXRD图案。 [00150]在又一实施方案中，实施例37的N-1形式特征为包括四个或更多个，优选五个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图案(，在约25℃的温度)：6.4±0.2，7.0±0.2，7.7±0.2，9.5±0.2，12.6±0.2，14.4±0.2，17.5±0.2，和19.2±0.2，其中形式N-1的PXRD图案在约25℃的温度测量。 [00151]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例37的化合物的N-1形式是基本上纯的。 [00152]仍然又一个实施方案中，实施例37的化合物的N-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的实施例37的化合物的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00153]在又一实施方案中，实施例37的化合物的基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00154]在另一实施方案中，实施例37的化合物的第一结晶形式基本上由形式N-1组成。该实施方案的第一结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00155]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00156]又一实施方案中，药学组合物包括实施例37的化合物的基本上纯的第一结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00157]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00158]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例37的化合物，其中实施例37的化合物以包括形式N-1的第一结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00159]在一个实施方案中，患者是人类。 [00160]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00161]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用实施例37的化合物的基本上由形式N-1组成的第一结晶形式。 [00162]实施例37的化合物的第二结晶形式包括净结晶形式，在本文中称为“形式N-2”或“N-2形式”。 [00163]在一个实施方案中，该N-2形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例37的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.470g/cm3， 其中形式N-2的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00164]在另一实施方案中，该N-2形式特征为基本上根据图1所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图1所示图案的观察到的PXRD图案。 [00165]在又一实施方案中，该N-2形式特征为包括四个或更多个，优选五个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图案(在约25℃的温度)：8.7±0.2，11.5±0.2，11.8±0.2，14.0.±0.2，15.9±0.2，17.4±0.2，20.0±0.2，22.0±0.2，和23.8±0.2，其中形式N-2的PXRD图案在约25℃的温度测量。 [00166]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例37的化合物的N-2形式是基本上纯的。 [00167]在仍然又一个实施方案中，实施例37的化合物的N-2形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-2，基于第二结晶形式的重量。 [00168]在又一实施方案中，基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00169]在另一实施方案中，实施例37的化合物的第二结晶形式基本上由形式N-2组成。该实施方案的第二结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-2，基于第二结晶形式的重量。 [00170]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括形式N-2；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00171]又一实施方案中，药学组合物包括实施例37的化合物的基本上纯的第二结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00172]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的形式N-2与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00173]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例37的化合物，其中实施例37的化合物以包括形式N-2的第二结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00174]在一个实施方案中，患者是人类。 [00175]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00176]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用基本上由形式N-2组成的实施例37的化合物的第二结晶形式。 实施例119的化合物的晶形 [00177]在一个实施方案中，实施例119的化合物作为包括结晶形式的结晶物质提供。实施例119的化合物的一种结晶形式包括在本文中称为“形式N-1”或“N-1形式”的净结晶形式。 [00178]实施例119的化合物的第一结晶形式包括在本文中称为“形式N-1”或“N-1形式”的净结晶形式。 [00179]在一个实施方案中，实施例119的N-1形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例119的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.407g/cm3， 其中形式N-1的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00180]在另一实施方案中，实施例119的N-1形式特征为基本上根据图6所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图6所示图案的观察到的PXRD图案。 [00181]在另一实施方案中，实施例119的N-1形式特征为基本上如表C中所列的分级原子坐标。 表C 化合物119的形式N-1的分级原子坐标 在约25℃的温度计算 原子 X Y Z 原子 X Y Z C11 0.2076 0.7826 0.0263 C3 0.3875 0.4121 -0.0096 N1 0.5914 0.4695 0.1454 C1 0.1889 0.5510 -0.0671 N2 0.0997 0.5658 -0.1073 C6 0.4115 0.6117 0.0839 O2 0.8313 0.4071 0.0944 C18 0.6526 0.6947 0.3154 O4 0.8424 0.6320 0.2333 H3 1.2168 0.5457 0.2741 O3 1.1405 0.5722 0.2950 H13A 1.0861 0.6113 0.1629 O1 0.4215 0.5643 0.2194 H13B 1.0993 0.4503 0.1551 C14 0.9290 0.5072 0.2194 H15 1.0418 0.3850 0.2892 C13 1.0261 0.5264 0.1597 H11 0.8316 0.3077 0.2312 C8 0.5440 0.5053 0.2070 H9 0.6938 0.2839 0.1409 C4 0.3137 0.6319 0.0324 H10 0.6247 0.3936 0.2859 C15 1.0114 0.4819 0.2840 H5 0.5437 0.3099 0.0451 C11 0.7972 0.3965 0.2135 H12A 0.8471 0.6092 0.1067 C9 0.7302 0.3793 0.1453 H12B 0.9817 0.5483 0.0633 C17 0.7522 0.5822 0.2867 H16A 0.9170 0.5911 0.3615 C10 0.6665 0.4591 0.2542 H16B 0.8420 0.4428 0.3544 C2 0.2972 0.5319 -0.0153 H3A 0.3810 0.3451 -0.0416 C5 0.4853 0.3909 0.0421 H6 0.4209 0.6801 0.1153 C12 0.9193 0.5324 0.1019 H18A 0.7192 0.7672 0.3312 C16 0.8805 0.5225 0.3309 H18B 0.5917 0.6578 0.3505 C7 0.4971 0.4901 0.0900 H18C 0.5833 0.7308 0.2829[00182]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例119的化合物的N-1形式是基本上纯的。 [00183]仍然又一个实施方案中，实施例119的化合物的N-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的实施例119的化合物的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00184]在又一实施方案中，实施例119的化合物的基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00185]在另一实施方案中，实施例119的化合物的第一结晶形式基本上由形式N-1组成。该实施方案的第一结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00186]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00187]又一实施方案中，药学组合物包括实施例119的化合物的基本上纯的第一结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00188]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00189]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例119的化合物，其中实施例119的化合物以包括形式N-1的第一结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00190]在一个实施方案中，患者是人类。 [00191]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00192]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用基本上由形式N-1组成的实施例119的化合物的第一结晶形式。 实施例174的化合物的结晶形式 [00193]在一个实施方案中，实施例174的化合物包括在本文中称为“形式CHF-1”或“CHF-1形式”的氯仿溶剂合物结晶形式。对于实施例174的各分子，该CHF-1形式包括大约一个氯仿分子。 [00194]在一个实施方案中，该CHF-1形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例174的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.477g/cm3， 其中形式CHF-1的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00195]在另一实施方案中，该CHF-1形式特征为基本上根据图7所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图7所示图案的观察到的PXRD图案。 [00196]在另一实施方案中，实施例174的CHF-1形式特征为基本上如表D中所列的分级原子坐标。 表D 化合物174的形式CHF-1的分级原子坐标 在约25℃的温度计算 原子 X Y Z 原子 X Y Z S1 0.4230 0.8766 0.2262 N37 0.2738 0.0127 -0.1092 C12 0.1060 0.0756 0.0420 C13 0.1878 0.2373 0.3164 O4 0.3089 0.6813 0.0520 C15 0.0079 0.2737 0.2133 O6 0.0258 0.5748 -0.0465 C11 0.0879 0.4479 0.2871 O8 0.2474 0.4286 0.1274 C33 0.1414 0.3279 0.2576 C9 0.1406 0.3821 0.0009 H34 0.3283 1.1377 0.1804 C11 0.0691 0.5675 0.0076 H34 0.3839 1.0463 0.1373 原子 X Y Z 原子 X Y Z N7 0.1214 0.4789 0.0344 H34 0.4782 1.0921 0.1911 C12 0.0722 0.6563 0.0557 H31 0.2327 0.9824 0.2112 N13 0.4001 0.8139 0.1605 H31 0.3270 1.0283 0.2651 C15 0.2819 0.6543 0.1174 H13 0.4757 0.8074 0.1312 C16 0.1352 0.6044 0.1152 H24 0.2118 0.7610 0.1846 C17 0.1886 0.3804 -0.0605 H21 0.2301 0.8854 0.0802 C18 0.1816 0.7400 0.0396 H21 0.0899 0.8394 0.1062 C19 0.1963 0.1903 -0.0578 H32 0.0889 0.8136 -0.0339 C20 0.3922 0.5830 0.1435 H32 0.2012 0.7313 -0.0557 C21 0.1836 0.8224 0.0941 H32 0.2477 0.8413 -0.0287 C23 0.2359 0.0923 -0.0871 H20 0.4822 0.6130 0.1353 C24 0.2641 0.7669 0.1461 H20 0.3789 0.5764 0.1883 C25 0.1347 0.4836 0.1032 H16 0.0827 0.6217 0.1524 C26 0.3821 0.4735 0.1137 H12 -0.0202 0.6816 0.0642 C27 0.1414 0.1905 0.0022 H25 0.0512 0.4555 0.1217 C28 0.1121 0.2878 0.0326 H26 0.4537 0.4283 0.1303 C30 0.2163 0.2863 -0.0896 H26 0.3938 0.4807 0.0689 C31 0.3268 0.9969 0.2238 H28 0.0746 0.2892 0.0746 C32 0.1800 0.7856 -0.0255 H17 0.2030 0.4456 -0.0828 C34 0.3845 1.0749 0.1792 H30 0.2486 0.2843 -0.1324 O35 0.5659 0.9039 0.2290 H33 0.2200 0.3414 0.2308 O36 0.3660 0.8130 0.2747 - - - -[00197]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例174的化合物的CHF-1形式是基本上纯的。 [00198]仍然又一个实施方案中，实施例174的化合物的CHF-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式CHF-1，基于第二结晶形式的重量。 [00199]在又一实施方案中，基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第二结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00200]在另一实施方案中，实施例174的化合物的第二结晶形式基本上由形式CHF-1组成。该实施方案的第二结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式CHF-1，基于第二结晶形式的重量。 实施例185的化合物的晶形 [00201]在一个实施方案中，实施例185的化合物作为包括结晶形式的结晶物质提供。实施例185的化合物的一种结晶形式包括在本文中称为″形式N-1″或″N-1形式″的净结晶形式。 [00202]在一个实施方案中，实施例185的N-1形式特征为大致等于以下的晶胞参数： 晶胞大小： α＝90.0° β＝90.0° γ＝90.0° 空间群：P212121 实施例185的分子/不对称单元：1 密度(计算值)＝1.527g/cm3， 其中形式N-1的晶胞参数在约25℃的温度测量。 [00203]在另一实施方案中，实施例185的N-1形式特征为基本上根据图8所示图案的模拟的粉末x射线衍射(PXRD)图案和/或基本上根据图8所示图案的观察到的PXRD图案。 [00204]在另一实施方案中，实施例185的N-1形式特征为基本上如表E中所列的分级原子坐标。 表E 化合物185的形式N-1的分级原子坐标 在约25℃的温度计算 原子 X Y Z 原子 X Y Z S1 0.4453 0.1224 0.0314 C27 -0.4256 0.4284 0.3202 C12 -0.6228 0.6022 0.2646 C28 0.3305 -0.0153 0.0494 O3 -0.0070 0.3662 0.1050 F29 0.3718 -0.2225 0.0491 O4 0.1640 0.2039 0.1843 N30 -0.5224 0.4289 0.3474 O5 0.7039 0.1324 0.0426 C31 0.4600 -0.1277 0.0358 N7 0.2813 0.2256 0.0495 F32 0.4040 -0.1392 0.0018 O9 -0.0173 0.6080 0.1693 F33 0.6947 -0.1239 0.0359 C10 -0.2556 0.4972 0.2268 H28A 0.3488 -0.0142 0.0747 C11 -0.0517 0.4175 0.2211 H28B 0.1533 -0.0240 0.0434 C12 0.0202 0.3408 0.2485 H7 0.1131 0.2431 0.0408 C13 0.1387 0.4763 0.0996 H23A 0.2658 0.4491 0.0486 N6 0.0751 0.4147 0.1883 H23B 0.4890 0.4798 0.0747 C8 -0.3755 0.4998 0.2590 H26A 0.0824 0.6493 0.0856 C14 0.1076 0.1637 0.1219 H26B -0.1461 0.5953 0.1072 C15 0.2033 0.2864 0.1123 H26C -0.1100 0.5610 0.0673 C16 -0.0128 0.1649 0.1582 H19 0.4266 0.5317 0.1359 C17 0.3504 0.3509 0.1426 H17 0.5323 0.3419 0.1407 C18 0.0942 0.5123 0.1656 H20 0.5427 0.2781 0.0844 C19 0.2751 0.4830 0.1359 H14A -0.0163 0.1381 0.1048 C20 0.3703 0.3012 0.0790 H14B 0.2483 0.1082 0.1221 C21 -0.3016 0.4249 0.2864 H16A -0.0697 0.0852 0.1640 O22 0.3875 0.1208 -0.0054 H16B -0.1565 0.2186 0.1579 C23 0.3336 0.4350 0.0718 H24 0.4025 0.3255 0.1958 C24 0.2607 0.3203 0.1798 H12 0.1572 0.2847 0.2450 C25 -0.1025 0.3454 0.2805 H25 -0.0499 0.2931 0.2994 C26 -0.0229 0.5795 0.0890 H10 -0.3057 0.5500 0.2080[00205]仍然还甚至进一步的实施方案中，实施例185的化合物的N-1形式是基本上纯的。 [00206]仍然又一个实施方案中，实施例185化合物的N-1形式包含至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的实施例185化合物的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00207]在又一实施方案中，实施例185的化合物的基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约10％，优选地小于约5％，和更优选小于约2％。最优选，基本上纯的第一结晶形式具有基本上纯的相均一性，由模拟的PXRD图案中所没有的峰造成的试验测得的PXRD图案的总峰面积小于约1％。 [00208]在另一实施方案中，实施例185的化合物的第一结晶形式基本上由形式N-1组成。该实施方案的第一结晶形式可包括至少约90重量％，优选地至少约95重量％，和更优选至少约99重量％的形式N-1，基于第一结晶形式的重量。 [00209]在又一实施方案中，提供药学组合物，其包括形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00210]又一实施方案中，药学组合物包括实施例185的化合物的基本上纯的第一结晶形式；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。 [00211]仍然甚至进一步的实施方案中，治疗有效量的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药学组合物。 [00212]仍然还进一步的实施方案提供治疗增殖疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施例185的化合物，其中实施例185的化合物以包括形式N-1的第一结晶形式提供。优选地，增殖疾病是癌症，和更优选地是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，或前列腺癌。 [00213]在一个实施方案中，患者是人类。 [00214]在另一实施方案中，增殖疾病是前列腺癌。 [00215]甚至进一步的实施方案中，该方法包括施用基本上由形式N-1组成的实施例185的化合物的第一结晶形式。 制备方法 [00216]通常，式(I)的化合物可以根据以下方案和本领域技术人员的常识和/或使用下述实施例中阐述的方法制备。溶剂，温度，压力，和其它反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。原材料是市售可得的或容易地被本领域技术人员制备。组合技术可以用于化合物制备，例如，在中间体具有适合这些技术的基团的情况下。该方案中，基团L，Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，和R11在上文描述。 方案1 步骤1 [00217]通式II的二烯和通式III的亲二烯体可以在热或路易斯酸性条件下在溶剂例如甲苯，THF和/或异丙醇中经历[4+2]环加成作用以产生通式IV的化合物。 [00218]二烯II和亲二烯体III可以获自商品化的来源或者可以容易地由本领域技术人员制备。P1是合适的醇保护基。 步骤2 [00219]通式V的化合物可以经由本领域技术人员已知的多种方法官能化式IV化合物的烯烃而产生。该官能化方法包括但不局限于例如，二羟基化；氨基羟基化；加氢作用；羟基化作用；硼氢化反应或作用和随后的氧化；环氧化；氮丙啶化；环丙烷化；溴化；和氯化。所得的产物可能经历进一步官能团操作，包括但不限于，例如，通过用(二乙基氨基)三氟化硫处理转化羟基为氟官能度并还原叠氮化物成相应胺和进一步衍生化成氨基甲酸烷基酯，酰胺，磺酰胺或脲。其它著名的官能化烯烃的方法可参见标准合成有机参考文献，例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York(1989)和March，J.，Advanced Organic Chemistry，John Wiley&Sons Inc.USA(1985)。 [00220]例如，化合物IV可以用试剂如在溶剂如THF中的BH3·THF处理。在适宜条件下去除保护基P1后，用反应剂如过氧化氢的进一步处理可以提供化合物V，其中Q2或Q4是OH。例如，如果P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基团，与酸如HCl水溶液在溶剂如THF中的反应可以去除保护基以提供醇V。 步骤3 [00221]通式V的化合物可以在还原条件下处理，例如在溶剂体系如THF/MeOH中的硼氢化钠，且所得的产物可以在合适条件下环化，例如与HCl水溶液反应，得到根据式I的相应化合物。 [00222]当R2＝H，式I的化合物可以用强碱例如二异丙基氨基化锂处理以产生可以与各种亲电子试剂例如甲基碘和氯甲酸甲酯反应的阴离子，以产生通式I的化合物，其中R3是相应烷基或酰基基团。 方案2 [00223]方案2举例说明合成由通式I表示的化合物的可供选择的方法。通式V的化合物可以通过方案I中略述的一般程序来制备。 步骤1 [00224]化合物V中的醇可以被适当地保护以提供相应化合物VI。例如，化合物V可以用反应剂如在溶剂如DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑处理以得到化合物VI，其中P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基团。 步骤2 [00225]酰亚胺VI可以通过在文献中已知的方法转化为相应酸酐VII。例如，化合物VI可以与碱如含水氢氧化钠在溶剂如THF中反应。随后用酸如HCl水溶液处理可以提供中间体酰氨基酸。用在溶剂如THF中的反应剂如冰醋酸在升高的温度(例如60℃)进一步处理酰氨基酸中间体可提供所需酸酐VII。 步骤3 [00226]酸酐VII可以用合适的反应剂NH2R3在碱如在溶剂如甲苯中的三乙胺存在下在合适的温度(例如175℃，在压力管中)处理以得到相应酰亚胺VIII。 步骤4 [00227]保护基P1可以在文献中已知的标准条件下除去以提供相应醇Va。例如，如果P1是叔丁基二甲基甲硅烷基基团，酰亚胺VIII与酸如HCl水溶液在溶剂如THF中的反应可以去除保护基以提供醇Va。 步骤5 [00228]醇Va可以在描述于方案I步骤3中的条件下处理以产生由通式I表示的所需化合物。 [00229]核激素受体(NHR)家族包括雄激素受体(AR)，雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)，糖皮质激素受体(GR)，盐皮质激素受体(MR)，类固醇和外源性受体(SXR)，其它类固醇结合性NHR，Orphan受体，以及其它NHR。 [00230]如本文中使用的术语“调节”是指例如，活化(例如激动剂活性)或抑制(例如拮抗剂活性)至少一种NHR。 [00231]如本文中使用的术语“NHR-相关的状况”表示可以通过调节与该状况或病症相关的至少一种NHR的功能而治疗的状况或病症。该治疗包括预防，部分减轻，或治愈状况或病症。调节可局部地出现，例如，被治疗的受试者某些组织内，或更广泛地遍及受试者全身。 [00232]式(I)的化合物适用于调节核激素受体，具体地雄激素受体(AR)的功能。式(I)化合物可用于治疗AR-相关的状况。在一个实施方案中，至少一种式(I)的化合物有选择地调节在NHR家族内的雄激素受体。 [00233]式(I)的化合物可以用于治疗许多与AR途径相关的医疗状况和/或病症。式(I)化合物可以通过，例如，激动(agonizing)，部分激动(agonizing)，拮抗，和/或部分拮抗AR而调节AR的功能。在一个实施方案中，至少一种式(I)的化合物选择性地调节至少一种AR的功能。在另一实施方案中，至少一种式(I)的化合物激动(agonize)或部分激动至少一种AR的功能。又一实施方案中，至少一种式(I)的化合物拮抗或部分拮抗至少一种AR的功能。 [00234]与AR途径相关的医疗状况包括但不局限于例如，良性的前列腺增生，女性多毛症(hirsutism)，粉刺，毛发过多(hyperpilosity)，皮脂溢，子宫内膜异位，多囊卵巢综合征，雄激素性脱发，前列腺腺瘤和肿瘤形成(neoplasies)，包含雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞，性腺机能减退，骨质疏松，抑制精子发生，性欲，恶病质，厌食，用于男性的年龄相关的降低的睾酮水平的雄激素补充，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，热潮红，和肯尼迪氏疾病。例如，例如针对早期前列腺癌的治疗，考虑pan AR调节，前列腺选择性AR调节(“SARM”)是特别优选的。在一个实施方案中，化合物(I)通过用作AR的拮抗剂或部分拮抗剂用来治疗前列腺癌。 [00235]式(I)化合物可用于拮抗，优选地选择性地拮抗突变的AR，例如，许多肿瘤细胞系中发现的那些。示例性突变AR，包括但不局限于前列腺肿瘤细胞系中发现的那些，例如LNCap(T877A mutation，Biophys.Acta，187，1052(1990))；PCa2b(L701H&T877A mutations，J.Urol.，162，2192(1999))；和CWR22(H874Y mutation，Mol.Endo.，11，450(1997))。 [00236]一个实施方案提供药学组合物，其包括至少一种根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体；任选地至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂；和任选地至少一种其它抗癌症试剂。 [00237]更进一步实施方案提供治疗至少一种状况或病症的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体；任选地同时施用或者顺序施用至少一种其它抗癌症试剂，和任选地同时施用或者顺序施用至少一种其它抗癌症治疗。 [00238]短语“抗癌症试剂”包括任何用于治疗癌症，优选地前列腺癌，的已知试剂。 [00239]在癌症治疗中，化疗剂和/或其它治疗(例如放射疗法)的组合是通常有利的。其它治疗剂可具有与该主要治疗剂相同或不同的作用机理。可以特别有利地采用细胞毒类药物组合，其中被施用的两种或更多种药物以不同方式或者在不同的细胞周期阶段作用，和/或其中该两种或更多种药物具有重叠毒性或副作用，和/或其中被合并的药物各具有由患者表明的对具体疾病状态的经证明的治疗功效。 [00240]因此，式(I)(或本文公开的其它式)的化合物可以与可用于癌症或其它增殖疾病治疗中的其它抗癌症试剂和治疗结合施用。本发明在本文进一步包括本文的式I(或本文公开的其它式)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，和/或其包括与说明该化合物用于与用于治疗癌症的其它抗癌症试剂和治疗组合的说明书一起包装本文的式(I)化合物。本发明进一步包括套件形式的式(I)的化合物和一种或多种另外试剂的组合，例如其中它们被包装在一起或被放入分开的包装中以作为套件一起销售，或其中它们被包装以一起配制。 [00241]其它抗癌症试剂可以选自以下的任何一种或多种：烷化剂(包括氮芥类，烷基磺酸盐，亚硝基脲，氮丙啶衍生物，和三氮烯)；抗血管生成药(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂，叶酸拮抗药，嘌呤类似物，和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体，CTLA-4抗体，蒽环类抗生素)；芳香酶抑制剂；细胞-周期响应改性剂；酶；法呢基蛋白质转移酶抑制剂；激素和抗激素试剂和类固醇(包括合成类似物，糖皮质激素，雌激素/抗雌激素[例如，SERMs]，雄激素/抗雄激素，孕酮，孕激素受体激动剂，和促黄体生成激素-释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整联蛋白-信号抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl的抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶[CDK]抑制剂，panHer，Her-1和Her-2抗体，VEGF抑制剂，包括抗VEGF抗体，EGFR抑制剂，促分裂原活化蛋白[MAP]抑制剂，MEK抑制剂，Aurora激酶抑制剂，PDGF抑制剂，和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂；微管-破裂(disruptor)试剂，如海鞘素或其类似物和衍生物；微管-稳定剂如紫杉烷类，和天然出现的epothilones和其合成和半合成类似物；微管-结合、去稳定剂(包括长春花生物碱)；局部异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；铂配位络合物；信号转导抑制剂；和用作抗癌症和细胞毒素试剂的其他试剂如生物反应调节物，生长因子，和免疫调节剂。 [00242]另外，式(I)的化合物可以与由于其解决与上述状况相关的副作用的特别有用性而被选择的其它治疗剂一起配制或共同施用。例如，本发明的化合物可以与试剂一起配制以预防恶心，超敏性和胃刺激，如止吐药，和H1和H2抗组胺药。 [00243]上述其它治疗剂，当用于与本发明的化合物组合时，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的那些量或由本领域技术人员以其它方式测定的那些量来使用。 [00244]短语“抗癌症治疗”包括但不限于，例如，放射疗法和手术，例如阉割。 [00245]在一个实施方案中，至少一种式(I)的化合物用来治疗癌症。 [00246]可以利用式(I)化合物治疗的癌症包括但不局限于例如，癌瘤，包括，例如，膀胱，乳房，结肠，肾，肝脏，肺(包括小细胞肺癌)，食管，胆囊，卵巢，胰腺，胃，颈，甲状腺，前列腺，和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌瘤；造血的淋巴系肿瘤，例如白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，和Burkett’s淋巴瘤；造血的髓细胞样系肿瘤，例如急性和慢性粒性白血病，脊髓发育不良综合征，和早幼粒细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括，例如，纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括，例如，星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤；和其它肿瘤，例如黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤，甲状腺小囊癌症，和卡波济氏肉瘤。 [00247]在另一实施方案中，至少一种式(I)的化合物用来治疗前列腺癌，乳腺癌，子宫癌，和/或子宫内膜癌。 [00248]在另一实施方案中，至少一种式(I)的化合物用来治疗前列腺癌。 [00249]在又一实施方案中，至少一种式(I)的化合物用来治疗前列腺的腺瘤和瘤形成。 [00250]在一个实施方案中，患者是哺乳动物，包括但不限于，例如，人类和家畜，例如狗，猫，和马。 [00251]还进一步的实施方案中，患者是人类。 [00252]根据式(I)的化合物可以例如与已知用于治疗晚期转移性前列腺癌的疗法结合使用，包括但不限于例如，“完全雄激素切除疗法”，其中通过经化学睾丸切除控制雄激素到前列腺组织的供应，随后施用至少一种AR拮抗剂，来抑制肿瘤生长。式(I)的化合物可以用作完全切除疗法中的AR拮抗剂，单独的或组合其它AR拮抗剂如氟他胺，比卡鲁胺，尼鲁米特，或乙酸赛普龙。 [00253]式(I)的化合物可进一步用作手术的辅助剂。 [00254]根据式(I)的化合物可以例如与抗体疗法，包括但不限于例如抗PSCA的抗体疗法组合使用，或与用于治疗癌症的疫苗/免疫调节试剂协同使用。 [00255]根据式(I)的化合物可以任何适于待治疗状况的方式施用，其可以取决于位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物数量。 [00256]本文考虑的任何药学组合物可以，例如，通过任何可接受的和适合的口服制剂而经口递送。示例性口服制剂包括但不局限于例如，片剂；含片；锭剂；含水或油状悬浮体；可分散性粉剂或颗粒；乳状液；硬或软胶囊；浆；和酏剂。用于口服的药学组合物可以根据任何本领域已知的用于口服的药学组合物制备方法来制备。为了提供药学上美观的和可口的制剂，根据本发明的药学组合物可以包含选自甜味剂，调味剂，着色剂，粘滑剂，抗氧化剂，和防腐剂的至少一种试剂。 [00257]片剂可以，例如，通过如下来制备：混合至少一种式(I)的化合物与至少一种适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。示例性赋形剂包括但不局限于例如，惰性的稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙，和磷酸钠；制粒和崩解剂，例如微晶纤维素，交联羧甲纤维素(crosscarmellose)钠，玉米淀粉，和藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯-吡咯烷酮，和阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，和滑石。另外，片剂可以未包衣，或通过已知的技术包衣以掩蔽尝起来令人不愉快的药物的不好的味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收由此较长时间地保持活性成分的效果。示例性的水溶性味道掩蔽材料，包括但不局限于羟丙基-甲基纤维素和羟丙基-纤维素。示例性的时间延迟材料，包括但不局限于乙基纤维素和纤维素醋酸丁酸酯。 [00258]硬明胶胶囊可以，例如，通过如下来制备：混合至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂，例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土。 [00259]软明胶胶囊可以，例如，通过如下来制备：混合至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性的载体，例如聚乙二醇；和至少一种油介质，例如花生油，液状石蜡，和橄榄油。 [00260]含水悬浮液可以如此制备：例如，通过混合至少一种式(I)的化合物与适合制备含水悬浮液的至少一种赋形剂。示例性的适合制备含水悬浮液的赋形剂，包括但不局限于例如，悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基-纤维素，海藻酸钠，藻酸，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶，和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如天然出现的磷脂，例如，卵磷脂；烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如，例如十七亚乙基(heptadecaethylene)-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯；和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以包含至少一种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯和正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于，例如，蔗糖，糖精，和阿司帕坦。 [00261]油性悬浮体可以，例如，通过如下来制备：在植物油中，例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油；或在矿物油中，例如液状石蜡中悬浮至少一种式(I)的化合物。油性悬浮体还可以包含至少一种增稠剂，例如蜂蜡；硬石蜡；和十六烷醇。为了提供可口的油性悬浮体，已经在上文描述的至少一种甜味剂，和/或至少一种调味剂可以加到该油性悬浮体。油性悬浮体可以进一步包含至少一种防腐剂，包括但不限于，例如，抗氧化剂，例如叔丁基化对羟基茴香醚，和α-生育酚。 [00262]可分散性粉剂和颗粒可以，例如，通过如下来制备：混合至少一种式(I)的化合物与至少一种分散和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂。合适的分散剂，润湿剂，和悬浮剂已经如上所述。示例性防腐剂包括但不局限于例如，抗氧化剂，例如，抗坏血酸。另外，可分散性粉剂和颗粒还可以包含至少一种赋形剂，包括但不限于，例如，甜味剂；调味剂；和着色剂。 [00263]至少一种式(I)的化合物的乳状液可以，例如，作为水包油乳状液制备。油相可以通过，但不限于，例如，植物油，例如橄榄油和花生油；矿物油，例如液状石蜡；和其混合物提供。合适的乳化剂包括但不局限于例如，天然出现的磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳状液还可以包含甜味剂，调味剂，防腐剂，和/或抗氧化剂。 [00264]本文考虑的任何药学组合物也可以经任何药学上可接受的和合适的可注射形式，例如，静脉内，皮下地，和/或肌内地递送。示例性的可注射的形式包括但不局限于例如，无菌的含水溶液，其包括可接受的赋形剂和溶剂，例如水，林格氏溶液，和等渗氯化钠溶液；无菌的水包油微乳状液；和含水或油质的(oleagenous)悬浮体。 [00265]无菌的可注射的水包油微乳状液可以，例如，通过如下来制备：1)在油相中溶解至少一种式(I)的化合物，例如豆油和卵磷脂的混合物；2)将包含式(I)的油相与水和甘油混合物组合；和3)加工该组合以形成微乳状液。 [00266]无菌的含水或油质的悬浮体可以根据本领域已知的方法制备。例如，无菌的含水溶液或悬浮体可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁烷二醇制备；无菌的油质的悬浮体可以用无菌的无毒的可接受的溶剂或悬浮介质例如无菌的不挥发油例如合成甘油单或二酸酯；和脂肪酸，例如油酸制备。 [00267]本文考虑的任何药学组合物可以，例如，进一步经任何可接受的和合适的直肠制剂，包括但不限于例如栓剂施用。栓剂可以通过如下来制备：将至少一种式(I)的化合物与至少一种合适的无刺激性的赋形剂(其在直肠温度是液体但在低于直肠温度的温度是固体)混合。示例性的无刺激性的赋形剂包括但不局限于例如，可可脂；甘油胶；氢化植物油；各种分子量的聚乙二醇的混合物；和聚乙二醇的脂肪酸酯。 [00268]本文考虑的任何药学组合物可以，例如，经任何可接受的和合适的局部用制剂施用，包括但不限于，例如，霜剂；膏剂；胶状物；溶液；悬浮体，透皮贴片；和鼻内吸入器。为了该应用，局部用制剂包括洗口药和含漱剂。 [00269]鼻用气雾剂或吸入施用的示例性的组合物包括溶液，其可包含例如苯甲醇或其他适合的防腐剂、吸收促进剂以增强吸收和/或生物利用率，和/或其它增溶或分散剂，如本领域已知的那些。 [00270]“有效量”的式(I)化合物可以由本领域技术人员测定，且包括约1至约500毫克/天的哺乳动物示例性剂量，优选地约5至约300毫克/天，和更优选，约10至约200毫克/天，在单一剂量中或在单独分开剂量中或以单独分开剂量形式。针对成年人类的示例性剂量为约20，40，60，80，100，和120毫克活性化合物/天，其可以单一剂量或以单独分开剂量形式施用，如1-4次/天。 [00271]然而针对任何特别受试者的特定剂量水平和给药频率可以不同且通常取决于许多因素，包括但不限于，例如，以施用形式的特定式(I)化合物的生物利用率；特定式(I)化合物的新陈代谢稳定性和作用时间；受试者的物种，年龄，体重，一般的健康状态，性别，和饮食；施用模式和时间；排泄速率；药物组合；和特别状况的严重程度。 [00272]式(I)的化合物还可以与由于其在与上述状况相关的施用疗法中的特别有用性而被选择的其它治疗剂一起配制或共同施用。例如，本发明的化合物可以与试剂一起配制以预防恶心，超敏性，和/或胃刺激，例如止吐药和H1和H2抗组胺药。 [00273]上述其它治疗剂，当与式(I)的化合物组合使用时，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中所示的那些量或由本领域技术人员以其它方式测定的那些量来使用。 实施例 [00274]本发明进一步在下面实施例定义。应当理解的是实施例仅仅通过举例说明给出。从上面的讨论和实施例可知，本领域技术人员可以确定本发明的必要特性，且不脱离其精神和范围，可以做各种改变和修饰以使本发明适应各种用途和状况。因此，本发明不受在下文阐述的示例性的实施例限制，而是受到所附权利要求的限定。 缩写 Ac 醋酸酯/盐 AcOH 乙酸 Ac2O 乙酸酐 CH2Cl2 二氯甲烷 DMAP 二甲基氨基吡啶 DIEA 二异丙基乙胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 Et 乙基 Et2O 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Et3N 三乙基胺 Et3SiH 三乙基硅烷 h 小时 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐 HCl 盐酸 iPr 异丙基 iPrOH 异丙醇 LiHMDS 双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂 mCPBA 3-氯过氧苯甲酸 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分钟 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 n-BuLi 正丁基锂 NaOMe 甲醇钠 PMe3 三甲基膦 RT 保留时间 TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 Tf2O 三氟甲基磺酸酐 THF 氢呋喃 VCD 振动的圆二色性 实验 实施例1和实施例2 ((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(1)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(2) 制剂1A：5-甲基-2-呋喃乙醇 [00275]n-BuLi溶液(83.0毫升，133毫摩尔，1.6M，在己烷中)在0℃在氮气下被添加到2-甲基呋喃(10.0毫升，111毫摩尔)在THF(85毫升)中的搅拌溶液。反应混合物在室温搅拌4小时并冷却至0℃。添加逐滴环氧乙烷(8.30毫升，166毫摩尔)和在16小时内使得反应混合物温热到室温。添加饱和含水氯化铵，分离所得的层，含水层用二乙醚(2x250毫升)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。在大气压(170-185℃)蒸馏产生10.1克(80.3毫摩尔，72％)的制剂1A，为淡黄色油。 制剂1B：2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-5-甲基呋喃 [00276]向制剂1A(2.00克，15.9毫摩尔)在DMF(50ml)中的溶液中接连添加咪唑(162克，23.9毫摩尔)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.63克，17.5毫摩尔)。在25℃搅拌2小时以后，反应混合物倾倒入二乙醚(300毫升)和用水(1x100毫升)，含水1N HCl(1x100毫升)，水(1x100毫升)，盐水(1x50毫升)洗涤且经无水MgSO4干燥。制剂1B(3.85克，100％)通过LCMS和NMR分析。HPLC：4.35分钟(RT)(YMC S5ODS柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂1C [00277]4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(140克，526毫摩尔)(对于合成，参考美国专利申请公开号2005/0192253 A1)和制剂1B(190克，790毫摩尔)在异丙醇(500ml)和THF(50ml)中的混合物在80摄氏度加热1.5小时。使得反应混合物在30分钟内冷却到50℃并且以之前制备的产物作为晶种(晶种可以通过如下来制备：浓缩小等份试样的反应混合物并允许结晶，或通过用柱色谱法进行分离)。使得反应混合物冷却至室温12小时和进一步在冰浴中冷却1小时。固体物料通过过滤收集，用冷异丙醇冲洗，和干燥以得到215.8克(81％)的制剂1C。HPLC：3.90分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂1D和制剂1E [00278]向制剂1C(100克，197毫摩尔)在THF(500ml)中的在0℃的溶液中在30分钟内逐滴添加1M的BH3-THF在THF(500ml，500毫摩尔)中的溶液。添加完成后，在0℃搅拌反应混合物另外的15分钟。接下来，通过逐滴添加含水pH 7.2磷酸盐缓冲液(700ml)使反应猝灭，伴有氢气逸出。含水过氧化氢(30％，350毫升)被添加到冷却的反应混合物并搅拌反应混合物另外的30分钟。反应混合物用盐水(0.8升)稀释和用EtOAc(0.8升)提取。有机层在0℃冷却并与20％Na2S2O3含水溶液(1.0升)搅拌30分钟。有机层在EM QUANT Peroxide Test Strip上测试过氧化物为阴性。添加盐水(0.8升)和分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和减压除去溶剂，得到稠油。粗制的混合物溶解于EtOAc(170毫升)和用一些之前制备的产物作为晶种(晶种可以用柱色谱法纯化样品来制备)。搅拌该混合物5分钟和慢慢地添加己烷(350毫升)至所得的悬浮体。所得的混合物搅拌12小时且慢慢地添加更多己烷(400毫升)。在另外的1小时搅拌以后，过滤混合物和用4∶1己烷/EtOAc(500ml)冲洗固体以得到30.8克(37％)的制剂1E。母液在减压下浓缩和于硅胶上纯化(330克ISCO柱)，用在50分钟内(100毫升/分钟)从CH2Cl2到40％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱。产物被收集和在减压下浓缩以得到36克(35％)制剂1D。HPLC：3.673分钟(RT)(制剂1D)。HPLC：1.987分钟(RT)(制剂1E)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例1和实施例2 [00279]向水浴冷却的MeOH(50ml)中的制剂1D(29克，55毫摩尔)添加在MeOH(200ml)中的2％浓HCl。反应混合物搅拌10分钟然后真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料溶解于THF(200ml)和MeOH(100毫升)且在冰浴中冷却。向反应分份添加NaBH4(5.35克，141毫摩尔)。搅拌反应30分钟然后慢慢地用饱和含水NH4Cl(300ml)猝灭随后添加水(200ml)和盐水(400毫升)。混合物用EtOAc提取两次然后有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。粗制材料悬浮于CH2Cl2(100毫升)和在水浴中冷却。向混合物添加TFA(100毫升)且所得的溶液搅拌15分钟，随后添加Et3SiH(30ml)。在搅拌1小时以后，将反应在真空中浓缩和向残余物添加冰浴中冷却的1N NaOH(300ml)。向混合物添加盐水(400毫升)和用EtOAc提取两次。有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗制材料于硅胶上纯化，使用330克ISCO柱，用100％CH2Cl2至100％EtOAc洗脱。产物被收集和浓缩，然后用冷EtOAc/己烷研制用冷EtOAc/己烷清洗过滤和在真空下干燥以得到9.95克外消旋材料。 [00280]对映体(4.68克外消旋材料)于手性OJ prep上分离，用庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。两种对映体被收集和真空浓缩以得到实施例1和实施例2。 [00281]实施例1：2.16克。HPLC：2.137min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。手性HPLC：6.48分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。[α]D＝-29.20度，在MeOH中，在25℃(10.5毫克/毫升)。由X-射线晶体衍射法证实相对构型和由VCD分析证实绝对立体化学。 [00282]实施例2：2.22克。HPLC：2.131min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。手性HPLC：17.62分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.07(1H，d，J＝2.20Hz)，7.91(1H，dd)，7.81(1H，d，J＝8.80Hz)，5.82(1H，d，J＝7.70Hz)，3.99(1H，dd，J＝7.15，3.85Hz)，3.64-3.72(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，2.70(1H，d，J＝7.70Hz)，2.46(1H，t，J＝7.70Hz)，2.25(1H，dd，J＝13.20，7.15Hz)，1.97-2.08(2H，m)，1.69(3H，s)，1.50(1H，dd，J＝12.92，3.57Hz)。 实施例3和4 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(4) [00283]向制剂1E(25克，60.9毫摩尔)在THF(225毫升)和MeOH(25毫升)中的溶液中在-5℃在20分钟期间内分份添加硼氢化钠(4.6克，122毫摩尔)。反应混合物搅拌2小时并逐滴添加含水2M HCl(200ml)猝灭。在真空中浓缩反应混合物直到油开始从该溶液中出来。THF(5mL)被添加以得到均匀溶液。向该反应混合物添加含水2M HCl(200ml)并继续搅拌18小时。在0℃冷却反应混合物30分钟，过滤，且固体用冷(0℃)水(100毫升)洗涤。干燥固体以得到15.7克(65.4％)实施例3和实施例4的外消旋混合物。HPLC：2.03分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。15.7克与类似制备的另一24.5克组合且对映体通过制备柱色谱法分离(Chiralcel OJ 5厘米x50厘米20μ，Chiral Technologies Inc.)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。浓缩合适的级分提供19.9克的实施例3，为白色固体，和19克的实施例4，为白色固体。 [00284]实施例3：HPLC：2.03分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。手性HPLC：5.46分钟(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral Technologies Inc.(800North Five Point Road，West Chester，PA19380，美国)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控]。对映体纯度：＞99.9％；比旋光实施例3[α]D＝-29.674度，在MeOH中，在25℃(10.15mg/毫升)。实施例3：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。由X-射线晶体衍射法证实相对构型和由VCD分析证实绝对立体化学。 [00285]实施例4：HPLC：2.00分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。手性HPLC：12.11分钟(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral TechnologiesInc.(800North Five Point Road，West Chester，PA 19380，美国)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控]。对映体纯度：＞99.9％；比旋光实施例4[α]D＝+27.651度，在MeOH中，在25℃(10.04毫克/毫升)。实施例41H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。 实施例3：制备结晶形式N-1 [00286]实施例3(19.9g)在乙醇(250ml)中的混合物加热至回流1小时。所得的溶液在热的时候用热乙醇(10毫升)清洗过滤。向该溶液添加H2O(250ml)和在搅拌下冷却至室温以结晶。混合物在室温搅拌18小时然后冷却到0℃且添加另一300毫升H2O。在搅拌1小时以后，晶体通过过滤收集和用冷的3∶1H2O∶EtOH(200ml)冲洗。晶体在65℃在减压下干燥1小时以得到18.2克实施例3：HPLC：2.03分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。(M+H)+：395。HPLC：6.02分钟(RT)[Chiralcel OJ 5厘米x 50厘米20μ，Chiral Technologies Inc.(800North Five Pomt Road，West Chester，PA 19380，美国)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控]。对映体纯度：＞99.9％ 实施例3：制备结晶形式N-2 [00287]实施例3(3.5g)在最低量的2∶1MeOH/DMSO中的溶液在制备反相HPLC上运行，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在15分钟内洗脱。收集产物级分和在32℃(浴温)减压除去甲醇。结晶出现和将混合物冷却至室温和用含水NaHCO3中和。晶体通过过滤收集，用水冲洗然后干燥以得到2.52克实施例3。HPLC：1.98分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂1F和制剂1G [00288]向制剂1E(50g，24.4毫摩尔)在无水四氢呋喃(THF，1升)中的溶液中添加乙酸乙烯酯(300ml)，然后添加脂肪酶(100g)(来自猪胰腺的脂肪酶，类型II)。在42℃在氮气下搅拌反应92小时。然后将反应混合物冷却至室温并用THF冲洗过滤通过中等孔隙度玻璃料漏斗。固体物料转移到1升烧杯；添加THF(500ml)和在室温搅拌20分钟。然后其再次过滤。固体用THF冲洗(5x 100毫升)。真空浓缩合并的滤液以得到粗制材料，其通过在硅胶上的快速色谱法纯化。溶解于CH2Cl2(120毫升)的粗制材料负载于两个330克硅胶柱(7厘米x23厘米)。各柱已经用在CH2Cl2中10％丙酮平衡。制剂1G用在CH2Cl2(2.5升)中10％丙酮完全地洗脱。制剂1F然后用在CH2Cl2(1升)中80％丙酮洗脱以得到24克的制剂1F和26克的制剂1G，各作为浅黄色固体。 [00289]制剂1F：HPLC：2.483分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。手性HPLC：＞99.9％ee@16.26分钟(RT)(Chiral OJ NP 10um 4.6x250mm，用15％EtOH/15％MeOH/70％庚烷洗脱)。相反对映体具有的(RT)～6.5分钟。 [00290]制剂1G：HPLC：2.801分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝453.0[M+H]+；手性HPLC：＞99％ee@5.99分钟(RT)(Chiral OJ NP 10um 4.6x250mm，用20％EtOH/20％MeOH/60％庚烷洗脱)。 实施例3 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3) [00291]在30分钟期间内向制剂1E(33克，80.4毫摩尔)在THF(330毫升)中的冰浴中冷却的溶液中逐滴添加溶于H2O(33毫升)的硼氢化钠(4.56克，120毫摩尔)。反应混合物搅拌5小时和用逐滴添加的丙酮(30ml)猝灭。反应混合物搅拌20分钟然后真空浓缩。向所得的残余物添加含水6M HCl(500ml)且反应混合物搅拌18小时。然后在0℃冷却反应混合物30分钟，过滤，且固体用冷(0℃)水(100毫升)洗涤。干燥固体以得到20.77克(65.5％)的实施例3。 [00292]HPLC：2.00分钟(RT)(Chromolith柱46x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+；手性HPLC：5.31分钟(RT)[Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，Chiral Technologies Inc.(800NorthFive Point Road，West Chester，PA 19380，美国)，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控]。对映体纯度：＞99.9％；比旋光[α]D＝-29.674°度，在MeOH中，在25℃(10.15mg/毫升)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.14(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，6.08(1H，d，J＝7.70Hz)，4.84(1H，d，J＝6.05Hz)，3.67-3.75(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.82(1H，d，J＝8.25Hz)，2.42(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，1.92(1H，d，J＝14.85Hz)，1.73-1.82(1H，m)，1.59(3H，s)，1.36(1H，dd，J＝13.20，1.65Hz)。 实施例5 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(5) [00293]戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(12克，28.3毫摩尔)在室温被添加到实施例3(3.0克，7.6毫摩尔)在THF(20ml)和CH2Cl2(30ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物18小时且添加CH2Cl2(50ml)，含水15％Na2S2O3溶液(25毫升)，和含水2M Na2CO3溶液(25毫升)。搅拌该混合物1小时和分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到2.9克(97％)的实施例5。 [00294]HPLC：2.62分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+。 实施例6 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(6) [00295]硼氢化钠(0.56克，14.7毫摩尔)在0℃分份添加到实施例5(2.9克，7.39毫摩尔)在THF(10毫升)和MeOH(10毫升)中的溶液中。反应混合物搅拌15分钟和用逐滴添加的含水饱和氯化铵(20ml)猝灭。有机溶剂在真空中除去和残余物用EtOAc提取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。粗制材料通过硅胶色谱法纯化，使用80克ISCO柱，用在CH2Cl2中0-100％EtOAc在70毫升/分钟洗脱。浓缩合适的级分提供2.9克(99％)的实施例6，为白色固体。 [00296]HPLC：2.43分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.12(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，7.83(1H，d，J＝8.80Hz)，5.98(1H，d，J＝7.70Hz)，4.02-4.08(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.32(1H，t，J＝7.70Hz)，2.90(1H，d，J＝7.70Hz)，2.18(1H，dd，J＝13.20，9.90Hz)，2.04-2.13(1H，m)，1.99(1H，d，J＝4.40Hz)，1.79(1H，d，J＝14.30Hz)，1.68(3H，s)，1.54(1H，d，J＝4.40Hz)。 实施例7 [00297]在0℃向实施例6(2.9克，7.3毫摩尔)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中接连添加吡啶(0.728毫升，9毫摩尔)和三氟甲烷磺酸酐(1.3毫升，8.2毫摩尔)。反应混合物搅拌10分钟，添加水(15毫升)，和分离各层。有机层用含水1N HCl(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。将残余物溶解在DMF(10毫升)中且添加叠氮化钠(1.5克，22毫摩尔)。反应混合物在60℃加热1小时，允许冷却至室温，且倾倒入冰冷的水(50ml)与含水2M碳酸钠(5mL)。在0℃搅拌该混合物10分钟，固体通过过滤收集，用冷水冲洗，和真空干燥。所得的粗制品叠氮化物产物溶解于THF(15毫升)，添加三甲基膦(1M THF，20毫升，20毫摩尔)并继续搅拌30分钟。反应混合物被浓缩至它的原始体积的一半且添加MeOH(15毫升)，随后添加含水50％NaOH(3毫升)。在减压下浓缩反应混合物，用含水饱和碳酸氢盐稀释，和用EtOAc提取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩以得到2.6克(90％)的实施例7，为白色固体。 [00298]HPLC：1.70分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝394[M+H]+。 实施例8 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(8) [00299]实施例7(2.5克，6.3毫摩尔)在THF(20ml)中的溶液在10分钟内在室温滴加到羰二咪唑(4克，24.6毫摩尔)在THF中(30ml)的溶液中。反应混合物搅拌10分钟且添加MeOH(30ml)，随后添加甲醇钠(0.68克，12.6毫摩尔)。反应混合物搅拌进一步的5分钟和在减压下浓缩。所得的残余物与冷的(0℃)含水2M HCl(50ml)搅拌30分钟。固体沉淀物通过过滤收集，用冷的(0℃)水洗涤和干燥以得到2.1克(74％)的实施例8。 [00300]HPLC：2.44分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝452[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.09(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.80，1.65Hz)，7.81(1H，d，J＝8.25Hz)，4.75(1H，d，J＝9.90Hz)，3.95-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.58-3.64(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，2.80(1H，d，J＝7.70Hz)，2.56(1H，t，J＝7.70Hz)，2.39(1H，dd，J＝13.75，8.25Hz)，1.99-2.08(1H，m)，1.89-1.96(1H，m)，1.74(3H，s)，1.43(1H，dd，J＝14.30，2.20Hz)。 实施例9 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(9) [00301]在室温向实施例7(320毫克，0.81毫摩尔)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中接连添加三乙胺(0.34毫升，2.44毫摩尔)和乙磺酰氯(0.085毫升，0.89毫摩尔)。反应混合物搅拌30分钟，用含水1M HCl洗涤，用无水硫酸镁干燥，和浓缩。粗制材料通过硅胶色谱法用40克ISCO柱纯化，从100％CH2Cl2到100％EtOAc梯度洗脱。合适的级分在减压下浓缩，得到234毫克(59％)的实施例9。 [00302]HPLC：2.19分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝486[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(1H，d，J＝8.80Hz)，8.13(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.80，1.65Hz)，7.15(1H，d，J＝8.80Hz)，6.09(1H，d，J＝7.70Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.36(1H，t，J＝11.00Hz)，2.98(2H，q，J＝7.33Hz)，2.88(1H，d，J＝7.70Hz)，2.60(1H，t，J＝7.70Hz)，2.37(1H，dd，J＝13.20，8.25Hz)，1.90-1.97(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.59(3H，s)，1.54(1H，dd，J＝13.20，2.20Hz)，1.17(3H，t，J＝7.42Hz)。 实施例10 [00303]向冷的(0℃)实施例3(1克，2.53毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液接连添加吡啶(0.24毫升，3.29毫摩尔)和三氟甲烷磺酸酐(0.457毫升，2.78毫摩尔)。反应混合物搅拌10分钟和用水(15毫升)和含水1NHCl(5mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(10毫升)中和在室温与四丁铵叠氮化物(1.44克，5.07毫摩尔)搅拌3小时。然后添加三甲基膦(1M，在THF中，7毫升)并搅拌继续另外的30分钟。反应混合物被浓缩至它的原始体积的一半且添加MeOH(3毫升)，随后添加含水1M NaOH(3毫升)。在减压下浓缩反应混合物，用饱和含水碳酸氢钠稀释，和用EtOAc提取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10毫升)中且添加4N HCl(二噁烷中)(1.5毫升)。过滤所得的沉淀物以得到1.0克的实施例10。 [00304]HPLC：1.98分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝394[M+H]+。 实施例11 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(11) [00305]实施例10(22毫克，0.051毫摩尔)，三乙胺(21μl，0.153毫摩尔)，和丙酸酐(9.9μl，0.076毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中的溶液-悬浮体在室温搅拌1小时。反应混合物用含水1M HCl洗涤，和有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(12克ISCO柱)，用从100％CH2Cl2到100％EtOAc的梯度洗脱。浓缩合适的级分提供19.3毫克的实施例11。 [00306]HPLC：2.47分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.07(1H，d，J＝2.20Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.80，2.20Hz)，7.82(1H，d，J＝8.25Hz)，5.94(1H，d，J＝7.70Hz)，4.22-4.29(1H，m)，3.52-3.62(2H，m)，2.85(1H，d)，2.79(1H，t，J＝7.70Hz)，2.22-2.34(3H，m)，2.04-2.13(1H，m)，1.92-1.97(1H，m)，1.69(3H，s)，1.39(1H，dd，J＝13.20，6.05Hz)，1.19(3H，t，J＝7.42Hz)。 实施例12 4-((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-3-叠氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(12) [00307]向实施例2(9.95克，0.025摩尔)在放入水浴中的CH2Cl2(100毫升)中的溶液中添加吡啶(2.43毫升，0.030摩尔)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(4.6毫升，0.028摩尔)。在搅拌10分钟以后，反应混合物用1N HCl(水溶液)酸化的水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，且然后真空浓缩。将残余物溶解在DMF(30ml)中且添加NaN3(3.25克，0.050摩尔)。混合物加热至50℃1小时然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc稀释和用10％LiCl(水溶液)洗涤两次。真空浓缩有机层且所得的固体在H2O中(100毫升)搅拌30分钟。固体过滤，用H2O冲洗，和干燥以得到10.3克的实施例12。 [00308]HPLC：2.938min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+。 实施例13 4-((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-3-氨基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(13) [00309]向在水浴冷却的THF(50ml)中的实施例12(10.3克，0.0246摩尔)添加PMe3(49毫升，1M，在THF中)。搅拌该混合物10分钟然后在真空中除去溶剂。将残余物溶解在MeOH(30ml)中且添加50％NaOH(0.7毫升，水溶液)。搅拌该混合物30分钟然后真空浓缩。向该残余物添加水和盐水然后用EtOAc提取两次。有机层经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。所得的固体用EtOAc/己烷(100毫升，1∶1)研制并用EtOAc/己烷清洗过滤，然后干燥，得到8.8克的实施例13。 [00310]HPLC：2.107分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝394[M+H]+。 实施例14 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(14) [00311]在THF(10毫升)中的实施例13(1.18克，3.0毫摩尔)在10分钟内逐滴添加到羰二咪唑(1.5克，9.25毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中。搅拌该混合物30分钟。接下来，添加MeOH(20ml)，随后添加NaOMe(0.162克，3毫摩尔)。反应混合物搅拌5分钟然后真空浓缩。向该残余物添加EtOAc和用1M HCl洗涤两次和用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次。有机层经MgSO4干燥，过滤，且然后真空浓缩。残余物通过于120克ISCO柱上的硅胶色谱法纯化，用从100％CH2Cl2直到6％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱。收集产物，真空浓缩，和干燥以得到1.2克的实施例14。 [00312]HPLC：2.638分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝452[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.05(1H，d，J＝2.20Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，7.82(1H，d，J＝8.25Hz)，5.86(1H，d，J＝7.15Hz)，4.71(1H，s)，4.03-4.13(1H，m)，3.70(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.54-3.61(1H，m)，3.16(1H，d，J＝7.70Hz)，2.60(1H，t，J＝7.70Hz)，2.29(1H，t，J＝12.10Hz)，1.97-2.06(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，1.73(3H，s)，1.38(1H，dd，J＝12.65，2.75Hz)。 实施例15 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(15) 制剂15A [00313]向制剂1F(3.6克，8.8毫摩尔)在DMF(9ml)中的溶液中添加TBSCl(2.7克，18毫摩尔)和咪唑(1.5克，22毫摩尔)。在22℃搅拌反应混合物4小时。反应混合物用EtOAc稀释(200ml)和用水洗涤(3×50毫升)，经无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液以得到5.5克的制剂15A，为白色固体。 [00314]HPLC：4.985分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝639.1[M+H]+。 制剂15B [00315]向制剂15A(5.5克，8.6毫摩尔)在THF(50ml)中的溶液中添加1N NaOH(50毫升，50毫摩尔)。在22℃搅拌反应混合物60分钟然后添加THF(100毫升)，随后在30分钟内添加1N HCl(52毫升，52毫摩尔，pH＜4)。该溶液然后用EtOAc(100毫升)稀释和有机层被分离，用盐水洗涤(100毫升)，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩和在真空中干燥以得到中间体酰氨基酸，为白色固体(5.0g)。 [00316]HPLC：4.558分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝657.6[M+H]+。 [00317]粗制的酰氨基酸(5.0克，7.2毫摩尔)悬浮于THF(50ml)，然后添加冰醋酸(25毫升)。反应混合物在60℃密封压力管中加热10小时，随后冷却到22℃。在真空中浓缩该混合物，随后与庚烷反复共沸以除去乙酸。粗产物通过于二氧化硅上的快速色谱法使用ISCO自动化系统纯化(120克柱，流速：85毫升/分钟溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc，0％B至50％B，25分钟内)以得到1.43克的制剂15B，为白色固体。 [00318]MS(ES)：m/z＝529.6[M+OAc]-1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.86(2H，m)，3.62(1H，m)，3.00(1H，d，J＝7.5Hz)，2.90(1H，d，J＝7.5Hz)，2.32(1H，m)，2.11(2H，m)，1.54(3H，s)，1.49(1H，m)，0.81(9H，s)，0.80(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)，-0.02(3H，s)，-0.03(3H，s)。 制剂15C [00319]向在压力管中的制剂15B(1.3克，2.76毫摩尔)在甲苯(12毫升)中的溶液中添加3-氯-4-氟苯胺(1.0克，6.9毫摩尔)和Et3N(1.3毫升)，随后添加MgSO4(1.3g)。密封压力管和在175℃搅拌该混合物30小时，然后冷却至室温。所得的棕色混合物用EtOAc稀释(30ml)，用EtOAc冲洗滤过硅藻土。有机物然后用水(2x 50毫升)，盐水(1x 100毫升)洗涤，经MgSO4干燥，和浓缩以得到粗产物，其通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化(ISCO自动化系统80克柱，流速：60毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc，0％B至60％B，25分钟内)以得到1.1克的制剂15C，为白色固体。(67％收率)。 [00320]HPLC：5.13分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝598.1[M+H]+。 制剂15D [00321]向制剂15C(1.1克，1.8毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中添加12N HCl(2.5ml)。在22℃搅拌反应混合物3小时，然后将其在真空中浓缩和与甲苯共沸以得到0.75克的制剂15D，为白色固体。 [00322]HPLC：2.41分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝370[M+H]+。 实施例15 [00323]实施例15从制剂15D通过描述于实施例3中的一般程序制备。 [00324]HPLC：2.39分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝354.1[M+H]+。 实施例16 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(16) 制剂16A [00325]制剂16A从制剂1D通过针对制剂15D所述的一般程序制备。 [00326]HPLC：1.787分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝411[M+H]+。 制剂16B和16C [00327]制剂16A(7.5克，18.3毫摩尔)溶解于40毫升的THF和250毫升的甲基叔丁基醚。向该混合物添加90毫升(0.95摩尔)的乙酸乙烯酯和12克的Porcine Pancrease Lipase类型II(Sigma Aldrich)。所得的浆料加热至40℃达60小时，在此时刻反应进展至大约55％转化率，99％对映体过量，如根据手性HPLC监控测定。 [00328]制剂16B：HPLC：2.721分钟(RT)(YMC S-5ODS-A柱4.6x50mm，在4分钟内用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。手性HPLC：6.13分钟(不希望有的对映体)和8.30分钟(所需对映体)[Chiralcel OJ柱10um 4.6x250mm，用10-90％(1∶1EtOH∶MeeOH)/庚烷在20分钟内洗脱，在220nm监控]。 [00329]制剂16C：HPLC：3.158分钟(RT)(YMC S-5ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。手性HPLC：8.43分钟(RT)[Chiralcel OJ柱10um 4.6x250mm，用10-90％(1∶1EtOH∶MeOH)/庚烷在20分钟内洗脱，在220nm监控]。 [00330]在这时候浆料过滤通过硅藻土垫和真空浓缩。所得的产物经硅胶色谱法纯化，洗脱剂系统0-5％MeOH/CH2Cl2。获得制剂16B(3.2克，7.8毫摩尔，43％收率)，为白色固体。全部特征与外消旋体相同。 制剂16D [00331]向制剂16B(30克，57.2毫摩尔)在DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(5.84克，85.8毫摩尔)，TBSCl(11.2克，74.3毫摩尔)和催化量的DMAP。反应在22℃搅拌18小时。反应混合物然后添加到冰-水，和用醚提取两次。合并的提取物用10％LiCl和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液和通过在硅胶上的快速柱纯化(330克ISCO柱，EtOAc/己烷0-40％)。获得制剂16A(34.5g)，为无色的粘性油。 [00332]HPLC：4.430分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝639.5[M+H]+。 制剂16E [00333]向制剂16D(34.5克，54.1毫摩尔)在THF(300mL)中的溶液中添加1N NaOH(300毫升，300毫摩尔)。在22℃搅拌反应混合物50分钟，添加EtOAc(500ml)，和所得的混合物用1N HCl(225毫升，225毫摩尔，pH＝5)在搅拌同时慢慢地酸化。有机层被分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩和在真空中干燥以得到中间体酰氨基酸，为无色的粘性油。 [00334]HPLC：4.266分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝657.7[M+H]+。 [00335]粗制的酰氨基酸溶解于THF(300毫升)然后添加冰醋酸(150ml)。反应混合物在60℃加热20小时随后冷却到22℃。在真空中浓缩该混合物，随后与庚烷反复共沸以除去乙酸。粗产物通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化，使用ISCO自动化系统(330克柱，EtOAc/己烷0-40％)以得到18.5克的制剂16E，为白色固体。 [00336]MS(ES)：m/z＝471[M+H]+。1H NMR(CDCl3)3.88-3.91(m，2H)，3.79-3.81(m，1H)，3.20(d，J＝7.6Hz，1H)，2.91(d，J＝7.6Hz，1H)，2.23-2.30(m，2H)，2.12-2.17(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，0.88(s，18H)，0.04-0.06(m，12H) 实施例16 [00337]从制剂16E和4-氰基-3-氯苯胺通过来自制剂15B的实施例15的制备所述一般程序制备实施例16。 [00338]HPLC：1.853分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝361[M+H]+。 实施例17 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(17) 制剂17A [00339]在5分钟时期内向制剂15A(2.10克，3.29毫摩尔)和氯甲酸苄基酯(95％，0.695毫升，4.93毫摩尔)在THF(30ml)中的溶液中在-78℃添加liHMDS(10M，在THF中，6.58毫升，6.58毫摩尔)。在-78℃在3小时以后，用饱和含水NH4Cl(50ml)和盐水(25毫升)使反应猝灭。在温热到室温以后，混合物用EtOAc提取(2x50毫升)。合并的有机物用盐水洗涤一次和经无水MgSO4干燥。粗制品材料通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化，用在庚烷中0-20％EtOAc洗脱以得到1.58克的制剂17A，为白色泡沫。 [00340]HPLC：5.68分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂17B [00341]向压力瓶中的制剂17A(5.20克，11.5毫摩尔)在EtOAc(100毫升)中的溶液中添加Pd/C(DeGussa，10％Pd，1.00g)。密封瓶子和引入50psi的H2。在4小时以后，释放压力和用氮吹扫瓶子。该溶液然后过滤穿过硅藻土，用EtOAc冲洗，和在22℃浓缩以得到4.81克的制剂17B，作为白色泡沫。 [00342]HPLC：5.03分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂17C [00343]向制剂17B(0.50克，0.73毫摩尔)在DMF(8.0毫升)中的溶液中连续地添加1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.211克，1.1毫摩尔)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.150克，1.1毫摩尔)，DIEA(0.384毫升，2.19毫摩尔)和乙胺氢氯酸盐(0.090克，1.09毫摩尔)。所得的混合物在室温搅拌16小时然后用EtOAc(75ml)稀释和用1NHCl(25毫升)洗涤一次，用饱和含水NaHCO3(25毫升)洗涤一次，用盐水(25毫升)洗涤一次和经无水MgSO4干燥。过滤和浓缩产生0.577克的制剂17C，为黄色固体。 [00344]HPLC：5.241分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂17D [00345]向粗制品制剂17C(0.57g)在THF(20ml)中的溶液中添加12N HCl(1.0毫升)且所得的混合物在室温搅拌3小时。混合物然后用EtOAc(50ml)稀释和用饱和含水NaHCO3(25毫升)和盐水(25毫升)猝灭。混合物然后用EtOAc提取(3×25毫升)。合并的有机物然后经无水MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩以得到0.330毫克的制剂17D，为黄色泡沫。 [00346]HPLC：2.746分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例17 [00347]实施例17从制剂17D通过描述于实施例3中的一般方法制备。 [00348]HPLC：2.90分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝524.1[M+OAc]-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，(7.31(1H，bs)，6.18(1H，d，7.7Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.2，7.1Hz)，3.57(1H，ddd，J＝1.7，5.0，11.0Hz)，3.51(1H，dt，J＝2.2，8.1Hz)，3.31(1H，m)，3.01(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.53(1H，dd，J＝6.6，13.2Hz)，1.95(1H，m)，1.70(3H，s)，1.38(1H，dd，J＝2.2，13.8Hz)，1.05(3H，t，J＝7.1Hz)。 实施例18 (1S，3R，4S，5R，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷5-羧酸苄基酯(18) 制剂18A [00349]在5分钟内向外消旋制剂16D(2.10克，3.29毫摩尔)和氯甲酸苄基酯(95％，0.695毫升，4.93毫摩尔)在THF中(30ml)的溶液中在-78℃添加LiHMDS(1.0M，在THF中，6.58毫升，6.58毫摩尔)。在-78℃在3小时以后，用饱和含水NH4Cl(50ml)和盐水(25毫升)使反应猝灭。在温热到室温以后，混合物用EtOAc提取(2x50毫升)。合并的有机物用盐水洗涤一次和经无水MgSO4干燥。粗制材料通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化，用在庚烷中0-20％EtOAc洗脱以得到1.66克的制剂18A，为白色泡沫。 [00350]HPLC：5.86分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂18B [00351]制剂18B从制剂18A通过描述于制剂15D中的一般程序制备。 [00352]HPLC：3.20分钟(RT)(YMC ODS-A柱46x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例18 [00353]在10分钟时期内在-78℃向制剂18B(2.1克，3.83毫摩尔)在THF(50ml)中的溶液中添加三乙基硼氢化锂(1.0M，11.5毫升，11.5毫摩尔)。在-78℃在2小时以后，通过LC分析不存在初始酰亚胺且反应小心地用饱和含水NH4Cl(25毫升)猝灭然后用盐水(25毫升)稀释。混合物然后用EtOAc提取(3×30毫升)。合并的有机物然后经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩至黄色泡沫。粗制的半缩醛胺(hemiaminal)中间体然后在22℃悬浮在CH2Cl2(50ml)中且添加TFA(2.0毫升)得到黄色均质溶液。在6小时以后，通过LC分析不存在缩醛胺和反应用甲苯(30ml)稀释和真空浓缩至黄色泡沫。粗产物通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化，用在CH2Cl2中0-20％丙酮洗脱以得到0.98克的实施例18，为白色泡沫。 [00354]HPLC：3.31分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，7.33(5H，m)，6.20(1H，d，J＝7.7Hz)，5.18(2H，dd，J＝12.6，19.8Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.4，7.7Hz)，3.57(2H，m)，3.02(1H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，dd，J＝7.1，12.1Hz)，2.09(1H，m)，1.88(1H，d，J＝14.9Hz)，1.76(3H，s)，1.48(1H，dd，J＝3.9，12.6Hz)。 实施例19 (1R，3S)-N-((1R，2S)-2-(((4S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1-哌啶基)羰基)环己基)-3-羟基环戊烷甲酰胺(19) [00355]在0℃向制剂18B(0.8克，1.52毫摩尔)在THF(20ml)和MeOH(2.0毫升)中的溶液中添加硼氢化钠(0.150克，2.0毫摩尔)。在0℃在1小时以后，通过LC分析不存在初始酰亚胺且反应小心地用饱和含水NH4Cl(10毫升)猝灭然后用盐水(10毫升)稀释。混合物然后用EtOAc提取(3×20毫升)。合并的有机物然后经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩至黄色泡沫。粗制品LC-MS测量显示还原酰亚胺以及还原苄基酯为伯醇。粗制的半缩醛胺(hemiaminal)二醇中间体然后在22℃悬浮在CH2Cl2(20ml)中且添加TFA(0.5毫升)产生黄色均质溶液。在6小时以后，通过LC分析不存在缩醛胺和反应用甲苯(30ml)稀释和真空浓缩至黄色泡沫。粗产物通过于二氧化硅上的快速色谱法纯化，用在CH2Cl2中0-30％丙酮洗脱以得到0.218克的实施例19，为白色泡沫。 [00356]HPLC：2.45分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝483[M+OAc]-。 实施例20 [00357]外消旋实施例20从实施例18通过描述于制剂17B中的一般方法制备。 [00358]HPLC：2.56分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例21和22 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(21)和 (1R，3S，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(22) [00359]实施例21和22从实施例20通过描述于制剂17C中的一般方法制备。单独的对映体通过手性正相色谱法分离。Chiracel OJ柱4.6x250mm，用在庚烷中25％1∶1EtOH/MeOH以80毫升/分钟洗脱并在220nm监控。 [00360]实施例21：手性HPLC：＞99％ee@10.5分钟(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x 250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分钟，在220nm监控)。HPLC：2.86分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS：[M+OAc]-＝524.1；1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，(7.40(1H，bs)，6.13(1H，d，7.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝3.3，7.1Hz)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.27(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，2.06(1H，m)，1.87(1H，d，J＝14.3Hz)，1.67(3H，s)，1.47(1H，dd，J＝3.8，12.6Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz)。没有确立实施例21的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00361]实施例22：手性HPLC：＞99％ee@17.3分钟(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分钟，在220nm监控)。HPLC：2.86分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝524.1[M+OAc]-；1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δppm 8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝88Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，(7.40(1H，bs)，6.13(1H，d，7.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝3.3，7.1Hz)，3.55(2H，m)，3.32(1H，m)，3.15(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.7Hz)，2.27(1H，dd，J＝1.7，5.5Hz)，2.06(1H，m)，1.87(1H，d，J＝14.3Hz)，1.67(3H，s)，1.47(1H，dd，J＝3.8，12.6Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz)。没有确立实施例22的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例23 (1R，2S，4R，5R，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷5-羧酸苄基酯(23) [00362]实施例23是从制剂17A通过描述于实施例18中的一般方法制备。 [00363]HPLC：3.37分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝587.1[M+OAc]-；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.89(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，m)，7.33(3H，m)，5.98(1H，d，J＝7.3Hz)，5.17(2H，s)，3.79(1H，t，J＝8.6Hz)，3.65(1H，m)，3.55(1H，m)，2.64(1H，d，J＝7.3Hz)，2.53(1H，dd，J＝6.8，14.9Hz)，206(1H，m)，1.98(1H，m)，1.68(1H，d，J＝9.4Hz)，1.57(3H，s)，1，53(1H，dd J＝1.7，14.9Hz)。 实施例24 4-((1R，2S，4R，5R，8S，12R)-2-羟基-5-(羟甲基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(24) [00364]实施例24是从制剂17A通过描述于实施例19中的一般方法制备。 [00365]HPLC：2.36分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝483.2[M+OAc]-。 实施例25和26 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4，8-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(25)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羟基-4，8-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(26) [00366]在惰性气氛下外消旋制剂16A(2.5g；4.8毫摩尔)在50毫升干燥THF中的溶液被冷却至-78℃。甲基锂(1.6M，Et2O中，7.5毫升，12毫摩尔)慢慢地经添加漏斗添加，和在-78℃搅拌10分钟。浅黄溶液用10毫升饱和含水氯化铵猝灭和用50毫升CH2Cl2稀释。分离各层且含水相用25毫升CH2Cl2提取两次。合并有机提取物，用无水硫酸钠干燥，和真空浓缩显示2.65克的混合物半缩醛胺(hemiaminal)，为灰白色泡沫，90％纯度。 [00367]所得的粗制异构混合物溶解于45毫升干燥CH2Cl2并冰浴中冷却至0℃。三氟乙酸(5mL)慢慢地经注射器添加，和该溶液在0℃搅拌20分钟。在环境温度减压除去挥发物，和剩余粘性的琥珀油溶解于CH2Cl2和用15毫升的1N NaOH处理。在允许黄色双相的混合物搅拌10分钟后，分离各层且含水相用20毫升CH2Cl2提取三次。合并有机层和用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩提供灰白色泡沫，其于硅胶上纯化(5-20％丙酮/CH2Cl2洗脱的期望产物(清洁地)；60-90％丙酮/CH2Cl2洗脱的外型(exo)亚甲基副产品)，得到0.728克(37％)的实施例25，为白色泡沫。 [00368]HPLC：2.663分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(1H，s)，7.85(2H，s)，4.01-3.93(2H，m)，3.85-3.82(1H，m)，2.77(1H，d，J＝7.6Hz)，2.24(1H，dd，J＝12.8，7.2Hz)，2.14(1H，d，J＝8.0Hz)，2.09-2.06(2H，m)，1.8-1.76(1H，br s)，1.64(3H，s)，1.52(1H，dd，J＝12.8，3.6Hz)，1.38(3H，s)。 [00369]单独的对映体通过手性正相HPLC分离(Chiralpak AD柱半制备柱(2x50厘米)，用在庚烷中15％EtOH/MeOH(1∶1)以20毫升/分钟等度洗脱，在256nm监控)。 [00370]实施例25：RT＝16.0分钟。1H NMR和LC-MS与该外消旋体匹配。没有确立实施例25的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00371]实施例26：RT＝23.0分钟。1H NMR和LC-MS与该外消旋体匹配。没有确立实施例26的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例27 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(羟基亚氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(27) [00372]实施例27从实施例25通过针对实施例2到实施例14的转化所述的一般程序制备。 [00373]HPLC：3.02分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝466.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.00(1H，s)，7.85(2H，s)，5.80(1H，br s)，4.15-4.00(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，3.88-3.80(1H，m)，3.71(3H，s)，3.24(1H，d，J＝8.0Hz)，2.28-2.34(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，1.67(3H，s)，1.41(3H，s)，1.26(1H，dd，J＝7.2，3.6Hz)。没有确立实施例27的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例28 制剂28A [00374]制剂28A从实施例132通过针对制剂34A所述的一般方法制备。 [00375]HPLC：3.516分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.77(1H，d，J＝2.01Hz)，7.56-7.65(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.60，201Hz)，5.88(1H，d，J＝7.55Hz)，4.78(1H，dd，J＝10.07，4.28Hz)，350-3.64(2H，m)，3.05(1H，t，J＝7.68Hz)，2.90(1H，d，J＝7.81Hz)，2.34(1H，dd，J＝13.98，10.20Hz)，2.02-2.16(1H，m)，1.76-1.92(2H，m)，1.65(3H，s) 实施例28 [00376]向制剂28A(30毫克；0.06毫摩尔)在1.5毫升DMSO中的溶液中在环境温度在氮气气氛下添加四乙基氰化铵(60毫克，0.38毫摩尔)。加热该溶液至60℃2小时。冷却反应混合物并用水和EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤四次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，且真空浓缩提供无色的膜，其于使用0-20％丙酮/CH2Cl2作为流动相的硅胶上纯化。得到实施例28(0.011克，50％)，为白色膜。 [00377]HPLC：2.760分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝428[M+OAc]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，5.79(1H，d，J＝7.6Hz)，3.65-3.58(2H，m)，2.80(1H，d，J＝7.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝8.8，3.7Hz)，2.45(1H，t，J＝7.6Hz)，2.28-2.23(2H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.73(3H，s)。 实施例29 [00378]向实施例3(791毫克，2.02毫摩尔)在16毫升的吡啶中的搅拌溶液添加278毫克的盐酸羟胺(4.04毫摩尔，2当量)。所得的溶液加热至114℃达1小时。通过HPLC证实原材料的消失，判断反应完成。反应允许冷却至室温，然后用20毫升EtOAc，4毫升H2O和0.5毫升的1N HCl稀释。提取有机物和用4毫升H2O和0.5毫升的1N HCl冲洗两次。有机物然后用盐水冲洗，经无水Na2SO4干燥和真空浓缩。所得的产物经带有0-5％MeOH/CH2Cl2的洗脱剂系统的硅胶色谱法纯化，得到实施例29(640毫克，1.57毫摩尔，78％收率)，为白色固体。 [00379]MS(ES)：m/z＝466.10[M+OAc]-；HPLC：3.286分钟(RT)(YMC S-5 ODS-A 4.6x50mm柱，具有洗脱剂状况10-90％MeOH/水，H3PO4反荷离子5分钟运行)。HPLC：16.52分钟(RT)(Sunfire C183.5u 4.6x150mm低pH柱(30分钟运行))。1H NMR d6DMSO：10.67ppm(1H，s)，8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.12ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93ppm(1H，dd，J＝8.66，2.06Hz)，6.08ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.60ppm(1H，m)，3.49ppm(1H，m)，3.16ppm(1H，d，J＝7.97Hz)，2.65ppm(2H，m)，2.39ppm(1H，d)，2.15ppm(1H，m)，1.86ppm(1H，m)，1.62ppm(3H，s)。 实施例30 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(30) [00380]向实施例29(1.0克，2.55毫摩尔)在30毫升的吡啶中的搅拌溶液添加320mg的甲氧基胺盐酸盐(3.83毫摩尔，1.5当量)。所得的溶液加热至40℃达0.5小时。通过HPLC证实原材料的消失，判断反应完成。反应允许冷却至室温，然后用100毫升EtOAc，20毫升的H2O和10ml的1N HCl稀释。提取有机物和用20ml H2O和10毫升的1N HCl冲洗两次。有机物然后用盐水冲洗，经无水Na2SO4干燥和真空浓缩。所得的产物经具有洗脱剂系统0-5％MeOH/DCM的硅胶色谱法纯化。获得实施例30(1.01克，2.4毫摩尔，94％收率)，为白色固体。 [00381]MS(ES)：m/z＝422.40[M+H]+。HPLC：3.680分钟(RT)(YMCS-5ODS-A 4.6x50mm柱，具有洗脱剂状况10-90％MeOH/水与H3PO4反荷离子(5分钟运行))。HPLC：20.842分钟(RT)(Sunfire C 183.5u4.6x150mm低pH柱(30分钟运行))。1H NMR d6-DMSO：8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.13ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.93ppm(1H，dd，J＝8.52Hz，1.92Hz)，6.09ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.78ppm(3H，s)，3.60ppm(1H，m)，3.50ppm(1H，m)，3.17ppm(1H，d)，2.71ppm(2H，m)，2.43ppm(1H，d)，2.15ppm(1H，m)，1.86ppm(1H，m)，1.62ppm(3H，s)。 实施例31 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-2，3-二羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(31) 制剂31A [00382]在22℃向外消旋制剂1C(40.0克，79.0毫摩尔)在丙酮(200ml)中的溶液中添加4-甲基吗啉-N-氧化物(31.0克，水中60％，158.0毫摩尔)，随后添加OsO4(在H2O中1.5％溶液，10.0毫升，0.80毫摩尔)。在22℃搅拌反应2小时然后在真空中除去溶剂。添加异丙醇(200ml)且固体通过过滤分离以得到34克的外消旋制剂31A，为米白色固体。 [00383]HPLC：3.93分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z 541.5[M+H]+。 制剂31B [00384]制剂31A(34.0克，63.0毫摩尔)悬浮于5％12N HCl在MeOH(60ml)中的溶液和在22℃搅拌1小时。悬浮体然后被过滤分离以得到26克为米白色固体的外消旋制剂31A。 [00385]HPLC：2.4分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝429.4[M+H]+。 实施例31 [00386]在0℃向制剂31B(26.0克，61.0毫摩尔)在THF(225毫升)和MeOH(25毫升)中的溶液中添加NaBH4(4.5克，122.0毫摩尔)。在0℃搅拌反应混合物1小时。接下来，反应混合物通过添加饱和NH4Cl溶液(200ml)酸化和用EtOAc提取(3×250毫升)。合并有机相，用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液以得到粗制的还原酰亚胺中间体，为白色固体。 [00387]上述固体在22℃被添加到在CH2Cl2中的5％TFA和在22℃搅拌2小时。添加甲苯(100毫升)。在真空中浓缩反应混合物以得到粗制品材料，其用在使用330克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：100毫升/分钟，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：MeOH。梯度：在25分钟内0％B至30％B以得到11克作为硼络合物的白色固体。硼络合物被分成1克样品且各样品溶解于10毫升MeOH和5毫升的90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA。样品用使用130克柱的ISCO中的C18反相色谱法再提纯，流速：50毫升/分钟，溶剂A：90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％TFA。在30分钟中0％B至100％B，得到8.8克的外消旋实施例31，为白色固体。 [00388]HPLC：2.5分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝411.3[M+H]+。 实施例32和实施例33 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(32)，和 外消旋-4-((1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(33) [00389]在-78℃向实施例31(8.8克，21.5毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的悬浮液添加2，6-二甲基吡啶(5.0毫升，42.9毫摩尔)，随后添加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(5.4毫升，23.6毫摩尔)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟然后通过添加饱和10％柠檬酸(200ml)酸化和用CH2Cl2(3×250毫升)提取。合并有机相，用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液以得到粗制材料，其被分成两个部分且用在使用330克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：100毫升/分钟，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：EtOAc。梯度：在25分钟中0％B至30％B以得到6.4克作为外消旋实施例32的白色固体和和2.0克作为外消旋实施例33的白色固体。 [00390]实施例32：HPLC：3.95分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝525.2[M+H]+。1H NMR：CDCl3(ppm)7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，m)，7.69(1H，m)，5.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.75(1H，d，J＝5.9Hz)，3.48(2H，m)，2.82(1H，d，J＝6.7Hz)，2.52(1H，d，J＝7.8Hz)，2.25(1H，m)，2.05(H，m)，185(1H，m)，1.47(3H，s)0.81(9H，s)，0.01(6H，d，J＝11.4Hz)。 [00391]实施例33：HPLC：3.95分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝525.2[M+H]+。1H NMR：CDCl3(ppm)7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75(1H，m)，7.66(1H，m)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，3.64(1H，d，J＝5.9Hz)，3.60(1H，m)，3.46(2H，m)，2.78(1H，d，J＝8.9Hz)，2.52(1H，d，J＝7.8Hz)，2.20(1H，m)，1.87(H，m)，1.65(1H，m)，1.50(3H，s)0.78(9H，s)，0.01(6H，d，J＝6.6Hz)。 实施例34 外消旋-N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-4-氟苯磺酰胺(34) 制剂34A [00392](1R，2S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基外消旋-三氟甲烷磺酸酯(34A)： [00393]在0℃向实施例32(6.4克，12.2毫摩尔)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中添加吡啶(2.5毫升，30.5毫摩尔)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(4.1毫升，24.4毫摩尔)。在0℃搅拌反应混合物2小时。接下来，添加水(200ml)和用CH2Cl2提取(3×250毫升)。合并有机相，用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液以得到7.5克的外消旋制剂34A，为白色固体。 [00394]HPLC：4.32分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝715.1[M+OAc]-。 制剂34B：外消旋-4-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-2-叠氮基-3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(34B) [00395]在22℃向制剂34A(7.5克，11.4毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的悬浮液添加四丁基叠氮化铵(12克，42.7毫摩尔)。在70℃在氮气搅拌反应17小时。然后通过rotavap除去溶剂且粗制材料用使用120克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：85毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc。梯度：在25分钟中0％B至60％B以得到6.0克的外消旋制剂34B，为白色固体。 [00396]HPLC：4.3分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝608.2[M+OAc]-。 制剂34C和34D [00397]向制剂34B(6.0克，10.9毫摩尔)添加PMe3(在THF中1M溶液，35.0毫升，35.0毫摩尔)。反应在22℃在氮气下搅拌2小时。接下来，添加1N NaOH(30ml)。反应在50℃在氮气下搅拌5小时和允许保留在22℃达17h。添加EtOAc(200ml)和水(200ml)。有机层被分离，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液和粗制材料用使用120克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：85毫升/分钟，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：EtOAc。梯度：在25分钟中0％B至100％B以得到5.0克的制剂34C和34D的外消旋混合物，为白色固体。 [00398]HPLC：3.4分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝524.1[M+H]+。 [00399]制剂34C和34D的混合物(6.0g)通过SFC手性HPLC分离。Chiracel OD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/MeOH在3.0毫升/分钟(35℃)洗脱，在270nm监控。 [00400]制剂34C：获得2.3克，RT＝4.79分钟。没有确立制剂34C的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00401]制剂34D：获得2.3克，(RT)＝3.32分钟。没有确立制剂34D的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例34 [00402]向制剂34C(0.070克，0.13毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中在0℃添加Hunig′s碱(0.094毫升，0.54毫摩尔)，随后添加4-氟苯-1-磺酰氯(0.052克，0.27毫摩尔)。在22℃搅拌反应混合物17小时。接下来，添加1N HCl(3毫升)和在22℃搅拌反应混合物8小时。然后添加水(10毫升)和用CH2Cl2(3×15毫升)提取。合并有机相，用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液和粗制材料用使用12克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：30毫升/分钟，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：丙酮梯度：在25分钟中0％B至60％B以得到0.070克的实施例34，为白色固体。 [00403]HPLC：3.1分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝566.1[M-H]-.1H NMR：CDCl3(ppm)7.98(1H，d，J＝1.8Hz)，7.91(2H，m)，7.89(1H，m)，7.77(1H，m)，7.21(2H，m)，5.84(1H，d，J＝7.4Hz)，5.36(1H，m)，3.68(1H，m)，3.50(2H，m)，3.0(1H，m)，2.76(1H，m)，2.69(1H，d，J＝7.8Hz)，2.20(1H，m)，1.90(H，m)，1.65(1H，m)，1.57(3H，s)。没有确立实施例34的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例35 N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-4-氟苯磺酰胺(35) 制剂35A和35B [00404]制剂35A和35B的外消旋混合物通过针对实施例34所述的一般程序从实施例33制备。 [00405]HPLC：3.5分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝524.1[M+H]+。 [00406]制剂35C和35D的混合物(1.0g)通过SFC手性HPLC分离。Chiracel AD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/IPA在2.0毫升/分钟(35℃)洗脱，在270nm监控。 [00407]制剂35A：获得0.47克，(RT)＝1.88分钟。没有确立制剂35A的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00408]制剂35B：获得0.47克，(RT)＝3.50分钟。没有确立制剂35B的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例35 [00409]实施例35根据用于实施例34的一般程序从制剂35A制备。 [00410]HPLC：3.0分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝566.0[M-H]+。没有确立实施例35的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例36 4-((1R，2S，4R，5S，8S，10S，12R)-2-羟基-4，10-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(36) 制剂36A [00411]制剂15A(1.28g，2.004毫摩尔)在20毫升的乙酸/水/THF(3/1/1.5)中的混合物在100℃在微波反应器中加热30分钟。固体碳酸钠被添加到该反应混合物以猝灭酸。反应混合物然后在EtOAc(40ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)之间分配。分离各层且有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，通过硫酸镁干燥，和通过快速柱色谱法纯化，用10-60％EtOAc/己烷洗脱以得到0.87克的制剂36A，为白色固体。 [00412]HPLC：2.04分钟(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分钟内洗脱，5毫升/分钟，在254nm监控)。MS(ES)：m/z＝525[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.52Hz，1H)，7.76(d，J＝1.65Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.25，1.92Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.87，2.75Hz，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.71(dt，J＝11.27，3.85Hz，1H)，3.23(d，J＝7.15Hz，1H)，2.89(d，J＝7.15Hz，1H)，2.35(dt，J＝14.29，3.85Hz，1H)，2.20(dd，J＝12.92，6.87Hz，1H)，2.03-2.10(m，1H)，1.57(s，3H)，1.54(dd，J＝13.06，2.89Hz，1H)，0.81(s，9H)，0.029(s，3H)，0.00(s，3H)。 制剂36B [00413]戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(428毫克，1.009毫摩尔)在室温被添加到制剂36A(353毫克，0.673毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液。反应混合物搅拌20分钟。反应混合物然后在EtOAc(30ml)和水(10毫升)之间分配，分离各层且有机层用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，和通过快速柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/CH2Cl2洗脱以得到制剂36B，为白色固体(326毫克，0.624毫摩尔，93％收率)。 [00414]HPLC：2.04分钟(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分钟内洗脱，5毫升/分钟，在254nm监控)。MS(ES)：m/z＝523[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.76(s，1H)，7.89(d，J＝8.25Hz，1H)，7.79(d，J＝1.92Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.39，206Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.01，3.16Hz，1H)，3.41(d，J＝7.14Hz，1H)，3.62(d，J＝18.97Hz，1H)，3.01(d，J＝18.70Hz，1H)，2.93(d，J＝7.42Hz，1H)，2.24(dd，J＝12.92，7.15Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.50-1.57(m，4H)，0.82(s，9H)，0.0(s，3H)，-0.04(s，3H) 制剂36C [00415]甲基溴化镁(3.0M溶液，0.624毫升，1.871毫摩尔)在-78℃滴加到制剂36B(0.326克，0.624毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中且反应混合物搅拌1小时。反应混合物然后用饱和NH4Cl(10毫升)猝灭和用EtOAc提取(2x20毫升)。合并的有机层通过硫酸镁干燥，浓缩和通过快速柱色谱法纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱，得到制剂36C(196毫克，0.364毫摩尔，58.3％收率)，为无色的油。 [00416]HPLC：2.16分钟(RT)(Phenomenex Luna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分钟内洗脱，5毫升/分钟，在254nm监控)。MS(ES)：m/z＝539[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.75(d，J＝1.65Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.39，1.79Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.87，2.75Hz，1H)，3.83-3.93(m，1H)，3.37(d，J＝7.15Hz，1H)，2.88(d，J＝7.15Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.02，2.47Hz，1H)，2.20(dd，J＝12.92，6.87Hz，1H)，1.82(dd，J＝14.30，11.27Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.54(dd，J＝13.06，2.61Hz，1H)，1.15-1.21(m，4H)，0.79-0.82(s，9H)，0.03(s，3H)，0.00(s，3H) 实施例36 [00417]向制剂36C(196毫克，0.364毫摩尔)在THF(5mL)和MeOH(0.500毫升)在冰/MeOH浴中冷却的混合物中分份添加NaBH4(27.5毫克，0.728毫摩尔)。冷搅拌反应2小时然后2M HCl水溶液(4毫升)慢慢地添加至反应混合物。在室温搅拌所得溶液2天。反应混合物用EtOAc提取3次且合并的有机层通过硫酸镁干燥，真空浓缩和通过快速柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱以得到实施例36(110毫克，0.269毫摩尔，74.0％收率)，为白色固体。 [00418]LC/MS Rt 1.43min，MS(ES)：m/z＝409[M+H]+(PhenomenexLuna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分钟内洗脱，5毫升/分钟，在220nm监控)。手性HPLC：7.27分钟(RT)(Chiralcel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220和254nm监控)。X-射线晶体衍射法证实于吡喃上包含立构中心的甲基的分配(assigment)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.27(d，J＝1.92Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)，7.74(d，J＝8.80Hz，1H)，5.64(d，J＝7.70Hz，1H)，3.74-3.83(m，2H)，2.72(d，J＝8.52Hz，1H)，2.39(t，J＝7.98Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)，1.93(dd，J＝15.53，9.76Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.56(d，J＝9.90Hz，1H)，1.50(s，5H)，1.46(dd，J＝13.88，2.34Hz，1H)，1.27(d，J＝6.32Hz，3H)。 实施例37 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-2，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(37) [00419]甲基溴化镁(3M，在醚中，0.476毫升，1.427毫摩尔)在-30℃逐滴添加到实施例3(280毫克，0.714毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中。所得的反应混合物搅拌1小时。反应混合物然后用饱和氯化铵(10毫升)猝灭和用EtOAc提取(2x20毫升)。合并的有机层通过硫酸镁干燥，真空浓缩和通过在硅胶上的快速色谱法纯化，使用自动化ISCO系统(40克柱，用10-100％EtOAc/己烷洗脱，流速：40毫升/分钟)以得到实施例37(64毫克，22％收率)，为白色固体，连同204毫克的回收原材料。 [00420]LC/MS Rt 1.642min，MS(ES)：m/z＝409[M+H]+(PhenomenexLuna 5u C18柱，4.6x30mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在2分钟内洗脱，5毫升/分钟，在220nm监控)。手性HPLC：7.05分钟(RT)(Chiralcel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220和254nm监控)。X-射线晶体衍射法证实新形成的叔醇的立体化学分配。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝1.65Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)，7.83(d，J＝8.52Hz，1H)，5.97(d，J＝7.97Hz，1H)，3.57-3.64(m，2H)，3.54(t，J＝7.97Hz，1H)，2.87(d，J＝7.97Hz，1H)，1.75-1.93(m，3H)，1.66(s，3H)，1.60(br s，2H)，1.35(s，3H) 实施例38和实施例39 4-((1S，4S，7S，8R，10S，11R)-10-羟基-8-甲基-6-氧代-3，12-二氧杂-5-氮杂四环[5.3.1.11，8.04，11]十二烷-5-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(38)和 4-((1S，4S，7S，8R，10S，11R)-10-羟基-8-甲基-6-氧代-3，12-二氧杂-5-氮杂四环[5.3.1.11，8.04，11]十二烷-5-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(39) 制剂38A [00421]外消旋制剂38A从5-甲基-2-羟甲基呋喃和4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(针对合成，参照美国专利申请公开号2005/0192253A1)通过在实施例3中论述的一般程序制备。 [00422]HPLC：1.872分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝397[M+H]+。 实施例38和39 [00423]在-15℃向搅拌制剂38A(212毫克，0.53毫摩尔)在2毫升的15％MeOH(在THF中)中的混合物添加NaBH4(40.6毫克，1.06毫摩尔)。该混合物在-15℃搅拌20分钟，在此时刻添加另一批NaBH4(40.6毫克，1.06毫摩尔)。混合物然后在-15℃搅拌20分钟和用10毫升的饱和含水NH4Cl溶液猝灭。猝灭混合物在室温搅拌30分钟，用5毫升的水稀释和用固体NaCl饱和。混合物然后用EtOAc提取(3×30毫升)。合并EtOAc提取物被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩以得到粗制的lactaminol中间体。lactaminol中间体溶解于12毫升在CH2Cl2中的20％TFA，在室温搅拌30分钟，然后用100ml的无水甲苯稀释和真空浓缩。其通过使用12克硅胶柱的ISCO自动快速色谱法系统纯化，以35毫升/分钟用CH2Cl2/EtOAc溶剂洗脱和20分钟0％至100％梯度洗脱以得到122毫克的实施例38和39的外消旋混合物，为白色固体。 [00424]该外消旋混合物(100mg)随后进行在Chiralpak OJ(2x25cm)柱上的手性HPLC。用30％庚烷∶MeOH∶EtOH(50∶25∶25)洗脱提供实施例38(23.8毫克)和实施例39(31.2毫克)。 [00425]实施例38：手性HPLC：＞99％ee，@5.88分钟(RT)(Chiralpak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH)1∶1，1毫升/分钟，在254nm监控)。LC/MS：MS(ES)：m/z＝439[M+H]+。HPLC：2.02分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。1H NMR：400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.10-8.22(m，2H)5.96(d，J＝7.55Hz，1H)5.08(d，J＝4.78Hz，1H)4.02-4.18(m，3H)3.12(t，J＝7.43Hz，1H)2.86(d，J＝7.55Hz，1H)2.26(dd，J＝13.35，6.55Hz，1H)1.53(s，3H)1.41(d，J＝13.35Hz，1H)。没有确立实施例38的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00426]实施例39：手性HPLC：96％ee@8.60分钟(RT)(Chiralpak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH)1∶1，1毫升/分钟，在254nm监控)。MS(ES)：m/z＝439[M+H]+。HPLC：2.03分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.03-8.29(m，2H)5.96(d，J＝7.55Hz，1H)5.08(d，J＝5.04Hz，1H)3.95-4.22(m，3H)3.12(t，J＝7.55Hz，1H)2.86(d，J＝7.55Hz，1H)2.26(dd，J＝13.35，6.55Hz，1H)1.53(s，3H)1.42(d，J＝13.35Hz，1H)。没有确立实施例39的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例40 2-环丙基-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(40) 制剂40A [00427]向4-氨基-2-溴苯基氰(2.00克，10.2毫摩尔)，环丙基硼酸(1，18克，13.7毫摩尔)和K3PO4(3.23克，15.2毫摩尔)在EtOH/H2O/甲苯(2毫升/2毫升/12毫升)的混合溶剂中的搅拌混合物在氮气下添加PdCl2(PPh3)2(0.72克，1.03毫摩尔)。该混合物在80℃加热19小时并冷却至室温。接下来，混合物用150毫升的EtOAc稀释并过滤通过顶部为硅藻土层的硅胶垫。该垫进一步用EtOAc(2x100毫升)冲洗。滤液用25毫升的盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩以得到粗制的胺。粗制的胺通过使用120克硅胶柱的ISCO自动快速色谱仪纯化，用己烷/CH2Cl2溶剂在25分钟的50％至100％梯度洗脱以得到0.75克的制剂40A，为47％收率的白色固体。 [00428]HPLC：1.55分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝159[M+H]+。4-氨基-2-环丙基-苯基氰的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.34(d，J＝8.31Hz，1H)6.44(dd，J＝8.31，2.27Hz，1H)6.12(d，J＝2.01Hz，1H)4.01(s，2H)2.13-2.24(m，1H)1.02-1.12(m，2H)0.68-0.76(m，2H)。 实施例40 [00429]实施例40从制剂40A和制剂15B通过描述于实施例15中的一般程序制备。 [00430]HPLC：1.94分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝367[M+H]+。 实施例41和42 4-((1R，2S，4R，5S，8S，13R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，14-二氧杂-7-氮杂四环[6.4.1.11，4.05，13]十四烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(42) 制剂41A [00431]向2-甲基呋喃(10.35克，126毫摩尔)在THF(100毫升)中的搅拌溶液在氮气下在冰浴中在10分钟内滴加2.5M正丁基锂(48.2毫升，121毫摩尔)。该混合物然后在0℃搅拌1小时和在室温搅拌2小时。叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(32.9克，110毫摩尔)在0℃在20分钟内逐滴添加。所得的混合物在0℃搅拌4小时和用30毫升的饱和NH4Cl溶液猝灭。该混合物被真空浓缩和在30毫升的水和EtOAc(3x 60毫升)之间分配。合并的EtOAc提取物被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。其负载到350克的二氧化硅和用1L 20％CH2Cl2/己烷，1L 30％CH2Cl2/己烷，随后2L 40％CH2Cl2/己烷洗脱以得到制剂41A(叔丁基二甲基(3-(5-甲基呋喃-2-基)丙氧基)硅烷)(23.7克，93毫摩尔，85％收率)。 [00432]HPLC：4.14分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.90(s，2H)3.59(t，J＝6.17Hz，2H)2.56(t，J＝7.55Hz，2H)2.18(s，3H)1.65-1.81(m，2H)0.85(s，9H)0.01(s，6H)；MS(ES)：m/z＝255[M+H]+。 制剂41B和41C [00433]制剂41B和41C从制剂41A通过针对制剂1D和1E所述的一般方法制备。 [00434]制剂41B：MS(ES)：m/z＝539[M+H]+；HPLC：3.67分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。 [00435]制剂41C：MS(ES)：m/z＝425[M+H]+；HPLC：2.08分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例41和42 [00436]实施例41和42的外消旋混合物从制剂41C通过针对实施例3所述一般方法制备。 [00437]外消旋混合物(0.45g)使用于Chiralpak IA(0.46x 25厘米)柱上的制备手性HPLC分离。用20％甲醇/二氧化碳洗脱提供实施例41(186毫克)和实施例42(173毫克)。 [00438]外消旋混合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.32(s，1H)8.17(d，J＝8.80Hz，1H)7.96(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)5.89(d，J＝7.15Hz，1H)4.97(d，J＝6.60Hz，1H)3.74-3.85(m，1H)3.67-3.74(m，1H)3.57-3.66(m，1H)2.80(d，J＝9.35Hz，1H)2.72(dd，J＝8.81，7.05Hz，1H)2.20(dd，J＝12.37，7.42Hz，1H)2.12-2.18(m，1H)1.94-2.02(m，1H)1.74-1.82(m，1H)1.66-1.73(m，1H)1.48(s，3H)1.22(dd，J＝12.37，3.57Hz，1H)。 [00439]实施例41：MS(ES)：m/z＝409[M+H]+；HPLC：2.14分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在5.73分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例41的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00440]实施例42：MS(ES)：m/z＝409[M+H]+；HPLC：2.14分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在7.87分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例42的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例43和44 [00441]实施例43和44的外消旋混合物从制剂41B通过针对实施例1所述的一般方法制备。 [00442]1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，J＝2.01Hz，1H)8.17(d，J＝8.81Hz，1H)7.96(dd，J＝8.69，2.14Hz，1H)5.79(d，J＝6.80Hz，1H)4.86(d，J＝6.04Hz，1H)3.78-3.87(m，1H)3.54-3.69(m，2H)2.79(dd，J＝8.81，7.05Hz，1H)2.70(d，1H)2.25(dd，J＝13.09，7.05Hz，1H)1.97-2.16(m，2H)1.76-1.89(m，1H)1.68(dd，J＝9.95，4.41Hz，1H)1.37(s，3H)1.26(dd，J＝13.09，2.01Hz，1H)。 [00443]外消旋混合物(0.41g)随后进行于Chiralpak IA(2x25cm)柱上的手性HPLC。用15％甲醇/二氧化碳洗脱提供对映体A(173毫克)和对映体B(165毫克)。 [00444]实施例43：MS(ES)：m/z＝409[M+H]+；HPLC：2.07分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：＞99％ee@5.59分钟(RT)(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例43的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00445]实施例44：MS(ES)：m/z＝409[M+H]+；HPLC：2.06分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：＞99％ee，在7.49分钟(Chirapak OJ 250x 4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例44的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例45 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-氨基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-氯苯基氰(45) [00446]实施例45是从4-氰基-3-氯苯胺和制剂15B通过顺次应用描述于实施例15，3，4和5中的一般程序制备。 [00447]HPLC：1.56min(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝360.0[M+H]+。 实施例46 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-((6-氯-4-嘧啶基)氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(46) [00448]在22℃向实施例45(0.050g；0.14毫摩尔)在干燥DMF(0.2毫升)中的溶液中在氮气下在密封管装置中添加4，6-二氯嘧啶(0.042g；0.28毫摩尔)。所得的浅黄溶液在油浴中加热至100℃过夜。 [00449]HPLC显示期望的产物与原材料的1∶1比率。该溶液被冷却至室温和用5毫升水和10毫升EtOAc稀释。含水层用EtOAc(3×10毫升)返提取且有机层被合并，用无水硫酸镁干燥，和过滤。真空浓缩所得的滤液显示粘性的棕色油，其使用4g ISCO硅胶柱纯化，用0-30％丙酮/CH2Cl2洗脱，得到实施例46(0.023g(35％)，为白色固体。 [00450]HPLC：2.995分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝4719[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(1H，s)，7.78(1H，s)，7.78(1H，s)，7.57(2H，dd，J＝20，8Hz)，6.32(1H，s)，5.82(1H，d，J＝8Hz)，4.90-4.50(1H，br s)，3.51-3.48(2H，m)，2.77(1H，d，J＝8Hz)，2.58-2.54(1H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.72(3H，s)，1.47-1.44(2H，m)。 实施例47 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-N′-甲基磺酰胺(47) [00451]在0℃在氮气下向氯磺酰基异氰酸酯(0.052毫升；0.6毫摩尔)在干燥CH2Cl2(4.0毫升)中的溶液中慢慢地经注射器添加2-氯乙醇(0.040毫升；0.6毫摩尔)。在0℃搅拌浅黄溶液2小时。该溶液然后在0℃经套管转移至包含在干燥CH2Cl2(4.0毫升)中的实施例45(0.225g；0.6毫摩尔)的溶液。所得溶液慢慢地温热至室温和搅拌过夜，沉淀物慢慢地形成。真空浓缩所得的悬浮体显示白色固体，其一半溶解于在密封管装置中的干燥乙腈(1.5毫升)和用N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升；0.6毫摩尔)和甲胺溶液(2M，在THF中，0.45毫升，0.9毫摩尔)处理。所得的溶液加热至90℃过夜。混合物被冷却和真空浓缩。剩余残余物使用4g二氧化硅柱纯化。期望的产物作为无色带洗脱，使用20％丙酮/CH2Cl2作为洗脱液，得到0.005克(4％)的实施例47，为无色的膜。 [00452]HPLC：2.373分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450.9[M-H]-. 实施例48 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-3，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(48) [00453]实施例48从实施例271通过用于实施例37的一般程序制备。 [00454]HPLC：2.67分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例49 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-亚甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(49) [00455]甲基三苯基鏻溴化物与氨基钠(2.4mmol/g，2.5克，6毫摩尔)在干燥甲苯(30ml)中的悬浮体在氮气下加热至回流3小时。将混合物冷却至室温和允许保持室温1.5小时。金色的上清液通过注射器分离和用于以下烯化反应。 [00456]上述溶液(19毫升，0.38毫摩尔)被添加到实施例269(100毫克，0.26毫摩尔)在干燥THF(2mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩和通过ISCO柱纯化(4克柱，EtOAc/己烷＝0-100％，10毫升/分钟)以得到实施例49(89.7毫克，90％)，为白色固体。 [00457]HPLC：2.84分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝391[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.93(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.82(d，J＝8.80Hz，1H)5.88(d，J＝7.70Hz，1H)5.03-5.08(m，1H)4.97-5.02(m，1H)3.64-3.73(m，1H)3.55-3.62(m，1H)2.83(d，J＝7.70Hz，1H)2.58(t，J＝7.70Hz，1H)2.40-2.48(m，1H)2.31-2.37(m，1H)2.05-2.14(m，1H)1.95-2.02(m，1H)1.78(s，3H) 实施例50和实施例51 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(50)和 4-((1S，4S，5R，8R，12S)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(51) 制剂50A [00458]制剂1C(10克，19.7毫摩尔)和10％Pd/C(1.7g)在EtOAc(100毫升)中的混合物在室温在1个氢气大气压下搅拌。在氢下搅拌2小时以后，反应混合物过滤通过用EtOAc清洗的0.45微米滤膜。在减压下除去溶剂，得到10g的外消旋制剂50A，为白色泡沫。 [00459]HPLC：3.901分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝509[M+H]+。 实施例50和51 [00460]实施例50和51的外消旋混合物从制剂50A通过描述于实施例3中转化制剂1E为实施例3和4的混合物的一般方法制备。对映体通过制备柱色谱法分离(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μ，ChiralTechnologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00461]实施例50：HPLC：2.595min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+。手性HPLC：5.16min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。由VCD分析证实绝对立体化学。 [00462]实施例51：HPLC：2.585分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝379[M+H]+。手性HPLC：14.76min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例52和53 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(52)和 4-((1S，4S，5R，8R，12S)-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(53) 制剂52A [00463]制剂52A从呋喃和4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟)苯基氰(140克，526毫摩尔)根据于美国专利申请公开号2005/0192253A1)的实施例1中描述的一般程序制备。 制剂52B [00464]制剂52B从制剂52A通过针对制剂50A所述的一般方法制备。 实施例52和53 [00465]实施例52和53的外消旋混合物从制剂52B通过描述于实施例3中转化制剂1E为实施例3和4的混合物的一般方法制备。对映体通过制备柱色谱法分离(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μm，ChiralTechnologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00466]实施例52：HPLC：2.445min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝365[M+H]+。手性HPLC：6.98min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例52的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00467]实施例53：HPLC：2.445min(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝365[M+H]+。手性HPLC：13.37min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例53的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例54和实施例55 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(54)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(55) [00468]实施例54和55的外消旋混合物从制剂52A通过描述于实施例1和2中的一般程序制备。对映体通过制备柱色谱法分离(ChiralcelOJ 5cmx50cm 20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00469]实施例54：HPLC：1.875min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+。手性HPLC：9.41分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例54的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00470]实施例55：HPLC：1.885分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+。子性HPLC：14.75min(RT)(OJ柱，用在庚烷中25％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例55的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例56和实施例57 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(56)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(57) [00471]实施例56和57从制剂52A根据描述于实施例1和2中的一般程序制备。对映体通过制备柱色谱法分离(Chiralcel OJ 5cmx50cm20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00472]实施例56：HPLC：1.992min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+。手性HPLC：5.35min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例56的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00473]实施例57：HPLC：1.978分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝381[M+H]+。手性HPLC：16.10min(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例57的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例58和实施例59 4-((R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-乙基-2-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(58)和 4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-4-乙基-2-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(59) [00474]实施例58和59的外消旋混合物从2-乙基呋喃根据描述于实施例1和2中的一般程序制备。对映体通过制备柱色谱法分离(Chiralcel OJ 5cmx50cm 20μm，Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00475]实施例58：HPLC：2.258分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。(M+H)+。手性HPLC：5.14分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例58的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00476]实施例59：HPLC：2.265分钟(RT)(Chromolith柱46x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。手性HPLC：15.8分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例59的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例60和实施例61 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-4-乙基-3-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(60)和 4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-4-乙基-3-羟基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(61) [00477]实施例60和61的外消旋混合物从2-乙基呋喃根据用于实施例1和2中的一般程序制备。对映体通过制备柱色谱法分离(ChiralcelOJ 5cmx50cm 20μm，通过Chiral Technologies Inc.)，以80毫升/分钟用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱。 [00478]实施例60：HPLC：2.290分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。手性HPLC：6.2分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例60的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00479]实施例61：HPLC：2.280分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。手性HPLC：29.2分钟(RT)(OJ柱，用在庚烷中30％(1∶1EtOH/MeOH)洗脱，1毫升/分钟，在220nm监控)。没有确立实施例61的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例62 2-乙炔基-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(62) [00480]向实施例118(300毫克，0.66毫摩尔)在THF(3毫升)和Et3N(3毫升)中的溶液中，在惰性气氛下添加三甲基甲硅烷基乙炔(326毫克，3.3毫摩尔)，Pd(Cl)2(PPH3)2(92.6毫克，0.132毫摩尔)，CuI(12.6毫克，0.066毫摩尔)。混合物加热至50℃15分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物添加EtOAc和水和使混合物滤过硅藻土(celite)，伴EtOAc清洗。添加盐水和提取混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤然后减压除去溶剂。残余物悬浮于MeOH(5mL)和在室温添加饱和含水碳酸钾(200ml)。搅拌该混合物15分钟并用MeOH清洗过滤通过硅藻土。在去除溶剂以后，粗制的混合物于硅胶上纯化(12克ISCO柱)，用从100％CH2Cl2到100％EtOAc梯度在15分钟内洗脱。产物峰在减压下收集和浓缩且所得的固体用EtOAc/Et2O(1∶1)研制并过滤以得到89.9mg的实施例62，为白色泡沫。 [00481]HPLC：1.610分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝351[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.83(1H，d，J＝1.65Hz)，7.62-7.71(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.15Hz)，3.80(1H，t，J＝742Hz)，3.54-3.66(2H，m)，3.46(1H，s)，2.71(1H，d，J＝7.70Hz)，2.35(1H，t，J＝7.70Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.75，6.60Hz)，2.07-2.13(1H，m)，1.92-2.01(1H，m)，1.76(3H，s)，1.68(1H，d，J＝9.90Hz) 实施例63 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-乙炔基苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(63) [00482]实施例63从实施例114根据描述于实施例62中的一般方法制备。 [00483]HPLC：2.015分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝360[M+H]+。 实施例64 2-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(64) 制剂64A [00484]向3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(39.32克，219.5毫摩尔)在EtOH(210毫升)中的溶液中逐滴添加Ac2O(24.9毫升，263.4毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时然后浓缩，得到制剂64A，为浅黄色固体(56.5克，100％，包含一些Ac2O)。 [00485]使用HPLC：2.518分钟(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，线性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶剂A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶剂B)；t＝0分钟，0％B，t＝4分钟，100％B(5分钟)。流速是4毫升/分钟且UV探测设定为220)。MS(ES)：m/z＝220[M-H]-。 制剂64B [00486]在0℃向制剂64A(28.8克，130毫摩尔)在HOAc(300ml)中的溶液中，在1小时内滴加Br2(36.6毫升，715毫摩尔)。使得反应混合物温热到室温和搅拌4天，其后混合物倾倒入搅拌冰水产生橙色固体沉淀物。固体通过过滤收集，用水洗涤，在高真空下干燥以得到制剂64B(32.6克，83％)，为黄色固体。 [00487]使用HPLC：2.938分钟(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，线性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶剂A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶剂B)；t＝0分钟，0％B，t＝4分钟，100％B(5分钟)。流速是4毫升/分钟且UV探测设定为220)。MS(ES)：m/z＝300[M-H]-。 制剂64C [00488]制剂64B(2.4克，8毫摩尔)，CuCN(0.896克，10毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在150℃在氮气下加热过夜。接下来，将反应混合物冷却至室温然后倾倒入冰水中。添加EtOAc，和滤出不溶性固体和用大量的EtOAc冲洗。有机层被分离，含水层用EtOAc提取一次。合并的提取物用饱和NaHCO3水溶液，10％LiOH和盐水洗涤，且经MgSO4干燥。所得的材料浓缩和通过ISCO柱纯化(80克，10-100％EtOAc/己烷)，得到制剂64C(1.45克，75％)，为浅黄色固体。 [00489]使用HPLC：2.362分钟(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，线性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶剂A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶剂B)；t＝0分钟，0％B，t＝4分钟，100％B(5分钟)。流速是4毫升/分钟且UV探测设定为220)。MS(ES)：m/z＝245[M-H]-。 制剂64D [00490]向制剂64C(1.45克，5.89毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的溶液中添加浓HCl(12N，10毫升)。混合物加热至回流1小时然后浓缩以得到白色固体。固体溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥和浓缩以得到制剂64D(1.11g，93％)，为白色固体。 [00491]采用HPLC：1.970分钟(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，线性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶剂A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶剂B)；t＝0分钟，0％B，t＝4分钟，100％B(5分钟)。流速是4毫升/分钟且UV探测设定为220)。MS(ES)：m/z＝205[M+H]+。 实施例64 [00492]实施例64从制剂64D根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00493]采用HPLC：2.75分钟(RT)(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，线性梯度使用10％MeOH，90％水，和0.1％TFA(溶剂A)和90％MeOH，10％水，和0.1％TFA(溶剂B)；t＝0分钟，0％B，t＝4分钟，100％B(5分钟)。流速是4毫升/分钟且UV探测设定为220)。MS(ES)：m/z＝413.2[M+H]+。 实施例65 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(65) 制剂65A [00494]向1-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.90克，12.9毫摩尔)在120毫升的EtOAc中的搅拌混合物，添加SnCl2二水合物(12.0克，51.6毫摩尔)。该混合物加热至回流3小时并冷却至室温。接下来，混合物用100ml的EtOAc稀释和用2.5N NaOH溶液(1×150毫升)洗涤。分离含水层和用EtOAc提取(1×200毫升)。合并的EtOAc层用盐水洗涤(1×40毫升)，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩以定量收率得到2.51克的制剂65A(3-氯-5-(三氟甲基)苯胺)，为黄色固体。 [00495]HPLC：2.57分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝196[M+H]+。 制剂65B [00496]向制剂65A(2.51克，12.9毫摩尔)在EtOH(130毫升)中的搅拌混合物添加乙酸酐(15.0毫升，159毫摩尔)。在室温搅拌该混合物17小时。混合物然后倾倒入40毫升的冰，10毫升的饱和NaHCO3溶液和60毫升的EtOAc的混合物。含水层被分离和用EtOAc提取(1x60毫升)。合并EtOAc层用盐水洗涤(1×20毫升)，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩以94％收率得到2.88克的制剂65B。 [00497]HPLC：2.84分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝238[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.4(s，1H，NH)7.96(s，1H)7.91(s，1H)7.50(s，1H)，2.09(s，3H)。 制剂65C [00498]向制剂65B(2.88克，12.1毫摩尔)在40毫升的HOAc中的搅拌溶液添加Br2(3.00毫升，58.5毫摩尔)。反应进展通过LC监控。反应用3天完成且在大约各12小时间隔处添加大约1.5毫升Br2。混合物然后倾倒入80毫升的冰和水的混合物。过滤沉淀物和用水冲洗(3x20毫升)。沉淀物在泵真空下干燥，且通过CombiFlash ISCO色谱仪纯化，其使用以在20分钟梯度洗脱内0％到100％的CH2Cl2/EtOAc溶剂洗脱的80克柱以84％收率得到3.21克的制剂65C。 [00499]HPLC：3.16分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝316[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.7(s，1H，NH)8.23(s，1H)8.06(s，1H)2.10(s，3H)。 制剂65D [00500]向制剂65C(0.87克，2.75毫摩尔)在2.5毫升的DMF中的搅拌混合物添加CuCN(0.74克，8.25毫摩尔)。该混合物在155℃加热3小时且添加另一批CuCN(0.32克，3.57毫摩尔)。加热继续20小时。冷却反应混合物用40毫升的EtOAc稀释并过滤通过用EtOAc(3x 50毫升)冲洗的硅藻土垫。在真空中浓缩该滤液和通过CombiFlash ISCO色谱仪纯化，其使用在20分钟梯度洗脱中从0％到50％的CH2Cl2/EtOAc溶剂洗脱的40克柱以58％收率得到0.87克的制剂65D。 [00501]HPLC：2.58分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝261[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.9(s，1H，NH)8.23(s，1H)8.06(s，1H)2.10(s，3H)。 制剂65E [00502]向制剂65D(0.86克，3.28毫摩尔)在3.6毫升的EtOH中的搅拌混合物添加3.6毫升的12N HCl。该混合物加热至回流40分钟并冷却至室温。在真空中浓缩该混合物然后用40毫升的饱和NaHCO3溶液稀释。含水层被固体NaHCO3进一步碱化和用EtOAc提取(3x80毫升)。合并的EtOAc提取物用盐水洗涤(1×20毫升)，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。该粗制品苯胺与10毫升的CH2Cl2混合且过滤沉淀物。沉淀物(0.47g)是制剂65E。滤液直接负载到4克ISCO柱，和通过CombiFlash ISCO色谱仪纯化，其通过用在20分钟梯度洗脱中从0％到100％的CH2Cl2/己烷溶剂洗脱以得到0.23克的所需制剂65E。制剂65E总收率是0.70克(97％)。 [00503]HPLC：2.01分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝221[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.05(s，2H，NH2)7.00(s，1H)6.95(s，1H)。 实施例65 [00504]实施例65从制剂65E根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00505]HPLC：2.47分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+ 实施例66 2-溴-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(66) 制剂66A [00506]4-硝基苯胺(10.0克，72毫摩尔)溶解于CH2Cl2(300毫升)和MeOH(175毫升)且添加四丁基溴化铵(38克，79.4毫摩尔)。在室温5分钟以后，添加并强烈搅拌10％含水Na2SO3。然后分离有机层和其用水洗涤一次，用盐水洗涤一次和经MgSO4干燥。粗制品材料通过用醚洗脱的二氧化硅柱塞。浓缩产生制剂66A，为橙色固体(15g)。 制剂66B [00507]制剂66A(25克，115.7毫摩尔)溶解于50毫升12N HCl在100毫升水中的混合物然后冷却到0℃。向该混合物慢慢地添加亚硝酸钠(15.9克，230.7毫摩尔)在25毫升水中的溶液，同时保持反应温度在0℃。在0℃搅拌反应1小时，然后慢慢地加到机械搅拌的刚制备的氰化亚铜(8.25克，92.2毫摩尔)和氰化钾(18.8克，288.4毫摩尔)在水(125毫升)中在50℃的溶液中。在50℃搅拌反应1小时，然后允许冷却到25℃。含水混合物然后用CH2Cl2(3×150毫升)提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到粗产品。粗产物通过在硅胶上的色谱法纯化，用10％EtOAc-pet醚洗脱得到制剂66B(11.0g)，为白色固体。 [00508]HPLC：4.22分钟(RT)(Eclipse XDB C18柱，4.6x150mm，用50-90％含水乙腈在15分钟内(0.01M乙酸铵)洗脱，1.0毫升/分钟，在280nm监控)。 制剂66C [00509]向制剂66B(8.39克，37.12毫摩尔)在乙酸(42毫升)和EtOAc(42毫升)中的维持在80℃的溶液中，添加铁粉(8.3克，150.3毫摩尔)并且机械搅拌。反应混合物维持80℃直到全部原材料被消耗(4小时)。冷却反应混合物，滤过硅藻土且残余物用EtOAc洗涤。滤液然后用饱和NaHCO3中和且有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩，得到制剂66C(6.5g)，为米白色固体。不需要纯化。 [00510]HPLC：4.22分钟(RT)(Eclipse XDB C18柱，4.6x150mm，用50-90％含水乙腈在15分钟内(0.01M乙酸铵)洗脱，1.0毫升/分钟，在280nm监控)。 实施例66 [00511]实施例66从制剂66C和制剂15B根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00512]HPLC：2.29分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝464.2[M+OAc]-。 实施例67 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(67) 制剂67A [00513]NBS(20.1克，111.9毫摩尔)在DMF中(40ml)的溶液在室温在40分钟内逐滴添加到3-三氟甲基苯胺(20.0克，112.9毫摩尔)在DMF(80ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜。在12小时以后，反应混合物倾倒入水和用EtOAc提取且有机层经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩产生26克的制剂67A。 [00514]MS(ES)：m/z＝256.2[M+1]+。 制剂67B [00515]NaOH含水溶液(10.2克，254毫摩尔，在20毫升水中)被添加到制剂67A在叔丁醇(100毫升中)的溶液。接下来，二叔丁基二碳酸酯(60.1毫升，254毫摩尔)在叔丁醇中的溶液在室温添加且所得的混合物搅拌4天。反应混合物成为悬浮体并过滤。残余物用少量的水洗涤。浓缩滤液至它的一半体积然后用EtOAc提取(2x 200毫升)。有机层用盐水溶液洗涤和经无水Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂产生制剂67B(31.0g)，为白色固体。 制剂67C [00516]氰化铜(36克，402毫摩尔)在室温被添加到制剂67B(54克，152毫摩尔)在DMF(700ml)中的溶液且所得的混合物在油浴中加热至回流和搅拌。在5小时回流以后，添加另外的CuCN(18克，200毫摩尔))且混合物再保持在回流条件下5小时。冷却反应并添加FeCl3.6H2O(99g)和1N HCl(982毫升)，混合物搅拌1.5小时。混合物用EtOAc提取(2x 300毫升)。有机层然后用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂产生粗制的制剂67C，其通过使用硅胶(100-200目)的柱色谱法纯化，用在己烷中16％EtOAc洗脱，得到18克的制剂67C，为浅黄色固体。 [00517]HPLC：2.29分钟(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x 50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分钟内洗脱，1毫升/分钟，在280nm监控)。MS(ES)：m/z＝203.0[M+H]+。 实施例67 [00518]实施例67从制剂67B和制剂15B根据描述于实施例15中的一般程序制备。 [00519]HPLC：2.60分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝469.1[M+OAc]-。 实施例68 3-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(68) 制剂68A [00520]制剂68A从2-氟-3-三氟甲基苯胺根据针对制剂64B所述的一般程序制备。 制剂68B [00521]向制剂68A(15.0克，67.8毫摩尔)在浓硫酸(35mL)中的冷却到-5℃的溶液中，逐滴添加发烟硝酸(4.35毫升，101.8毫摩尔)。反应慢慢地温热至室温并且搅拌3小时。通过倾倒入冰水使反应猝灭然后混合物被提取入EtOAc。EtOAc层用水，饱和碳酸氢钠水溶液溶液然后盐水洗涤，且用Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂提供制剂68B(17g)，为黄色固体。 制剂68C [00522]制剂68C从制剂68B根据针对制剂66C所述一般方法制备。 制剂68D [00523]浓H2SO4(5.2毫升，101.7毫摩尔)逐滴添加到制剂68C(12.0克，50.8毫摩尔)在乙酸(60ml)和水(24毫升)中的溶液中。所得的溶液被冷却至0℃且然后在搅拌下添加逐滴NaNO2(7.0克，101.7毫摩尔)在30毫升的水中的溶液，同时保持温度在-5℃至0℃。反应混合物搅拌90分钟，然后KI的溶液(25.2毫升，152毫摩尔，在20毫升水中)然后在-5℃添加。使得反应混合物达到室温和在室温搅拌6小时。冰然后添加到反应混合物且所得的混合物被提取入EtOAc。有机层用水，盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂产生粗制品制剂65D，其通过使用硅胶的柱色谱法纯化(100-200目，用8-10％EtOAc-pet醚洗脱)以得到15克的制剂68D，为红油。 制剂68E [00524]制剂68E从制剂68D根据描述于制剂67C和65E中的一般方法制备。 [00525]HPLC：2.96分钟(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分钟内洗脱，1毫升/分钟，在280nm监控)。MS(ES)：m/z＝205.0[M+H]+。 实施例68 [00526]实施例68从制剂68E和制剂15B根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00527]HPLC：2.07分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝413[M+H]+。 实施例69 2-氯-6-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(69) 制剂69A [00528]制剂69A从3-氯-5-氟苯胺根据针对制剂67C所述的一般方法制备。 [00529]HPLC：2.97分钟(RT)(Zorbax SB-C18柱4.6x 50mm，用包含0.25％TFA的30-90％含水乙腈在4分钟内洗脱，1毫升/分钟，在280nm监控)。MS(ES)：m/z＝171.0[M+H]+。 实施例69 [00530]实施例69从制剂69A和制剂15B根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00531]HPLC：3.008分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝379.2[M+H]+。 实施例70 2，6-二氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(70) 制剂70A [00532]制剂70A是从3，5-二氯苯胺根据描述于实施例64中的一般方法制备。 实施例70 [00533]实施例70从制剂70A和制剂15B根据描述于实施例15中的一般方法制备。 [00534]HPLC：2.75分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝453.0[M+OAc]-。 实施例71 外消旋-4-((1R，5S，8S，9S，10R，12S，13R)-9-甲基-7-氧代-4，11，14-三氧杂-6-氮杂戊环[6.4.1.11，9.05，13.010，12]十四烷-6-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(71) 制剂71A [00535]向外消旋制剂1C(5.00g，9.90毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中添加mCPBA(～70％，7.3克，29.6毫摩尔)且所得的混合物在室温搅拌19小时。然后添加3-羟基吡啶(0.94克，9.9毫摩尔)产生适度放热。在20分钟以后，添加饱和含水NaHCO3(100毫升)且混合物搅拌强烈30分钟。所得的层分离且有机相用饱和含水NaHCO3(30ml)洗涤一次，盐水(30ml)洗涤一次和用无水硫酸钠干燥。粗制的环氧化物然后溶于THF(100毫升)和添加12N HCl(5mL)。在3小时在室温以后，混合物用EtOAc稀释(100毫升)和用饱和含水NaHCO3(40ml)中和。所得的混合物用EtOAc(100毫升)提取三次和用无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩在真空中产生4.36克的制剂71A，为白色固体。 [00536]HPLC：2.300分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 实施例71 [00537]实施例71从制剂71A通过针对从制剂1D制备实施例3所述的一般方法制备。 [00538]HPLC：2.604分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝451.2[M+OAc]-。 实施例72 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-3-(羟甲基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(72) [00539]实施例72从实施例49通过针对制剂31A所述的一般方法制备。 [00540]HPLC：1.972分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝425[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.08(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.85(d，J＝8.80Hz，1H)5.87(d，J＝7.6Hz，1H)，3.59-3.78(m，4H)3.0(d，J＝7.6Hz，1H)，2.50(t，J＝7.6Hz，1H)2.42(s，1H)2.24-2.52(m，4H)1.75(s，3H)。 实施例73 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(73) 制剂73A [00541]制剂73A从制剂16D通过制剂17A所示一般方法使用甲基碘作为亲电子试剂制备。 [00542]HPLC：4.463分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝653[M+H]+。 实施例73 [00543]实施例73从制剂73A通过显示于实施例17的一般方法制备。 [00544]HPLC：2.50分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例74 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(74) [00545]实施例74从实施例73通过显示于实施例12-14的一般方法制备。 [00546]HPLC：2.611分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝466[M+H]+。 实施例75 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(75) [00547]实施例75从实施例73通过显示于实施例3和4的一般方法制备。 [00548]HPLC：2.482分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例76 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-叠氮基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(76) [00549]实施例76从实施例75通过显示于实施例12的一般方法制备。 [00550]HPLC：3.001分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝434[M+H]+。 实施例77 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(77) [00551]实施例77从实施例76通过显示于实施例13和14的一般方法制备。 [00552]HPLC：2.498分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝466[M+H]+。 实施例78 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸异丙基酯(78) [00553]实施例78从实施例76通过显示于实施例13和14的一般方法制备。 [00554]HPLC：2.865分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝494[M+H]+。 实施例79 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4，5-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(79) 制剂79A [00555]制剂79A从制剂15A通过显示于制剂17A的一般方法使用甲基碘作为亲电子试剂制备。 [00556]HPLC：3.90分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝653[M+H]+。 实施例79 [00557]实施例79从制剂79A通过显示于实施例17的一般方法制备。 [00558]HPLC：2.123分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例80 (1R，3S，4S，5S，8S，12R)-3-叠氮基-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(80) [00559]实施例80从实施例136通过显示于实施例12的一般方法制备。 [00560]HPLC：3.180分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+。 实施例81 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-叠氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(81) [00561]实施例81从实施例156通过显示于实施例12的一般方法制备。 [00562]HPLC：2.943分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+。 实施例82 4-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-3-叠氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(82) [00563]实施例82从实施例1通过显示于实施例12的一般方法制备。 [00564]HPLC：2.865分钟(RT)(Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝420[M+H]+。 实施例83 4-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-3-叠氮基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2，6-二氯苯基氰(83) [00565]实施例83从实施例158通过显示于实施例12的一般方法制备。 [00566]HPLC：3.120分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝478[M+H]+。 实施例84 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-叠氮基-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(84) [00567]实施例84从实施例110通过顺次应用描述于实施例3，4和12中的方法制备。 [00568]HPLC：3.236分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝429[M+H]+。 实施例85 2-氯-4-(1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-((4-(三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(85) [00569]实施例85从实施例45和2-氯-4-三氟甲基嘧啶通过描述于实施例46中的一般方法制备。 [00570]HPLC：3.358分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝504.0[M-H]-。 实施例86 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(2-嘧啶基氨基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(86) [00571]实施例86从实施例45和2-氯嘧啶通过显示于实施例46的一般方法制备。 [00572]HPLC：2.503分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝438.0[M+H]+。 实施例87 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(4-嘧啶基氨基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(87) [00573]实施例87从实施例45和4-氯嘧啶通过针对实施例46所述的一般方法制备。 [00574]HPLC：1.908分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝438.1[M+H]+。 实施例88 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(88) [00575]在22℃在氮气下向NaH(1.785毫克，0.045毫摩尔)在干燥DMSO(800μL)中的悬浮液添加4-氟苯硫酚(4.54μL，0.043毫摩尔)。气体放出停止后，添加制剂28A(20毫克，0.041毫摩尔)在0.4毫升DMSO中的溶液和在室温搅拌反应混合物。在1.5小时以后，反应混合物用1mlEtOAc和0.5毫升水稀释。分离各层且含水层用EtOAc(2x5毫升)返提取。无色的有机层用水和盐水洗涤，然后合并和用无水硫酸镁干燥。过滤和在真空中浓缩提供无色的油。 [00576]粗制的硫化物通过快速色谱法纯化，用0-10％丙酮/CH2Cl2作为流动相洗脱，得到0.020克，为白色泡沫。 [00577]向硫醚(19毫克，0.040毫摩尔)在干燥CH2Cl2(403μL)中的溶液中在22℃在氮气下添加mCPBA(20.89毫克，0.121毫摩尔)且所得的无色的溶液在室温搅拌。在1.5小时以后，如HPLC所测，硫化物不存在。LCMS表明对于所需砜的正确m/z。反应混合物用0.5毫升CH2Cl2稀释和用0.4毫升10％含水Na2SO3和0.4毫升饱和含水NaHCO3猝灭。双相混合物强烈搅拌30分钟(直到透明，无色)。分离有机和含水层且含水层用CH2Cl2(2x5毫升)返提取。合并无色的有机物且经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中浓缩提供0.021g的实施例88，为白色固体。 [00578]HPLC：2.990分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝561.2[M+OAc]-1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93-8.01(3H，m)，7.81(1H，d，J＝2.01Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.69，1.89Hz)，7.51(2H，t，J＝8.81Hz)，6.01(1H，d，J＝7.81Hz)，4.10(1H，dd，J＝8.94，4.41Hz)，3.49-3.57(1H，m)，3.34-3.40(1H，m)，2.95(1H，d，J＝7.81Hz)，2.74(1H，t，J＝7.81Hz)，2.24-2.34(1H，m)，2.07-2.19(2H，m)，1.79(1H，dd，J＝13.60，4.78Hz)，1.53(3H，s)。 实施例89 N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(3-吡啶基)-1-吡咯烷基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(89) [00579]实施例89从实施例3通过针对实施例49所述的一般方法制备。 [00580]HPLC：2.860分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝391[M+H]+。 实施例90和91 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.111，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(90)和 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-(甲氧基氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(91) [00581]实施例30(100mg，0.237mmol)在室温溶解于DCE(2mL)。向该混合物添加乙酸(0.14毫升)随后添加氰基硼氢钠(150毫克，1.187毫摩尔)和搅拌20小时。通过LCMS判断反应完成。观察到两个新峰：峰1在3.080分钟和峰2在3.306分钟。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释和用碳酸氢钠(2x30毫升)提取。乙酸乙酯层然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制品于Isco(120克柱)0-20％EtOAc-DCM纯化以得到实施例91(峰1)(42毫克，0.099毫摩尔)和实施例90(峰2)(10毫克，0.023毫摩尔)。这两个峰的NOE特征显示实施例91和实施例90分别地是内型和外型异构体。 [00582]实施例90：MS(ES)：m/z＝424.23[M+H]+；HPLC(RT)：3.65分钟(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.61(s，3H)1.76(dd，J＝13.47，5.77Hz，1H)1.90(d，J＝14.30Hz，1H)2.22(t，1H)2.39-2.58(m，1H)3.00(s，2H)3.48-3.67(m，3H)3.78-3.94(m，3H)6.07-6.25(m，1H)7.90-8.04(m，2H)8.16(s，1H)。 [00583]实施例91：MS(ES)：m/z＝424.25[M+H]+；HPLC(RT)：3.461分钟(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.26(dd，J＝12.65，6.05Hz，1H)1.51(s，3H)1.71(d，J＝14.85Hz，1H)1.82-1.90(m，1H)2.07-2.25(m，1H)2.80(d，J＝8.25Hz，1H)3.21(dd，J＝10.45，6.05Hz，1H)3.34(t，J＝7.70Hz，1H)3.39-3.58(m，5H)6.01(d，J＝7.70Hz，1H)7.77-7.98(m，2H)8.09(s，1H)。 实施例92 4-((R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2-(4-吗啉基亚胺基)-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(92) [00584]向实施例3(85毫克，0.216毫摩尔)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液添加N-氨基吗啉盐酸盐(0.287mmol，1.5当量)。在50℃搅拌该混合物1小时。通过LCMS判断反应完成。将反应混合物冷却至室温。其然后用EtOAc(6毫升)稀释和用1N HCl(2x10毫升)提取。乙酸乙酯层然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗制品于Isco(12克柱)0-5％MeOH-DCM纯化以得到实施例92(59毫克，58％，0.133毫摩尔)。 [00585]HPLC：3.541min(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝477.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.72(s，3H)1.86(d，J＝14.85Hz，1H)2.29-2.43(m，1H)2.56(d，J＝17.32Hz，1H)2.65-2.90(m，6H)3.10(d，J＝7.97Hz，1H)3.64(dd，J＝7.56，2.06Hz，2H)3.72-3.91(m，4H)6.03(d，J＝7.70Hz，1H)7.89-8.11(m，2H)8.17(s，1H)。 实施例93 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-(4-吗啉基亚胺基)-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(93) [00586]实施例93从实施例271通过针对实施例92所述的一般方法制备。 [00587]HPLC：3.491分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝477.4[M+H]+。1H NMR d6DMSO：8.20ppm(1H，d，J＝8.52Hz)，8.14ppm(1H，d，J＝1.65Hz)，7.94ppm(1H，d)，6.07ppm(1H，d，J＝7.7Hz)，3.65ppm(4H，t，J＝4.67Hz)，3.52ppm(2H，s)，2.84ppm(1H，d，J＝7.97Hz)，2.76-2.82ppm(2H，m)，2.68-2.76ppm(3H，m)，2.60(1H，d，J＝16.22Hz)，2.40-2.46(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，1.87-1.95(1H，m)，1.59ppm(3H，s)。 实施例94 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2-(甲基亚肼基)-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(94) [00588]实施例94从实施例3通过针对实施例92所述的一般方法制备。 [00589]HPLC：3.078分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝421.2[M+H]+。 实施例95 2-氯-4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3-亚甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(95) [00590]实施例95通过描述于实施例49中的一般方法来制备。 [00591]HPLC：2.658分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝357[M+H]+。 实施例96 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(96) [00592]向实施例45在0.5毫升水中的悬浮液添加85％磷酸(0.05毫升)，产生具有pH＝2的溶液。然后添加多聚甲醛(0.005g，0.17毫摩尔)。添加乙二醛(水中40％；0.025毫升；0.17毫摩尔)且所得的乳状的悬浮体加热至80℃。在15分钟以后，添加0.030毫升饱和含水NH4Cl且该溶液加热至100℃过夜。反应混合物用水稀释和添加饱和含水NaHCO3，随后添加EtOAc。含水层用5毫升EtOAc提取三次和用盐水洗涤以减少乳状液。合并有机部分，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到0.040g(57％)的实施例96，为棕褐色固体。 [00593]HPLC：1.920分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水甲醇在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝411.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.74(1H，app s)，7.60(1H，d，J＝8.60Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.60，2.01Hz)，7.49(1H，s)，7.01(1H，s)，6.95(1H，s)，5.83(1H，d，J＝7.55Hz)，4.22-4.21(1H，m)，3.47(2H，d，J＝7.8Hz)，2.85(1H，d，J＝7.8Hz)，2.55-2.49(2H，m)，2.01-1.96(1H，m)，1.82(3H，s)，1.69-1.61(1H，m)，1.29-1.25(1H，m)。 实施例97 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-((4-氟苯基)磺酰基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(97) [00594]实施例97从实施例3通过描述于实施例88中的一般方法制备。 [00595]HPLC：3.361分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝5951[M+OAc]-。 实施例98 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-(乙磺酰基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(98) [00596]实施例98从实施例3通过描述于实施例88中的一般方法制备。 [00597]HPLC：2.861分钟(RT)(YMC ODS柱4.6x 50mm，用包含0.2％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝529.1[M+OAc]-。 实施例99和100 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(99)，和 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(100) [00598]实施例99和100从实施例20通过描述于制剂17C中的一般方法制备。单独的对映体通过手性正相色谱法分离。Chiracel OJ柱4.6x 250mm，用在庚烷中30％1∶1EtOH/MeOH在80毫升/分钟洗脱并在220nm监控。 [00599]实施例99：手性HPLC：＞99％ee，RT＝7.76分钟，Chiracel OJ柱，4.6x250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分钟，220nm。HPLC：2.915分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS：[M-H]-＝518.0。没有确立实施例99的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 [00600]实施例100：手性HPLC：＞99％ee@15.3分钟(RT)(Chiracel OJ柱，4.6x 250mm，25％1∶1EtOH/MeOH，在庚烷中，1毫升/分钟，220nm)。HPLC：2.915分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝518.1[M+H]+。没有确立实施例100的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示的命名和结构不反映该化合物的绝对立体化学。 实施例101 (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-N-苄基-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-5-甲酰胺(101) [00601]实施例101从实施例17B通过描述于实施例17中的一般方法制备。 [00602]HPLC：3.313分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝526.2[M-H]-。 实施例102 3a，6-环氧-3aH-吡喃并[2，3，4-cd]异吲哚-6a(4H)-甲酰胺，8-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]八氢-4-羟基-6-甲基-7-氧代-N-苯基-，(3aR，4S，6R，6aS，8aS，8bR)-(102) [00603]实施例102从实施例17B通过描述于实施例17中的一般方法制备。 [00604]HPLC：3.431分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝512.0[M-H]-。 实施例103 (2E)-((1R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-亚基)乙酸甲基酯(103) [00605]向实施例3(50毫克，0.128毫摩尔)在THF(2mL)中的溶液中添加(三苯基膦烯(triphenylphosphoranylidene))乙酸甲基酯(51毫克，0.153毫摩尔)。反应混合物搅拌3天然后真空浓缩。所得的残余物通过ISCO柱纯化(4.0克柱，EtOAc/己烷＝0-80％，10毫升/分钟)以得到实施例103(40.5毫克，71％)，为黄色固体。 [00606]HPLC：3.023分钟(RT)(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝440[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3.)δppm 8.08(d，J＝2.20Hz，1H)7.93(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.83(d，J＝8.80Hz，1H)5.89(d，J＝7.7Hz，1H)5.70(s，1H)3.70-3.75(m，5H)，2.82-3.05(m，3H)2.58(t，J＝7.7Hz，1H)2.20-2.27(m，1H)1.98(d，J＝14.3Hz，1H)1.81(s，3H)。 实施例104 [00607]实施例104从4-氰基-1-萘胺(naphthalamine)和制剂15B通过描述于实施例15中的一般方法制备。 [00608]HPLC(RT)：2.663分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝377.22[M+H]+。 实施例105 [00609]实施例105从2-氰基-7-氨基喹啉和制剂15B通过描述于实施例15中的一般方法制备。 [00610]HPLC(RT)：2.483分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝378.2[M+H]+。 实施例106和107 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-2，4-二甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(107) [00611]实施例106和107从实施例89通过针对制剂1D和1E所述的一般方法以质量比率20∶1制备。 [00612]实施例106：HPLC：2.307分钟(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 [00613]实施例107：HPLC：2.113min(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例108和109 1-(4-(8-(2-氯苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(109) [00614]向实施例106(361毫克，0.885mmol)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(750毫克，1.77毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物2.5小时然后真空浓缩。所得的残余物通过ISCO柱纯化(12克柱，EtOAc/己烷＝0-40％，30毫升/分钟)以得到实施例108(113毫克，31％)，为黄色半固体。柱用10％MeOH/CH2Cl2冲洗，合并所需级分，浓缩，得到实施例109(105毫克，28％)，为黄色固体。 [00615]实施例108：HPLC：2.472分钟(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝439[M+H+MeOH]+。 [00616]实施例109：HPLC：2.680min(RT)(ChromolithSpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝423[M+H]+。 实施例110-126 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(110)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(111)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(112)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(113)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(114)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基氰(115)； 2-氯-3-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(116)； (1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(117)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-碘苯基氰(118)； 2-氯-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(119)； 2-氯-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(120)； 2-氟-4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基苯基氰(121)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲基苯基氰(122)； 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲氧基苯基氰(123)；和 4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2，6-二甲基苯基氰(124) [00617]列在下表1中的实施例110-126，根据描述于实施例15中的一般程序制备。 表1 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 110d，i H CF3 Cl H 2.503a 404 111d H CF3 Br H 3.04b 506.1c 112e Me CF3 Cl H 2.988b 418.1 113d H Cl Cl H 2.820b 370.1 114f，j H Br Cl H 2.378a 414 115e Me CF3 CN H 2.007a 409 116d F Cl CN H 2.195b 379.1 117d H Cl H Cl 2.881b 429.2c 118g H I CN H 1.818a 453 119d H Cl CN H 2.228b 361.3 120d H CN Cl H 2.301b 361.1 121d Me F CN H 2.488b 359.2 122d H Me CN H 2.337b 341.2 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 123h H OMe CN H 2.208b 357.2 124d H Me CN Me 2.63b 355.2 125 H CF3 NO2 H 3.125b 415.2 126 H H H H 1.668b 302.2a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- d经描述于实施例15中的程序合成所需的苯胺是市售可得的 e苯胺通过描述于如下中的方法来制备：Salvati，Mark E等人，Preparation of fused succinimides as modulators of nuclear hormonereceptor function。PCT Int.Appl.(2003)，763pp.WO 2003062241 A120030731 f苯胺通过描述于如下中的方法来制备：Novak，Michael；Rovin，Lise H.；Pelecanou，Maria；Mulero，Julio J.；Lagerman，Robert K.Journal of OrganicChemistry(1987)，52(10)，2002-10。 g苯胺通过描述于如下中的方法来制备：Van Dort，Marcian E.；Robins，Diane M.；Wayburn，Bess.Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(17)，3344-3347。 h苯胺通过描述于如下中的方法来制备：Mackman，Richard LKatz，Bradley A.；Breitenbucher，J.Guy；Hui，Hon C.；Verner，Erik；Luong，Christine；Liu，Liang；Sprengeler，Paul A.Journal of MedicinalChemistry(2001)，44(23)，3856-3871。 1[α]D＝-10.20度，在MeOH中，在25℃(10.0毫克/毫升)。X-射线晶体衍射法证实绝对立体化学。 j[α]D＝-6.58度，在MeOH中，在25℃(10.35毫克/毫升)。X-射线晶体衍射法和VCD分析证实绝对立体化学。 实施例127至135 2-溴-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(127)； (1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(128)； 2-氟-4-(1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(129)； 2-氯-6-氟-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(130)； 3-氟-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂 环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(131)； 2-氯-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(132)； (1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(133)； 2-氯-4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(134)；和 4-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(135) [00618]列在下表2中的实施例127至135根据描述于实施例5和6中的一般程序制备。 表2 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 127 H Br CN H 2.671b 464.1c 128 Me CF3 Cl H 3.201b 418.2c 129 H CF3 CN F 2.665a 413.0 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 130 H Cl CN F 3.346b 379.1 131 F CF3 CN H 2.36a 413 132 H Cl CN H 2.53b 359.2c 133 H Br Cl H 3.425b 416.3 134 H CF3 CN Cl 3.80a 429 135 H OCF3 CN H 2.88b 411.0a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，监控@220nm。 c[M+OAc]- 实施例136至155 (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(136)； 2-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(137)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(138)； 2-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(139)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(140)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(141)； 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基氰(142)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(143)； 2-氯-3-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(144)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-乙炔基苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(145)； 2-溴-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(146)； 3-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(147)； 2，6-二氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(148)； (1S，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-6-酮(149)； 2-氯-6-氟-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(150)； 4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲氧基苯基氰(151)； 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基苯基氰(152)； 2-氯-4-((1S，3R，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(153)；和 外消旋-4-((1R，3S，4R，5R，8R，12S)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-甲基苯基氰(154) [00619]列在下表3中的实施例136至155根据描述于实施例16中的一般程序制备。 表3 aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例156至159 4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(156)； 3-氟-4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(157)；和 2，6-二氯-4-((1S，3S，4S，5S，8S，12R)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(158) [00620]列在下表4中的实施例156至159根据描述于实施例5和6中的一般程序制备。 表4 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 156 H CF3 CN H 2453a 395 157 F CF3 CN H 242a 413 158 H Cl CN Cl 2.673a 395 159 H Cl CN H 2203a 361a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例160至173 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸乙基酯(160)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸异丙基酯(161)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸2-羟乙基酯(162)； 2-甲氧基乙基((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸酯(163)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙基酯(164)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3，1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(165)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(166)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸异丙基酯(167)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸异丙基酯(168)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(169)； ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(170)；和 ((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(171) [00621]列在下表5中的实施例160到173从相应外型胺根据描述于实施例8中一般程序制备。 表5 a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例174至191 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(174)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(175)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(176)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(177)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(178)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(179)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(180)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(181)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)环丙烷磺酰胺(182)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-吡啶磺酰胺(183)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(184)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(185)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(186)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.111，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(187)； N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(188)； N-(4-(((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(189)，和 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(190) [00622]列在下表6中的实施例174到191从相应外型胺根据描述于实施例9中的一般程序制备。 表6 a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例192至200 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(192)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(193)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)苯磺酰胺(194)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(195)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)环丙烷磺酰胺196)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(197)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氨基-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(198)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基-5-氟苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(199)；和 N-((R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(200) [00623]列在下表7中的实施例192到200从相应内型胺根据描述于实施例9中的一般程序制备。 表7 aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例201至206 ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[63.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(201)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(202)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(203)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(204)； ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(205)，和 ((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(206) [00624]列在下表8中的实施例201到206从相应内型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表8 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 201 H CF3 CN H 2.676a 452 202 H CF3 Cl H 2.908a 461 203 H Br CN H 2.901b 460.1c 204 Me CF3 CN H 3.428b 475.1 205 H Cl CN H 2.885b 418.1 206 H CF3 CN F 3.30b 470aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例207至212 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(207)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(208)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸异丙基酯(209)； ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(210)；和 ((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(211) [00625]列在下表9中的实施例207到212从相应外型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表9 # Ra Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 207 Me H CF3 CN H 2.405a 452 208 Me H Cl CN Cl 2.602a 452 209 i-Pr H Cl CN Cl 2.908a 452 210 Me F CF3 CN H 2.38a 470 211 Me H Br Cl H 3.44b 473.3 212 Me H Cl CN H 2.913a 418a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例213至214 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(213)；和 N-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(214) [00626]列在下表10中的实施例213到214从相应外型胺根据描述于实施例11中的一般程序制备。 表10 # Ra Ry HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 213 Et CF3 2.427a 450 214 Et Cl 2.646b 474.1caChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例215至221 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(215)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙酰胺(216)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.31.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-甲基丙酰胺(217)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2-甲氧基乙酰胺(218)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(219)； N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-3-(4-吗啉基)丙酰胺(220)；和 N-((1R，2R，4R，5S，8S，12R)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)丙酰胺(221) [00627]列在下表11中的实施例215到221从相应内型胺根据描述于实施例11中的一般程序制备。 表11 aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例222至223 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(222)；和 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(223) [00628]列在下表12中的实施例222到223从相应内型胺根据描述于实施例9中的一般程序制备。 表12 # Ra Ry Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 222 Et CF3 H 2.615a 486 223 Et Cl Cl 2.793a 486aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例224至226 N-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(224)；和 N-((1R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(225) [00629]列在下表13中的实施例224到226从相应外型胺根据描述于实施例9中的一般程序制备。 表13 # Ra Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 224 Et H Cl CN Cl 2.408a 484 225 Et H Br Cl H 3 33b 507.3 226 Et H Br CN H 2.861b 498.2aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例227至234 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸乙基酯(227)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸异丙基酯(228)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-羟乙基酯(229)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(230)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙基酯(231)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(232)； ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(233)；和 ((1S，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(3-氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(234) [00630]列在下表14中的实施例227到234从相应内型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表14 a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例235 ((1S，3S，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(235) [00631]列在下表15中的实施例235从相应外型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表15 # Ra Rx Ry Rz HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 235 CH3 H CF3 CN 2.402a 452aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例236至237 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)丙酰胺(236)；和 N-((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)丙酰胺(237) [00632]列在下表16中的实施例236到237从相应内型胺根据描述于实施例11中的一般程序制备。 表16 # Ra Rz HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 236 Et CN 2.545a 450 237 Et Cl 2.898a 459a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例238至239 ((1S，2S，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(238)；和 ((1S，2S，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[63.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(239) [00633]列在下表17中的实施例238到239从相应内型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表17 # Rz HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 238 CN 2.630a 452 239 Cl 2.973a 461aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例240至241 2-溴-4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(240)；和 2-氟-4-((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(241) [00634]列在下表18中的实施例240至241根据描述于实施例15中的一般程序制备。 表18 # Ry Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 240 Br H 2.285b 464.2c 241 CF3 F 2.75b 413.2aChromolith柱4.6x50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 bYMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控 c[M+OAc]- 实施例242至243 ((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(242)；和 ((1S，2R，4S，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(243) [00635]列在下表19中的实施例242到243从相应外型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表19 # Rn HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 242 Cl 2.886a 461 243 CN 2.47a 452aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 实施例244至250 ((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)氨基甲酸甲基酯(244)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙酰胺(245)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)甲烷磺酰胺(246)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(247)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)-4-氟苯磺酰胺(248)； N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)乙烷磺酰胺(249)；和 N-((1R，2R，3R，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2-基)环丙烷磺酰胺(250) [00636]列在下表20中的实施例244至250根据描述于实施例30和32中的一般程序制备。 表20 a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例251至256 ((1S，2R，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(251)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)甲烷磺酰胺(252)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(253)； N-((1S，2R，3R，4R，5R，8R，12S)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙酰胺(254)； N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)乙烷磺酰胺(255)；和 N-((1R，2S，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)-4-氟苯磺酰胺(256) [00637]列在下表21中的实施例251至256根据描述于实施例31和32中的一般程序制备。 表21 a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例257至263 2-溴-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(257)； (1R，4R，5S，8S，12R)-7-(4-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-2，6-二酮(258)； 3-氟-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(259)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(260)； 2-氯-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(261)； 2-氯-4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-6-(三氟甲基)苯基氰(262)；和 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-2，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氰(263) [00638]列在下表22中的实施例257至263根据描述于实施例5中的一般程序制备。 表22 # Rx Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 257 H Br CN H 2.846b 461.0c 258 Me CF3 Cl H 3.405b 416.1c 259 H CF3 CN F 2.665a 413.0 260 H OCF3 CN H 3.07b 408.1 261 H Cl CN H 2.80b 417.0c 262 H CF3 CN Cl 2.98a 425c 263 H OCF3 CN H 3.07b 408a Chromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例264至268 3-氯-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.31.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-吡啶甲腈(264)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲基-2-吡啶甲腈(265)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-甲氧基-2-吡啶甲腈(266)； 5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(267)；和 3-溴-5-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-吡啶甲腈(268) [00639]列在下表23中的实施例264至268根据描述于实施例15中的一般程序制备。 表23 # Ry HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 264d Cl 2.15b 420.1c 265d CH3 1.75b 342.2 266d OCH3 1.34a 358 267d CF3 2.44b 454.1c 268d Br 2.20b 464.0caChromolith柱4.6x50mm，用包含01％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(46x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- d对于吡啶胺原材料的制备参见Salvati，Mark E等，Preparation of fusedsuccinimides as modulators of nuclear hormone receptor function。PCT Int.Appl.(2003)，763pp.WO 2003062241 A1 20030731。 实施例269至272 3-氟-4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(269)； (1S，4S，5S，8S，12R)-7-(3-溴-4-氯苯基)-4-甲基-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3，6-二酮(270)； 4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(271)；和 2-氯-4-((1S，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-3，6-二氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)苯基氰(272) [00640]列在下表24中的实施例269至272根据描述于实施例5中的一般程序制备。 表24 # Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 269 CF3 CN F 2.56a 411 270 Br Cl H 3.65b 414 271 CF3 CN H 2.63a 393 272 Cl CN H 2.407a 359aChromolith柱4.6x 50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例273至278 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-(乙氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[63.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(273)； 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-2-((苄氧基)亚氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(274)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-2-(叔丁氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(275)； 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-2-(异丙氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(276)； 4-((1R，2E，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-(苯氧基亚胺基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(277)；和 4-((1R，4R，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)亚氨基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(278) [00641]列在下表25中的实施例273至278根据描述于实施例30中的一般程序制备。 表25 aChromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x 50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例279至284 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(甲氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(279)； 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(乙氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(280)； 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-3-((苄氧基)亚氨基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(281)； 4-((1R，3E，4S，5S，8S，12R)-3-(叔丁氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(282)； 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-3-(异丙氧基亚胺基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(283)；和 4-((1R，4S，5S，8S，12R)-4-甲基-6-氧代-3-(苯氧基亚胺基)-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-7-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(284) [00642]列在下表26中的实施例279至284根据描述于实施例30中的一般程序制备。 表26 a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例285至291 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(3，5-二氯-4-氰基苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(285)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(286)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸乙基酯(287)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸异丙基酯(288)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-羟乙基酯(289)； ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(290)；和 ((1R，3S，4S，5S，8S，12R)-7-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂-7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三烷-3-基)氨基甲酸甲基酯(291) [00643]列在下表27中的实施例285到291从相应内型胺根据描述于实施例8中的一般程序制备。 表27 # Ra Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 285 Me Cl CN Cl 2.805a 452 # Ra Ry Rz Rm HPLC保留时间 (min) 分子量 [M+H]+ 286 Me CF3 CN H 2.656a 452 287 Et CF3 CN H 2.841a 466 288 i-Pr CF3 CN H 3.010a 480 289 -CH2CH2OH CF3 CN H 2.535a 482 290 -CH2CH2OC H3 CF3 CN H 2.711a 496 291 Me CF3 Cl H 2.975a 461a Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水甲醇在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控。 b YMC Combiscreen ODS-A S5柱(4.6x50毫米)。具有0.2％磷酸的10-90％含水MeOH在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控。 c[M+OAc]- 实施例292 [00644]实施例49(30毫克，0.077mmol)、SeO2(15毫克，0.14mmol)在95％EtOH(1.3毫升)中的混合物在150℃在微波下加热5小时。混合物被冷却至室温，浓缩和通过ISCO硅胶柱纯化(4克柱、15毫升/分钟、EtOAc/己烷0-90％)而得到实施例292(25.0毫克，80％)，为白色固体。 [00645]HPLC：2.47分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+。 实施例293和294 [00646]实施例292(20mg，0.049mmol)和10％Pd/C(9.8mmol)在MeOH(5ml)中的混合物在氢气瓶下搅拌2小时。催化剂通过硅藻土滤出。浓缩滤液和通过Chiralpak AD制备HPLC柱纯化，(100毫升/分钟，MeOH/EtOH/庚烷＝15/15/70)而得到实施例293(3.9毫克，19％)和294(12.8毫克，64％)，二者均为白色固体。 [00647]实施例293：HPLC：2.15分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 [00648]实施例294：HPLC：2.15分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝409[M+H]+。 实施例295 [00649]向实施例103(89毫克，0.199mmol)在THF/MeOH/H2O(2ml/2ml/1ml)中的溶液中添加LiOH一水合物(52.4毫克，1.2mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。接下来，反应混合物用1NHCl(2ml)酸化，浓缩和用EtOAc提取三次。萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩而得到实施例295(93毫克，100％)，为白色固体。 [00650]HPLC：2.691分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝433[M-H]-。 实施例296 [00651]向实施例295(19.7毫克，0.047mmol)在THF(1ml)中溶液中添加CH3NH2在THF中(0.24ml，0.48mmol)的2M溶液，随后添加HATU(27毫克，0.070mmol)和TEA(25μL，0.18mmol)。反应混合物搅拌1小时，浓缩和通过反相制备HPLC纯化而得到实施例296(17.3毫克，85％)，为白色固体。 [00652]HPLC：2.532分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝448[M+H]+。 实施例297和298 [00653]实施例296(27毫克，0.06mmol)和10％Pd/C(12毫克)在MeOH/EtOAc(5ml/3毫升)中的混合物在氢气瓶下在室温搅拌5小时。催化剂滤出且浓缩滤液和通过制备HPLC纯化而得到实施例297(6.0毫克，22％)和298(13.2毫克，49％)，二者均为白色固体。 [00654]实施例297：HPLC：2.218分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+。 [00655]实施例298：HPLC：2.325mid(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+。 实施例299 [00656]实施例299从实施例295通过描述于实施例296中的一般程序制备。 [00657]HPLC：2.618分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝462[M+H]+。 实施例300和301 [00658]实施例300和301从实施例299通过描述于实施例297中的一般程序制备。 [00659]实施例300：HPLC：2.533min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝464[M+H]+。 [00660]实施例301：HPLC：2.493分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝464[M+H]+。 实施例302 [00661]实施例302从实施例109通过描述于实施例296中的一般程序制备。 [00662]HPLC：2.597min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+。 实施例303 [00663]向实施例108(100毫克，0.246mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加碳酸钾(51毫克，0.369mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩该溶液，添加水和提取混合物三次。合并的提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余物通过ISCO硅胶柱纯化(4克柱，15毫升/分钟，EtOAc/己烷＝1/1)而得到实施例303(33毫克，33％)和回收的实施例108(15毫克)。 [00664]HPLC：2.418分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝407[M+H]+。 实施例304 [00665]向实施例303(28毫克，0.069mmol)在1，4-二氧杂环己烷(1ml)中的溶液中添加NaH2PO4(36毫克，0.3mmol)在H2O(0.25毫升)中的溶液，随后添加氨基磺酸(11.6毫克，0.12mmol)。反应混合物然后冷却到0℃和通过移液管添加80％亚氯酸钠(11.3毫克，0.1毫摩尔)在H2O(0.2毫升)中的溶液。在10分钟以后，添加亚硫酸钠(14毫克，0.11毫摩尔)和搅拌20分钟。反应混合物通过反相制备HPLC纯化而得到酸实施例304(19.5毫克，66％)，为白色固体。 [00666]HPLC：2.155分钟(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝421[M+H]+。 实施例305 [00667]实施例305从实施例304通过描述于实施例296中的一般程序制备。 [00668]HPLC：2.115min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝436[M+H]+。 实施例306 [00669]实施例306从实施例304通过描述于实施例296中的一般程序制备。 [00670]HPLC：2.217min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝450[M+H]+。 实施例307 [00671]实施例307从实施例295通过描述于实施例296中的一般程序制备。 [00672]HPLC：2.597min(RT)(Chromolith柱4.6x50mm，用包含0.1％TFA的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝472[M+H]+。 实施例308和309 [00673]实施例308和309通过对于实施例41和42所示的一般程序来制备。 [00674]实施例308：MS(ES)：m/z＝410[M+H]+；HPLC：2.28min(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在7.52分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例308的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00675]实施例309：MS(ES)：m/z＝410[M+H]+；HPLC：2.28分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在12.47分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例309的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例310和311 [00676]实施例310和311通过对于实施例41和42所示的一般程序来制备。 [00677]实施例310：MS(ES)：m/z＝375[M+H]+；HPLC：1.83分针(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在7.54分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米柱(micro column)，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例310的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00678]实施例311：MS(ES)：m/z＝375[M+H]+；HPLC：1.83分钟(RT)(Chromolith SpeedROD柱4.6x 50mm，包含0.2％磷酸的10-90％含水甲醇在4分钟内，4毫升/分钟，在220nm监控)；手性HPLC：98％ee，在14.69分钟(Chirapak OJ 250x4.6mm，10微米，30％等度洗脱，庚烷/(EtOH∶MeOH 1∶1)，1毫升/分钟，在254nm监控)。没有确立实施例311的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例312和313 制剂312A [00679]向呋喃(100.0克，1.469摩尔)在THF(700ml)中的冷却到-80℃的溶液中添加正丁基锂(571.2毫升，2.7M，1.544摩尔)。反应混合物慢慢地温热至室温和搅拌过夜。反应混合物再次冷却到-80℃且慢慢地添加氧化乙烯(180毫升，2.936摩尔)的冷却THF(100ml)溶液。使得反应混合物到达室温且搅拌14小时。通过GC分析监控反应发展。冷却反应混合物至0℃且慢慢地添加饱和氯化铵(200ml)。用乙酸乙酯萃取产物(2x500ml)和有机层用水，盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩而得到产物。材料通过真空蒸馏纯化。收率：95克(58％)的制剂312A，为无色液体。 [00680]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，6.32(m，1H)，6.11(m，1H)，3.89(m，2H)，2.90(m，2H)，1.90(s，1H)。 制剂312B [00681]向制剂312A(100.0克，0.892摩尔)在干燥CH2Cl2(500ml)中的溶液添加咪唑(78.66克，1.155摩尔)，随后冷却到0℃。滴加在CH2Cl2中的TBDMSCl(148.0克，0.982摩尔)。在添加以后，反应混合物在室温搅拌4小时。在完成反应以后，添加水并搅拌5分钟且有机层被分离。有机层用水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥和在减压下浓缩。材料通过快速色谱法使用己烷作为洗脱液纯化而得到制剂312B，为无色液体180克(92％)。 [00682]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，1H，3JHH＝1.2)，6.28(m，1H)，6.06(m，1H)，3.86(t，2H，3JHH＝7.2)，2.86(t，2H，3JHH＝7.2)，0.89(s，9H)，0.02(s，6H)。 制剂312C [00683]向制剂312B(60.0克，0.265摩尔)在THF(600毫升)中的冷却到-78℃的溶液中添加正丁基锂(104.3毫升，2.8M，0.292摩尔)，随后温热到室温并搅拌4小时。反应混合物再次冷却到-78℃且滴加干燥DMF(410毫升，0.53摩尔)。在-78℃搅拌反应混合物45分钟和在室温搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵(200ml)猝灭并且产物在乙酸乙酯中提取。有机层用水和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产物通过快速色谱法纯化，使用在己烷中20％乙酸乙酯而得到40g的制剂312C，为棕色液体(60％)。 [00684]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，7.18(d，1H，3JHH＝3.6)，6.33(d，1H，3JHH＝36，)，3.92(t，2H，3JHH＝6.4)，2.96(t，2H，3JHH＝6.4)，0.88(s，9H)，0.005(s，6H)。 制剂312D [00685]向制剂312C(64.9克，0.255摩尔)在干燥THF(400毫升)中的溶液中分份在0℃在N2下添加NaBH4(14.47克，0.383摩尔)和在室温搅拌3小时。反应通过TLC监控。通过在1小时内逐滴添加饱和Na2HCO3溶液猝灭反应混合物。含水层用乙酸乙酯提取三次，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。分离作为黄色液体的制剂312D(50g，77％)并且进行下一步而无需进一步提纯。 [00686]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(d，1H，3JHH＝4)，6.02(d，1H，3JHH＝4)，4.56(s，1H)，3.86(t，2H，3JHH＝8)，2.85(t，2H，3JHH＝8)，0.88(s，9H)，0.02(s，6H)。MS：m/z＝255(M-1)。 制剂312E [00687]在THF(100ml)中的制剂312D(26克，0.102摩尔)在0℃滴加到NaH(60％10.13克，0.2535摩尔)在THF(200ml)中的悬浮液。在相同温度搅拌反应混合物1小时。滴加溴化苄(12.7毫升，0.1064摩尔)，同时保持反应温度在0℃。反应混合物慢慢地温热至室温和搅拌过夜。在由TLC测量反应完成以后，慢慢地添加冰水和混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水，盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，和浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用石油醚中5％乙酸乙酯作为洗脱液，得到作为黄色液体的28克(80％)的制剂312E。 [00688]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，6.23(dd，1H)，6.04(dd，1H)，4.56(s，1H)，4.45(s，1H)，3.88(t，2H，3JHH＝4)，2.87(t，2H，3JHH＝4)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)，MS：m/z＝347(M+1)。 制剂312F [00689]向制剂312E(5.0克，0.0144摩尔)在IPA和THF(15∶1)(12.5毫升)的混合物中的溶液中添加4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3.0克，0.0112摩尔)。在80℃搅拌反应混合物1.5小时而得到透明溶液和进一步在55℃搅拌48小时。通过TLC监控反应发展直到～70％转化。在减压下浓缩反应混合物和在高真空下干燥，得到6.5g的制剂312F。 [00690]MS：m/z＝613(M+1)。 制剂312G和312H [00691]向制剂312F(6.5克)在THF(70毫升)中的冷却到0℃的溶液中添加甲硼烷甲硫醚络合物(3.5毫升，36.9毫摩尔)。添加完成后，温度提升到室温和搅拌30分钟。冷却反应混合物至-10℃，且滴加磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)溶液(90毫升)，同时保持内部温度低于20℃。滴加H2O2(30％，40毫升)，同时保持内部温度低于20℃。反应混合物温热至室温，添加乙酸乙酯且有机层被分离。含水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层被浓缩以最小化乙酸乙酯体积。有机层被冷却至0℃和添加10％亚硫酸钠溶液。有机层用水，盐水洗涤和浓缩。产物通过于中性氧化铝上的梯度色谱法纯化，使用pet-醚/乙酸乙酯混合物。制剂312H(1.3克)分离为白色泡沫状固体，用在pet-醚中30％乙酸乙酯作为洗脱液洗脱。分离为白色固体的制剂312G(0.80克)，用pet-醚中70％乙酸乙酯洗脱。 [00692]制剂312G：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H，3JHH＝8)，7.83(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.69(d，2H，2JHH＝12，)，4.20-4.12(m，3H)，4.05(d，1H，2JHH＝10.7)，3.92(d，1H，2JHH＝10.7)，3.24(d，1H，3JHH＝7.24)，3.19(d，1H，3JHH＝7.24)，2.5-2.00(m，4H)，0.95(s，9H)，0.05(s，6H)。MS：m/z＝517(M+1)。 [00693]制剂312H：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，3JHH＝8.4)，7.83(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.69(d，1H，2JHH＝12)，4.53(d，1H，2JHH＝12)，4.14(m，2H)，4.06(s，1H)，3.96(m，2H)，3.16(d，1H，3JHH＝8)，3.10(d，1H，3JHH＝8)，2.36-2.31(m，4H)，0.95(s，9H)，0.05(s，6H)。MS：m/z＝631[M+H]+。 制剂312I [00694]向制剂312H(2.0克，0.0031摩尔)在乙酸乙酯中的溶液中添加2M HCl(40ml)和在室温搅拌2小时。在消耗原材料之后，反应混合物用乙酸乙酯萃 ]取两次，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩而得到制剂312I，为白色固体(1.2克，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，3JHH＝8.32)，7.84(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.34(m，5H)，4.74(d，1H，2JHH＝11.4)，4.58(d，1H，2JHH＝11.4)，4.26-4.04(m，4H)，3.78(m，2H)，3.40(d，1H，3JHH＝7.3)，3.17(d，1H，3JHH＝7.3)，2.41(m，2H)，2.17(m，2H)。MS：m/z＝517[M+H]+。 实施例312和313 [00695]在THF(22毫升)和MeOH(2.2毫升)中的制剂312I(2.2克，0.0043摩尔)被冷却至-5℃，和在15分钟内分份添加NaBH4(0.21克，0.00554摩尔)。反应混合物通过TLC监控。原材料消失之后，反应混合物慢慢地用2M含水HCl(20ml)猝灭。反应混合物在真空条件下被浓缩而除去一些THF。油开始从溶液中出来且通过添加最低量的THF(2ml)再溶解。再向混合物添加2M含水HCl(20ml)且在室温搅拌48小时。油状反应物料用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。外消旋混合物通过快速色谱法纯化，使用石油醚中的30％乙酸乙酯，得到1.3克，为白色固体。对映体的混合物通过手性制备HPLC分离，使用OD-H SC/191柱(250mmx20mm，5μ，探测波长：210nm)。 [00696]实施例312：手性HPLC：27.4分钟(RT)(OD-H SC/601(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.95(d，1H，3JHH＝8.56)，7.85(d，1H，3JHH＝8.56)，7.39(m，5H)，5.86(d，1H，3JHH＝7.6)，4.80(d，1H，2JHH＝11.56)，4.66(d，1H，2JHH＝11.6)，4.39(d，1H，2JHH＝9.56)，4.26(m，1H)，4.15(d，1H，2JHH＝9.56)，3.62(m，2H)，3.01(d，1H，3JHH＝7.88)，2.91(s，1H)，2.48(t，1H，3JHH＝7.68)，2.13(m，1H)，2.06(m，2H)1.59(m，1H，)。LC-MS：2.35分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x4.6mm5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟。)，m/z＝500[M+H]+。没有确立实施例312的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00697]实施例313：手性HPLC：38.65分钟(RT)(OD-HSC/601(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.95(d，1H，3JHH＝g.56)，7.85(d，1H，3JHH＝8.56)，7.39(m，5H)，5.86(d，1H，3JHH＝7.6)，4.80(d，1H，2JHH＝11.56)，4.66(d，1H，2JHH＝11.6)，4.39(d，1H，2JHH＝9.56)，4.26(m，1H)，4.15(d，1H，2JHH＝9.56)，3.62(m，2H)，3.01(d，1H，3JHH＝7.88，)，2.91(s，1H)，2.48(t，1H，3JHH＝7.68)，2.13(m，1H)，2.06(m，2H)1.59(m，1H，)。LC-MS：2.35分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝500[M+H]+。没有确立实施例313的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例314和315 [00698]向实施例312和313的外消旋混合物(2.3克，0.0046摩尔)在干燥CH2Cl2(25毫升)中的在-78℃的溶液中逐滴添加三氯化硼(15毫升，在DCM中的1M溶液)和搅拌1小时。反应混合物慢慢地用MeOH(20ml)猝灭随后添加饱和NaHCO3溶液和用CH2Cl2提取。有机层用硫酸钠干燥和浓缩而得到1.5g的实施例314和315的混合物，为白色固体。这两个对映体通过手性制备HPLC分离，使用手性AD-H SC/531(250mmx20mm，5μ，探测波长：210nm)。 [00699]实施例314：手性HPLC：16.0分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.00(dd，2H)，6.02(d，1H，3JHH＝7.24)，4.25-4.14(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.14(d，1H，3JHH＝8)，2.63(t，1H，3JHH＝8)，2.29(m，1H)，2.22-1.93(m，2H)，1.49(dd，1H)。LC-MS：1.3分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x4.6mm5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝411(M+1)。没有确立实施例314的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00700]实施例315：手性HPLC：42.8分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.00(dd，2H)，6.02(d，1H，3JHH＝7.24)，4.25-4.14(m，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.14(d，1H，3JHH＝8)，2.63(t，1H，3JHH＝8)，2.29(m，1H)，2.22-1.93(m，2H)，1.49(dd，1H)。LC-MS：1.3分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝411(M+1)。没有确立实施例315的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例316 [00701]向实施例312和313的外消旋混合物(2.0克，0.004摩尔)在干燥DMF(50ml)中的溶液中添加咪唑(0.544克，0.008摩尔)且该溶液被冷却至0℃。TBDMSCl(0.75克，0.005摩尔)被添加到该反应混合物，随后添加催化量的DMAP。在搅拌反应混合物室温2小时。由TLC测量完成反应之后，慢慢地添加水且所得的混合物用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。材料通过柱色谱法纯化，使用pet-醚中20％乙酸乙酯作为洗脱液而得到2.3g的外消旋实施例316，为泡沫状的固体。 [00702]MS：m/z＝615[M+H]+。 实施例317 [00703]在干燥CH2Cl2(25.0毫升)中实施例316(0.3克，0.0037mol，1当量)被冷却至-100℃且滴加在CH2Cl2中的三氯化硼(20毫升，在CH2Cl2中1M)。在相同温度搅拌反应混合物1小时和慢慢地用MeOH(20ml)猝灭，随后添加饱和NaHCO3溶液。产物用CH2Cl2提取(2x50毫升)，用硫酸钠干燥和浓缩而得到实施例317(1.6克，84％)，为白色固体。 [00704]LC-MS：4.177分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x4.6mm，5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝523[M+H]+。 实施例318 [00705]向实施例317(1.8克，0.0034摩尔)在干燥DCM(20ml)的溶液中添加2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧基(TEMPO)(53毫克，0.00034摩尔)，KBr(25mg，0.00034摩尔)，随后水(1.8毫升)。冷却反应混合物至0℃，随后逐滴添加次氯酸钠(同时使用5％NaHCO3调节pH至大约9.5，25毫升)。在室温搅拌反应混合物2小时。含水层用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。收率：1.2克，(66％)，为黄色液体。 [00706]MS：m/z＝521[M+H]+。 实施例319 [00707]向实施例318(1.2克，0.0023摩尔)在叔丁醇(25毫升)和水(10ml)中的冷却到0℃的溶液中添加亚氯酸钠(0.645克，0.009摩尔)，磷酸二氢钠(0.925克，0.009摩尔)，随后缓慢添加2-甲基-2-丁烯(1.5毫升，0.0138摩尔)。在室温搅拌该混合物4小时。反应发展通过TLC监控。反应过程中，白色固体沉淀出且其过滤和真空干燥而得到0.80g的实施例319，为白色固体。 [00708]LC-MS：2.94分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8ml/分钟)，m/z＝539[M+H]+。 实施例320 [00709]实施例319(0.6克，0.0011摩尔)溶解于干燥CH2Cl2(10ml)，冷却到0℃，且滴加三甲硅烷基重氮甲烷(10毫升，二乙醚中3M溶液)。在0℃搅拌反应混合物1小时。由TLC测量原材料消失之后，反应混合物在减压下直接浓缩。产物通过快速柱色谱法纯化，使用pet-醚中10％乙酸乙酯作为洗脱液而得到0.42g的实施例320，为白色固体。 [00710]LC-MS：3.922分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝552[M+H]+。 实施例321和322 [00711]实施例320(0.4克，0.0007摩尔)在N2下溶解于干燥DMF(7.0毫升)且添加氟化铯(0.32克，0.0021摩尔)。反应混合物加热至70℃1小时。反应混合物用水猝灭和用乙酸乙酯提取(3×20毫升)。合并的有机层用水洗涤三次，用Na2SO4干燥和浓缩。产物通过快速柱色谱法纯化，使用CHCl3中3％MeOH作为洗脱液而得到0.021g(68％)实施例321和322的外消旋混合物，为白色固体。对映体通过手性制备HPLC分离(Agillent 1200系列)，使用AD-H SC/531柱(250mmx20mm，5μ，探测波长：210nm)。 [00712]实施例321：手性HPLC：16.53分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.21(s，1H)，8.02-7.95(dd，2H)，6.05(d，1H，3JHH＝7.2)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.33(m，3H)，2.65(t，1H，3JHH＝8)，2.27(m，1H)，2.09(m，2H)，1.58(dd，1H)。LC-MS：1.35分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝438[M+H]+。没有确立实施例321的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00713]实施例322：手性HPLC：29.07分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：己烷/IPA(80∶20)。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.21(s，1H)，8.02-7.95(dd，2H)，6.05(d，1H，3JHH＝7.2)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.33(m，3H)，2.65(t，1H，3JHH＝8)，2.27(m，1H)，2.09(m，2H)，1.58(dd，1H)。LC-MS：1.35分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝438[M+H]+。没有确立实施例322的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例323 [00714]在15分钟内向外消旋制剂312G(2.2克，.0.0043摩尔)在THF(22毫升)和MeOH(2.2毫升)中的在冰/盐浴中冷却的溶液中分份添加NaBH4(0.21克，0.00554摩尔)。反应混合物通过TLC监控。原材料消失之后，反应混合物慢慢地用2M含水HCl(20ml)猝灭。反应混合物在真空条件下被浓缩而除去一些THF。油开始从溶液出来且通过添加最低量的THF(2ml)再溶解。再向混合物添加2M含水HCl(20ml)且在室温搅拌48小时。油状反应物料用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。产物通过使用60％乙酸乙酯与石油醚的快速色谱法纯化，而得到1.2g的实施例323，为白色固体。 [00715]1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.91(d，1H，3JHH＝8.48)，7.83(d，1H，3JHH＝8.48)，7.35(m，5H)，5.93(d，1H，3JHH＝7.20，)，4.75(d，1H，2JHH＝12)，4.63(d，1H，2JHH＝12)，4.19(d，1H，2JHH＝10.8)，4.08(d，1H，2JHH＝10.8，)，3.79(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，2.91(d，1H，3JHH＝7.72，)，2.39(t，1H，3JHH＝7.6)，2.18-1.97(m，6H)。LC-MS：2.02分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN；流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝500[M+H]+。 实施例324和325 [00716]向实施例323(2.3克，0.0046摩尔)在干燥CH2Cl2(25毫升)中的在-78℃的溶液中添加三氯化硼(18毫升，1M溶液，在DCM中)且搅拌该混合物1小时。反应混合物然后慢慢地用MeOH(20ml)猝灭，随后是饱和NaHCO3溶液且用CH2Cl2提取。有机层用硫酸钠干燥和浓缩而得到1.5g的实施例324和325的外消旋混合物，为白色固体。这两个对映体通过手性制备HPLC分离，使用OD-H SC/191(250mmx20mm，5μ，探测波长：210nm)。 [00717]实施例324：手性HPLC：13.0分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mm x 4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：在己烷/IPA(80∶20)中0.1％TFA。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.99(dd，2H)，6.06(d，1H，3JHH＝8)，4.15(d，2H，3JHH＝4)，3.84(d，1H，3JHH＝8)，3.60-3.55(m，2H)，3.05(d，1H，3JHH＝4)，2.55(t，1H，3JHH＝8)，2.20(m，1H)，2.07-1.92(m，3H)。LC-MS：1.20分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN流量：0.8毫升/分钟)，m/z＝411[M+H]+。没有确立实施例324的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00718]实施例325：手性HPLC：14.6分钟(RT)(柱：AD-HSC/600(250mmx4.6mm，5μ，探测波长：210nm)。流动相：在己烷/IPA(80∶20)中0.1％TFA。流速：1.0毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.99(dd，2H)，6.06(d，1H，3JHH＝8)，4.15(d，2H，3JHH＝4)，3.84(d，1H，3JHH＝8)，3.60-3.55(m，2H)，3.05(d，1H，3JHH＝4)，2.55(t，1H，3JHH＝8)，2.20(m，1H)，2.07-1.92(m，3H)。LC-MS：1.20分钟(RT)(柱：ATLANTIS dC1875x 4.6mm 5μ，流动相：0.1％HCOOH/CH3CN流量：08毫升/分钟)，m/z＝411[M+H]+。没有确立实施例325的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例326和327 制剂326A [00719]3-氧代丁酸甲基酯(10.0克，86毫摩尔)在THF(60ml)中的溶液经加料漏斗在0℃在氮气下添加到在3颈2升圆底烧瓶中的氢化钠(3.44毫升，103毫摩尔)在THF(500ml)中的悬浮液。控制添加速度以致内部温度不到达高于3℃。添加完成后，溶液颜色改变至灰色。在0℃搅拌反应混合物20分钟。然后慢慢地添加丁基锂(53.8毫升，86毫摩尔)以致内部温度保持低于3℃。在0℃搅拌该混合物20分钟。该溶液颜色改变至黄色色彩。反应然后冷却到-78℃和经加料漏斗添加2-氯丙酸甲基酯(11.78毫升，103毫摩尔)，随后添加三氟化硼乙醚络合物(12.71毫升，103毫摩尔)。反应混合物慢慢地温热至0℃3小时。接下来，添加饱和NH4Cl和EtOAc以猝灭反应。有机层被分离和用盐水洗涤和经MgSO4干燥。所得的产物过滤而除去溶剂和将残余物溶解在CH2Cl2中且用ISCO中的快速色谱法纯化，使用330柱，流速：100毫升/分钟，溶剂A：CH2Cl2，溶剂B：EtOAc。梯度：25分钟内0％B至70％B。制剂326A用约40％B洗脱而得到7.8g的黄色油。 [00720]HPLC(RT)：2063分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝2052[M-H]-。 制剂326B [00721]在22℃向制剂326A((Z)-6-氯-3-羟基-5-氧代庚-3-烯酸甲基酯)(6.7克，32.4毫摩尔)在THF(100ml)中的溶液中添加1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(9.70毫升，64.9毫摩尔)。在22℃搅拌反应混合物16小时和用EtOAc和1N HCl稀释。分离有机相和用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩和用ISCO中的快速色谱法纯化，使用120克柱，流速：85毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc。梯度：25分钟内0％B至100％B。制剂326B用50％B洗脱而得到3.2g的浅黄色油。 [00722]HPLC(RT)：1.2分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝171.06[M+H]+。 制剂326C [00723]向制剂326B(2-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)乙酸甲基酯)(3.2克，18.81毫摩尔)在CH2Cl2(50ml)中的在0℃的溶液中添加TEA(2.87毫升，20.69毫摩尔)，随后添加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(4.54毫升，19.75毫摩尔)。在0℃搅拌反应2小时。材料用使用120克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：30毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc。梯度：25分钟内0％B至50％B。制剂326C用15％B洗脱而得到3.6g的黄色液体。 [00724]HPLC(RT)：3.97分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝285.21[M+H]+。 制剂326D [00725]制剂326C(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-甲基呋喃-2-基)乙酸乙基酯)(3.6克，12.66毫摩尔)和4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(三氟甲基)苯基氰(3.37克，12.66毫摩尔)在50毫升瓶中混合。添加THF(10ml)以致其形成均匀溶液。在N2下在室温搅拌反应混合物16小时(30分钟内反应完全)。溶剂通过减压除去和将残余物溶解在CH2Cl2中且用使用330克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，流速：100毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc。梯度：25分钟内0％B至100％B而得到2.60g的制剂326D，为白色固体。 [00726]HPLC(RT)：4.11分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。 制剂326E [00727]向制剂326D(2.6克，4.72毫摩尔)在THF中在0℃的溶液中慢慢地添加BH3·THF络合物(1.0M，在THF中，5.0毫升，5.0毫摩尔)。在0℃搅拌反应15分钟，随后两次分开添加5ml的BH3·THF络合物。在0℃搅拌反应混合物3小时，然后其温热到室温30分钟。反应混合物然后冷却到0℃且添加pH 7磷酸盐缓冲液(15毫升)，随后添加在水(10ml)中的30％H2O2。在0℃搅拌反应混合物和温热至室温且在室温搅拌16小时。添加EtOAc。分离有机物和用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且材料用使用120克柱的ISCO中的快速色谱法纯化，(流速：85毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc梯度：25分钟内0％B至100％B)而得到1.60g的制剂326E，为白色固体。 [00728]HPLC(RT)：3.83分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝541.1[M+H]+。 实施例326和327 [00729]向制剂326E(1.1克，2.035毫摩尔)在THF/MeOH(20ml)中的在0℃的溶液中添加硼氢化钠(0.385克，10.17毫摩尔)。在0℃搅拌反应1小时。添加饱和NH4Cl和EtOAc。有机层被分离和用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩而得到1.1g的中间体缩醛胺，为白色固体。 [00730]上述制备的缩醛胺在0℃溶解于CH2Cl2(20ml)且滴加TFA(3ml)。反应然后在室温搅拌2小时。除去溶剂和剩余物用使用80克柱的ISCO中的快速色谱法纯化(流速：50毫升/分钟，溶剂A：己烷，溶剂B：EtOAc梯度：25分钟内0％B至80％B)而得到0.800g的实施例325和326的外消旋混合物，为白色固体。 [00731]HPLC(RT)：3.8分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝523.1[M-H]-。 [00732]外消旋混合物(660毫克)通过SFC手性HPLC分离。Chiracel OJ-H柱(3厘米x25厘米)在100巴使用，用90/10二氧化碳/MeOH在130毫升/分钟(35℃)洗脱，在270nm监控。 [00733]实施例326：获得0.23克，(RT)＝2.34分钟。没有确立实施例325的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00734]实施例327：获得0.23克，(RT)＝6.69分钟。没有确立实施例326的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例328 [00735]向实施例326和327的外消旋混合物(150毫克，0.286毫摩尔)添加在THF(1ml)中10％HCl。在N2下在22℃搅拌反应16小时。除去溶剂和向所得的残余物添加CH2Cl2。固体通过过滤收集而得到90毫克的外消旋实施例328，为白色固体。 [00736]HPLC(RT)：2.4分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝411.0[M-H]-。 实施例329和330 [00737]外消旋实施例31(1.0克)通过SFC手性HPLC分离。ChiracelOJ-H柱(3厘米x25厘米)在100巴使用，用90/10二氧化碳/MeOH在150毫升/分钟(35℃)洗脱，在270nm监控。 [00738]实施例329：获得0.4克，(RT)＝4.42分钟。没有确立实施例328的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00739]实施例330：获得0.4克，(RT)＝6.27分钟。没有确立实施例329的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例331和332 [00740]外消旋混合物实施例71(460毫克)通过SFC手性HPLC分离。Chiracel AD-H柱(0.46厘米x 25厘米)在100巴使用，用80/20二氧化碳/MeOH在3毫升/分钟(35℃)洗脱，在270nm监控。 [00741]实施例331：获得0.23克，(RT)＝2.7分钟。没有确立实施例330的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 [00742]实施例332：获得0.23克，(RT)＝3.5分钟。没有确立实施例331的绝对立体化学。尽管该化合物表示单一对映体，但所示命名和结构不反映化合物的绝对立体化学。 实施例333 [00743]实施例333从实施例70通过显示于实施例5和6的一般程序制备。 [00744]HPLC(RT)：3.481分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝395.16[M+H]+。 实施例334 [00745]实施例334通过显示于实施例5和6的一般程序来制备。 [00746]HPLC(RT)：3.025分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝375.38[M+H]+。 实施例335 [00747]实施例335从实施例146通过显示于实施例5和6的一般程序制备。 [00748]HPLC(RT)：3.106分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝405.12[M+H]+。 实施例336 [00749]实施例336从实施例334通过显示于实施例7和8的一般程序制备。 [00750]HPLC(RT)：3.083分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝432.50[M+H]+。 实施例337 [00751]实施例337从实施例333通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00752]HPLC(RT)：3.650分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝554.1[M+H]+。 实施例338 [00753]实施例338从实施例333通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00754]HPLC(RT)：3.548分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝540.07[M+H]+。 实施例339 [00755]实施例339从实施例127通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00756]HPLC(RT)：3.246分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝552.37[M+H]+。 实施例340 [00757]实施例340从实施例334通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00758]HPLC(RT)：2.891分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝466.38[M+H]+。 实施例341 [00759]实施例341从实施例70通过显示于实施例10和9的一般程序制备。 [00760]HPLC(RT)：3.270分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝418.25[M+H]+。 实施例342 [00761]实施例342从实施例70通过显示于实施例10和8的一般程序制备。 [00762]HPLC(RT)：3.676分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝452.17[M+H]+。 实施例343 [00763]实施例343从实施例146通过显示于实施例10和9的一般程序制备。 [00764]HPLC(RT)：3.395分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝497.10[M+H]+。 实施例344 [00765]实施例344从实施例16通过显示于实施例10和9的一般程序制备。 [00766]HPLC(RT)：3.253分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝452.24[M+H]+。 实施例345 [00767]实施例345从实施例156通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00768]HPLC(RT)：3.063分钟(YMC ODS-A柱4.6x 50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝486.17[M+H]+。 实施例346 [00769]实施例346从实施例159通过显示于实施例7和9的一般程序制备。 [00770]HPLC(RT)：2.92分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝45230[M+H]+。 实施例347 [00771]实施例347从2-氯-4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基氰和制剂1B通过显示于实施例1和3的一般程序制备。 [00772]HPLC(RT)：2.23分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝361.3[M+H]+。 实施例348 [00773]实施例347从实施例348通过显示于实施例10和8的一般程序制备。 [00774]HPLC(RT)：3.270分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝418.25[M+H]+。 实施例349 [00775]实施例349从实施例29通过显示于实施例30的一般程序制备。 [00776]HPLC(RT)：4.218分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝464.31[M+H]+。 实施例350 [00777]实施例350从实施例1通过显示于实施例34A和88的一般程序制备。 [00778]HPLC(RT)：3.380分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝471.39[M+H]+。 实施例351 [00779]实施例351从实施例156通过显示于实施例34A和88的一般程序制备。 [00780]HPLC(RT)：3.220分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝471.30[M+H]+。 实施例352 [00781]向外消旋实施例32(0.78克，1.487毫摩尔)在CH2Cl2(50ml)中的在25℃的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(1.261克，2.97毫摩尔)。在25℃搅拌反应48小时。然后添加水中(40ml)5％Na2SO3。在25℃搅拌反应20分钟。分离有机相，用饱和NaHCO3，盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液而得到0.78g的实施例352，为白色固体。 [00782]HPLC(RT)：4.1分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝523.0[M+H]+。 实施例353 [00783]外消旋实施例353从实施例352通过显示于实施例30的一般程序制备。MS(ES)：m/z＝552.3[M+H]+。 实施例354 [00784]外消旋实施例354从实施例353通过显示于制剂15D的一般程序制备。 [00785]HPLC(RT)：3.201分钟(YMC ODS-A柱4.6x50mm，用包含0.1％H3PO4的10-90％含水MeOH在4分钟内洗脱，4毫升/分钟，在220nm监控)。MS(ES)：m/z＝438.23[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.49(s，3H)1.82-1.91(m，1H)2.04-2.22(m，1H)2.58(t，J＝7.84Hz，1H)3.07(d，J＝7.97Hz，1H)3.44-3.69(m，2H)3.79(s，3H)4.37(d，J＝6.87Hz，1H)5.64(d，J＝6.87Hz，1H)6.04(d，J＝7.70Hz，1H)793(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)8.12(d，J＝1.65Hz，1H)8.20(d，J＝8.52Hz，1H)。 化合物的生物试验 AR结合试验 [00786]用于全细胞结合试验，在96-孔微量滴定板中的人类LNCaP细胞(T877A突变株AR)或MDA 453(野生型AR)(分别地包含RPMI 1640或补充有的10％炭脱除的CA-FBS(Cocaleco Biologicals)的DMEM)，在37℃培养以除去可能与细胞中受体络合的任何内源配体。在48小时以后，进行饱和分析以测定氚化二氢睾酮[3H]-DHT的Kd，或进行竞争性结合以评估测试化合物与[3H]-DHT竞争的能力。用于饱和分析，在不存在(全部结合)或存在(非特异性结合)500倍摩尔过量的未标记的DHT的情况下将包含[3H]-DHT(浓度范围0.1nM到16nM)的培养基添加到细胞。在37℃4小时后，取出各浓度的[3H]-DHT的总结合培养基的等份试样以评估游离的[3H]-DHT的量。除去剩余培养基，细胞用PBS洗涤三次且收获到UniFilter GF/B板(Packard)上，添加Microscint(Packard)且在Top-Counter(Packard)中平板计数来评估结合的[3H]-DHT的量。 [00787]用于饱和分析，在总结合和非特异性结合之间的差定义为特异性结合。特异性结合通过Scatchard分析评估以测定[3H]-DHT的Kd。参见例如D.Rodbard，Mathematics and Statistics of Ligand Assays：AnIllustrated Guide：In：J.Langon和J.J.Clapp编辑，Ligand Assay，MassonPublishing U.S.A.，Inc.，New York，p45-99，(1981)，其中公开内容通过参考引入本文。 [00788]用于竞争研究，包含2nM[3H]-DHT和浓度范围10-10至10-5M的本发明的化合物(“测试化合物”)的培养基被添加到细胞。各样品重复两次。在37℃90分钟以后，洗涤细胞，收获，和如上述计数。绘制数据为针对给定化合物的剂量反应曲线范围内剩余[3H]-DHT的量(％不存在测试化合物情况下的对照)。在log-logit转化之后量化抑制不存在竞争配体情况下结合的[3H]-DHT的50％的量的测试化合物的浓度(IC50)。通过将Cheng-Prusoff公式应用至该IC50值来测定KI值，其中： 在修正非特异性结合以后，测定IC50值。IC50定义为减少50％特异性结合所需竞争配体的浓度。针对MDA453的[3H]-DHT的Kd值是0.7nM。 [00789]测试本文中例如，实施例中所述的化合物，且发现显示至雄激素受体的亲合力。 AR结合试验 [00790]用于全细胞结合试验，人类胸部腺癌MDA-MB-453细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD，ATCC#：HTB-131)，其表达功能性内源野生型AR，在包含补充有10％胎牛血清(FBS)(Invitrogen/GIBCO Life Science)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)(Mediatech CAT#45000-668)的T-225组织培养瓶中生长到接近融合。为了除去可能络合细胞中受体的任何内源配体，除去组织培养基且细胞在无血清DMEM中在37℃被培养过夜。次日，细胞用无镁和钙的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Invitrogen/GIBCO Life Science)冲洗，使用细胞脱除剂缓冲剂(Mediatech)收获且再悬浮在无血清的DMEM中以实现96-孔试验板的最终试验浓度4×105个细胞/孔。用氚化的二氢睾酮([3H]-DHT)的饱和分析或竞争性结合试验用来分别评估测试化合物Kd和Ki值。用于饱和分析，在不存在(全部结合)或存在(非特异性结合)500倍摩尔过量的未标记的DHT的情况下将包含[3H]-DHT(浓度范围0.1nM到16nM)的培养基(DMEM-10％炭脱除的CA-FBS，Hyclone)添加到细胞。在室温90分钟后，取出各浓度的[3H]-DHT的总结合培养基的等份试样以评估游离的[3H]-DHT的量。剩余培养基除去后，细胞用PBS洗涤三次和收获到UniFilter GF/B板(PerkinElmer)之上。添加Microscint 20溶液(PerkinElmer)并且该板在TopCount检测器(Packard)上计数以评估结合的[3H]-DHT的量。特异性结合通过Scatchard分析评估以测定[3H]-DHT的Kd。 [00791]用于竞争研究，包含2nM[3H]-DHT和浓度范围10-10至10-5M的测试化合物的培养基被添加到细胞。各样品重复两次。在室温在90分钟以后，通过滤过GF/B滤板(PerkinElmer)随后用冰冷的1×PBS(没有钙和镁)洗涤以除去未结合的标记物而收获细胞。测试化合物在浓度范围内的竞争数据被绘制为在不存在测试化合物(全部信号的百分比)的情况下特异性结合的[3H]-DHT的百分数抑制。在修正非特异性结合以后，测定IC50值。IC50定义为减少50％特异性结合所需竞争配体的浓度。抑制50％的量的特异性结合的[3H]-DHT的测试化合物浓度(IC50)使用四参数逻辑方程量化以拟合数据。通过将Cheng-Prusoff公式应用至该IC50值来测定K1值，其中： 针对MDA-MB-453的对于[3H]-DHT的Kd值是0.4nM。 [00792]特异性结合通过Scatchard分析评估以测定[3H]-DHT的Kd。参见例如D.Rodbard，Mathematics and Statistics of Ligand Assays：An Illustrated Guide：In：J.Langon和J.J.Clapp，编辑，Ligand Assay，Masson Publishing U.S.A.，Inc.，New York，p 45-99，(1981)。 使用MDA-MB-453或22RV1细胞系的雄激素受体转活试验 [00793]化合物可以在基于细胞的转活试验中测试，该试验用于测量雄激素受体(AR)转录活性的拮抗作用。转活试验提供鉴定抑制天然激素二氢睾酮(DHT)的效果的拮抗剂的方式。人类胸部腺癌MDA-MB-453细胞系(American Type Culture Collection，Rockville，MD，ATCC#：HTB-131)，其表达功能性内源野生型AR，用报道子质粒瞬时转染且测试不存在或存在测试化合物的情况下的AR依赖性转活活性。pGL3PSA-Luc报道子质粒包括荧光虫荧光素酶基因的cDNA和包含前列腺特异性抗原(PSA)的雄激素响应元件(AREs)的上游启动子序列。该质粒起AR的转录-调节活性报道子的作用。为了检测拮抗剂，转活试验在存在固定浓度的天然的AR激素(DHT)的情况下进行以诱发规定的报道子信号。被怀疑的拮抗剂增加浓度的添加将降低报道子信号(荧光素酶活性)。 [00794]MDA-MB-453和22RV1细胞分别地维持在DMEM(Cellgro，Cat.#10-014-CM)或RPMI 1640(Gibco Cat#11875-085)且补充有10％FBS(Invitrogen/GIBCO Life Science)。通过根据制造商最优化状况使用Lipofectamine 2000反应剂(Invitrogen，Cat.#11668-019)和无血清Opti-MEM I培养基(Invitrogen，Cat#31985-070)，细胞用1.3ug/毫升pGL3PSA-Luc质粒而本体转染到瓶中。转染在37℃用5％二氧化碳进行16-18小时。转染后，洗涤细胞，用胰蛋白酶处理，计数，和在96-孔板中，在包含10％炭/右旋糖酐处理的胎牛血清(GIBCO Cat.#11054-020)的DMEM(针对MDA-MB-453细胞)或包含10％FBS(Invitrogen/GIBCO Life Science)的RPMI 1640(GIBCO Cat#110835)(针对22RV1细胞)中，以30,000个细胞每孔播种。 [00795]转染后，在不存在(空白)或存在(对照)3nM DHT(Sigma，Cat.#A-8380)和存在或不存在标准抗雄激素比卡鲁胺或测试化合物(浓度为从10-10至10-5M)情况下培养细胞。各个样品一式两份。化合物稀释是通过Tecan Genesis(Tecan，Triangle Park，美国北卡罗来纳州)进行。在48小时培养以后，根据制造商的说明书使用Steady-Glo荧光素酶试验体系(Promega，Cat.#E2550)测量荧光素酶活性且于PackardTopCount(PerkinElmer)上测量发光。对于各荧光素酶样品读数，％对照(不存在化合物)计算为： ％对照＝100x[平均样品-平均空白]/[平均对照-平均空白] 绘制数据且IC50值定义为抑制对照的荧光素酶活性的50％的化合物浓度。 [00796]本文中所述的化合物在上文描述的AR转活试验中测试，使用MDA-MB-453细胞。获得以下结果。 表28 MDA-MB-453雄激素受体转活试验 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 1 177 117 2477 2 11000 119 183 3 175 120 1652 6 281 122 1708 12 ＞7500 137 6241 13 ＞7500 138 6053 14 185 139 60 15 10450 142 950 19 5317 145 1722 22 ＞7500 149 1095 23 1198 156 304 24 5453 162 1959 25 ＞7500 174 335 26 ＞7500 179 141 30 31 183 1056 37 1158 185 147 38 1086 186 220 39 719 188 383 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 45 12750 190 2273 47 1605 196 46 50 42 207 54 51 1806 208 118 53 1203 214 5652 55 10760 222 58 57 7500 236 104 59 7500 240 6380 61 7500 246 280 62 1924 254 4946 66 195 267 427 113 1343 291 45发育未全的大鼠前列腺重量(IRPW)试验 [00797]式(I)的化合物作为AR拮抗剂的活性可以在发育未全的雄性大鼠模型中研究，如L G.Hershberger等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，83，175(1953)；P.C.Walsh和R.F.Gittes，“Inhibition of extratesticularstimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens”，Endocrinology，86，624(1970)；和B.J.Furr等，“ICI 176，334：A novelnon-steroid，peripherally selective antiandrogen”，J Endocrinol.，113，R7-9(1987)所述，其中公开内容通过参考引入本文。 [00798]雄性性辅助器官，如前列腺和精囊，在生殖功能中起重要作用。这些腺体被刺激以生长和保持尺寸和通过连续存在血清睾酮(T)保持分泌功能，睾酮(T)是在睾丸里在垂体促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)支配下通过间质细胞产生的主要的血清雄激素(＞95％)。睾酮在前列腺内通过5α-还原酶转化为更主动的形式，二氢睾酮(DHT)。在大鼠前列腺中肾上腺雄激素也贡献约20％的全部DHT，相比而言在65岁的男性中是40％。F.Labrie等Clin.Invest.Med.，16，475-492(1993)。然而，这不是主要的途径，因为动物和人类中，在没有伴随肾上腺切除术情况下的阉割引起前列腺和精囊几乎完全的内卷。因此，在正常情况下，肾上腺并未支持显著的前列腺组织生长。M.C.Luke和D.S.Coffey，“The Physiology of Reproduction”，编者E.Knobil和J.D.Neill，1，1435-1487(1994)。既然雄性性器官是对雄激素活性调节最有响应的组织，则该模型用来测定发育未全的阉割大鼠中性辅助器官的雄激素依赖性生长。 [00799]雄性发育未全的大鼠(19-20天的Sprague-Dawley，HarlanSprague-Dawley)在甲氧氟烷麻醉下阉割。在手术五天之后这些阉割大鼠(60-70g，23-25天)被给药3天。动物用花生油赋形剂中睾酮丙酸盐(丙酸睾酮)皮下给药(s.c.)1毫克/千克，且在溶解/悬浮的80％PEG 400和20％吐温80表面活性剂(PEGTW)中的抗雄激素测试化合物(式(I)的化合物)通过管饲法口服给药(p.o.)。动物以0.5毫升的赋形剂/100g体重(v/w)给药。试验组如下： 1.对照赋形剂 2.丙酸睾酮(TP)(3毫克/大鼠/天，皮下的) 3.TP+比卡鲁胺(p.o.施用，在PEGTW中，QD)，公知的抗雄激素，作为参考化合物。 4.为证明拮抗剂活性，式(I)的化合物(″测试化合物″)(p.o.，在PEGTW中，QD)与TP(s.c.如组2施用)以一系列剂量施用。 5.为证明激动剂活性，式(I)的化合物(“测试化合物”)以一系列剂量单独施用(p.o.，PEGTW中，QD)。 [00800]3-天治疗的最后，牺牲动物，称重腹部前列腺。为了比较不同试验的数据，性器官重量首先标准化为毫克每100克的体重，通过TP诱发的器官重量增加被认为是最大增加(100％)。ANOVA之后用单尾Student或Fischer’s准确测试以统计分析。 [00801]性器官重量的得失反映改变的细胞数目(DNA含量)和细胞质量(蛋白质含量)，这取决于血清雄激素浓度。见Y.Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991)，其中公开内容通过参考引入本文。因此，器官湿重的测量足够表明雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。发育未全的阉割大鼠中，外源雄激素的置换以剂量依赖性方式增加精囊(SV)和腹部前列腺(VP)。 [00802]当给药3毫克/大鼠/天的睾酮(T)或1毫克/大鼠/天的丙酸睾酮(TP)，持续3天时，器官重量的最大增加为4-5倍。T和TP的EC50分别地为约1毫克和0.03毫克。VP和SV的重量增加也与血清T和DHT浓度增加有关。虽然T的施用显示在皮下注射后2小时T和DHT的血清浓度为TP的5倍高，但是此后这些高水平非常迅速地下降。相比之下，在TP-治疗的动物中T和DHT的血清浓度在24小时期间相当一致，因此，TP显示为游离T的约10-30倍高的效力。 [3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入 [00803]Flag-AR-LNCaP细胞源自于前列腺癌LNCaP细胞，其具有稠合稳定转染入亲本LNCaP细胞的Flag标记的野生型AR。这些具有增加的AR水平的细胞给抗雄激素赋予耐药性。Flag-AR-LnCaP细胞保持在RPMI培养基，其具有10％血清和800ug/毫升G418用于选择。[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入试验中，LNCaP或Flag-AR-LNCaP细胞在96孔板中以6000个细胞/孔播种，且保持在补充有5％炭葡聚糖-脱除的血清的无酚磺酞的RPMI培养基中。在24小时以后，化合物在存在最终浓度0.5nM DHT的情况下被添加到细胞。化合物治疗四天后，[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲4小时，然后板收获并使用TOPCOUNT检测器计数。 [00804]对于各次重复，％抑制(相比于不存在化合物的对照)计算为： ％抑制＝100x[1-[[平均样品-平均空白]/[平均对照-平均空白]]] 绘制数据，且IC50定义为显示在不存在化合物的对照中观察到的[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入的50％抑制的化合物浓度。 [00805]本文中例如实施例中所述的化合物，在上述发育未全的大鼠前列腺重量实验中测试。获得以下结果。 表29 发育未全的大鼠前列腺重量(IRPW)试验(3mpk PO QD×4天) 实施例 IRPW SV/FB (％对照) 实施例 IRPW SV/FB (％对照) 1 54a 156 64 实施例 IRPW SV/FB (％对照) 实施例 IRPW SV/FB (％对照) 3 41 174 42 6 37 179 31 14 35 185 31 30 37 186 39 50 46 188 33 62 108 207 37 66 38 208 37 113 68 236 62 119 39 246 98 120 80 267 40 122 90 291 35 139 35 - -a在5mpk测试化合物，PO，QD x 4大 人类肿瘤异种移植试验 [00806]利用三个人类肿瘤异种移植体：CWR-22(Wainstem等，1994)，LuCap 23.1(Ellis等，1996)，和LuCap 35(Linja等，2001)。CWR-22品系获自Dr.T.Prestlow(Case Western Reserve)，LuCap 23.1和LuCap 35品系来自Dr.Robert Vesella(University of Washington，Seattle，WA)。 [00807]肿瘤品系保持在Balb/c无胸腺(nu/nu)小鼠中。肿瘤作为成熟的雄性裸鼠(4-6周龄)中的皮下移植体繁殖，使用从供体小鼠获得的肿瘤片段。肿瘤传代每5-6周出现。 [00808]用于抗癌功效试验，检测有意义的响应所需的所需动物数目在实验开始时汇集和各自用13号套管针给予肿瘤片段的皮下植入物(～50毫克)。肿瘤允许长到大约100-200毫克(在此范围外的肿瘤被排除)且动物均匀分布于各种治疗和对照组。各动物的治疗是基于单独的体重。每天检查被治疗动物的治疗相关的毒性/死亡率。各组动物在治疗引发之前称重(Wt1)，然后在最后的治疗剂量后再称重(Wt2)。身体重量差异(Wt2-Wt1)提供治疗-相关的毒性的测量。 [00809]对于LuCap 23.1和LuCap 35研究每周测量肿瘤，和对于CWR-22研究每周测量两次。肿瘤大小(mm3)从以下公式计算：肿瘤重量＝(长度x宽度2)÷2。体重每周获取。 [00810]肿瘤响应终点以肿瘤生长抑制(％T/C)表示，其定义为被治疗肿瘤(T)与对照组(C)的中值肿瘤重量比率。 [00811]为了评估肿瘤细胞杀灭，肿瘤体积倍增时间首先用下式计算： TVDT＝[(对照肿瘤到达目标大小的中值时间(天))- (对照肿瘤到达目标大小的一半的中值时间(天))]。 和，Log细胞杀灭＝(T-C)÷(3.32x TVDT) [00812]使用Gehan’s泛化Wilcoxon实验进行数据的统计学评价。
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公开了式(I)的稠合杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。也公开在治疗至少一种雄激素受体-相关的状况，例如癌症中使用该化合物的方法，和包括该化合物的药学组合物。 。
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